CN102718662A - 一种制备盐酸西那卡塞的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)所示的盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：以式(I)所示的3-（三氟甲基）肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生还原反应，得到式(III)所示的3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸，所述3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸直接与R-1-萘乙胺（化合物V）经缩合反应制得化合物(VI)，化合物(VI)在碘的四氢呋喃溶液的存在下，与硼氢化钠发生还原反应，然后成盐酸盐制备盐酸西那卡塞。本发明与以往技术相比，安全、环保、操作方便、成本低，所得产品收率高，适合工业化生产，具有较大的生产实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸西那卡塞的制备方法技术领域。
背景技术
盐酸西那卡塞，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，是第一个FDA批准的拟钙剂药物，已在美国和欧洲上市，临床上用于治疗透析的慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，及降低甲状旁腺癌症病人血液中增高的血钙水平。多项大型随机双盲研究证实，本品对慢性肾脏疾病而接受透析的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHTP）患者疗效确切，并且具有良好的安全性，耐受性和服用方便，生物利用度好等特点。现有文献报道的制备盐酸西那卡塞的方法较多，但都存在各种技术缺陷，如：成本高、危害环境、大规模制备产率低等。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种成本低、收率高、安全环保的且适合于工业化生产的盐酸西那卡塞的方法很有必要。
目前文献上报道的盐酸西那卡塞（结构如（ 
）所示）的主要合成路线有以下几条：
路线一（1、US2001/6211244B1；2、Drugs of the Future，831-836，27(9)，2002）：
路线二（3、WO2008/058235A2）：
路线三（4、中国医药工业杂志，488-490，41(7)，2010）：
路线四（5、WO2007/127445A2；6、US2007/0259964A1）：
上述方法中，路线一存在以下缺点：1.关键原料3-三氟甲基苯丙醛较难购买，价格昂贵，生产成本高。2.缩合反应用到的Ti(Oi-Pr)4，对无水要求很高，后处理非常困难，不利于工业化大生产。3.还原采用的NaBH3CN是剧毒品，污染环境。
路线二中，副产物严重，得到R-1-萘乙胺过程需拆分，产品要经多次分离提纯，步骤繁多，工业产率低。
路线三，路线较长、副产物多，收率低，且三氟化硼乙醚是剧毒品，应避免使用。
路线四报道了以3-（三氟甲基）肉桂酸和R-1-萘乙胺为原料，通过一系列反应制备盐酸西那卡塞的一种方法。此工艺与其它技术相比，原料易得，操作较简便，反应条件温和，是较为可取的合成方法，但是现有工艺还存在一些缺陷，如：反应步骤多、污染环境。本发明对此工艺进行了改进，具体如下：1、催化加氢过程中，我们用三氯化铋和硼氢化钠代替了常用的Pd/C、Pt/O2催化剂加氢气体系，不仅降低了成本，而且操作简便，易于控制。2、我们把路线四中由3-（3-三氟甲基）-丙酸制备化合物
两步反应合为一步，用化合物直接与化合物
缩合制得化合物
，减少了反应步骤，降低了生产成本。3、用硼氢化钠还原化合物
的反应中，我们用碘的四氢呋喃溶液取代了常用的高毒性易燃易爆的三氟化硼乙醚溶液或甲硼烷四氢呋喃溶液，安全环保。4、最后一步还原化合物
和成盐酸盐的反应是连续进行的，不需要分离纯化化合物
，减少了反应步骤，简化了工艺操作，降低了生产成本，有利于工业生产。
本发明提供了一种简便的制备盐酸西那卡塞的方法，不仅减少了反应步骤，提高了收率，降低了生产成本，而且安全环保，是一种适合于工业化大生产的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种安全、环保、操作方便、所得产品收率高、质量好、适合工业化生产的盐酸西那卡塞的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征是包括以下步骤：
（a）以式（
）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生还原反应，制得3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸（化合物
）。
（b）3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺（化合物
）缩合得到化合物。
（c）化合物
在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后再成盐酸盐制得盐酸西那卡塞。
所述反应步骤（a）中，式（
）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，还原反应温度为20~35℃，反应时间为20~24小时。
所述反应步骤（a）中，式（
）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸与三氯化铋，以及硼氢化钠的摩尔配比为1.00：0.41~0.50：3.32~4.00。
所述反应步骤（b）中，用3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸直接与R-1-萘乙胺（化合物
）缩合得到化合物
，缩合反应温度为20~35℃，反应时间为5~8小时。
所述反应步骤（b）中，3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺的摩尔比为1.00：0.75~1.00。
所述反应步骤（b）中，析晶所用溶剂为石油醚。
所述反应步骤（c）中，化合物
在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后成盐酸盐制得盐酸西那卡塞，还原反应和成盐酸盐反应是连续进行的。
所述反应步骤（c）中，还原反应的温度为65℃，反应时间为2~4小时。
所述反应步骤（c）中，化合物
与硼氢化钠的摩尔比为1.00：4.00~4.92。
所述反应步骤（c）中，成盐酸盐反应的温度为20~35℃。
所述反应步骤（c）中，成盐酸盐反应完全后，用氢氧化钠调节pH=6~10。
所述反应步骤（c）中，用乙酸乙酯对盐酸西那卡塞进行重结晶。
本发明的具体操作过程如下：
3-（三氟甲基）肉桂酸在三氯化铋的催化作用下，与硼氢化钠在20~35℃下，还原反应20~24小时，生成3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸。3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸直接与R-1-萘乙胺在20~35℃下缩合反应5~8小时得到化合物
，化合物
在碘的四氢呋喃溶液的存在下，与硼氢化钠发生还原反应，65℃加热回流2~4小时，然后与盐酸反应制备盐酸西那卡塞。
本发明相对于现有技术的优势在于：1、成本低，所得产品收率高、纯度好。2、操作简便，安全环保，适合于工业生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1盐酸西那卡塞的合成：
在反应瓶中加入3-（三氟甲基）肉桂酸50g（0.231mol），甲醇250mL，30g（0.095mol）三氯化铋，硼氢化钠29g（0.767mol），于20～35℃下搅拌反应24小时，取样进行薄层色谱分析，反应完毕，加二氯甲烷用大量水洗，二氯甲烷浓干得油状物3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸48g直接用于下一步。
在反应瓶中加入3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸50g（0.229mol），二氯甲烷250mL和羰基二咪唑40g，温度不超过30℃，滴加R-1-萘乙胺29.43g（0.172mol）的二氯甲烷250mL溶液，加完20~35℃搅拌反应5小时后，加入250mL水，分出水层，有机层再用250mL水洗2次，浓干二氯甲烷得到固体，加入250mL乙酸乙酯即热溶解，溶解后再加入500mL石油醚析晶，零下5~10℃放置。次日过滤，用少量冷的乙酸乙酯：石油醚（1：2）洗，50℃鼓风干燥的白色固体58g化合物
。
在反应瓶中加入32g（0.086mol）化合物
，硼氢化钠16g（0.423mol），四氢呋喃350mL，在室温下不超过30℃滴加100g碘的300mL四氢呋喃溶液，加完后65℃加热回流4小时，反应完毕，冷却到20~35℃，滴加2N盐酸直到无气泡产生，再用氢氧化钠调pH到8，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥，浓干得到油状物，油状物中加150mL甲醇和20mL盐酸加热回流30分钟，冷却到室温，反应液中加入200mL水，有固体析出，冷却到0℃2小时过滤，滤饼用100mL水洗3次，得到的固体用7倍乙酸乙酯重结晶得盐酸西那卡塞精品25.9g。纯度（HPLC）：99.8%，收率：49.84%（以3-（三氟甲基）肉桂酸计）。熔点：179.2℃~181.1℃。氢谱（1H-NMR）（DMSO-d6）（δppm）：10.3（1H，br.s），9.35（1H，br.s），7.49–8.34（11H，m），5.4（1H，q），3.12（1H，t），2.78（3H，m），2.3（2H，m），1.54（3H，d）；质谱（ESI-MS）：358[M+1]；红外IR（Vmax，cm-1）（KBr）：3434，3362，2960，2801，2753，2709，2510，1581，1329，1159，1123；元素分析（C22H23ClF3N，%）（实测值/计算值）：C66.95/67.09，H5.73/5.84，N3.52/3.55。
实施例2
3-（三氟甲基）肉桂酸与硼氢化钠发生还原反应制备3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸时，3-（三氟甲基）肉桂酸、三氯化铋、硼氢化钠三者的摩尔比为1.00：0.41~0.50：3.32~4.00（例1.00：0.44：3.40、1.00：0.45：3.45、1.00：0.48：3.60），温度为25~30℃；3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺发生缩合反应时，3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺的摩尔比为1.00：0.75~1.00（例1.00：0.80、1.00：0.85、1.00：0.90、1.00：1.00），温度为25~30℃；化合物
在碘的四氢呋喃溶液下，与硼氢化钠发生还原反应时，化合物与硼氢化钠的摩尔比为1.00：4.00~4.92（例：1.00：4.00、1.00：4.20、1.00：4.50、1.00：4.80），反应温度为65℃；最后一步成盐酸盐反应时，用氢氧化钠调pH为6-10。其余同实施例1。
Claims (12)
1.一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征是包括以下步骤：
（a）以式（ ）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸为原料，在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，得到3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸（化合物
）；
（b）3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺（化合物
）缩合得到化合物
；
（c）化合物
在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后成盐酸盐制得盐酸西那卡塞。
2.根据权利要求1所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（a）中，式（
）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸在三氯化铋的催化下，与硼氢化钠发生加氢还原反应，还原反应温度为20~35℃，反应时间为20~24小时。
3.根据权利要求2所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（a）中，式（）所示的3-（三氟甲基）肉桂酸与三氯化铋，以及硼氢化钠的摩尔配比为1.00：0.41~0.50：3.32~4.00。
4.根据权利要求1所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（b）中，用3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸直接与R-1-萘乙胺（化合物
）缩合得到化合物
，缩合反应温度为20~35℃，反应时间为5~8小时。
5.根据权利要求4所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（b）中，3-（3-三氟甲基苯基）-丙酸与R-1-萘乙胺的摩尔比为1.00：0.75~1.00。
6.根据权利要求4所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（b）中，析晶所用溶剂为石油醚。
7.根据权利要求1所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，化合物
在碘的四氢呋喃溶液的存在下，经硼氢化钠还原，然后成盐酸盐制得盐酸西那卡塞，还原反应和成盐酸盐反应是连续进行的。
8.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，还原反应的温度为65℃，反应时间为2~4小时。
9.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，化合物
与硼氢化钠的摩尔比为1.00：4.00~4.92。
10.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，成盐酸盐反应的温度为20~35℃。
11.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，成盐酸盐反应完全后，用氢氧化钠调节pH=6~10。
12.根据权利要求7所述的一种制备盐酸西那卡塞的方法，其特征在于：反应步骤（c）中，用乙酸乙酯对盐酸西那卡塞进行重结晶。
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