CN107200708A - 一种维莫德吉的制备方法 - Google Patents

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    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom

Abstract

本发明涉及一种维莫德吉的制备方法，该方法以2‑氯‑5‑硝基苯乙酮为起始原料，2‑氯‑5‑硝基苯乙酮和2‑卤丙烯醛经1,4‑加成反应制备2‑氯(溴)‑5‑氧代‑5‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)正戊醛，进而与氨缩合制备2‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)吡啶，再经还原得到2‑(2‑氯‑5‑氨基苯基)吡啶，然后和2‑氯‑4‑甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉。该方法路线简短，反应条件温和，三废排放量少，有利于环境保护。同时该方法反应选择性高、副反应少，产品纯度高，收率高，对于维莫德吉的生产优化具有重要意义。

Description

一种维莫德吉的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维莫德吉的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
维莫德吉，商品名为Erivedge，英文名为Vismodegib，维莫德吉是罗氏公司开发的一种用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治疗药物。2012年1月，FDA通过优先审查程序批准了维莫德吉，为美国首个获批用于晚期BCC治疗的药物。维莫德吉是一种口服的药片，通过抑制Hedgehog路径来发挥作用，这种路径在大多数基底细胞癌中活性很高。专门用于已经不能开刀或化疗治疗的局部晚期基底细胞癌或癌变已扩散至身体其他器官的BCC患者的治疗。维莫德吉现已获瑞士、澳大利亚、以色列、韩国、墨西哥、厄瓜多尔等国家批准。
维莫德吉的CAS号为[879085-55-9]，化学名称为:2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，其结构式如下：
目前报道的维莫德吉的合成方法主要有以下几种：
US7888364/CN101072755A采用合成路线1制备维莫德吉，合成路线1如下：
合成路线1
以上合成路线1使用有机锌试剂，原料成本较高，操作安全风险较高，且所得有机锌吡啶化合物稳定性差，收率较低，难以实现工业化生产。
CN102731373A采用合成路线2制备维莫德吉，合成路线2如下：
合成路线2
以上合成路线2使用活泼性和危险性较高的叠氮磷酸二苯酯，并且其价格昂贵。收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，无工业化可行性。
WO2006028958采用合成路线3制备维莫德吉，合成路线3如下：
合成路线3
合成路线3有机硼和钯系催化剂，价格昂贵，难以工业化。
发明内容
针对现有技术的不足，为了缩短工艺流程、提高产品纯度和收率，降低生产成本，且减少废水废液的产生，本发明提供一种维莫德吉的简便制备方法。
术语说明：
化合物I：维莫德吉，结构如式I所示。
化合物II：2-氯-5-硝基苯乙酮，结构如式II所示。
化合物III：2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛，结构式如III所示。
化合物IV：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，结构式如III所示。
化合物V：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，结构式如V所示。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明技术方案如下：
一种维莫德吉的制备方法，以2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)为起始原料，包括步骤如下：
(1)2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)和2-卤丙烯醛经1,4-加成反应制备2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离，进而与氨缩合，制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)；
(2)还原化合物Ⅳ的硝基为氨基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)；
(3)化合物Ⅴ和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉(Ⅰ)；
根据本发明的方法，更为详细的各步骤描述如下：
步骤(1)在溶剂中，2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)和2-卤丙烯醛，于催化剂作用下，经1,4-加成反应制备2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离，进而氨水体系下缩合，制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)；
步骤(1)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿；所述溶剂和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的质量比为5-15:1。
步骤(1)中所述催化剂为哌啶、三正丁胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)有机碱催化剂，催化剂和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的质量比为2％-10％。
步骤(1)中所述2-卤丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛，2-卤丙烯醛和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的摩尔比为1.0-1.2:1。
步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为0-50℃，反应2-10h，进一步优选反应温度为10-35℃，反应3-5h。
步骤(1)所述缩合反应中，氨和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的摩尔比为(2.0-5.5):1。缩合反应温度为0-50℃，反应2-10h，进一步优选反应温度为10-35℃，反应3-5h。
步骤(2)中：还原2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)为2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的方法为在溶剂存在下使用还原剂还原和/或催化加氢；详细描述如下：
步骤(2)中：所述溶剂为醇或烷烃或卤代烷烃或芳香烃其中的一种或混合溶剂，所述的溶剂与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的质量比为3-12:1。
步骤(2)中：还原剂还原过程中，所述的还原剂可以是铁粉，也可以是钯碳或兰尼镍，其中铁粉加入量与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的摩尔量比为0.7-1.5:1，钯碳或兰尼镍加入量与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的质量比为0.5％-3％。催化加氢过程中，充氢气压力为0.5-1.5MPa。
步骤(2)中：所述的还原反应温度为50-150℃，反应时间为1-10h，优选的反应温度为80-120℃，反应时间为1-3h。
步骤(3)中酰胺化反应是在溶剂和缚酸剂存在下2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉(Ⅰ)。
步骤(3)中，所述的2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的摩尔比为1-1.2:1。
步骤(3)中，所述的溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一种或混合溶剂，所述的溶剂与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的质量比为5-10:1。
步骤(3)中，所述的缚酸剂为无机碱或有机碱。其中无机碱可以为无水碳酸钠，无水碳酸钾；有机碱可以为三甲胺、三乙胺。所述缚酸剂与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的摩尔比为1.0-1.5:1，优选的摩尔比为1.0-1.2:1.
步骤(3)中，所述的酰胺化反应温度为0-80℃，反应时间为1-10h。优选的反应温度为0-30℃，反应时间为1-3h。
本发明的方法描述为以下反应路线(合成路线4)：
合成路线4
根据本发明维莫德吉的制备方法，一种优选的实施方式如下：
(1)2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮，1,2-二氯乙烷，催化剂哌啶，2-溴丙烯醛，1,2-二氯乙烷和2-氯-5-硝基苯乙酮的质量比为5-15:1，催化剂哌啶和2-氯-5-硝基苯乙酮的质量比为2％-10％，2-溴丙烯醛和2-氯-5-硝基苯乙酮的摩尔比为1.0-1.2:1；
升温至10-35℃，反应3-5h；将反应液降至15-25℃，滴加至盛有氨水的四口烧瓶中，氨和2-氯-5-硝基苯乙酮的摩尔比为(2.0-5.5):1；维持反应温度在25-30℃，滴毕，保温3-5h；将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤，合并洗涤后的有机相，减压回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶；
(2)2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向高压反应釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，异丙醇，钯碳，异丙醇与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的质量比为3-12:1，钯碳加入量与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的质量比为0.5％-3％；氮气置换后，充氢气压力至0.5-1.5MPa，加热升温至80-120℃，反应时间为1-3h；加氢反应结束后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶；
(3)维莫德吉(Ⅰ)的制备
向四口烧瓶中加入二氯甲烷，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶，无水碳酸钠，二氯甲烷与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的质量比为5-10:1，无水碳酸钠与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的摩尔比为1.0-1.5:1；
保持温度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶的摩尔比为1-1.2:1；滴毕，保温反应1-3h；酰化反应完成后，加入冰水，搅拌，分层，有机相水洗，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％乙醇进行重结晶，得维莫德吉。
本发明的技术特点和优益效果：
本发明采用易得的2-氯-5-硝基苯乙酮为原料，经三步制得目标产品维莫德吉。该反应路线反应条件温和，简短，三废排放量大幅下降，有利于环境保护。操作方便、副反应少，产品维莫德吉纯度高，高达99.96％，收率高，高达91.5％，成本低。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化剂三正丁胺2g，2-氯丙烯醛0.11mol(9.96g)，30℃反应4h，将反应液降至25℃，滴加至盛有85g10％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在25-30℃，滴毕，保温3h。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并洗涤后的有机相，减压回收二氯甲烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.42g，HPLC纯度98.52％，收率81.5％。
实施例2：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，1,2-二氯乙烷200g，催化剂哌啶0.5g，2-溴丙烯醛0.10mol(13.60g)，升温至35℃，反应5h，将反应液降至20℃，滴加至盛有30g25％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在25-30℃，滴毕，保温4h。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并洗涤后的有机相，减压回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.26g，HPLC纯度98.77％，收率85.3％。
实施例3：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，1,2-二氯乙烷200g，催化剂DBU0.5g，2-溴丙烯醛0.11mol(14.90g)，25℃反应3h，将反应液降至20℃，滴加至盛有40g 20％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在30-35℃，滴毕，保温3h。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并洗涤后的有机相，减压回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶19.74g，HPLC纯度98.28％，收率82.7％。
实施例4：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
向500mL四口烧瓶中投入2-氯-5-硝基苯乙酮0.1mol(19.96g)，二氯甲烷200g，催化剂哌啶0.4g，2-氯丙烯醛0.12mol(10.86g)，30℃反应5h，将反应液降至室温，滴加至盛有80g 5％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在25-30℃，滴毕，保温3h。将反应液倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并取有机相，减压回收二氯甲烷干，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.09g，HPLC纯度97.98％，收率83.9％。
对比例1：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的制备
如实施例2所述，不同的是：1,4-加成反应的温度为60℃，缩合反应温度为60℃。反应5h，滴加至盛有30g25％氨水的500mL四口烧瓶中，维持反应温度在60℃，滴毕，保温4h。将反应液降至室温后，倒入分液漏斗中静置分层，有机相加入水洗涤3次，每次用水20mL，合并洗涤后的有机相，减压回收1,2-二氯乙烷，得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶20.03g，HPLC纯度85.77％，收率73.2％。
实施例5：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL高压反应釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，异丙醇150g，5％钯碳0.22g。氮气置换3次后，充氢气压力至0.5MPa，加热升温至80℃，保温反应2h，加氢反应结束后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.81g，HPLC纯度98.35％，收率95.2％。
产品表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.69(d,1H),7.29-7.33(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.9Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5Hz,2.8Hz,1H),3.46(bs,2H)。
实施例6：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL高压反应釜中投入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，甲苯200g，兰尼镍0.7g。氮气置换3次后，充氢气压力至0.8MPa，加热升温至100℃，保温反应2h，加氢反应结束后，降至室温，分离出兰尼镍，回收溶剂至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.75g，HPLC纯度98.05％，收率94.6％。
实施例7：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶0.1mol(23.46g)，乙醇100g，水50g,铁粉5.7g。加热回流3h，趁热过滤，取滤液，减压回收大部分乙醇，降温至0-5℃，过滤，取滤饼，烘干得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.35g，HPLC纯度98.55％，收率94.5％。
对比例2：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
如实施例5所述，不同的是还原反应温度为40℃。保温反应5h，加氢反应结束后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.56g，HPLC纯度91.35％，收率87.3％。
对比例3：2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的制备
如实施例5所述，不同的是还原反应温度为160℃，保温反应1h，加氢反应结束后，降至室温，分离出钯碳，回收异丙醇至干，得2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶19.90g，HPLC纯度78.85％，收率76.7％。
实施例8：维莫德吉(Ⅰ)的制备
向500mL四口烧瓶中加入二氯甲烷150g，2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶20.50g，无水碳酸钠11g，保持温度在15-20℃下，滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴毕，保温反应1h。酰化反应完成后，加入冰水50g，搅拌30min，分层，有机相水洗3次，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％乙醇60g进行重结晶，得维莫德吉38.79g，HPLC纯度99.96％，收率91.5％。
产品表征数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.51(bs，1H),8.41(d，J＝4.7Hz，1H),8.02(dd,J＝2.6,8.7Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.68-7.76(m,4H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.24(m,1H),3.01(s,3H)。
对比例4：维莫德吉(Ⅰ)的制备
如实施例8所述，不同的是酰胺化反应温度为90℃。滴加含2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯25.32g的二氯甲烷溶液100g，滴毕，保温反应1h。酰化反应完成后，加入冰水50g，搅拌30min，分层，有机相水洗3次，取有机相，减压回收溶剂至干，加入90％乙醇60g进行重结晶，得维莫德吉32.54g，HPLC纯度89.31％，收率68.6％。

Claims (10)

1.一种维莫德吉的制备方法，以2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)为起始原料，包括步骤如下：
(1)2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)和2-卤丙烯醛经1,4-加成反应制备2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离，进而与氨缩合，制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)；
(2)还原化合物Ⅳ的硝基为氨基得到2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)；
(3)化合物Ⅴ和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉(Ⅰ)；
2.根据权利要求1所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(1)在溶剂中，2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)和2-卤丙烯醛，于催化剂作用下，经1,4-加成反应制备2-氯(溴)-5-氧代-5-(2-氯-5-硝基苯基)正戊醛(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离，进而氨水体系下缩合，制备2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)。
3.根据权利要求2所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿；所述溶剂和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的质量比为5-15:1；
优选的，步骤(1)中所述催化剂为哌啶、三正丁胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)有机碱催化剂，催化剂和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的质量比为2％-10％；
优选的，步骤(1)中所述2-卤丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛，2-卤丙烯醛和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的摩尔比为1.0-1.2:1。
4.根据权利要求2所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为0-50℃，反应2-10h。
5.根据权利要求2所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合反应中，氨和2-氯-5-硝基苯乙酮(Ⅱ)的摩尔比为(2.0-5.5):1；缩合反应温度为0-50℃，反应2-10h。
6.根据权利要求1所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：还原2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)为2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的方法为在溶剂存在下使用还原剂还原和/或催化加氢。
7.根据权利要求6所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述溶剂为醇或烷烃或卤代烷烃或芳香烃其中的一种或混合溶剂，所述的溶剂与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的质量比为3-12:1；
优选的，步骤(2)中：还原剂还原过程中，所述的还原剂是铁粉、钯碳或兰尼镍，其中铁粉加入量与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的摩尔量比为0.7-1.5:1，钯碳或兰尼镍加入量与2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(Ⅳ)的质量比为0.5％-3％；催化加氢过程中，充氢气压力为0.5-1.5MPa。
8.根据权利要求6所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的还原反应温度为50-150℃，反应时间为1-10h。
9.根据权利要求1所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(3)中酰胺化反应是在溶剂和缚酸剂存在下2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)和2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯经酰胺化反应得到维莫德吉(Ⅰ)；
优选的，步骤(3)中，所述的2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯和2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的摩尔比为1-1.2:1；
优选的，步骤(3)中，所述的溶剂为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯或二甲苯中的一种或混合溶剂，所述的溶剂与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的质量比为5-10:1；
优选的，步骤(3)中，所述的缚酸剂为无机碱或有机碱；其中无机碱为无水碳酸钠或无水碳酸钾；有机碱为三甲胺或三乙胺；所述缚酸剂与2-(2-氯-5-氨基苯基)吡啶(Ⅴ)的摩尔比为1.0-1.5:1。
10.根据权利要求9所述的维莫德吉的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酰胺化反应温度为0-80℃，反应时间为1-10h。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111056994A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 新发药业有限公司 一种维莫德吉的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005239672A (ja) * 2004-02-27 2005-09-08 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN103373958A (zh) * 2012-04-18 2013-10-30 中国中化股份有限公司 5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯的制备方法
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005239672A (ja) * 2004-02-27 2005-09-08 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の製造方法
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN103373958A (zh) * 2012-04-18 2013-10-30 中国中化股份有限公司 5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯的制备方法
CN103910671A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 正大天晴药业集团股份有限公司 Vismodegib及其中间体的制备方法
CN103910672A (zh) * 2013-01-08 2014-07-09 连云港润众制药有限公司 Vismodegib的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REMY ANGELAUD等: "Manufacturing Development and Genotoxic Impurity Control Strategy of the Hedgehog Pathway Inhibitor Vismodegib", 《ORG PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
ZHIDONG SONG: "One-Pot Reactions for Modular Synthesis of Polysubstituted and Fused Pyridines", 《ORGANIC LETTERS》 *
邢其毅等: "《基础有机化学 上 第3版》", 30 June 2005, 高等教育出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111056994A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 新发药业有限公司 一种维莫德吉的制备方法
CN111056994B (zh) * 2018-10-16 2021-08-17 新发药业有限公司 一种维莫德吉的制备方法

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Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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