CN109810052B - 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 - Google Patents
一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109810052B CN109810052B CN201711155927.2A CN201711155927A CN109810052B CN 109810052 B CN109810052 B CN 109810052B CN 201711155927 A CN201711155927 A CN 201711155927A CN 109810052 B CN109810052 B CN 109810052B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- apatinib
- compound
- malonate
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明提供一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法，利用1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ和过量的丙二酸二酯经过第一次酰胺化反应制备N‑4‑(1‑氰基环戊基)苯基丙二酸单酯单酰胺Ⅲ，减压蒸馏回收过量的丙二酸二酯后，向剩余物中加入4‑氨甲基吡啶IV，进行第二次酰胺化反应得到N‑(4‑吡啶)甲基‑N'‑4‑(1‑氰基环戊基)苯基丙二酰胺V；式V化合物和2‑卤代丙烯醛、氨经过加成‑消除‑缩合反应得到阿帕替尼Ⅰ。本发明原料价廉易得，工艺流程简便，废水量少，绿色安全环保，成本低，本发明的制备方法选择性高，所制备得到的阿帕替尼杂质少、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
抑制肿瘤新生血管是治疗肿瘤的一种重要手段，酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体在肿瘤新生血管生成过程中具有极其重要的作用，阿帕替尼是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断肿瘤新生血管的生成。阿帕替尼是全球第一个被证实能够治疗晚期胃癌的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，能够明显延长生存期的单药。同时，该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并明显降低治疗费用。阿帕替尼作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，从而治疗肿瘤，能够显著延长晚期胃癌患者的生存期。阿帕替尼由中国江苏恒瑞医药公司研发，于2014年12月13日获得中国国家食品药品监管局批准上市，并于2017年被纳入医保范畴，具有广大的市场。
阿帕替尼化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲酰胺，结构式如下所示：
目前，阿帕替尼的合成路线主要步骤如下：
以苯乙腈为原料，和1,4-二溴丁烷于强碱氢氧化钠或氢化钠作用下缩合生成1-氰基-1-苯基环戊烷，经过硝化反应得1-(4-硝基苯基)环戊基甲腈，三氯化铁催化水合肼还原或铁粉、锌粉还原硝基为氨基得到1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈，然后和2-氯烟酰氯酰胺化缩合制备N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺，再和4-氨甲基吡啶反应得到阿帕替尼，五步反应总收率为33.5-43.2％(以苯乙腈计)。参见中国专利文献CN106243031A和中国医药工业杂志，2015，46(5)449。反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线反应步骤长，原料2-氯烟酰氯价格较高；苯乙腈和1,4-二溴丁烷缩合需要6.0当量氢化钠，氢化钠用量大，不利于降低成本和安全操作；硝化反应废水量大，不利于环保；最后一步和4-氨甲基吡啶的缩合温度高，不利于产品纯度保证和杂质控制。
综上所述，现有阿帕替尼的合成技术存在步骤繁琐、安全环保性差、成本高、杂质多、选择性以及纯度差等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全绿色、低成本、高选择性的阿帕替尼的简便制备方法。本发明原料价廉易得，工艺流程简便，废水量少，绿色环保，成本低，本发明的制备方法选择性高，所制备得到的阿帕替尼杂质少、纯度高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈；
式Ⅲ化合物：N-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酸单酯单酰胺；
式IV化合物：4-氨甲基吡啶；
式V化合物：N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种阿帕替尼的制备方法，包括步骤：
(1)式Ⅱ化合物和丙二酸二酯经过第一次酰胺化反应制备得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和式IV化合物经过第二次酰胺化反应得到式V化合物；
(2)于溶剂中，式V化合物和2-卤代丙烯醛、氨经过加成-消除-缩合反应得到阿帕替尼Ⅰ；
根据本发明优选的，步骤(1)中所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯或丙二酸二仲丁酯中的一种。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物和丙二酸二酯的摩尔比为1:(1.0-20.0)。
优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物和丙二酸二酯的摩尔比为1:(6.0-10.0)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物反应完全后，减压蒸馏回收剩余的丙二酸二酯。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述式IV化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述第一次酰胺化反应温度为70～130℃；优选的，步骤(1)中所述第一次酰胺化反应温度为100～120℃。反应时间为2～6小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述第二次酰胺化反应温度为90～160℃；优选的，步骤(2)中所述第二次酰胺化反应温度为110～130℃。反应时间为2～6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述溶剂和式V化合物的质量比为(5～15):1；优选的，步骤(2)中所述溶剂和式V化合物的质量比为(6～10):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛和式V化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨是质量浓度为10-20％的氨水或氨醇溶液；优选的，所述氨醇溶液为氨的乙醇溶液或氨的甲醇溶液。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨和式V化合物的摩尔比为2.0-6.0:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述加成-消除-缩合反应温度为20～100℃；优选的，步骤(2)中所述加成-消除-缩合反应温度为40～80℃。反应时间为4～10小时。
根据本发明优选的，所述阿帕替尼Ⅰ为白色固体，熔点为158-160℃，液相纯度大于等于99.9％。
本发明的反应过程描述为以下合成路线2：
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明提供了一种新的阿帕替尼合成路线，本发明利用1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ和过量的丙二酸二酯经过第一次酰胺化反应制备N-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酸单酯单酰胺Ⅲ，减压蒸馏回收过量的丙二酸二酯后，向剩余物中加入4-氨甲基吡啶IV，进行第二次酰胺化反应得到N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺V；式V化合物和2-卤代丙烯醛、氨经过加成-消除-缩合反应得到阿帕替尼(Ⅰ)。
2、本发明利用过量的丙二酸二酯和式Ⅱ化合物发生酰胺化反应，有利于高选择性地制备式Ⅲ化合物，减少了一分子丙二酸二酯和两分子式Ⅱ化合物反应的副产物，并只剩余一个酯基反应点，继而和式IV化合物进行第二次酰胺化反应，所得式V化合物的亚甲基活性强，和2-卤代丙烯醛的加成反应活性高，经氨作用，进一步消除卤化氢、缩合反应得到阿帕替尼Ⅰ，所涉及各步反应选择性高。通过研究发现利用丙二酸二酯先与式Ⅱ化合物进行第一次酰胺化反应，再和式IV化合物进行第二次酰胺化反应，所得式V化合物纯度好，收率较高；因为，减压蒸馏回收过量的丙二酸二酯时，会有少量丙二酸二酯残余，残余的丙二酸二酯和两分子4-氨甲基吡啶反应，得到的副产物即N,N'-二(4-吡啶)甲基丙二酰胺,此时反应液中即使有少量N,N'-二(4-吡啶)甲基丙二酰胺副产物，因其溶解性较式Ⅴ化合物大，易于通过重结晶除去。所以先利用过量的丙二酸二酯和式Ⅱ化合物发生酰胺化反应，有利于高选择性地制备式Ⅲ化合物，减少了一分子丙二酸二酯和两分子式Ⅱ化合物反应的副产物(该副产物溶解性比N,N'-二(4-吡啶)甲基丙二酰胺低，不易通过重结晶除去)，故选择该种加料方式，使只剩余一个酯基反应点和式IV化合物进行第二次酰胺化反应；式V化合物中的活性较强的亚甲基和2-卤代丙烯醛加成，碱性条件下消除卤化氢，同时醛与氨反应生成亚胺，所得亚胺和活性较强的连接脂肪基的酰胺缩合形成吡啶环，得到阿帕替尼Ⅰ。
3、本发明方法原料价廉易得，不使用2-氯烟酰氯等价格较高的原料，工艺流程简便，只需三步就可制备得到最终产物，成本低；本发明废水产生量少，不使用氢化钠等危险性高的原料，安全绿色环保；本发明特定的制备方法使得选择性高，收率高，副产物易于除去，所制备的阿帕替尼纯度高(液相纯度高达99.96％)，有利于阿帕替尼的工业化推广生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺(V)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入120克丙二酸二甲酯，18.6克(0.1摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ，100～105℃搅拌脱醇反应4小时(第一次酰胺化反应)，减压蒸馏回收过量的丙二酸二甲酯，冷却至60-70℃，加入13.0克(0.12摩尔)4-氨甲基吡啶IV，110～115℃搅拌脱醇反应4小时(第二次酰胺化反应)。冷却至30-40℃，向剩余物中加入80克异丙醇，重结晶，过滤，干燥，得到33.5克N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，收率92.6％，液相纯度99.8％。
实施例2：N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺(V)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入150克丙二酸二乙酯，18.6克(0.1摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ，105～110℃搅拌脱醇反应4小时(第一次酰胺化反应)，减压蒸馏回收过量的丙二酸二乙酯，冷却至60-70℃，加入13.0克(0.12摩尔)4-氨甲基吡啶IV，110～115℃搅拌脱醇反应4小时(第二次酰胺化反应)。冷却至30-40℃，向剩余物中加入80克异丙醇，重结晶，过滤，干燥，得到33.1克N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，收率91.3％，液相纯度99.9％。
实施例3：N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺(V)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入150克丙二酸二叔丁酯，18.6克(0.1摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ，110～115℃搅拌脱醇反应4小时(第一次酰胺化反应)，减压蒸馏回收过量的丙二酸二叔丁酯，冷却至60-70℃，加入13.0克(0.12摩尔)4-氨甲基吡啶IV，120～125℃搅拌脱醇反应4小时(第二次酰胺化反应)。冷却至30-40℃，向剩余物中加入80克异丙醇，重结晶，过滤，干燥，得到32.6克N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，收率90.1％，液相纯度99.7％。
对比例1：N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺(V)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入120克丙二酸二甲酯，10.8克(0.1摩尔)4-氨甲基吡啶IV，100～105℃搅拌脱醇反应4小时(第一次酰胺化反应)，减压蒸馏回收过量的丙二酸二甲酯，冷却至60-70℃，加入20.5克(0.11摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈Ⅱ，110～115℃搅拌脱醇反应4小时(第二次酰胺化反应)。冷却至30-40℃，向剩余物中加入80克异丙醇，重结晶，过滤，干燥，得到28.6克N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，收率79.0％，液相纯度99.3％。
由此对比例可知，本发明特定的制备方法，即利用丙二酸二酯先与式Ⅱ化合物进行第一次酰胺化反应，再和式IV化合物进行第二次酰胺化反应，所得式V化合物纯度更好，收率更高。
实施例4：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入130克乙醇，18.1克(0.05摩尔)实施例1所得N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，6.5克(0.07摩尔)2-氯丙烯醛，18.0克17％氨水溶液，60-70℃反应5小时。降温至20-25℃，过滤，滤饼用90克甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到18.2克白色固体粉末阿帕替尼，单步收率91.6％，液相纯度99.96％。
产物样品的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
9.65(s,1H),8.47(d,2H),8.35(br,1H),8.15(d,1H),8.10(d,1H),7.72(d,2H),7.48(d,2H),7.31(d,2H),6.68(dd,1H),4.67-4.71(d,2H),2.37-2.40(m,2H),2.02-2.07(m,2H),1.83(m,4H)。
实施例5：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入120克异丙醇，18.1克(0.05摩尔)实施例2所得N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，9.5克(0.07摩尔)2-溴丙烯醛，20.0克17％氨水溶液，65-75℃反应5小时。降温至20-25℃，过滤，滤饼用90克甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到18.0克白色固体粉末阿帕替尼，单步收率90.6％，液相纯度99.91％。
实施例6：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入120克乙醇，18.1克(0.05摩尔)实施例1所得N-(4-吡啶)甲基-N'-4-(1-氰基环戊基)苯基丙二酰胺，6.5克(0.07摩尔)2-氯丙烯醛，20.0克15％氨甲醇溶液，60-70℃反应5小时。降温至20-25℃，过滤，水洗涤两次，每次20克，滤饼用90克甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到18.3克白色固体粉末阿帕替尼，单步收率92.1％，液相纯度99.95％。
Claims (10)
1.一种阿帕替尼的制备方法，包括步骤：
(1)式Ⅱ化合物和丙二酸二酯经过第一次酰胺化反应制备得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和式IV化合物经过第二次酰胺化反应得到式V化合物；所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯或丙二酸二仲丁酯中的一种；
(2)于溶剂中，式V化合物和2-卤代丙烯醛、氨经过加成-消除-缩合反应得到阿帕替尼Ⅰ；
2.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物和丙二酸二酯的摩尔比为1:1.0-20.0。
3.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物反应完全后，减压蒸馏回收剩余的丙二酸二酯。
4.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式IV化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一次酰胺化反应温度为70～130℃；所述第二次酰胺化反应温度为90～160℃。
6.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式V化合物的质量比为5～15:1。
7.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛；步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛和式V化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。
8.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨是质量浓度为10-20％的氨水或氨醇溶液；步骤(2)中所述氨和式V化合物的摩尔比为2.0-6.0:1。
9.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加成-消除-缩合反应温度为20～100℃。
10.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，所述阿帕替尼Ⅰ为白色固体，熔点为158-160℃，液相纯度大于等于99.9％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711155927.2A CN109810052B (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711155927.2A CN109810052B (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109810052A CN109810052A (zh) | 2019-05-28 |
| CN109810052B true CN109810052B (zh) | 2020-06-23 |
Family
ID=66598075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711155927.2A Active CN109810052B (zh) | 2017-11-20 | 2017-11-20 | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109810052B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113024550B (zh) * | 2021-03-26 | 2022-08-09 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种甲磺酸阿帕替尼的杂质及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1034364A (zh) * | 1988-01-20 | 1989-08-02 | 拜尔公司 | 取代吡啶和其制备方法 |
| CN1056492A (zh) * | 1990-05-11 | 1991-11-27 | 赫希斯特人造丝公司 | 吡啶羧酸衍生物的制备方法 |
| CN1278795A (zh) * | 1997-09-25 | 2001-01-03 | 麦克公司 | 用作环氧酶－2抑制剂的二芳基吡啶的制备方法 |
| JP2005239672A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
| CN1680325A (zh) * | 2004-02-02 | 2005-10-12 | 三协化学株式会社 | 吡啶衍生物的生产方法 |
-
2017
- 2017-11-20 CN CN201711155927.2A patent/CN109810052B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1034364A (zh) * | 1988-01-20 | 1989-08-02 | 拜尔公司 | 取代吡啶和其制备方法 |
| CN1056492A (zh) * | 1990-05-11 | 1991-11-27 | 赫希斯特人造丝公司 | 吡啶羧酸衍生物的制备方法 |
| CN1278795A (zh) * | 1997-09-25 | 2001-01-03 | 麦克公司 | 用作环氧酶－2抑制剂的二芳基吡啶的制备方法 |
| CN1680325A (zh) * | 2004-02-02 | 2005-10-12 | 三协化学株式会社 | 吡啶衍生物的生产方法 |
| JP2005239672A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| One-Pot Reactions for Modular Synthesis of Polysubstituted and Fused Pyridines;Zhidong Song et al.;《Organic Letters》;20161024;第18卷;第5640-5643页 * |
| 吡啶衍生物及其催化闭环法合成;魏优昌.;《精细与专用化学品》;20060906;第14卷(第17期);第1-9页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109810052A (zh) | 2019-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109020881B (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| JP2017088632A (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| WO2015103927A1 (zh) | 尼洛替尼中间体的制备方法 | |
| WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
| US11414388B2 (en) | Crystal form of 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethylaniline monohydrochloride and use thereof | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN109810052B (zh) | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 | |
| EP2608791B1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
| JP2019147763A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
| CA3140119A1 (en) | Chemical process | |
| JP2503056B2 (ja) | １，６―ジ（ｎ▲上３▼―シアノ―ｎ▲上１▼―グアニジノ）ヘキサンの製造方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN109666023B (zh) | 一种尼洛替尼的制备方法及其中间体 | |
| CN111349045A (zh) | 乐伐替尼的合成方法及新的中间体 | |
| RU2437878C2 (ru) | Способы получения гетероциклических соединений | |
| CN112979555A (zh) | 一种合成西咪替丁的工艺 | |
| WO2017050092A1 (zh) | 一种制备奥当卡替中间体的方法 | |
| AU2017387801B2 (en) | Methods for the preparation of 6-aminoisoquinoline | |
| CN106083822B (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN110204490B (zh) | 一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法 | |
| CN110577520B (zh) | 一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CN110386892B (zh) | 一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1h-吲哚的制备方法 | |
| CN110128401B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A simple preparation method of highly selective apatinib Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20200623 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |