JP2005239672A - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 特定の3−アルコキシアクロレイン誘導体とアセチル化合物を縮合させ、次いでその反応物にアンモニアまたはアンモニウム塩を作用させ、ピリジン誘導体、例えば5−フェニル−2,3’−ビピリジンを得る。
【選択図】 なし
Description
をはげしく腐食するため、ガラス製の汎用の反応装置が利用できず、またフッ素イオンを含む廃液の処理に別段の費用が必要となる等の問題点を有している。腐食性の問題が少ない過塩素酸(ClO4)塩のビナミジニウム化合物を取り出す方法(特許文献2参照)も
あるが、過塩素酸塩は有機物との接触により爆発性の高い過酸化物を生じやすく、工業的に用いるには不適切である。
PF6塩よりも腐食性の問題が生じにくいBF4塩でビナミジニウム化合物を単離する方法も開示されている(特許文献1〜3参照)。しかしこの方法でもフッ素イオンを含む廃液の問題は解決できていない。塩化物塩として単離する例(非特許文献4〜6参照)もあるが、その単離収率は総じて低く、コスト面で有利でない。
イオン性前駆体を用いない方法として、アミノアクロレイン誘導体によりピリジン環を構築する方法(特許文献5、非特許文献1〜3参照)も開示されている。しかしこの場合も、反応中にジメチルアミンが発生する点でビナミジニウム塩と同じ問題を有している。またアミノアクロレイン誘導体は一般的に入手しにくく、合成のための工程数が多いこともあり工業的にはあまり適していない。
ジアルデヒド化合物でも同様にピリジン環形成反応が起こることが開示されている(特許文献6、非特許文献1〜3参照)が、他の方法に比べて収率が低く、また不純物が多く生成することから、更なる改良の必要があった。
特許文献1および5に開示されているピリジン誘導体の反応スキームを下記に示す。
すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
(1)一般式(I)で表される3−アルコキシアクロレイン誘導体と一般式(II)で表されるアセチル化合物を縮合させ、次いでその反応物にアンモニアまたはアンモニウム塩を作用させることを特徴とする、一般式(III)で表されるピリジン誘導体の製造方法
。
R1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表わす。
R2は、アルキル基、アリ−ル基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、カルバモイル基、ヘテロ環残基を表す。
なお、R1、R2は連結して、各々が結合している炭素原子および酸素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
R3は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表わす。
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表わす。
本発明の方法をより詳しく説明するために、本発明の方法の一態様を一例として下記に示すが、本発明の内容がこれに限定されるものではない。
キル基とは具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の直鎖、分岐または環状のアルキル基を表わす。
R1、R3およびR4が表わすアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、または環状のアルケニル基を表わす。
R1、R3およびR4が表わすアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニルなどの直鎖、分岐または環状のアルキニル基を表わす。
R1〜R4が表わすアリール基とは、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等の6〜10員の単環式または多環式アリール基を表わす。
R1、R4が表わすアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表わす。
R1、R4が表わすカルボニルオキシ基とはアセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、ヘキサデシルカルボニルオキシ等のアルキルカルボニルオキシ基;ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等のアリールカルボニルオキシ基を表わす。
R1〜R4が表わすカルボニル基とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、バレリル、オクタノイル等のアルキルカルボニル基;ベンゾイル、ナフトイル等のアリールカルボニル基;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−デシルオキシカルボニル、n−ヘキサデシルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基;フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基を表わす。
R1〜R4が表わすスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等のアルキルスルホニル基;フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニル基;メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、tert−ブトキシスルホニル、n−デシルオキシスルホニル、n−ヘキサデシルオキシスルホニル等のアルコキシスルホニル基;フェノキシスルホニル、ナフチルオキシスルホニル等のアリールオキシスルホニル基を表わす。
R1〜R4が表わすスルファモイル基とは、スルファモイル;N−エチルスルファモイル、N−(iso−ヘキシル)スルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−デシルスルファモイル、N−ヘキサデシルスルファモイル、N−フェニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基;N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジ(tert−ブチル)スルファモイル、N,N−ジオクチルスルファモイル、N,N−テトラデシルスルファモイル、N,N−ジフェニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基を表わす。
R1、R4が表わすアリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表わす。
R1、R4が表わすチオカルボニル基とは、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、プロピルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ペンチルチオカルボニル、ヘキシルチオカルボニル、オクチルチオカルボニル、デシルチオカルボニル、ドデシルチオカルボニル、オクタデシルチオカルボニル等のアルキルチオカルボニル基、またはフェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニル等のアリールチオカルボニル基を表わす。
ウレイド等のモノ置換ウレイド基;N’,N’−ジエチルウレイド、N’,N’−ジ(iso−プロピル)ウレイド、N’,N’−ジデシルウレイド、N’,N’−ジヘキサデシルウレイド、N’,N’−ジフェニルウレイド等のジ置換ウレイド基を表わす。
R1が表わすアミノ基とは、アミノ;N−メチルアミノ、N−ブチルアミノ、N−ヘキシルアミノ、N−デシルアミノ、N−テトラデシルアミノ、N−オクタデシルアミノ、N−フェニルアミノ、N−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基;N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジヘプチルアミノ、N,N−ジオクチルアミノ、N,N−ドデシルアミノ、N,N−オクタデシルアミノ、N,N−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基:アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ等の環状ジ置換アミノ基を表わす。
R1が表わすカルボニルアミノ基とは、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノ、n−オクチルカルボニルアミノ、n−ヘキサデシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、n−オクチルオキシカルボニルアミノ、n−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ等を表わす。
R1が表わすスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、n−ヘキシルスルホニルアミノ、iso−ドデシルスルホニルアミノ、n−オクタデシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等を表わす。
サチアン、1,2−オキサセレノラン、1,3−オキサセレノラン、1,2−チアセレノラン、1,3−オキサホスホラン、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェナントロリン等を表わす。
R1、R2は連結して、各々が結合している炭素原子および酸素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよく、具体的には2,3−ジヒドロフラン、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、2,3−ベンゾフランクロメン等が挙げられる。
−N−フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、N−フェニル−N−ナフチルアミノ等のジ置換アミノ基;ニトロ基;フリル、チエニル、ピリジル等のヘテロ環残基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。好ましくはアルキル基、アリール基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子であり、より好ましくはアルキル基、アリール基である。
R2は好ましくは、水素原子、炭素数1〜12のアルキル基、アリール基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基である。
R3は好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環残基であり、より好ましくは炭素数1〜6のアルキル基、フェニル基、含窒素ヘテロ環残基である。
R4は好ましくは、水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、含窒素ヘテロ環残基が挙げられ、より好ましくは水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、フェニル基、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基である。
化合物に限定されるものではない。
本発明で使用される3−アルコキシアクロレイン類は種々市販されており容易に入手可能である。または既知の合成方法(例えば “Synth.Commun.” 1996年、1943〜1951頁)により調製することが可能であり、或いは“Tetrahedron Lett.”1984年、5243〜5246頁記載のビスアセタール化合物を分解する方法でも簡単に合成することができる。
本発明で使用されるアセチル化合物も種々市販されており、また既知の方法、例えばフリーデルクラフツ反応により目的とする骨格にアシル基を導入することができ、簡単に合成することが可能である。
この反応では、a)塩基、b)酸、またはc)塩基と酸触媒、のいずれかを用いることが好ましい。
まず塩基を用いて縮合反応を行う場合、塩基は如何なるものでも使用可能であるが、通常はカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシド;水素化ナトリウム、金属ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基;トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンのような有機塩基等が用いられる。好ましくはカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムであり、より好ましくはカリウムtert−ブトキシドである。上記塩基の使用量はアセチル化合物1モルに対し、0.1〜10モル量、好ましくは0.8〜2.0モル量、より好ましくは0.9〜1.5モル量の範囲である。
上記のa)塩基、b)酸、c)塩基と酸触媒の中で、好ましくは塩基を添加する方法である。
本発明において用いるアンモニアまたはアンモニウム塩は多種市販されており如何なる形態のものでも使用可能であるが、通常はアンモニアガス、アンモニア水、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等が用いられる。好ましくは塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムであり、より好ましくは酢酸アンモニウムである。これらの使用量は、アセチル化合物1モルに対し1〜30倍モル、好ましくは1.5〜15倍モル、より好ましくは2〜10倍モルの範囲である。また、2種以上の異なる形態のアンモニアを混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
これら酸触媒の使用量はアンモニア又はアンモニウム塩1モルに対し、0.001〜2.0倍モル、好ましくは0.05〜0.5倍モル、より好ましくは0.01〜0.2倍モルである。
反応終了後、目的物であるピリジン誘導体を精製する方法としては、アルコール、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は2つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
5−メチル−2,4’−ビピリジン(III−1)の合成
カリウムtert−ブトキシド5.39g(48mmol)をTHF40mlに溶解し、4−アセチルピリジン4.85g(40mmol)と3−エトキシ−2−メタクロレイン7.19g(63mmol)を加え、反応液を100℃まで加熱し1時間撹拌した。反応液に酢酸アンモニウム9.3g(0.12mol)と酢酸7.2g(0.12mol)を加えてTHFを留去しながら、内温を120℃まで上げ4時間撹拌した。反応後放冷し、25%NaOH水溶液113mlを加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、目的物5.31g(収率78.0%)を得た。mp56〜57℃ HPLC分析の結果、純度は99.8%であった。
5−フェニル−2,3’−ビピリジン(III−2)の合成
3−アセチルピリジン4.85g(40mmol)と3−メトキシ−2−フェニルアクロレイン6.81g(42mmol)をTHF20mlに溶解し、−10℃まで冷却した。反応液に酢酸7.2g(0.12mol)を加え、−10℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸アンモニウム24.7g(0.32mol)を加えて加熱し、60℃で12時間撹拌した。反応後放冷し、25%NaOH水溶液110mlを加えて、析出した結晶をろ別して、酢酸エチル50mLで洗浄して、目的物7.90g(収率85%)を得た。HPL
C分析の結果、純度は99.8%であった。
5−ブロモ−2,4’−ビピリジン(III−3)の合成
トリエチルアミン8.5g(84mmol)と4−アセチルピリジン4.85g(40mmol)と3−フェノキシ−2−ブロモアクロレイン7.26g(32mmol)をT
HF50mlに溶解し、30℃以下で酢酸クロリド6.28g(80mmol)を滴下し、30℃で30分撹拌した。反応液に酢酸アンモニウム13.9g(0.18mol)と酢酸1.2g(20mmol)を加えてTHFを留去しながら、内温を95℃まで上げて4時間撹拌した。反応後放冷し、25%NaOH水溶液30mlを加えて、酢酸エチルで3回抽出した(中性付近での抽出)。抽出液を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え結晶化させ、目的物3.88g(収率55%)を得た。mp127〜128℃ HPLC分析の結果、純度は99.8%であった。
以下に実施例1〜3で得られた目的物の構造を示す。
原料のアセチル化合物と3−アルコキシアクロレイン化合物を変えた以外は実施例1と同様の方法で合成を行った。以下に得られた目的物の構造式と、表1にその結果を示す。
Claims (1)
- 一般式(I)で表される3−アルコキシアクロレイン誘導体と一般式(II)で表されるアセチル化合物を縮合させ、次いでその反応物にアンモニアまたはアンモニウム塩を作用させることを特徴とする、一般式(III)で表されるピリジン誘導体の製造方法。
R1は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表わす。
R2は、アルキル基、アリ−ル基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ヘテロ環残基を表す。
なお、R1、R2は連結して、各々が結合している炭素原子および酸素原子と共に非金属原子からなる置換または非置換の環を形成してもよい。
R3は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホン酸基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表わす。
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ−ル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表わす。
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