CN101072755A - Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂 - Google Patents

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珍妮特·甘兹纳尔
丹尼尔·萨瑟林
马克·斯坦利
鲍凉
乔吉特·卡斯塔涅多
丽贝卡·拉隆德
王淑梅
马克·雷诺兹
斯科特·萨维奇
金伯利·梅尔斯凯
迈克尔·迪纳
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Abstract

本发明提供用作治疗剂用于治疗恶性肿瘤的hedgehog信号转导的新的抑制剂,其中所述化合物具有通式I的结构,其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4和n如本文所述。

Description

Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
本申请要求2004年9月2日递交的临时专利申请60/607,367的优先权。
发明领域
本发明涉及用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物,具体而言,本发明涉及抑制hedgehog信号转导途径并用于治疗高增殖性疾病和血管发生介导的疾病的吡啶基化合物。
背景技术
Hedgehog(Hh)蛋白首先在黑腹果蝇中作为与胚胎图式形成有关的体节极性基因被鉴别出来(Nusslein-Volhard等,Roux.Arch.Dev.Biol.193:267-282(1984))。后来发现有三种果蝇hedgehog的直系同源基因(Sonic、Desert和Indian)在包括鱼类、鸟类和哺乳动物在内的所有脊椎动物中存在。Desert hedgehog(DHh)主要在睾丸中表达,在小鼠胚胎发育以及成年啮齿动物和人中均有表达;Indian hedgehog(IHh)与胚胎发生中的骨发育以及成年骨形成有关;而Sonichedgehog(SHh)在发育中的脊椎动物胚胎的脊索和底板中高水平表达。体外外植块测定以及转基因动物中SHh的异位表达表明SHh在神经管图式形成中发挥关键作用(Echelard等,同上.;Ericson等,Cell81:747-56(1995);Marti等,Nature 375:322-5(1995);Krauss等,Cell75,1432-44(1993);Riddle等,Cell 75:1401-16(1993);Roelink等,Cell81:445-55(1995);Hynes等,Neuron 19:15-26(1997))。Hh在四肢(Krauss等,Cell 75:1431-44(1993);Laufer等,Cell 79,993-1003(1994))、体节(Fan和Tessier-Lavigne,Cell 79,1175-86(1994);Johnson等,Cell 79:1165-73(1994))、肺(Bellusci等,Develop.124:53-63(1997)和皮肤(Oro等,Science 276:817-21(1997))的发育中也发挥作用。同样,IHh和DHh与骨、肠和生发细胞的发育有关(Apelqvist等,Curr.Biol.7:801-4(1997);Bellusci等,Dev.Suppl.124:53-63(1997);Bitgood等,Curr.Biol.6:298-304(1996);Roberts等,Development 121:3163-74(1995))。
人SHh作为45kDa前体蛋白质被合成,当自身催化裂解时得到对正常hedgehog信号转导活性负责的20kDa N末端片段和对自身加工活性负责的25kDa C末端片段,其中N末端与胆固醇基团连接(Lee,J.J.等(1994)Science 266,1528-1536;Bumcrot,D.A.等(1995),Mol.CellBiol.15,2294-2303;Porter,J.A.等(1995)Nature 374,363-366)。N末端片段由全长前体序列的氨基酸残基24-197组成,前体序列通过其C末端的胆固醇与膜相联(Porter,J.A.,等(1996)Science 274,255-258;Porter,J.A.等(1995)Cell 86,21-34)。胆固醇连接负责hedgehog信号的组织定位。
认为在细胞表面上Hh信号由12个跨膜结构域蛋白Patched(Ptc)(Hooper和Scott,Cell 59:751-65(1989);Nakano等,Nature 341:508-13(1989))和G蛋白偶联样受体Smoothened(Smo)(Alcedo等,Cell 86:221-232(1996);van den Heuvel and Ingham,Nature 382:547-551(1996))传递。遗传和生物化学证据都支持其中Ptc和Smo是多组分受体复合物的一部分的受体模型(Chen和Struhl,Cell 87:553-63(1996);Marigo等,Nature 384:176-9(1996);Stone等,Nature 384:129-34(1996))。当Hh与Ptc结合时,Ptc对Smo的正常抑制作用被解除,使得Smo将Hh信号转导通过质膜。但是Ptc控制Smo活性的确切机制还必需被阐清。
由Smo引发的信号转导级联导致Gli转录因子的活化,Gli转录因子易位进入核中,在这里它们控制靶基因的转录。已证明Gli在负反馈回路中影响Hh途径抑制剂如Ptc和Hipl的转录,这表明严格控制Hh途径活性是正确的细胞分化和器官形成所需要的。Hh信号转导途径的活性非受控与恶性肿瘤特别是脑、皮肤和肌肉的恶性肿瘤以及血管发生有关。对此的解释是已证明Hh途径在成人中通过激活与细胞周期进程有关的基因例如与G1-S转换有关的细胞周期蛋白D来调节细胞增殖。此外,SHh阻断由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21介导的细胞周期停滞。Hh信号转导还通过诱导EGFR途径中与增殖有关的组分(EGF、Her2)以及PDGF(PDGFα)和VEGF途径中与血管发生有关的组分而与癌症相关联。已鉴定出在患有以多发性基底细胞癌(BCC)为特征的遗传疾病基底细胞痣综合征(BCNS)的患者中Ptc基因的功能丧失突变。功能障碍的Ptc基因突变也与大百分比的散发性基底细胞癌有关(Chidambaram等,Cancer Research 56:4599-601(1996);Gailani等,Nature Genet.14:78-81(1996);Hahn等,Cell 85:841-51(1996);Johnson等,Science 272:1668-71(1996);Unden等,Cancer Res.56:4562-5;Wicking等,Am.J.Hum.Genet.60:21-6(1997))。认为Ptc功能丧失引起基底细胞癌中非受控的Smo信号转导。相似地,在散发性BCC肿瘤中已鉴定出激活的Smo突变(Xie等,Nature 391:90-2(1998)),这强调了Smo在SHh受体复合物中作为信号转导亚基的作用。
已经研究了多种hedgehog信号转导的抑制剂如天然生物碱环杷明(Cyclopamine),已证明环杷明使细胞周期停滞在G0-G1,并诱导SCLC凋亡。认为环杷明通过与Smo的七螺旋束结合而抑制Smo。已证明考福新通过激活使Gli转录因子保持失活的蛋白激酶A(PKA)而抑制Hh途径Smo下游。尽管有这些化合物和其它化合物的进展,但还需要hedgehog信号转导途径的有效抑制剂。
发明内容
本发明的一个方面提供新的具有通式(I)的hedgehog抑制剂及其盐和溶剂合物
Figure A20058003773400141
其中
A是碳环或杂环;
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH);
Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4
R1选自烷基、碳环或杂环,其各自任选被羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环取代;其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代;
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基,其各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代;
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环,其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代;
R4是H或烷基;
m是0-3;
n是0-3。
本发明的另一方面提供含有式I的化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
本发明的另一方面提供用于治疗癌症的方法,其包括给予有此需要的哺乳动物有效量的式I的化合物。
本发明的另一方面提供用于抑制细胞中hedgehog信号转导的方法,其包括使所述细胞与式I的化合物接触。
本发明的另一方面提供用于治疗哺乳动物中与hedgehog信号转导有关的疾病或病症的方法,其包括给予所述哺乳动物有效量的式I的化合物。
本发明的另一方面提供本发明的化合物的制备方法。
具体实施方式
“酰基”是指式-C(O)-R代表的含有羰基的取代基,其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基,其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)和杂芳酰基。
“烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和(即烯基、炔基)脂族烃基,除非另外说明,具有不多于12个碳原子。当用作另一术语例如“烷基氨基”的一部分时,烷基部分优选是饱和烃链,但也包括不饱和烃基碳链如“烯基氨基”和“炔基氨基”。“烷基次磷酸酯”是指-P(O)R-烷基基团,其中R是H、烷基、碳环-烷基或杂环-烷基。优选的烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1-4个碳原子的烷基”是同义词,可互换使用,是指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非另外说明,取代的烷基可以含有一个(优选)、两个、三个或四个相同或不同的取代基。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨甲基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧羰基甲基、烯丙氧羰基氨甲基、氨基甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2,4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨基甲酰氧基乙基等。烷基还可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基,以及相应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。优选的取代烷基是取代的甲基,例如与“取代的Cn-Cm烷基”基团相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括例如羟甲基、保护的羟甲基(如四氢吡喃氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”或“脒基”是指-C(NH)-NRR基团,其中每个R独立地是H、OH、烷基、烷氧基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基;或者两个R基团一起形成杂环。优选的脒是-C(NH)-NH2基团。
“氨基”表示伯胺(即-NH2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR),其中R独立地是烷基、碳环(如芳基)、杂环(如杂芳基)、碳环-取代的烷基(如苄基)或杂环-取代的烷基,或者两个R基团与其连接的氮原子一起形成杂环。特别的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺。特别的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文使用的“氨基-保护基”是指通常用于阻挡或保护氨基而反应在化合物的其它官能团上进行的基团的衍生物。这些保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及能够除去以再生期望的胺基团的多种N杂原子衍生物。优选的氨基保护基是Boc、Fmoc和Cbz。这些基团的其它实例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991,chapter 7;E.Haslam,“Protective Groups inOrganic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,Chapter 5,以及T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。术语“保护的氨基”是指被上述氨基-保护基之一取代的氨基。
“芳基”单独或作为另一术语的一部分使用时是指稠合或非稠合的碳环芳基,具有指定的碳原子数,或者如果碳原子数没有指定,则不高于14个碳原子。芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基等(参见如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean、J.A.、ed)13th ed.表7-2[1985])。在特定的实施方案中,芳基可以是苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2、1-3或1-4个除非另外说明选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、保护的羧基、羧甲基、保护的羧甲基、羟甲基、保护的羟甲基、氨甲基、保护的氨甲基、三氟甲基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、杂环基、芳基或其它指定基团的取代基取代的苯基或芳基。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)基团还可以被与上述基团相似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于一-或二(卤代)苯基如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等;一-或二(羟基)苯基如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其保护的羟基衍生物等;硝基苯基如3-或4-硝基苯基;氰基苯基如4-氰基苯基;一-或二(低级烷基)苯基如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等;一或二(烷氧基)苯基如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等;3-或4-三氟甲基苯基;一-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基如4-羧基苯基;一-或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基如3-(保护的羟甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基;一-或二(氨甲基)苯基或(保护的氨甲基)苯基如2-(氨甲基)苯基或2,4-(保护的氨甲基)苯基;或一-或二(N-(甲基磺酰氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰氨基))苯基。术语“取代的苯基”代表其中取代基不相同的二取代苯基,例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等,以及其中取代基不相同的三取代苯基,例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰氨基,以及其中取代基不相同的四取代苯基,例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰氨基苯基。稠合的芳环还可以被本文指出的任何(如1、2或3)取代基中以与取代的烷基相同的方式取代。
“氨基甲酰基”是指式-C(O)N(R)2代表的含有氨基羰基的取代基,其中R是H、羟基、烷氧基、烷基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或烷氧基或杂环-取代的烷基或烷氧基,其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。氨基甲酰基包括烷基氨基羰基(如乙基氨基羰基、Et-NH-CO-)、芳基氨基羰基(如苯基氨基羰基)、芳烷基氨基羰基(如苯甲酰基氨基羰基)、杂环氨基羰基(如哌嗪基氨基羰基),特别是杂芳基氨基羰基(如吡啶基氨基羰基)。
“碳环基”、“碳环的”和“碳环”单独以及在复合基团如碳环烷基中作为基团使用时是指具有3-14个碳原子,优选3-7个碳原子的一-、二-或三环脂族环,其可以是饱和或不饱和的,芳香性或非芳香性的。优选的饱和碳环基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基,更优选环丙基和环己基,最优选环己基。优选的不饱和碳环是芳香性的,例如如前述定义的芳基,最优选苯基。术语“取代的碳环基”和“取代的碳环”除非另外说明是指被与“取代的烷基”相同的取代基取代的那些基团。
本文使用的“羧基-保护基”是指通常用于阻挡或保护羧酸基团而反应在化合物的其它官能团上进行的羧酸基团的酯衍生物之一。这些羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。只要衍生的羧酸对于分子的其它位置的后续反应条件稳定并能够在适当的时候被除去而不破坏分子的其余部分,则所使用的羧酸保护基的种类并不重要。具体而言,不使羧酸保护分子接触亲核性强碱如氢氧化锂或NaOH或采用高活性金属氢化物如LiAlH4的还原性条件是重要的。(如下所述,当除去氨基保护基和羟基保护基时也要避免这些强烈的除去条件)。优选的羧酸保护基是烷基(如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似的羧基保护基也可以用于保护羧基取代基。这些基团的其它实例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,2nd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,N.Y.,1991,第5章;E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,N.Y.,1973,Chapter 5,以及T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley andSons,New York,NY,1981,第5章。术语“保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
“胍”是指-NH-C(NH)-NHR基团,其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基。特别的胍基团是-NH-C(NH)-NH2
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”或“杂环基”单独以及作为复合基团如杂环烷基的一部分使用时可以互换使用,是指任何一-、二-或三环饱和或不饱和的芳环(杂芳基)或非芳环,具有指定数的原子,通常为5至约14个环原子,其中环原子是碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧),优选1-4个杂原子。“杂环磺酰基”是指-SO2-杂环基团;“杂环亚磺酰基”是指-SO-杂环基团。通常5元环具有0-2个双键,6或7元环具有0-3个双键,氮或硫杂原子可以任选被氧化(如SO、SO2),任何氮原子可以任选被季铵化。优选非芳族杂环包括吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂丙环基、硫杂环丁烷基、四氢硫杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是指与上述定义的烷基共价结合的上述定义的杂环基。优选的含有硫或氧原子和1-3个氮原子的5元杂环包括噻唑基,特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物、噻二唑基,特别是1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基、噁唑基,优选噁唑-2-基和噁二唑基如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。优选的含有2-4个氮原子的5元杂环包括咪唑基,优选咪唑-2-基;三唑基,优选1,3,4-三唑-5-基;1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基,优选1H-四唑-5-基。优选的苯并稠合5元杂环有苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。优选的6元杂环含有1-3个氮原子和任选的硫或氧原子,例如吡啶基如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;嘧啶基,优选嘧啶-2-基和嘧啶-4-基;三嗪基,优选1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基;哒嗪基,特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基基团是优选的基团。任选取代的杂环的取代基以及上述5元和6元环系统的其它实例参见W.Druckheimer等,美国专利4,278,793。
“杂芳基”单独以及作为复合基团如杂芳烷基中的基团使用时,是指任何一-、二-或三环芳环系统,具有指定的原子数,其中至少一个环是含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5元、6元或7元环,优选至少一个杂原子是氮(Lang’s Handbook of Chemistry,同上)。该定义包括其中任何上述杂芳环与苯环稠合的任何二环基团。优选其中杂原子是氮或氧的杂芳基。以下环系统是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(取代或未取代):噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基和嘌呤基,以及苯并稠环衍生物如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。特别优选的“杂芳基”基团包括:1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基钠盐、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羟基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-硫羟-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]-哒嗪-6-基。另一组“杂芳基”包括:4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基钠盐、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基钠盐、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。
本文使用的“羟基-保护基”是指通常用于阻挡或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基基团的衍生物。这些保护基的实例包括四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、苄基和甲硅烷基醚(如TBS、TBDPS)基团。这些基团的其它实例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,2nded.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991,第2-3章;E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,NY,1973,第5章,以及T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,NewYork,NY,1981。术语“保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的、与无机酸和有机酸形成的盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等,所述有机酸可以选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环酸、羧酸和磺酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的盐如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学可接受的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、TEA、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。特别优选的无毒有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“次磷酸酯”是指-P(O)R-OR,其中每个R独立地是H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的次磷酸酯基团是烷基次磷酸酯(即-P(O)R-O-烷基),例如-P(O)Me-OEt。
“氨磺酰基”是指-SO2-N(R)2,其中每个R独立地是H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的氨磺酰基是烷基氨磺酰基、例如甲基氨磺酰基(-SO2-NHMe);芳基氨磺酰基,例如苯基氨磺酰基;芳烷基氨磺酰基,例如苄基氨磺酰基。
“亚磺酰基”是指-SO-R基团,其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的亚磺酰基是烷基亚磺酰基(即-SO-烷基),例如甲基亚磺酰基;芳基亚磺酰基(即-SO-芳基),例如苯基亚磺酰基;芳烷基亚磺酰基,例如苄基亚磺酰基。
“磺酰胺”是指-NR-SO2-R,其中每个R独立地是H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基)、碳环或杂环。特别的磺酰胺基团是烷基磺酰胺(如-NH-SO2-烷基),例如甲基磺酰胺;芳基磺酰胺(即-NH-SO2-芳基),例如苯基磺酰胺;芳烷基磺酰胺,例如苄基磺酰胺。
“磺酰基”是指-SO2-R,其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的磺酰基是烷基磺酰基(即-SO2-烷基),例如甲基磺酰基;芳基磺酰基,例如苯基磺酰基;芳烷基磺酰基,例如苄基磺酰基。
本文使用的短语“及其盐和溶剂合物”是指本发明的化合物可以以一种盐和溶剂合物形式或盐和溶剂合物形式的混合物存在。例如本发明的化合物可以是基本纯的一种特定的盐或溶剂合物形式或者可以是两种或多种盐或溶剂合物形式的混合物。
本发明提供具有通式I的新化合物:
其中A、X、Y、R1、R2和R3如本文所定义。
A是碳环或杂环,其被0-3(如n是0-3)个选自各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代的卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基的R2基团取代;在特定的实施方案中,A任选被芳基或杂芳基取代。在特定的实施方案中,A是任选取代的苯、噻吩、噻唑、咪唑、吡咯、N-烷基吡咯、吡啶、吡唑或N-烷基吡唑。在特定的实施方案中,A是选自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的环:
Figure A20058003773400251
其中Z1是O、S或NR5,其中R5是H或烷基;Z2是CH、CR2’或N;R2是各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代的卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基;R2’是各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代的H、卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基;且n是0-3。在特定的实施方案中,A是式A1的环。在特定的实施方案中,A是式A1的环,其中Z1是S,且Z2是CH或N。在另一实施方案中,A是式A1的环,其中Z1是S且Z2是CH,即噻吩。在另一实施方案中,A是式A1的环,其中Z1是S且Z2是N,即噻唑。在另一实施方案中,A是式A1的环,其中R2’是H。在一个实施方案中,A是式A1的环。其中R2’是甲基。在另一实施方案中,A是环A1,其中R2’是甲基。在特定的实施方案中,A是环A2。在另一实施方案中,A是式A1的环,其中R2可以不存在,即n是0。在另一实施方案中,n是1且R2是Cl。在另一个特定的实施方案中,A是式A3的环。在一个实施方案中,A是式A3的环,其中Z1是S且Z2是N,即噻唑。在另一实施方案中,A是式A3的环,其中Z1是S,Z2是N且R2’是Cl。在另一实施方案中,A是式A3的环,其中Z1是S,Z2是CH(即噻吩)且R2’是Cl。
在特定的实施方案中,A是环A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a
在特定的实施方案中,A是式A1a的环。在另一实施方案中,A是式A1b的环。在另一实施方案中,A是式A2a的环。在另一实施方案中,A是式A3a的环。在另一实施方案中,A是式A3b的环。在另一实施方案中,A是式A4a的环。
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH),其中R4是H或烷基。在特定的实施方案中,X是NR4C(O),其在环A和R1之间形成酰胺连接。在另一实施方案中,X是N4C(S),其在环A和R1之间形成硫代酰胺连接。在另一实施方案中,X是NR4C(O)NH,其在环A和R1之间形成脲连接。在另一实施方案中,X是NR4C(S)NH,其与NR2在环A和R1之间形成硫脲连接。在另一实施方案中,X是N(C(O)R1)C(O),即氮与连接于其上的两个-C(O)R1基团。
Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4,其中R4如本文所定义。在特定的实施方案中,Y是CHR4。在特定的实施方案中,Y是NR4。在特定的实施方案中,Y是O。在特定的实施方案中,Y是S。在特定的实施方案中,Y是SO。在特定的实施方案中,Y是SO2。在另一实施方案中,Y不存在,即环A在2位与吡啶基直接相连。
R1选自烷基、碳环或杂环,其各自任选被羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基(即=O)、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环或杂环取代;其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基或者任选被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代的氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸酯、碳环或杂环取代。
在另一实施方案中,R1选自烷基、碳环或杂环,其各自任选被羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基(即-CONR-烷基其中R是H或烷基)、烷酰基氨基(即其中R是H或烷基的-NRCO-烷基)、烷基氨磺酰基(即其中R是H或烷基的-SO2NR-烷基)、烷基磺酰胺(即其中R是H或烷基的-NR-SO2-烷基)、碳环或杂环;其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代。
在特定的实施方案中,R1是任选取代的芳基或杂芳基。在特定的实施方案中,R1是任选取代的苯基。在另一个特定的实施方案中,R1是任选取代的吡啶基。在特定的实施方案中,R1是式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn或IIo:
Figure A20058003773400281
其中W是O、S或NR7,其中R7是H、烷基、酰基、碳环或杂环,其中所述烷基、酰基、碳环和杂环各自任选被1-3个氨基、卤素、羟基和卤代烷基取代;o是0-3。在特定的实施方案中,W是S。
R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环或杂环;其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基或者任选被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代的氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸酯、碳环或杂环取代。
在特定的实施方案中,R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环;其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代。
在特定的实施方案中,R6在每种情况下独立地是任选取代的烷基(如甲基、三氟甲基、二甲氨基甲基、哌啶基甲基、吗啉代甲基、硫代吗啉代甲基);卤素(如氯);烷氧基(如甲氧基);羰基(如吗啉代羰基、乙酰基);杂环(如吗啉代、N-甲基-哌嗪-4-基、N-乙酰基-哌嗪-4-基、1H-1,2,4-三唑);烷基氨基(如异丁基氨基、苄基氨基、羟乙基氨基、甲氧乙基氨基、二甲氨基乙基氨基、吗啉代乙基氨基、吗啉代丙基氨基、吡咯烷-2-酮-取代的丙基氨基、咪唑-乙基氨基、咪唑-丙基氨基);芳基氨基(如苯基氨基);烷基氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基羰基);烷基氨磺酰基(如丙基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二甲基氨基乙基、羟乙基氨基磺酰基、甲氧乙基氨基磺酰基、甲氧丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基乙基氨基磺酰基、咪唑-取代的丙基氨基磺酰基、羟丙基氨基磺酰基、2-羟丙基氨基磺酰基);或磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基丙基磺酰基、N-甲基-哌嗪-4-基-磺酰基、吗啉代-4-基-磺酰基、三氟甲基磺酰基)。
在特定的实施方案中,R7是H。在另一个特定的实施方案中,R7是任选取代的酰基。在另一个特定的实施方案中,R7是任选取代的烷基(如甲基)。在另一个特定的实施方案中,R7是任选取代的酰基(如乙酰基、苯甲酰基)。在另一个特定的实施方案中,R7是任选取代的芳基(如苯基、苄基)。
在特定的实施方案中,R1是式IIa的基团。在这样的实施方案中,R6可以是烷氧基,且o是1、2或3。特别的IIa基团是IIa1-IIa28
Figure A20058003773400301
Figure A20058003773400311
在另一个特定的实施方案中,R1是式IIb的基团。在这样的实施方案中,R6可以是烷基或卤代烷基(如CF3)。特别的IIb基团是IIb1-IIb3
在特定的实施方案中,R1是式IIc的基团。在这样的实施方案中,W可以是S且o是0。在另一个特定的实施方案中,R1是式IId的基团。在这样的实施方案中,o可以是0。在另一个特定的实施方案中,R1是式IIe的基团。在这样的实施方案中,o可以是0。在另一个特定的实施方案中,R1是式IIf的基团。在这样的实施方案中,o可以是0。
在另一个特定的实施方案中,R1是式IIn的基团。在这样的实施方案中,o可以是0或2,且R6可以是烷基或芳基。在特定的实施方案中,基团IIn具有式IIn1的结构:
Figure A20058003773400321
在另一个特定的实施方案中,R1是式IIo。在这样的实施方案中,o可以是0或2,且R6可以是烷基或芳基。在特定的实施方案中,基团IIo具有式IIo1的结构:
Figure A20058003773400322
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基,其各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代。n是0-3,例如0或1。在特定的实施方案中,R2是羟基。在特定的实施方案中,R2是烷基或被卤素、甲基或三氟甲基取代的烷基。在特定的实施方案中,R2是酰基,例如烷酰基如乙酰基。在特定的实施方案中,R2是卤素,例如Cl或F。在另一个特定的实施方案中,R2是烷氧基,例如甲氧基或乙氧基。
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环,其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代。在特定的实施方案中,R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环,其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代;而m是0-3。在特定的实施方案中,R3是卤素(如F)、羧基或任选取代的烷基(如甲基、羟甲基、二甲氨基甲基)、烷氧羰基(如甲氧羰基)或氨基甲酰基(如二甲氨基羰基)。在特定的实施方案中,m是0,即R3不存在。在另一个特定的实施方案中,m是1-3。
在特定的实施方案中,本发明的化合物由通式Ib代表:
Figure A20058003773400331
其中X、R1、R3和m如本文所定义,而R8是卤素。在一个实施方案中,本发明的化合物具有式Ib的结构,且X是NR4CO。在另一实施方案中,化合物具有式Ib的通式,且R3是H或甲基。
在另一个特定的实施方案中,本发明的化合物由通式Ib’代表:
其中X、R3、R6、m和o如本文所定义;R8是卤素;环B是碳环或杂环。在特定的实施方案中,R8是Cl。在特定的实施方案中,环B是苯基或吡啶基。在特定的实施方案中,X是NR4C(O),R4如本文所定义。
在另一个特定的实施方案中,本发明的化合物由通式Ic代表:
Figure A20058003773400341
其中X、R1、R3和m如本文所定义。在一个实施方案中,本发明的化合物具有通式Ib的结构,且X是NR4CO。在另一个实施方案中,化合物是式Ic的化合物,且R3是H或甲基,m是0或1。
在另一个特定的实施方案中,本发明的化合物由通式Id代表:
其中X、R1、R3和m如本文所定义。在一个实施方案中,本发明的化合物具有通式Ib的结构,且X是NR4CO。在另一个实施方案中,化合物是式Id的化合物,且R3是H、Cl或三氟甲基,m是0或1。
本发明的特定化合物包括但不限于以下化合物:
Figure A20058003773400351
Figure A20058003773400361
Figure A20058003773400381
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Figure A20058003773400711
Figure A20058003773400721
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此,化合物可以作为非对映体、对映体或它们的混合物存在。所述化合物的合成可以采用外消旋体、非对映体或对映体作为原料或中间体。非对映化合物可以经色谱或结晶法分离。类似地,对映体混合物可以使用相同技术或本领域已知的其它技术分离。每个不对称碳原子可以是R或S构型,这两种构型都在本发明的范围内。
本发明还包括上述化合物的前药。合适的前药包括已知的氨基-保护基和羧基-保护基,其在生理条件下例如经水解释放得到母体化合物。一类特别的前药是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被羟基(OH)基团、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧羰基(-CO-OR)、酰氧基烷基-烷氧羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基团取代,其中R是以上定义的一价或二价基团或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团,其中P1和P2相同或不同,且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。前药化合物可以通过使上述本发明的化合物与活化酰基化合物反应以使本发明的化合物中的氮原子与活化酰基化合物中的羰基键合来制备。合适的活化羰基化合物含有与羰基碳键合的好的离去基团,包括酰基卤化物、酰胺、酰基吡啶鎓盐、酰基烷氧化物,特别是酰基苯氧化物如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。反应通常是放热反应,在惰性溶剂中在降低的温度如-78至约50℃下进行。反应通常还在无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠或有机碱如胺包括吡啶、TEA等存在下进行。制备前药的一种方法在1997年4月15日递交的USSN 08/843,369中有描述(相应于PCT公开WO9846576),该文献以其全部内容引入本文作为参考。
合成
使用标准有机合成技术,从可商购获得的原料和试剂制备本发明的化合物。应理解制备本发明的化合物所使用的合成方法将取决于化合物中存在的特定取代基,并且如有机合成中的标准那样可能要求各种保护和脱保护方法。其中Y不存在的本发明的化合物可以根据以下一般路线1的Negishi偶联方法制备。
路线1
Figure A20058003773400751
其中吡啶基溴化锌(或吡啶基氯化锌)与碘或溴取代的环A反应得到终化合物Ia。或者,根据路线2,本发明的化合物Ia可以使用硼化的环A(borylated ring A)的Suzuki偶联反应以在适当的吡啶基和环A之间形成直接连接来制备。
路线2
Figure A20058003773400752
卤素取代的环A与硼酯如频哪酮二硼烷在钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下反应,得到的硼酸酯与2-卤素取代的吡啶和钯催化剂一起加热,得到本发明的终化合物Ia。
根据路线3,其中Y是NR4的本发明的化合物可以通过钯催化的卤素取代的环A与期望的2-氨基吡啶的氨基化来制备。
路线3
Figure A20058003773400753
其中X是NR4CO的本发明的化合物可以根据一般路线4制备,其中胺取代的环A与期望的酰氯Cl-C(O)-R1反应。
路线4
Figure A20058003773400761
或者,这些化合物可以通过EDC催化的羧基取代的环A与胺取代的R1基团即R1-NR4H的偶联来制备。可以使用相同的路线通过在酰化步骤中使用适当的硫酰氯Cl-C(S)-R1来制备本发明的硫代酰胺化合物,即X是NR4C(S)的化合物。
类似地,根据路线5,可以通过使胺取代的环A与羧基取代的R1基团以及EDC催化剂反应制备其中X是C(O)NR4的本发明的化合物。
路线5
Figure A20058003773400762
可以使用类似的路线通过使用适当的硫代酸取代的环A(如-C(S)OH)或通过使用Lawesson试剂转化酰胺来制备本发明的硫代酰胺化合物,即X是C(S)NR4的化合物。
其中X是NR4C(O)NH的本发明的化合物可以根据一般路线6通过使胺取代的环A与适当的异氰酸酯R1-NCO反应来制备。
路线6
Figure A20058003773400763
可以使用相同的路线通过使用适当的异硫氰酸酯R1-NCS代替异氰酸酯R1-NCO制备本发明的硫脲化合物,即X是NR4C(S)NH的化合物。
根据一般路线7,可以通过使胺取代的环A与适当的磺酰氯R1-S(O2)Cl在非亲核性碱如TEA或二异丙基乙胺存在下反应形成期望的磺酰胺来制备其中X是NR4SO2的本发明的化合物。
路线7
Figure A20058003773400771
使用适当的亚磺酰氯R1-SO-Cl代替磺酰氯R1-S(O2)Cl类似地制备其中X是NR4SO的本发明的化合物。
根据其中R3、R6、m和o如本文所定义,Q是Cl、Br或I;Q’是卤素、OH、其中R是活化基团的OR;L是Br、I或OTf(如O-SO2-CF3)的一般路线8,可以制备具有其中X是NHCO的式Ib’(即式Ib”)的结构的化合物。
路线8
卤化锌吡啶试剂(a)与2-氯-5-硝基-苯试剂(b)在合适的催化剂如四(三苯基膦)钯复合物(Pd(PPh3)4)存在下在Negishi偶联反应中反应。在特定的实施方案中,四(三苯基膦)钯催化剂用三苯基膦(PPh3)稳定。在特定的实施方案中,Q是Br。在特定的实施方案中,L是I。在特定的实施方案中,偶联反应在约50℃至约60℃下进行。
硝基苯试剂(b)可以通过用亚硝酸钠活化在硫酸水溶液中的相应的胺(即2-氯-5-硝基苯胺)并用L基团(如用KI、KBr)置换来获得。在特定的实施方案中,L是I。在特定的实施方案中,反应在低于约15℃下进行。
例如用Fe、Zn或SnCl2在酸存在下将所得中间体(c)还原得到胺中间体(d)。在特定的实施方案中,例如在于乙醇中的AcOH存在下用Fe还原中间体(c)。在特定的实施方案中,例如在于乙醇中的AcOH存在下用Zn还原中间体(c)。在特定的实施方案中,例如在于乙醇中的HCl存在下用SnCl2还原中间体(c)。在特定的实施方案中,反应在约60℃下进行。
最后,中间体(d)与活化酸(e)反应,得到终化合物Ib”。在特定的实施方案中,活化酸(e)是酰基卤(如Q’是氯)或活化酯(如Q’是O-EDC)。在特定的实施方案中,终反应在约0℃下进行。
本发明的化合物抑制hedgehog信号转导,并用于治疗与例如当Pathced不能或不能充分抑制Smoothened(Ptc功能丧失表型)时和/或当Smoothened在Pathced抑制下仍具有活性(Smo功能获得表型)时异常的hedgehog信号转导有关的癌症。这些癌症类型的实例包括基底细胞癌、神经外胚层肿瘤如髓母细胞瘤、脑脊膜瘤、血管瘤、恶性胶质瘤、胰腺腺癌、鳞状肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、乳癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌、胆道癌、肾癌、甲状腺癌。本发明的化合物可以在给予其它抗癌治疗如放射治疗或化学治疗之前、同时或之后给予。合适的细胞抑制性化疗化合物包括但不限于(i)抗代谢药如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2‘-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲或甲氨喋呤;(ii)DNA-断裂剂如博莱霉素,(iii)DNA-交联剂如顺铂、环磷酰胺或氮芥;(iv)嵌入剂如阿霉素(多柔比星)或米托蒽醌;(v)蛋白质合成抑制剂如L-天冬酰胺酶、放线菌酮、嘌呤霉素或白喉毒素;(Vi)拓扑异构酶I毒药如喜树碱或托泼替坎;(vii)拓扑异构酶II毒药如足叶乙甙(VP-16)或替尼泊苷;(viii)定向微管剂如秋水仙胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春碱或长春新碱;(ix)激酶抑制剂如flavopiridol、星形孢菌素、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基星形孢菌素);(x)各种研究活性剂如thioplatin、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832);多酚类如槲皮素、白藜芦醇、piceatannol、表没食子儿茶素没食子酸脂、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物;(xi)激素类如糖皮质激素或芬维A胺;(xii)激素拮抗剂如他莫西芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂。在特定的实施方案中,本发明的化合物与选自顺铂、多柔比星、紫杉醇、紫杉特尔和丝裂霉素C的细胞抑制化合物联合给予。
可用于本发明的另一类活性化合物是能够通过与死亡受体结合而使对凋亡敏感或诱导凋亡的化合物(“死亡受体激动剂”)。死亡受体的这些激动剂包括死亡受体配体如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β,淋巴细胞毒素-α)、LT-β(淋巴细胞毒素-β)、TRAIL(Apo2L,DR4配体)、CD95(Fas,APO-1)配体、TRAMP(DR3,Apo-3)配体、DR6配体以及所述任何配体的片段和衍生物。在特定的实施方案中,死亡受体配体是TNF-α。在另一个特定的实施方案中,死亡受体配体是Apo2L/TRAIL。此外,死亡受体激动剂含有死亡受体的激动抗体如抗-CD95抗体、抗-TRAIL-R1(DR4)抗体、抗-TRAIL-R2(DR5)抗体、抗-TRAIL-R3抗体、抗-TRAIL-R4抗体、抗-DR6抗体、抗-TNF-R1抗体和抗-TRAMP(DR3)抗体,以及所述任何抗体的片段和衍生物。
为使细胞对凋亡敏感,本发明的化合物还可以与放射治疗联合使用。短语“放射治疗”是指在治疗肿瘤中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗的原理基于递送至靶区的高剂量辐射将导致肿瘤和正常组织中繁殖细胞的死亡。辐射给药方案通常以吸收的辐射剂量(rad)、时间和分级来确定,必须由肿瘤医师仔细确定。患者接受的辐射量将取决于多种因素,包括肿瘤与身体中其它器官的相对位置以及肿瘤蔓延的程度。放射治疗药的实例以放射治疗提供但不限于放射治疗,在本领域是已知的(Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,inPrinciples I and Practice of Oncology,24875(Devita等,4th ed.,vol 1,1993)。放射治疗的最新进展包括三维适形体外放射治疗、调强放射治疗(IMRT)、立体定向放射手术和近程放射治疗(组织间放射治疗(interstitial irradiation therapy)),后者将放射源作为植入的“种子”直接置于肿瘤中。这些较新的治疗方式向肿瘤递送更大剂量的射线,这解释了它们与标准体外放射治疗相比增加的有效性。
认为发射β-放射性核素的电离辐射对放射治疗应用最有用,因为致电离粒子(电子)的适中的线性能量转移(LET)以及其中等的射程(在组织中通常为几毫米)。γ射线在长的多的距离内递送较低水平的剂量。α粒子代表另一个极端,递送非常高的LET剂量,但射程却极有限,因此必须与要治疗的组织的细胞紧密接触。此外,α放射体通常是重金属,这限制了可能的化学并表现了从要治疗的区域泄漏放射性核素的不适当的危险。取决于要治疗的肿瘤,本发明的范围内可以包括各种发射体。此外,本发明还包括非电离辐射类型如紫外(UV)辐射、高能量可见光、微波辐射(高热治疗)、红外(IR)辐射和激光。在本发明的特定的实施方案中,施用UV辐射。
本发明的化合物抑制血管发生,因此用于治疗由血管发生介导的疾病或病症,例如肿瘤,特别是实体瘤如结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳癌和神经胶质瘤。此外,本发明的化合物用于治疗黄斑变性如湿型年龄相关性黄斑变性。本发明的化合物还用于治疗炎性/免疫疾病例如克隆氏病、炎症性肠病、斯耶格伦氏综合症、哮喘、器官移植排斥、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病和多发性硬化症。本发明的化合物还用作脱毛剂。
本发明还包括含有本发明的化合物和治疗性惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物,以及使用本发明的化合物制备这些组合物和药物的方法。通常用于本发明的方法的本发明的化合物通过在室温下在适当的pH下以期望的纯度与生理学可接受的载体即以用于盖仑制剂给药形式中的剂量和浓度对于接受者而言无毒的载体混合来配制。制剂的pH主要取决于特定用途和化合物的浓度,但可以为约3至约8。特定的制剂是乙酸盐缓冲液,pH为5。本文使用的化合物可以是无菌制剂。所述化合物可以作为固体组合物储存,不过冻干制剂或水溶液也是可接受的。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制、定量和给药。这种情况下考虑的因素包括要治疗的具体病症、要治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的起因、活性剂的递送位点、给药方式、给药时间和医师已知的其它因素。要给予的化合物的“有效量”由这些考虑决定,其是降低hedgehog途径信号转导所需的最小量或者是减少对hedgehog信号转导反应的肿瘤的大小、体积或质量所需的最小量或者是与在不给予本发明的化合物的情况下的增加相比,减少该肿瘤的大小、体积或质量的增长所需的最小量。或者,所述化合物的“有效量”是指减少恶性细胞数或者恶性细胞数增加的速率所需的量。或者,“有效量”是指增加患抗hedgehog途径敏感肿瘤的患者生存所需的本发明的化合物的量。该量可能低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。关于非恶性适应症,“有效量”是指降低具体适应症或其症状的严重程度所需的本发明的化合物的量。
一般而言,本发明的化合物经肠胃外给药的起始药学有效量每剂量为约0.01至约100mg/kg,例如约0.1至约20mg/kg患者体重/日,例如约0.3至约15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可以含有约25至约1000mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以任何合适途径包括口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、直肠、腹膜内、肺内和鼻内途径以及如果期望局部治疗,损伤内给药途径给予。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。合适的口服剂型的实例是含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的本发明的化合物和约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉末状成分一起混合,然后与PVP溶液混合。所得组合物可以干燥,制粒,与硬脂酸镁混合,并使用常规设备压制成片剂剂型。可以将所述化合物例如5-400mg的本发明的化合物溶于合适的缓冲液如磷酸盐缓冲液中,如果期望加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠可以制备气雾剂制剂。通常例如使用0.2微米的滤器将溶液过滤以除去杂质和污染物。局部制剂包括软膏、乳膏、洗剂、散剂、溶液剂、阴道栓剂、喷雾剂、气雾剂和胶囊剂。软膏和乳膏可以用含水或油性基质加入合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂来配制。所述基质可以包括水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油或溶剂如聚乙二醇。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十八十六醇(cetostearyl ahcohol)、聚乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。洗剂可以用含水或油性基质制备,可以含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用散剂可以用任何合适的粉末基质如滑石、乳糖或淀粉的辅助来制备。滴剂可以用含水或非水基质制备,也含有一种或多种分散剂、助溶剂或助悬剂。
实施例
参考以下实施例将更完整地理解本发明。但是不应将它们理解为限制本发明的范围。本文使用的缩写如下:
BuOH:丁醇;
DIPEA:二异丙基乙胺;
DMA:NN-二甲基乙酰胺;
DMAP:4-二甲氨基吡啶;
DME:1,2-二甲氧基乙烷;
DMF:二甲基甲酰胺;
EDC:1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺;
HATU:O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;
HPLC:高压液相色谱
MPLC:中压液相色谱
NBS:N-溴琥珀酰亚胺;
TEA:三乙胺;
TASF:三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸盐;
THF:四氢呋喃;
EtOH:乙醇;
MeOH:甲醇;
μL:微升
除非另外说明,全部试剂均商购获得。反应使用烤箱干燥的玻璃器皿在氮气氛下进行。用注射器或不锈钢管转移对空气和水分敏感的液体和溶液。通过旋转蒸发在减压(ca.15mm Hg)下浓缩有机溶剂。除非另外说明,所使用的全部溶剂均商购获得。使用Isco CombiFlashCompanion和介质进行产物的色谱纯化。给出反应时间仅供例示。反应过程之后进行薄层色谱(TLC)和液相色谱-质谱(LC-MS)。薄层色谱(TLC)在EM Science硅胶60 F254板(250μm)上进行。通过荧光淬灭对展开的色谱图进行观察。用Shimadzu 10AD LC在Phenomenex柱(50×4.6mm,5μm)上以3mL/min进行获得LC-MS。使用ShimadzuSPD-10A检测器在214和254处检测。单四极质谱在AppliedBiosystems质谱仪上进行。核磁共振(NMR)色谱在Varian Inova光谱仪上获得,在400MHz下进行1H,内标参照四甲基硅烷(TMS),单位为每百万部分(ppm)。1H NMR数据记录如下:化学位移(δ,ppm),峰裂数(s,单峰;bs,宽单峰;d,双峰;t,三重峰;q,四重峰;quint,五重峰;sext,六重峰;hept,七重峰;m,多重峰;bm,多重宽峰)和积分。经至少一种以下技术评价所有终产物的结构和纯度:LC-MS、NMR、TLC。
实施例1 一般方法
根据以下一般方法制备实施例2-51的化合物。
A:Suzuki偶联方法
Figure A20058003773400841
向装有适当的硼酸酯(2.6eq)、芳基卤(0.35mmol,1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的微波小管中加入2M aq.碳酸钾(5.0eq)和4∶1甲苯∶乙醇的混合物(2.5mL)。将小管密封,在搅拌下在微波炉中加热至160℃,保持10分钟。将溶液倾至2M aq.氢氧化钠(20mL)中,用乙酸乙酯(2×20mL)萃取,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(条件下面给出),得到期望的产物。
B:Negishi偶联方法
X=I或Br
R=H、3-Me、4-Me、5-Me、6-Me
在装有适当的芳基卤(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的经烤箱干燥的微波小管中加入芳基溴化锌(0.5M,在THF中,2.5eq)。将小管密封,在搅拌下在微波炉中加热至140℃,保持10分钟。将粗产物浓缩,经硅胶色谱纯化(条件下面给出),得到期望的产物。
C:芳基硝基基团的铁还原
Figure A20058003773400851
R=I或吡啶-2-基
在60℃下,将适当的在AcOH/EtOH(1∶1,0.42M)中的硝基芳基(1mmol,1eq)缓慢加入铁粉(6.0eq)在AcOH/EtOH(1∶2,2M)中的溶液中。将溶液在70℃下搅拌30-60分钟。将反应混合物冷却至23℃,滤过硅藻土(celite),用乙酸乙酯洗涤并浓缩。将油性残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中,用饱和aq.NaHCO3(2×15mL)和水(2×10mL)洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。油性残余物未经进一步纯化而使用。
D:酰胺键形成
Figure A20058003773400852
R=I或吡啶-2-基
在所示温度下,将酰氯(1.05-1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和TEA(1.1-1.5eq)在二氯甲烷中的溶液中。将溶液搅拌0.5-3小时,倾至饱和NaHCO3中,用二氯甲烷萃取两次,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(条件下面给出),得到期望的产物。
E:EDC酰胺键形成
Figure A20058003773400861
R=I或吡啶-2-基
将羧酸(1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和EDC(1.4eq)在二氯甲烷(0.7M在苯胺中)中的溶液中。将溶液在23℃下搅拌2小时,倾至饱和NH4Cl与水的1∶1混合物中,用二氯甲烷萃取两次,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(条件下面给出),得到期望的产物。
F:胺对2-氯吡啶的加成
Figure A20058003773400862
NHRR’=乙醇胺、苯胺、苄胺、2-甲基丙胺、N-甲基哌嗪、吗啉、2-吗啉代乙胺
在密封试管中,将在BuOH或BuOH/乙二醇的混合物中的伯胺或仲胺(5eq)加热至170-220℃,保持20分钟。减压下除去BuOH。在使用乙二醇的情况下,用水稀释反应,将产物萃取入乙酸乙酯中,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经反相HPLC纯化,得到期望的产物。
G:与HATU偶联的酰胺键
Figure A20058003773400871
将苯胺(1.0eq)加入羧酸(1.1eq)、HATU(1.1eq)和DIPEA(2eq)在DMF(0.1-0.2M)中的混合物中。搅拌过夜后,将反应混合物用0.1N氢氧化钠或饱和NaHCO3稀释,萃取至乙酸乙酯中,将合并的有机层用盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)、浓缩,并将粗混合物经反相HPLC纯化。
H:氨磺酰苯甲酸的制备
Figure A20058003773400872
在4℃下,将氯磺酰苯甲酸(1.0eq)加入胺(1.1eq)在10-20%DIPEA/甲醇(1M)中的溶液中。1小时后,将反应混合物浓缩,并将粗产物经反相HPLC纯化。
I:2-吡啶基三氟甲基磺酸酯的甲锡烷基化
Figure A20058003773400873
将四-三苯基膦钯(0.04eq.)在甲苯(1mL)中的溶液加入脱气的芳基三氟甲基磺酸酯(1eq)、二-三烷基锡(1.05eq)和氯化锂(3eq)在二噁烷中的溶液中。加热回流2小时,冷却至23℃,用乙酸乙酯萃取,用10%NH4OH(aq)和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物未经进一步纯化而使用。
J:取代吡啶的甲锡烷基化
Figure A20058003773400881
在0℃下,将正丁基锂(6eq、2.5M,在己烷中)逐滴加入二甲氨基乙醇(3eq)在己烷中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌30分钟,然后逐滴加入取代吡啶(1eq)。将溶液在0℃下继续搅拌1小时,然后冷却至-78℃。逐滴加入三烷基锡在己烷中的溶液。将溶液在-78℃下搅拌30分钟,暖至0℃,用水终止反应,用乙醚萃取两次,干燥(MgSO4)并浓缩。
K:Stille偶联
将钯催化剂(0.02eq)加入芳基碘(1eq)、芳基锡烷(2eq)和三苯基膦(0.16eq)在NMP中的脱气溶液中。在微波中加热至130℃,保持15分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用10%NH4OH(aq)和盐水洗涤,干燥(MgSO4),浓缩,并用硅胶色谱纯化。
L:烷基醚的合成
Figure A20058003773400891
将羟基吡啶(1eq)、烷基碘(过量)和碳酸铯在NMP中的溶液在微波中加热至100℃,保持10分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用10%NH4OH(aq)和盐水洗涤,干燥(MgSO4),浓缩,并用硅胶色谱纯化。
M:甲基酯皂化
Figure A20058003773400892
将甲基酯(1eq)用在50/50 THF/水中的LiOH(2eq)水解。反应完成时,减压下蒸发THF,用HCl将溶液酸化至pH2。滤出所得固体并干燥,得到纯酸。
N:在游离酸官能团存在下的溴化
Figure A20058003773400893
将对甲基苯甲酸(1eq)与过氧化苯甲酰(0.1eq)和N-溴琥珀酰亚胺(0.9eq)在5%AcOH在苯中的溶液混合,在微波中在120℃下加热5-15分钟。用ISCO闪蒸色谱,用乙酸乙酯(含1%AcOH)和己烷溶剂系统将产物与原料和二溴产物分离。
O:甲磺酸钠对溴的置换
Figure A20058003773400901
向溴原料中(1eq)加入在DMF中的甲磺酸钠(2eq),并在微波中加热至120℃,保持5分钟。或者,将反应物在油浴中加热至60℃,保持几个小时直至反应完成。减压下浓缩反应混合物,在乙酸乙酯和水中萃取。用硫酸镁干燥有机层,过滤并真空浓缩,得到总的甲基砜。
P:胺对溴的置换
向溴原料中(1eq)加入适当的在DMSO或BuOH中的胺(3eq),并在室温下搅拌直至反应完成。对于较差亲核性的胺或苯胺,使用150℃-170℃的微波条件进行15分钟以促使反应完成。将粗反应物浓缩至干,若反应得到中间体则用乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐萃取,若反应得到终产物则用HPLC纯化。
Q:硫醇对卤素的置换
Figure A20058003773400903
用在DMF(或CH3CN)中的碳酸钾(或铯)(1.5eq)和适当的硫醇衍生物(1,1eq)处理对甲基溴苯甲酸酯(1eq),并在室温下搅拌过夜。真空蒸发DMF,用乙酸乙酯和水萃取反应物。用硫酸镁干燥有机层,过滤并浓缩,得到硫醇化合物或衍生的硫醇化合物。
R:过硫酸氢钾制剂氧化
Figure A20058003773400911
将衍生的硫醇(1eq)溶于MeOH中,而将过硫酸氢钾制剂(2eq)单独溶于一半量的水中。一旦过硫酸氢钾制剂全部溶解,立即将溶液加入在甲醇溶液中的硫醇中,并搅拌直至反应完成。真空蒸发甲醇,用乙酸乙酯将剩余水萃取两次。经硫酸镁干燥有机层并浓缩,得到砜。
S:环氧化物在矾土表面的硫解
Figure A20058003773400912
将环氧化物(1.0eq)、苯硫酚(1.5eq)和中性氧化铝(~70eq)在乙醚中的混合物在室温下搅拌3小时,同时用TLC监测。将反应混合物滤过硅藻土,用乙酸乙酯洗涤并浓缩。经硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到β-羟基硫化物(hydroxysulfide)产物。
T:腈基转化为羧酸
Figure A20058003773400913
将苄腈(1.0eq)和氢氧化钠(2.0eq)在H2O中的溶液加热至120℃,保持2小时。将反应混合物冷却至室温,并用HCl酸化至pH2。过滤所得固体,得到纯酸产物。
U.酚的烷基化
将酚溶于DMF(1.0ml)中。加入碳酸铯(1.0eq.)和烷基溴或烷基碘(1.0-2.0eq.),将反应物在室温下搅拌18小时或在50℃下搅拌1-24小时。用水终止反应物反应,用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤一次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥并蒸发,得到油状粗产物,用反相HPLC纯化。
V.酰氯与苯胺的酰胺键形成
Figure A20058003773400922
将苯胺溶于THF(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。加入MP-碳酸酯(1.5eq.)和酰氯(1.1eq.),并将溶液在室温下搅拌18小时。用甲醇和二氯甲烷稀释反应物,过滤除去MP-碳酸酯。蒸发母液得到固体,并用反相HPLC纯化。
W.从亚氨酸酯生成脒
Figure A20058003773400931
在室温下,用伯胺或仲胺(1.5eq.)处理新生成的亚氨酸酯在甲醇中的溶液。在旋转蒸发仪上除去甲醇,并将残余物经反相HPLC纯化。
实施例2 6-(2-吗啉代乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400932
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-吗啉代乙胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(2-吗啉代乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)438.3(M)+
实施例3 N,N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-双[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺
Figure A20058003773400941
用2-吡啶基溴化锌(4mL,2.0mmol,0.5M,在THF中)和3-溴-4-氯-硝基苯(236mg,1.0mmol)进行方法B。经硅胶色谱(10%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶,为淡黄色固体。
用2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(122mg,0.52mmol)进行方法C,得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺,为淡黄色固体,不经进一步纯化即使用。
使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg,0.2mmol)进行方法D。粗产物经硅胶色谱(15-60%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N,N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-双[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺,为油性残余物:TLCRf=0.42(35%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(m,1H),7.84(d,2H0,7.77(dd,1H),7.68(m,1H),7.57(d,1H),7.51(m,3H),7.33(m,1H),7.12(dd,1H),2.78(s,6H);MS(Q1)579(M)+
实施例4 N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺
Figure A20058003773400942
在方法D中使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg,0.2mmol)和3,5-二甲氧基苯甲酰氯(43mg,0.216mmol),在23℃下保持2小时。粗残余物经结晶(CH2Cl2/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺,为灰白色固体:TLC Rf=0.30(15%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.72(m,1H),7.91(m,1H),7.88(dd,1H),7.78(m,2H),7.74(dd,1H),748(d,1H),7.35(m,1H),6.96(d,2H),6.62(t,1H),3.82(s,6H);MS(Q1)369(M)+
实施例5 5-乙酰基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
在方法E中使用4-氯-3-碘苯胺(2.5g,9.88mmol)和5-乙酰基噻吩-2-羧酸(1.85g,10.8mmol),在23℃下保持2小时。粗产物经硅胶色谱(20-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺,为黄色固体。
在方法B中使用5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(202mg,0.5mmol)与2-吡啶基溴化锌(2.5mL,1.25mmol,0.5M在THF中的溶液)。经硅胶色谱(10-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺,为黄色固体:TLC Rf=0.19(50%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.96(bs,1H),8.67(d,1H),7.79(dt,1H),7.68(m,3H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.37(d,1H),7.32(m,1H),2.58(s,3H);MS(Q1)357.0(M)+
实施例6 N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400952
在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(142mg,0.32mmol)与6-甲基-2-吡啶基溴化锌(1.75mL,0.5M,在THF中)。经硅胶色谱(5-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.23(30%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.81(bs,1H),7.95(dd,1H),7.67(m,3H),7.53(t,2H),7.38(d,1H),7.07(d,1H),2.71(s,3H),2.43(s,3H);MS(Q1)406.1(M)+
实施例7 N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400961
在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(150mg,0.34mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(1.7mL,0.5M,在THF中)。经硅胶色谱(5-75%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.23(35%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.62(bs,1H),8.12(dd,1H),7.89(d,1H),7.58(d,1H),7.47(m,3H),7.18(d,1H),6.89(d,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3H);MS(Q1)406.3(M)+
实施例8 5-乙酰基-N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20058003773400962
在方法B中使用5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(203mg,0.5mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(2.5mL,1.25mmol,0.5M,在THF中)。经硅胶色谱(30-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺,为黄色固体:TLCRf=0.25(50%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ9.52(bs,1H),8.51(d,1H),7.60(m,4H),7.39(s,1H),7.29(d,1H),7.14(d,1H),2.55(s,3H),2.42(s,3H);MS(Q1)371(M)+
实施例9 N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400971
用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(440mg,1.0mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(5mL,0.5M,在THF中)进行方法B。粗产物经硅胶色谱(5-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.43(35%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.39(bs,1H),8.11(dd,1H),7.87(s,1H),7.61(d,1H),7.59(d,1H),7.49(m,3H),2.66(s,3H),2.21(s,3H);MS(Q1)406.1(M)+
实施例10 N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure A20058003773400981
在方法E中使用4-氯-3-碘苯胺(1.01g,4mmol)与3,5-二甲基-4-异噁唑羧酸(0.565g,4mmol)、EDC(1.32g,6.8mmol)、TEA(0.5mL)、DMAP(50mg,0.4mmol),在23℃下保持过夜。粗反应物经硅胶色谱(0-15%乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化,得到3,5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)异噁唑-4-甲酰胺,为白色固体。
用3,5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)异噁唑-4-甲酰胺(190mg,0.5mmol)和3-甲基-2-吡啶基溴化锌(2.5mL,0.5M,在THF中)进行方法B。粗反应物经硅胶色谱(5-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.43(50%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(bs,1H),7.68(m,2H),7.48(m,3H),2.70(s,3H),2.49(s,3H),2.21(s,3H);MS(Q1)342.3(M)+
实施例11 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
将在甲苯(2.1mL)中的N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(220mg,0.5mmol)、2-氨基吡啶(40mg,0.42mmol)、叔丁醇钾(66mg,0.59mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.21mmol)、dppf(24mg,0.042mmol)加热至100℃,保持1.5天。将溶液冷却至23℃,用乙醚稀释,滤过硅藻土,用乙酸乙酯洗涤并浓缩。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为白色固体:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.53(s,1H),9.68(s,1H),8.05(m,2H),7.85(m,2H),7.55(d,1H),7.26(d,1H),7.13(dd,1H),6.91(t,1H),6.88(d,1H),2.75(s,3H);MS(Q1)407.0(M)+
实施例12 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400991
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和N-甲基哌嗪进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)408.4(M)+
实施例13 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773400992
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-甲基丙胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁氨基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)381.1(M)+
实施例14 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-吗啉代吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401001
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和吗啉进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-吗啉代吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)401.3(M)+
实施例15 6-(苄氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401002
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和苄胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(苄氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)415.1(M)+
实施例16 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401011
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和苯胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯氨基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)401.0(M)+
实施例17 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401012
使用1-氯-2-碘-4-硝基苯(283mg,1mmol)进行方法C,生成4-氯-3-碘苯胺,其不经进一步纯化即使用。
用4-氯-3-碘苯胺(225mg,0.889mmol)和6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-碳酰氯(237mg,0/93mmol,1.05eq)进行方法D,在0℃下30分钟。粗产物经硅胶色谱(2-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。
使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(88mg,0.2mmol)与2-吡啶基溴化锌(1mL,0.5mmol,0.5M,在THF中)进行方法B。经硅胶色谱(10-80%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺,为黄色固体:TLC Rf=0.28(35%乙酸乙酯/己烷);TLC Rf=0.28(35%乙酸乙酯/己烷);1H NMR(CDCl3,400MHz)  8.88(bs,1H),8.41(d,1H),7.96(dd,1H),7.74(m,4H),7.52(d,1H),7.22(m,1H),2.75(s,3H);MS(Q1)392(M)+
另外的合成方法如下。将75g(435mmol)2-氯-5-硝基苯胺加入于配有机械搅拌的3L三颈烧瓶中的水(600mL)和浓硫酸(60mL)溶液中。将溶液冷却至0℃,缓慢加入亚硝酸钠(34.2g,496mmol)在水(130mL)中的溶液。将混合物搅拌半小时,然后在半小时内保持温度低于15℃逐滴加入碘化钾(130g,783mmol)在水(520mL)中的溶液。将溶液搅拌2小时,然后用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取液用饱和Na2S2O3(2×500mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗碘化物溶于热iPrOH(500mL)中,并加入己烷(200mL)。使反应物在搅拌下冷却,在0℃下搅拌2小时后抽吸过滤,得到90g(318mmol,73%)2-氯-5-硝基-碘苯,为淡褐色结晶固体。
将2-氯-5-硝基-碘苯(5g,17.6mmol)溶于烤箱干燥的烧瓶中的5mL DMA中,加入0.5M 2-吡啶基溴化锌溶液(53mL,26.5mmol,0.5M,在THF中)。用氮气将溶液脱气半小时,加入PPh3(0.185g,0.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.825g,0.7mmol),用几毫升THF洗涤,将溶液再脱气10分钟,然后在氮气下加热至60℃。经TLC确定反应在~8h内完成,冷却至室温,倾至1∶1 EtOAc/2.5N NaOH的混合物(500mL)中。将该溶液搅拌10分钟,使通过含硅藻土的多孔玻璃漏斗除去固体,然后萃取。用盐水洗涤有机物并浓缩,得到棕色固体。将合并的水层用Et2O(1×200mL)反萃取。将其用于悬浮粗产物,用1N HCl(1×200mL,3×100mL)萃取。将合并的含水萃取液冷却至0℃,用EtOAc(250mL)稀释,并用10N NaOH(100mL)碱化。分离该溶液,用乙酸乙酯萃取水层,并将合并的有机层用硫酸钠和木炭在搅拌下干燥。将该溶液滤过硅藻土并浓缩,得到纯4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(2.47g,10.5mmol,60%收率),其未经进一步纯化即用于下一步反应。
将4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(1.47g,6.26mmol)悬浮于EtOH(35mL)中,加入SnCl2(3.87g;20.4mmol)和浓HCl(5mL),再用5mLEtOH洗涤。将溶液置于40℃油浴中,并加热至60℃。将溶液在60℃下搅拌1.5小时,冷却至室温,用1N HCl(100mL)稀释。将该溶液倾至Et2O/1N HCl溶液(100mL∶150mL)中,并萃取。水层用EtOAc(250mL)稀释,冷却至0℃,用10N NaOH(50mL)碱化。将该溶液萃取(EtOAc,2x),将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠和木炭干燥。经硅藻土抽吸过滤得到澄清无色溶液,浓缩得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g,5.93mmol,94%收率),为米色结晶固体,未经进一步纯化而用于下一步反应。
在0℃下,将在3mL THF中的6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-碳酰氯(1.68g,7.51mmol)逐滴加入4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g,5.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将该溶液搅拌10分钟,倾至EtOAc中,用饱和NaHCO3(2x)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将粗产物悬浮于iPrOAc/Et2O(10mL,1∶1)中,在0℃下搅拌半小时,经抽吸过滤收集,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(2.04g,5.21mmol,88%收率),为白色固体:TLC Rf=0.28(35%EtOAc/Hex);1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ8.88(bs,1H),8.41(d,1H),7.96(dd,1H),7.74(m,4H),7.52(d,1H),7.22(m,1H),2.75(s,3H);MS(Q1)392(M)+
实施例18 6-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401041
使用在丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和乙醇胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)369.0(M)+
实施例19 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺
将4-(三氟甲硫基)苯甲酸(200mg,0.9mmol)溶于水(2mL)和乙酸(4mL)中,并用高锰酸钾(711mg,4.5mmol)在室温下处理。使反应物搅拌16小时,用乙酸乙酯稀释,并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层并浓缩,得到4-(三氟甲基砜)苯甲酸。
使用4-(三氟甲基砜)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺进行一般方法G。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)440.95(M)+
实施例20 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401051
使用4-(乙硫基)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺进行一般方法G,生成N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲酰胺。
将冷却至0℃的在MeOH(3mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙硫基)苯甲酰胺(40mg,0.11mmol)用过硫酸氢钾制剂(133mg,0.22mmol)处理,并移去冰浴。搅拌1小时后,将反应混合物浓缩,并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机溶剂,干燥(MgSO4)并浓缩。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+
实施例21 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺
使用一般方法G将4-(BOC-氨甲基)-2-氯-苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(BOC-氨甲基)-苯甲酰胺。用粗反应混合物处理TFA和微量的水1小时,然后浓缩至干,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(氨甲基)-苯甲酰胺。
将2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨甲基)苯甲酰胺(80mg,0.20mmol)溶于DMF(5mL)中,用AcOH(10uL)、低聚甲醛(43mg,0.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg,0.59mmol)处理。搅拌16小时后,蒸发溶剂,并将残余物溶于乙酸乙酯中。有机层用1N氢氧化钠洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)400.0(M)+
实施例22 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基烟酸(100mg 0.14mmol)溶于10%AcOH/苯(1mL)中,用NBS(117mg,0.18mmol)和过氧化苯甲酰(18mg,0.07mmol)处理。将反应混合物在密封微波反应器中在120℃下加热1分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用饱和NaHCO3洗涤,干燥(MgSO4),浓缩,并经硅胶色谱纯化,得到6-(溴甲基)吡啶-3-羧酸。
如一般方法E所述,6-(溴甲基)吡啶-3-羧酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联,得到6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于DMSO(1mL)中,用吗啉(33uL)处理1小时。将反应物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉代甲基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)409.3(M)+
实施例23 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401071
如一般方法E所述,将4-(溴甲基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联,得到4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(0.5mL)中,并用2-氨基吡啶(59mg)在150℃下在密封微波反应器中处理5分钟。将反应混合物浓缩,并将粗残余物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+
实施例24 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401072
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于1mL DMSO中,与N-甲基哌嗪一起搅拌1小时。将反应物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺,为纯产物。MS(Q1)422.3(M)+
实施例25 4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401081
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中,与N-乙酰基哌嗪一起搅拌1小时。将反应混合物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+
实施例26 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉代甲基)苯甲酰胺
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中,与硫代吗啉一起搅拌1小时。将反应混合物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉代甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)424.0(M)+
实施例27 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401091
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中,与吗啉一起搅拌1小时。将反应混合物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉代甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)408.4(M)+
实施例28 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401092
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中,并与哌啶一起搅拌1小时。将反应混合物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.4(M)+
实施例29 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401093
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)中,并与甲基哌嗪一起搅拌1小时。将反应混合物浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+
实施例30 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401101
使用方法G将BOC-4-(氨甲基)苯甲酸(48mg)与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(35mg)偶联。用含有微量水的TFA(1mL)处理粗反应混合物1小时。将反应混合物浓缩,得到4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
将4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(80mg)溶于DMF(5mL)中,并用AcOH(10μL)、低聚甲醛(48mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg)处理16小时。将反应混合物浓缩,粗残余物溶于乙酸乙酯,用1N氢氧化钠洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)365.0(M)+
实施例31 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺
Figure A20058003773401111
进行方法H将3-(氯磺酰基)苯甲酸与仲丁基胺偶联,生成3-(仲丁基氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将3-(仲丁基氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(28mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+
实施例32 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773401112
使用方法H将4-(氯磺酰基)苯甲酸与吗啉偶联,得到4-(吗啉代氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将4-(吗啉代氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(34mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+
实施例33 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773401121
使用方法H使3-(氯磺酰基)苯甲酸与吗啉偶联,得到3-(吗啉代氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将3-(吗啉代氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(25mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+
实施例34 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺
使用方法H将4-(氯磺酰基)苯甲酸与乙醇胺偶联,得到4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将4-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)431.9(M)+
实施例35 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺
Figure A20058003773401131
使用方法H将3-(氯磺酰基)苯甲酸与乙醇胺偶联,得到3-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将3-(2-羟基乙基氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)432.0(M)+
实施例36 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
使用方法H将3-(氯磺酰基)苯甲酸与哌嗪偶联,得到3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰基)苯甲酸,将其经反相HPLC纯化。
使用方法G将3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰基)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)471.0(M)+
实施例37 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401141
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸偶联,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+。然后将产物溶于1N HCl溶液中,用0.5N NaOH溶液处理使碱游离(pH至11)。过滤所得沉淀物,并真空干燥。
还使用方法D将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酰氯偶联,生成2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺,将其经抽吸过滤收集,并将该HCl盐用Et2O(或用MTBE)洗涤。用EtOAc/aq.NaHCO3处理使碱游离,将有机物干燥并浓缩,得到固体游离碱。然后将该物质从丙酮∶EtOAc(80∶20,约10mL/g)中结晶,然后将其从iPrOAc热浆状物中重结晶。2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐也可以溶于蒸馏水中,然后用0.5N NaOH溶液处理使碱游离(pH至11),过滤并将沉淀物真空干燥。
实施例38 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-羧酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)377.0(M)+
实施例39 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-苯甲酰胺
Figure A20058003773401152
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和4-[(二甲氨基)磺酰基]苯甲酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲氨基)磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)416.0(M)+
实施例40 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20058003773401153
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)393.0(M)+
实施例41 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773401161
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(30mg)和4-羧基苯磺酰胺偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)388.0(M)+
实施例42 2,6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401162
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2,6-二氯烟酸偶联,得到2,6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)378.1(M)+
实施例43 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401171
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯苯甲酸偶联,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)343.1(M)+
实施例44 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure A20058003773401172
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氟烟酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)328.1(M)+
实施例45 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
Figure A20058003773401173
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和3-甲基-2-噻吩羧酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)329.0(M)+
实施例46 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401181
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和2-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸偶联,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)420.95(M)+
实施例47 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与3-(甲磺酰基)苯甲酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)387.2(M)+
实施例48 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氨基烟酸偶联,得到2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)325.2(M)+
实施例49 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure A20058003773401191
使用方法G将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和4-甲氧基1苯甲酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。MS(Q1)341.2(M)+
实施例50 N-苄基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure A20058003773401192
将2-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸(100mg,0.36mmol)在乙醇(2mL)中的溶液用1-苄基-2-硫脲(90mg,0.54mmol)处理。将所得的黄色溶液浓缩,粗残余物经反相HPLC纯化,得到N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
将N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(60mg,0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃,用N-氯琥珀酰亚胺(33mg,0.25mmol)处理,并将反应混合物暖至室温。蒸发溶剂,产物经反相HPLC纯化,得到N-苄基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。MS(Q1)302.2(M)+
实施例51 4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401201
将3-溴-4-氯苯甲酸(250mg,1.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液用PyBop(550mg,1.1mmol)和DIPEA(370uL,2.1mmol)处理。将反应混合物搅拌5分钟后,加入3,5-二甲氧基苯胺(105mg,0.69mmol),并将反应物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,用0.1N HCl、0.1N氢氧化钠和盐水依次洗涤反应混合物。干燥有机层(MgSO4)并浓缩,粗3-溴-4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺未经进一步纯化即使用。
将3-溴-4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺溶于0.5M 2-吡啶基溴化锌(2.5mL)中,并用Pd(PPh)3)4(20mg,0.02mmol)处理。将反应混合物在微波反应器中在155℃下于密封试管中加热20分钟。将所得溶液用乙酸乙酯稀释,用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并浓缩,粗残余物经硅胶色谱部分纯化。经反相HPLC再纯化,得到纯4-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。MS(Q1)369.1(M)+
实施例52 N-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺
Figure A20058003773401211
将3,5-双(三氟甲基)氢化肉桂酸(1.0g,3.5mmol)和TEA(0.46g,4.5mmol)在THF(16mL)中的溶液冷却至-40℃(乙醇-水/干冰浴)。向该混合物中逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.56g,4.1mmol),另外搅拌1.5小时,将冰浴温度保持在-40℃至-20℃下。加入固体NaBH4(0.53g,14mmol),然后加入H2O(1.3mL)。将浑浊混合物搅拌过夜,同时暖至室温。真空浓缩后,将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用37%HCl将水层酸化至pH1,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤,然后干燥(MgSO4)并浓缩。所得油状物经闪蒸硅胶色谱(6∶4乙醚-己烷)纯化,得到3-[3’,5’-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇。
将3-[3’,5’-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(0.88g,3.2mmol)和CBr4(1.3g,4.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中,并冷却至0℃。在半小时内将三苯基膦(1.3g,4.8mmol)分三份加入。将混合物在0℃下搅拌10分钟,然后用戊烷(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)稀释。分离水层,用乙醚洗涤,将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物经闪蒸硅胶色谱(99∶1乙醚-己烷)纯化,得到0.8g(74%)3-[3’,5’-双(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷。
将4-氯-3-(2’-吡啶基)苯胺(10mg,0.05mmol)、3-[3’,5’-双(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷(34mg,0.1mmol)和K2CO3(14mg,0.1mmo1)在DMF(1mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(aq.)酸化,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经制备HPLC纯化,得到N-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。
实施例53 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401221
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(N-(4-chloro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)nicotinamide)(~0.5mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(113mg,0.5mmol)。经硅胶色谱(5-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色泡沫状物:TLC Rf=0.30(15%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)460(M)+
实施例54 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401222
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(~1.0mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(226mg,1mmol)。经硅胶色谱(0-10%丙酮/二氯甲烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺,为白色固体:MS(Q1)455(M)+
实施例55 N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
在方法I中使用5-氯吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(4.12mmol)和氯化三甲基锡,得到5-氯-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。将粗产物(~4mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(2mmol)用于方法K中。经硅胶色谱(0-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.48(25%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)427(M)+
实施例56 N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401232
在方法I中使用6-氯吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(4.12mmol)与氯化三甲基锡,得到2-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶。将粗产物(~4mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(2mmol)用于方法K中。经硅胶色谱(5-45%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.45(25%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)426(M)+
实施例57 N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401241
在方法J中使用3-(三异丙基甲硅氧基)吡啶(2.66mmol)与六甲基二锡烷,得到5-(三异丙基甲硅氧基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。将粗产物(~0.55mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.17mmol)用于方法K中。经硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-(三异丙基甲硅氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为黄色油状物。在23℃下,用TBAF(2mL,1M,在THF中)在THF(1mL)中的溶液处理N-(4-氯-3-(5-(三异丙基甲硅氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(1mmol)30分钟,浓缩,再溶于乙酸乙酯中,用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。粗固体经硅胶色谱(0-10%异丙醇/二氯甲烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.59(10%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)408(M)+
实施例58 N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401242
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.12mmol)和过量碘代甲烷。经硅胶色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.57(50%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)423(M)+
实施例59 N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.05mmol)和过量碘代乙烷。经硅胶色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.64(50%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)436(M)+
实施例60 N-(4-氯-3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.12mmol)与过量三氟乙基碘。经硅胶色谱(0-40%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:TLC Rf=0.64(40%乙酸乙酯/己烷);MS(Q1)490(M)+
实施例61 N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(~1mmol)和4-乙基-2-溴吡啶(1mmol)。经硅胶色谱(0-60%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为褐色固体:MS(Q1)419(M)+
实施例62 N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401262
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(~1mmol)和5-氟-2-溴吡啶(1mmol)。经硅胶色谱(5-45%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为褐色固体。MS(Q1)409(M)+
实施例63 N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-烟酰胺
Figure A20058003773401271
在方法J中使用5-苯基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(1.5mmol)和氯化三甲基锡,得到5-苯基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。将粗产物(~1.25mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(1mmol)用于方法K中。经硅胶色谱(1%丙酮/二氯甲烷)纯化,得到N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为褐色固体:TLCRf=0.15(1%丙酮/二氯甲烷);MS(Q1)467(M)+
实施例64 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773401272
使用在0.75mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg(S)-2-甲基哌嗪进行方法F,在160℃下60分钟。经反相HPLC纯化,得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+
实施例65 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773401281
使用在0.75mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg(R)-2-甲基哌嗪进行方法F,在160℃下60分钟。经反相HPLC纯化,得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+
实施例66 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773401282
使用在1mL丁醇中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(75mg)和114mg 2,6-二甲基哌嗪进行方法F,在160℃下60分钟。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+
实施例67 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401291
通过方法G将320mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与400mg 4-(甲氧羰基)苯甲酸偶联,得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。然后通过方法M将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸酯水解,得到550mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。通过方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-氨基吡啶偶联。将有机层蒸发至干,经反相HPLC纯化,得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)429(M)+
实施例68 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
通过方法G将50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-甲氧基-5-氨基吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+
实施例69 N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401301
通过方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2,5-二氨基吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+
实施例70 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401311
通过方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-(氨甲基)吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+
实施例71 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401312
通过方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与异丙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+
实施例72 N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401321
通过方法G使50mg 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与叔丁基胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)408(M)+
实施例73 N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401322
将67mL 2-氯-1,4-二甲基苯和356g高锰酸钾在1.5L H2O中回流几小时,经TLC监测原料的消失。滤出高锰酸钾,将反应混合物酸化并过滤,得到2-氯对苯二甲酸。用在甲醇中的饱和HCl气体溶液在室温下处理46.8g 2-氯对苯二甲酸过夜。将反应混合物浓缩,经碱处理并干燥,得到2-氯对苯二甲酸二甲酯。将20g 2-氯对苯二甲酸二甲酯在DCM中冷却至0℃,在几个小时之内逐滴加入87mL 1MBBr3在DCM中的溶液。然后将反应混合物缓慢暖至室温,搅拌直至反应完成。碱处理后,将2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸经ISCOCombi-Flash纯化。通过方法G使959mg 2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸与750mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。通过方法M将1g 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯水解,得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与叔丁基胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)443.2(M)+
实施例74 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401331
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N-(2-羟基乙基)哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)499(M)+
实施例75 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401332
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-甲基哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)469(M)+
实施例76 4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-乙酰基哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)497(M)+
实施例77 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401342
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-磺酰基哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)533(M)+
实施例78 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401351
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与吗啉偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)456(M)+
实施例79 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401352
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2,6-二甲基哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+
实施例80 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401361
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-(氨甲基)吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+
实施例81 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401362
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-(氨甲基)吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+
实施例82 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)对苯二甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与4-氨基吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+
实施例83 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401372
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-氨基吡啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+
实施例84 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(S-氧化硫代吗啉)
Figure A20058003773401381
通过方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与硫代吗啉偶联。通过方法R使粗2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺反应以氧化硫代吗啉的硫,经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(其中硫代吗啉的硫被氧化为SO2)。MS(Q1)504(M)+
实施例85 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(S-氧化噻唑烷)
Figure A20058003773401382
通过方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与噻唑烷偶联。通过方法R使粗2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺反应,经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(其中噻唑烷的硫被氧化为SO2)。MS(Q1)490(M)+
实施例86 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401391
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与5-氨基-1-甲基吡唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)466(M)+
实施例87 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(异噁唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401392
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与5-氨基异噁唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(异噁唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+
实施例88 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4,5-二氢噻唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401401
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-氨基-4,5-二氢噻唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4,5-二氢噻唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+
实施例89 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401402
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-氨基咪唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)452(M)+
实施例90 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401411
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与4-氨基-1,2,4-三唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+
实施例91 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401412
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-氨基噻唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+
实施例92 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401421
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-氨基-1,2,4-三唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+
实施例93 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401422
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与噻唑啉偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+
实施例94 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4,5-二氢噁唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401431
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-氨基-4,5-二氢噁唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4,5-二氢噁唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)456(M)+
实施例95 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1,4,5,6-四氢嘧啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1,4,5,6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)454(M)+
实施例96 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401441
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-氧代哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+
实施例97 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401442
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N-甲基羟胺盐酸盐偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基对苯二甲酰胺。MS(Q1)417(M)+
实施例98 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401451
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与羟胺盐酸盐偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺。MS(Q1)403(M)+
实施例99 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401452
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与吡咯烷偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)441(M)+
实施例100 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401461
根据J.Med.Chem.1989,vol.32,no.11,p2436中所述方法将乙磺酰氯还原为乙亚磺酸钠。简言之,将2.5ml乙磺酰氯逐滴加入3.67g碳酸钠和5.51g硫酸钠在13mL水中的溶液中。反应完成后,蒸发水,将固体悬浮于乙醇中,加热至80℃,保持1小时,然后滤出固体。然后将滤液蒸发,得到2.5g乙亚磺酸钠。将293mg乙亚磺酸钠与在2mL DMF中的230mg(4-溴乙基)苯甲酸甲酯混合,在微波反应器中加热至120℃,保持5分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应物,用盐水洗涤,蒸发有机层后得到250mg 4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。通过方法M将200mg 4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯水解,得到119mg4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸。
通过方法G使50mg 4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸与67mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。将该产物从甲醇中重结晶,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+
实施例101 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401471
使用与N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺相同的方法制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺,只是丙烷-2-磺酰氯被乙磺酰氯取代。产品经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)429(M)+
实施例102 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401472
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与乙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)415(M)+
实施例103 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401481
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(S)-(+)-四氢呋喃胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+
实施例104 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401482
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-甲氧基丙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+
实施例105 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羟基丙基)对苯二甲酰胺
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与3-羟基丙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+
实施例106 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羟基丙-2-基)对苯二甲酰胺
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(S)-2-氨基-1-丙醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羟基丙-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+
实施例107 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401501
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(S)-1-甲氧基-2-丙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+
实施例108 N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401502
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-(3-氨基丙基)咪唑偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)495(M)+
实施例109 N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401511
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与组胺(hystamine)偶联。产物经反相HPLC纯化,得到1 N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)481(M)+
实施例110 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与甲胺盐酸盐偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)401(M)+
实施例111 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4-二乙基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401521
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与二乙胺盐酸盐偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4-二乙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+
实施例112 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)-对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401522
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(S)-1-氨基-2-丙醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+
实施例113 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401531
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-甲氧基乙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+
实施例114 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401532
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与4-氨基-1-甲基哌啶偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+
实施例115 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙氨基)丙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401541
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N,N-二乙基亚丙基二胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙氨基)丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)499(M)+
实施例116 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401542
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N-(2-氨基乙基)吡咯烷偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+
实施例117 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4,2-三甲基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401551
在密封的试管中,将1.94g 2-溴对苯二甲酸二甲酯溶解于4mLHMPA,用氮气脱气,然后加入1.1mL四甲基锡和0.077g四三苯基膦钯。密封试管后,将反应物在65℃下加热16小时。将反应物在乙醚与水之间分配并萃取。有机层用5%的氢氧化铵、1N HCl、再次用5%氢氧化铵、最后用水洗涤。将溶剂滤过硫酸钠并蒸发,得到1.44g粗2-甲基对苯二甲酸二甲酯。通过方法M将210mg 2-甲基对苯二甲酸二甲酯水解得到4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。进行硅胶色谱(0%-70%EtOAc在己烷中梯度)得到115mg 4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。然后通过方法G使4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸与二甲胺盐酸盐偶联。通过方法M使粗4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯水解得到110mg 4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸。通过方法G使4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与110mg 4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸偶联,得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4,2-三甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+
实施例118 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401552
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与丙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)430(M)+
实施例119 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与丙醇胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+
实施例120 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与氯化铵偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)386(M)+
实施例121 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401571
通过方法G使4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)与4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸偶联,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+
实施例122 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401572
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-乙基哌嗪偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+
实施例123 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401581
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与Boc-哌嗪偶联。将有机层蒸发至干,并用TFA处理。1小时后除去TFA,并将粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)455(M)+
实施例124 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401582
通过方法G使75mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2,2,2-三氟乙胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+
实施例125 6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure A20058003773401591
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)与100mg组胺进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)419(M)+
实施例126 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure A20058003773401592
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.12mL乙酰基哌嗪进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)436(M)+
实施例127 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure A20058003773401601
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和125mg 1-(3-氨基丙基)咪唑进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)433(M)+
实施例128 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基)烟酰胺
Figure A20058003773401602
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.42mL1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮在丁醇(0.5mL)中的溶液进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氨基)烟酰胺。MS(Q1)450(M)+
实施例129 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-吗啉代丙基氨基)烟酰胺
Figure A20058003773401611
使用于丁醇(0.5mL)中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.14mL N-(3-氨基丙基)吗啉进行方法F。粗反应物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-吗啉代丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)452(M)+
实施例130 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺
Figure A20058003773401612
通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与苯并-1,2,3-噻二唑-5-羧酸偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-甲酰胺。MS(Q1)367(M)+
实施例131 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401621
通过方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+
实施例132 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺
通过方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R,2S)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+
实施例133 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)-对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401631
通过方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-(苄氨基)乙醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)520(M)+
实施例134 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401632
通过方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+
实施例135 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401641
通过方法G使40mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N-甲基-1-苯基甲胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+
实施例136 N4-(2-氨基苄基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401642
通过方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N1-苯基乙-1,2-二胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-(2-氨基苄基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+
实施例137 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401651
通过方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与苄胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)476(M)+
实施例138 (R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401652
通过方法G使60mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(R)-2-氨基-2-苯基乙醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+
实施例139 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773401661
通过方法F使50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷反应。将反应物蒸发至干,经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422(M)+
实施例140 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773401662
通过方法F使50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与1,4-二氮杂环庚烷反应。将反应物蒸发至干,经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+
实施例141 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯氨基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401671
通过方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与N1-苯基乙-1,2-二胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯氨基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)505.1(M)+
实施例142 (S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401672
通过方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(S)-2-氨基-2-苯基乙醇偶联。产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+
实施例143 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
通过方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1-苯基乙胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+
实施例144 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲基磺酰基)苄基)-对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401682
通过方法G使62mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲基磺酰基)苄基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)554(M)+
实施例145 N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)吡啶酰胺
Figure A20058003773401691
通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-2-氯苯甲酸偶联,得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯。然后用在二噁烷中的4N HCl处理3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯以除去Boc保护基,生成4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐。通过方法G使54mg粗4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐与吡啶甲酸偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)吡啶酰胺。MS(Q1)477.3(M)+
实施例146 N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)吡啶酰胺
Figure A20058003773401692
通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸偶联,得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯。然后用于二噁烷中的4N HCl处理4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁酯以除去Boc保护基,生成4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐。通过方法G使50mg粗4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐与吡啶甲酸偶联。产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)吡啶酰胺。MS(Q1)443.3(M)+
实施例147 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-异丙基吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure A20058003773401701
通过方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸与异丙胺偶联。通过方法M使粗6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸甲酯水解,得到227mg6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-异丙基吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(Q1)395.1(M)+
实施例148 N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure A20058003773401702
通过方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸与叔丁基胺偶联。通过方法M使粗6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸甲酯水解,得到250mg6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(Q1)409(M)+
实施例149 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure A20058003773401711
通过方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸与吡啶-2-基甲胺偶联。通过方法M使粗6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯水解,得到250mg 6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸。通过方法G使60mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(Q1)444.1(M)+
实施例150 N2-苄基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure A20058003773401721
通过方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸与苄胺偶联。通过方法M使6-(苄基氨基甲酰基)烟酸甲酯水解,得到300mg 6-(苄基氨基甲酰基)烟酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(苄基氨基甲酰基)烟酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N2-苄基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(Q1)443.1(M)+
实施例151 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure A20058003773401722
通过方法G使250mg 5-(甲氧羰基)吡啶甲酸与6-甲氧基吡啶-3-胺偶联。通过方法M使6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸甲酯水解,得到196mg 6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸偶联。将粗产物重结晶,得到纯N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2,5-二甲酰胺。MS(Q1)460(M)+
实施例152 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401731
在室温下,将2.5mL在1.5mL THF中的偶氮二羧酸二异丙酯逐滴加入在无水THF中的250mg(6-甲基吡啶-2-基)甲醇、2.8g三苯基膦和1.6g异吲哚啉-1,3-二酮中。将反应物搅拌2小时,并用TLC监测。反应完成时,浓缩溶剂,将粗产物用水和氯仿萃取三次,并用硫酸镁干燥。粗产物经ISCO Combi-Flash纯化,得到2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮。用在乙醇中的440μL肼-水合物处理350mg 2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮,并回流几个小时,得到(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。将粗(6-甲基吡啶-2-基)甲胺蒸发,并通过方法G将其直接与50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491.1(M)+
实施例153 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺
通过方法Q使1g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与1-巯基丙-2-醇反应。在-78℃下将1g 4-((2-羟基丙硫基)甲基)苯甲酸甲酯用2g在DCM中的MCPBA氧化,生成粗4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯。将反应物蒸发,并经ISCO Combi-Flash纯化,得到567mg纯4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯,然后通过方法M将其水解得到328mg 4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸。通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+
实施例154 (R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401742
通过方法G使100mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与(R)-2-氨基-2-苯基乙醇偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444.3(M)+
实施例155 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙基磺酰基)甲基)-苯甲酰胺
通过方法E使500mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(溴甲基)苯甲酸偶联。通过方法Q使170mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与2-(二甲氨基)乙硫醇盐酸盐反应。通过方法R使140mg粗N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙硫基)甲基)苯甲酰胺与过硫酸氢钾制剂反应。粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲氨基)乙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)458.3(M)+
实施例156 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401752
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与6-甲氧基吡啶-3-胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)493(M)+
实施例157 N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401761
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与吡啶-2,5-二胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)478(M)+
实施例158 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401762
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与6-氯吡啶-3-胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)497(M)+
实施例159 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)对苯二甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与吡啶-2-胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+
实施例160 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401772
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与哌啶-4-基甲胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+
实施例161 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401781
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺偶联。产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)480(M)+
实施例162 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)-对苯二甲酰胺
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与2-(甲基磺酰基)乙胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲基磺酰基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)492(M)+
实施例163 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773401791
通过方法G使50mg 3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸与异丙胺偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+
实施例164 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401792
向5g在100mL EtOH中的2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯中分批加入20g氯化锡(II)。将反应物加热至55℃,用TLC监测直至反应完全。浓缩溶剂,用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取以降低乳化。有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到3.9g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯。将1g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯与485μL吡啶在DCM中冷却至0℃,然后逐滴加入甲磺酰氯。将反应物暖至室温,并搅拌过夜。浓缩溶剂,将粗产物溶于乙酸乙酯中,用饱和碳酸氢盐溶液萃取,然后用盐水萃取。将粗产物用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到1.54g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将107uL 1-溴-2-甲氧基乙烷和556mg碳酸铯加入150mg在DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中,在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取两次,并用盐水萃取一次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通过方法M使182mg 2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解,得到169mg粗2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸。通过方法G使65mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)494(M)+
实施例165 4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401801
将200μL 1-(2-溴乙基)-1H-吡咯和556mg碳酸铯加入150mg在DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中,在室温下搅拌16小时。将在乙酸乙酯中的反应混合物用饱和碳酸氢盐萃取两次,用盐水萃取一次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯。通过方法M使230mg4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯水解,得到221mg粗4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸。
通过方法G使64mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)529(M)+
实施例166 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773401811
将175μL 1-碘-2-甲基丙烷和740mg碳酸铯加入200mg在2mLDMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中,在微波中在140℃下搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯中用水萃取两次,用硫酸镁干燥、过滤并浓缩,经ISCO Combi-Flash纯化,得到2-氯-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通过方法M使120mg 2-氯-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解,得到110mg粗2-氯-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-异丁基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)492(M)+
实施例167 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401821
将1.2g 4-(2-氯乙基)吗啉和2.5g碳酸铯加入334mg在7mLDMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中,在微波中在150℃下搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯中用水萃取两次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到粗2-氯-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通过方法M使476mg 2-氯-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解并经反相HPLC纯化,得到460mg粗2-氯-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)549(M)+
实施例168 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401822
通过方法M使410mg 2-甲基对苯二甲酸二甲酯水解,并经ISCOCombi-Flash纯化,得到4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸。将255mg 4-(甲氧羰基)-3-甲基苯甲酸在2mL THF中冷却至0℃,然后逐滴加入2.6mL在THF中的1M BH3-THF复合物。然后移去冰浴,将反应物在室温下搅拌直至经TLC判定反应停滞在完成~50%处。将反应物再次冷却至0℃,并逐滴加入另外2.6mL BH3-THF,然后移去冰浴。完成时,将反应物再次冷却至0℃,逐滴加入3N HCl终止反应。水层用乙酸乙酯萃取2次,然后有机层用碳酸氢盐水溶液和盐水萃取一次,用硫酸镁干燥、过滤并浓缩,得到4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将220mg 4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯在5mL DCM中冷却至0℃,然后加入260mg三苯基膦和395mg NBS。将反应物浓缩,并直接经ISCO Combi-Flash纯化,得到纯4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。通过方法O使255mg 4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯反应,得到2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。然后通过方法M将250mg 2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯加热至45℃保持1小时来水解,得到2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸。通过方法G使202mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+
实施例169 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基-磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401831
将78μL碘代甲烷和447mg碳酸铯加入300mg在3mL DMF中的2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取两次,并用盐水萃取一次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通过方法M使295mg 2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解,得到249mg 2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)450(M)+
实施例170 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401841
在45℃下使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与于9mL DMF中的480mg 3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1g碳酸铯反应。反应完成时,将反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取两次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到4-(4-(甲氧羰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过方法M使613mg 4-(4-(甲氧羰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯水解,得到4-((4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸。通过方法G使200mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-((4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸偶联。粗产物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐水溶液萃取两次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后将4NHCl加入粗4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯中并浓缩,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺HCl盐。将反应物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+
实施例171 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
向200mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺HCl盐中加入在于DMF中的1mL 2%AcOH中的55mg低聚甲醛和185mg三乙酰氧基硼氢化钠中。反应完成时,将反应物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取一次,用盐水萃取一次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.3(M)+
实施例172 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401852
在微波中在150℃下将100mg粗4-(氨甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐与在500μL DMF中的72mg 1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑和100μL DIPEA反应5分钟。将粗产物浓缩至干,并经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)440(M)+
实施例173 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401861
在微波中在150℃下将100mg粗4-(氨甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐与在1mL DMF中的80mg 1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑和110μL DIPEA反应5分钟。将粗产物浓缩至干,经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4,5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406(M)+
实施例174 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401871
通过方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与吡啶-2-硫醇反应。通过方法R使260mg 4-((吡啶-2-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反应,得到4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯。通过方法M使275mg 4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯水解,得到4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+
实施例175 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401872
将500mg 4-(甲氨基)苯甲酸甲酯与270μL吡啶在DCM中冷却至0℃,然后逐滴加入260μL甲磺酰氯。将反应物暖至室温,并搅拌过夜。浓缩溶剂,将粗产物溶于乙酸乙酯中,并用0.1N NaOH溶液萃取两次。将粗产物用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯。通过方法M使698mg 4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解,得到4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+
实施例176 2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401881
通过方法N将1.2g 2-溴-4-甲基苯甲酸溴化。通过方法E使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与160mg 2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸偶联。通过方法O使213mg 2-溴-4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺反应,得到2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,将其经反相HPLC纯化,得到纯2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)481.2(M)+
实施例177 4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401891
通过方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与4H-1,2,4-三唑-3-硫醇反应。然后通过方法R使542mg 4-((4H-1,2,4-三唑-3-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反应,得到约1∶9的4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯与4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯的混合物。通过方法M使467mg该混合物水解,得到4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸。通过方法G使107mg 4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸与4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物与75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。将混合物经反相HPLC分离,得到4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)438.1(M)+
实施例178 4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773401892
通过方法G使107mg 4-((4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物与75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。将混合物经反相HPLC分离,得到4-((4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.3(M)+
实施例179 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)-甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401901
通过方法Q使500mg 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇反应。然后通过方法R使804mg 4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫基)甲基)苯甲酸甲酯反应,得到约1∶9的4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯与4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯的混合物。通过方法M使740mg该混合物水解,得到4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物。通过方法G使114mg 4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物与75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。将混合物经反相HPLC分离,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)452.3(M)+
实施例180 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)-甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401911
通过方法G使114mg 4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的混合物与75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。将混合物经反相HPLC分离,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)468.1(M)+
实施例181 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401912
通过方法O使300mg 3-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应,得到3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。通过方法M使230mg 3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯反应,得到3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+
实施例182 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401921
通过方法N使900mg 2-甲氧基-4-甲基苯甲酸溴化,得到4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸。通过方法E使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与132mg 4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸偶联。通过方法O使211mg4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺反应,并经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+
实施例183 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲基磺酰基)乙基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401922
通过方法E使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与93mg 4-(1-溴乙基)苯甲酸偶联。通过方法O使153mg 4-(1-溴乙基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺反应,并经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲基磺酰基)乙基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.3(M)+
实施例184 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基(甲基)次磷酸乙酯
Figure A20058003773401931
在微波中在120℃下将90mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与45μL甲基次磷酸二乙酯反应5分钟。将反应物蒸发至干,并经反相HPLC纯化,得到纯4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基(甲基)次磷酸乙酯。MS(Q1)429(M)+
实施例185 N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基-甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401932
通过方法B使75mL(5-甲基吡啶-2-基)溴化锌(II)与4g 1-氯-2-碘-4-硝基苯反应。向在5mL硫酸中的935mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-甲基吡啶中缓慢加入2.25g氧化铬(III),并将反应物在室温下搅拌几个小时直至反应完成。加入冰水稀释反应物,并将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层,并用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸。用在20mL MeOH中的3.1mL于二噁烷中的4N HCl将704mg 6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸酯化。浓缩反应物,进行碱处理,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸甲酯。用在25mL EtOH中的2.1 g氯化锡(II)和1mL HCl处理681mg 6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸甲酯。反应完成时,浓缩乙醇,用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取反应物以减少乳化。有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到粗6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯。通过方法G使296mg 6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯与266mg 4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶联。向0℃的于20mL EtOH中的518mg 6-(2-氯-5-(4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰氨基)苯基)烟酸甲酯中缓慢加入硼氢化钠。然后将反应物回流1小时直至反应完成,用水终止反应,并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.1(M)+
实施例186 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)烟酸酯
Figure A20058003773401941
通过方法D用255μL 2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氯处理200mg6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯,并经反相HPLC纯化,得到纯6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)烟酸酯。MS(Q1)450(M)+
实施例187 N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773401951
向0℃的于5mL EtOH中的110mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)烟酸甲酯中缓慢加入148mg硼氢化钠。然后将反应物回流1小时直至反应完成,用水终止反应,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+
实施例188 N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
通过方法M使120mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)烟酸酯水解。通过方法G使112mg 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)烟酸与甲胺盐酸盐偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)449(M)+
实施例189 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。
Figure A20058003773401961
向24.9g 2-氯-4-(甲氧羰基)苯甲酸和2mL在350mL DCM中的硫酸中加入-78℃的异丁烯气体直至溶剂饱和,并安全加盖。使之在室温下进行数日,再次冷却至-78℃,然后移去盖子。浓缩溶剂,用乙酸乙酯和碳酸氢盐萃取,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到31.4g1-叔丁基4-甲基2-氯对苯二甲酸酯。通过方法M使3.35g 1-叔丁基4-甲基2-氯对苯二甲酸酯水解。将2.5g 4-(叔丁氧羰基)-3-氯苯甲酸在25mL THF中冷却至0℃,然后逐滴加入19.5mL 1M在THF中的BH3-THF复合物。然后移去冰浴,将反应物在室温下搅拌,直至经TLC判定反应停滞在完成~50%处。将反应物再次冷却至0℃,再次逐滴加入19.5mL BH3-THF,然后移去冰浴。完成时,将反应物再次冷却至0℃,并通过逐滴加入3N HCl终止反应物反应。将水层用乙酸乙酯萃取两次,然后有机层用碳酸氢盐溶液和盐水萃取一次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯。将564mg 2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯在5mL DCM中冷却至0℃,然后加入665mg三苯基膦和417mg NBS。将反应物浓缩,直接经ISCO Combi-Flash纯化,得到纯2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯。通过方法P使147mg 4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯与在DMSO中的2,2,2-三氟乙胺反应。在45℃下用在二噁烷中的4N HCl处理141mg 2-氯-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸叔丁酯并浓缩,得到2-氯-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸。通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与75mg 2-氯-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到纯2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.6(M)+
实施例190 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401971
通过方法O使3.01g 4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁酯反应,得到2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸叔丁酯。在45℃下用在二噁烷中的4NHCl处理1.2g 2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸叔丁酯,当完成时浓缩,得到2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸。通过方法G使775mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与1g 2-氯-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到纯2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+
实施例191 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)烟酰胺
Figure A20058003773401981
通过方法F使100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与甲磺酰胺和108μL 2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1,3-二甲基-全氢-1,3,2-二氮膦杂苯(diazaphosphorine)反应。将粗反应物浓缩至干,并经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)烟酰胺。MS(Q1)403(M)+
实施例192 4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401982
通过方法P使88mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与45mg 1H-1,2,4-三唑偶联。将反应物蒸发至干,并经反相HPLC纯化,得到4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390(M)+
实施例193 4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通过方法P使88mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与40μL 1H-1,2,3-三唑偶联。将反应物蒸发至干,并经反相HPLC纯化,得到4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390.1(M)+
实施例194 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773401992
通过方法P使70mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与50mg 3,5-二甲基-1H-吡唑偶联。将反应物蒸发至干,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)417.3(M)+
实施例1954-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402001
通过方法P使70mg 4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与36mg 1H-吡唑偶联。将反应物蒸发至干,经反相HPLC纯化,得到4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)389.3(M)+
实施例196 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基甲基)烟酰胺
Figure A20058003773402002
通过方法N将1.2g 6-甲基烟酸溴化,得到6-(溴甲基)烟酸。通过方法E使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与87mg 6-(溴甲基)烟酸偶联。通过方法O使145mg 6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺反应,并经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基甲基)烟酰胺。MS(Q1)402(M)+
实施例197 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402011
通过方法G使240mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与207mg 4-氰基苯甲酸偶联。向在10mL EtOH中的445mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺和2.5mL DIPEA中加入793mg羟胺盐酸盐,并加热至60℃,保持直至反应完成。然后蒸发溶剂,用水在乙酸乙酯中萃取两次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将粗反应物经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)367.4(M)+
实施例198N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402012
将100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺在1.5mL二噁烷中冷却至0℃。缓慢加入5mL 2N NaOH,然后逐滴加入33μL硫酸二甲酯。移去冰浴,将反应物在室温下搅拌1小时。然后蒸发反应物,用水在乙酸乙酯中萃取两次,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到纯N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)381(M)+
实施例199 N-(4-氯-3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773402021
通过方法B使75mL(4-甲基吡啶-2-基)溴化锌(II)与4g 1-氯-2-碘-4-硝基苯反应。向300mg在1.5mL硫酸中的2-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基吡啶中缓慢加入362mg氧化铬(III),然后将反应物在室温下搅拌几个小时直至反应完成。加入冰水稀释反应物,将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸。在55℃下用在10mL MeOH中的750μL于二噁烷中的4N HCl酯化300mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸。将反应物浓缩,进行碱处理,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸甲酯。用在10mL EtOH中的200mg氯化锡(II)和500μL HCl处理259mg 2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸甲酯。反应完成时,浓缩乙醇,用乙酸乙酯和含有TEA的水萃取反应物以减少乳化。有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到粗2-(5-氨基-2-氯苯基)异烟酸甲酯。通过方法D用204μL 2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氯处理240mg2-(5-氨基-2-氯苯基)异烟酸甲酯。向0℃的在5mL EtOH中的100mg2-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)异烟酸甲酯中缓慢加入135mg硼氢化钠。然后将反应物回流1小时直至完成,用水终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥,过滤,浓缩,并经反相HPLC纯化,得到纯N-(4-氯-3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+
实施例200 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基酰胺)苯甲酰胺
Figure A20058003773402031
通过方法G使300mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与270mg 4-硝基苯甲酸偶联。向在10mL EtOH中的520 mg于2.5mL HCl中的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺中加入1.3g氯化锡(II),并在55℃下搅拌。完成后,将反应物浓缩,并用在含有TEA的水中的乙酸乙酯萃取以减少乳化。将有机层用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。将100mg 4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与在500μL DCM中的30μL甲磺酰氯和90μL DIPEA反应。将反应物蒸发,进行碱处理,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基酰胺)苯甲酰胺。MS(Q1)402(M)+
实施例201 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯甲酰胺
将151mg 4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与在500μL DCM中的105μL丙烷-2-磺酰氯和205μL DIPEA反应。将反应混合物蒸发,进行碱处理,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)430(M)+
实施例202 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402042
通过方法O使1g 4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应。通过方法M使2.77g 4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯水解。通过方法G使1g 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与1.15g 4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸偶联。将粗产物进行碱处理,并用1∶1的乙酸异丙酯和乙醚重结晶,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+
实施例203 4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402051
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与646μL 1-(哌嗪-1-基)乙酮反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与125mg 4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)499.4(M)+
实施例204 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402052
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与615μL 2-(哌嗪-1-基)乙醇反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与125mg4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)501.3(M)+
实施例205 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与506μL哌啶-4-醇反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与114mg 4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)472.3(M)+
实施例206 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2,6-二甲基吗啉代磺酰基)苯甲酰胺
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与616μL 2,6-二甲基吗啉反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与120mg 4-(2,6-二甲基吗啉代磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2,6-二甲基吗啉代磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)486.3(M)+
实施例207N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402071
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与570mg 2,6-二甲基哌嗪反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与119mg 4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)485.4(M)+
实施例208 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402072
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与570mg 1-乙基哌嗪反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)。MS(Q1)485(M)+
实施例209 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与931mg哌嗪-1-羧酸叔丁酯反应。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与150mg4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸偶联。将粗产物进行碱处理,用TFA处理以除去Boc基团,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)457.1(M)+
实施例210 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)苯甲酰胺
通过方法H使1g 4-(氯磺酰基)苯甲酸与500μL 2,2,2-三氟乙胺反应。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与92mg4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)苯甲酸偶联,并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)氨磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+
实施例211 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺
Figure A20058003773402091
将818mg在13mL水中的亚硝酸钠逐滴加入0℃的2g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯在5mL HCl和15mL AcOH中的溶液中。将反应物从冰浴中移出,并在室温下搅拌15分钟。同时将460mg氯化铜II二水合物在1mL水中的溶液加入0℃的二氧化硫气体在10mL AcOH中的饱和溶液中。将含有氯化铜的冷溶液和二氧化硫气体缓慢加入再次冷却的含有亚硝酸钠的起始溶液中。将反应物暖至室温,并搅拌直至不再有气体生成。将反应物滤过硅藻土,倾入含有搅拌的冰水的烧杯中,直至有黄橙色固体析出。将冰水溶液滤过Buchner漏斗收集2-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯沉淀,并真空干燥24小时。将1g 2-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯加入2mL 2M于MeOH中的氨溶液和970μL DIPEA在5mL MeOH中的溶液中。当反应完成时,将反应物浓缩,用饱和碳酸氢盐溶液萃取,用硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸甲酯。通过方法M使777mg 2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸甲酯水解,得到粗2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与91mg粗2-氯-4-氨磺酰基苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨磺酰基苯甲酰胺。MS(Q1)422(M)+
实施例212 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与125mg 4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酸偶联。将粗产物用在二噁烷中的4NHCl处理,蒸发并经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.1(M)+
实施例213 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402102
通过方法M使4.2g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯水解。通过方法G使1g 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与1.35g 2-氯-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)436.1(M)+
实施例214 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与78mg 4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)375.3(M)+
实施例2152-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773402112
将8g 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯溶于16mL MeOH、8mL H2O和8mL浓盐酸中,然后冷却至0℃。然后在30分钟内逐滴加入3.9g亚硝酸钠在15mL H2O中的溶液。将反应物在0℃下另外搅拌1小时。在50~60℃下将该冷的重氮化混合物加入13.8g乙基黄原酸钾在10mL H2O中的溶液中。将反应物加热至65℃,保持2小时,并用TLC监测反应直至完全。将混合物冷却至25℃,用乙酸乙酯萃取。将合并有机萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶色谱(0-10%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到2-氯-4-(乙氧硫代羰基硫基)(2-chloro-4-ethoxycarbonothioythio)苯甲酸甲酯。将2.6g氢氧化钠在20mL H2O中的溶液加入5.9g在40mL EtOH中的2-氯-4-(乙氧硫代羰基硫基)苯甲酸甲酯中。将反应混合物加热至70℃,保持1小时。反应完成时,将混合物冷却至25℃,然后加入10N HCl酸化至pH3。滤出固体,并用水洗涤,得到2-氯-4-巯基苯甲酸。将3.8g在40mL 5%硫酸甲醇中的2-氯-4-巯基苯甲酸在氮气氛下回流3小时。浓缩反应混合物后,加入10mL H2O,用碳酸氢钠使所得混合物为碱性,并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发,得到2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯。通过方法S使80mg 1,2-二甲基环氧乙烷与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法M使190mg 2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯水解,得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使160mg 2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)479.1(M)+
实施例216 (R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402121
通过方法S使150mg(R)-氧化苯乙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法M使190mg(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。通过方法R使170mg(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反应,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)527.2(M)+
实施例217 (S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402131
通过方法S使119mg(S)-氧化苯乙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯。通过反应M使230mg(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸甲酯水解,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸。通过反应R使180mg(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙硫基)苯甲酸反应,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将粗产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)527.0(M)+
实施例218 (R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773402141
通过方法S使140mg(R)-环氧丙烷与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法M使435mg(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯水解,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使403mg(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸反应,得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使298mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(R)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.1(M)+
实施例219(S) -2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773402142
通过方法S使86mg(S)-环氧丙烷与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法M使275mg(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯水解,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使220mg(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸反应,得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使70mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(S)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+
实施例220 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402151
通过方法S使100mg(R)-环氧丙烷与4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(R)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法R使169mg(R)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯反应,得到(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使179mg(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使45mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.2(M)+
实施例221 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
通过方法S使150mg(S)-环氧丙烷与4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到(S)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法R使650mg(S)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯反应,得到(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使350mg(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使45mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+
实施例222 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402161
通过方法Q使1g氢溴酸3-(溴甲基)吡啶与4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯。通过方法R使980mg 4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯反应,得到4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使760mg 4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+
实施例223 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酰胺
通过方法Q使1g氢溴酸2-(溴甲基)吡啶与4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯。通过方法R使500mg 4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯反应,得到4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使470mg 4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+
实施例224 4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402172
通过方法Q使2.5g 2-溴乙酰胺与4-巯基苯甲酸甲酯反应,得到4-(2-氨基-2-氧代乙硫基)苯甲酸甲酯。通过方法R使2.6g 4-(2-氨基-2-氧代乙硫基)苯甲酸甲酯反应,得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使1g 4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使150mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)430.2(M)+
实施例225 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402181
通过方法Q使2g 2-氯-4-氟苄腈与1-巯基-2-丙醇反应,得到2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苄腈。通过方法T使2.5g 2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苄腈反应,得到2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使2.1g 2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.2(M)+
实施例226 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure A20058003773402191
通过方法Q使2g 4-溴-2-甲基苄腈与1-巯基-2-丙醇反应,得到4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苄腈。通过方法T使950mg 4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苄腈反应,得到4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲酸。通过方法R使1.0g 4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲酸反应,得到4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+
实施例227 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402192
在方法Q中使用5g 4-氟苄腈与2-巯基乙醇,得到4-(2-羟基乙硫基)苄腈。通过方法T使900mg 4-(2-羟基乙硫基)苄腈反应,得到4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸。通过方法R使1.0g 4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸反应,得到4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使80mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)417.0(M)+
实施例228 4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
通过方法R使4g 4-(2-羟基乙硫基)苄腈反应,得到4-(2-羟基乙基磺酰基)苄腈。将3.0g三苯基膦加入0℃的在二氯甲烷中的2g 4-(2-羟基乙基磺酰基)苄腈和4.7g四溴化碳中。将反应混合物暖至室温,搅拌1小时。用二氯甲烷稀释混合物,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(0-70%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(2-溴乙基磺酰基)苄腈。在方法P中使用250mg 4-(2-溴乙基磺酰基)苄腈和咪唑,得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈。通过方法T使300mg 4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈反应,得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.1(M)+
实施例229 4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402211
在方法P中使用250mg 4-(2-溴乙基磺酰基)苄腈和吡唑,得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈。通过方法T使300mg 4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈反应,得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.0(M)+
实施例230 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402212
在方法P中使用270mg 4-(2-溴乙基磺酰基)苄腈和4-甲基咪唑,得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈。通过方法T使320mg 4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈反应,得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。
通过方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)481.0(M)+
实施例231 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺
向10g氨基硫脲在100mL吡啶中的搅拌混悬液中缓慢加入0℃的7.8ml乙酰氯。在整个加入过程中保持该温度(0℃-4℃)。将反应混合物暖至室温,搅拌16小时。蒸发得到1-乙酰基氨基硫脲。将粗1-乙酰基氨基硫脲溶于70mL MeOH和12g甲醇钠中,并回流10小时。除去溶剂,将残余物溶于水中,然后加入1N HCl酸化至pH2。将所得固体滤出,并用水洗涤,得到3-甲基-1,2,4-三唑-5-硫醇。将1g 3-甲基-1,2,4-三唑-5-硫醇加入0℃的61mg亚硝酸钠在3ml硝酸和6mLH2O中的溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1小时,用饱和碳酸钠溶液碱化,并浓缩。将残余物溶于MeOH并过滤。将滤液蒸发,得到3-甲基-1,2,4-三唑。在方法P中使用230mg 4-(2-溴乙基磺酰基)苄腈和3-甲基-1,2,4-三唑,得到4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈。通过方法T使310mg 4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苄腈反应,得到4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。
通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)482.1(M)+
实施例232 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402231
在方法Q中使用5g 4-氟苄腈和3-巯基-1-丙醇,得到4-(3-羟基丙硫基)苄腈。通过方法T使1.8g 4-(3-羟基丙硫基)苄腈反应,得到4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使1.2g 4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸反应,得到4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+
实施例233 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402232
将500mg 4-巯基苯甲酸甲酯、1.6g碳酸钾、1.2g 2-溴乙基甲基醚和329mg四丁基碘化铵在10mL丙酮中的混合物回流16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤并浓缩。经硅胶色谱(0-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(2-甲氧基乙硫基)苯甲酸酯。通过方法R使240mg 4-(2-甲氧基乙硫基)苯甲酸酯反应,得到4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸酯。通过方法M使120mg 4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸酯水解,得到4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使50mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.0(M)+
实施例234 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402241
在方法Q中使用1g 4-氟苄腈和1-丙烷硫醇,得到4-(丙硫基)苄腈。通过方法T使860mg 4-(丙硫基)苄腈反应,得到4-(丙硫基)苯甲酸。通过方法R使700mg 4-(丙硫基)苯甲酸反应,得到4-(丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+
实施例235 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402251
在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟苄腈和2-巯基乙醇,得到2-氯-4-(2-羟基乙硫基)苄腈。通过方法T使1g 2-氯-4-(2-羟基乙硫基)苄腈反应,得到2-氯-4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸。通过方法R使1g 2-氯-4-(2-羟基乙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)451.0(M)+
实施例2362-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟苄腈和3-巯基-1-丙醇,得到2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苄腈。通过方法T使1g 2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苄腈反应,得到2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸。通过方法R使1.2g 2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+
实施例2374-(烯丙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402261
通过方法R使7.3g 4-(3-羟基丙硫基)苄腈反应,得到4-(3-羟基丙基磺酰基)苄腈。将1.9g NBS加入0℃的2g 4-(3-羟基丙基磺酰基)苄腈和2.8g三苯基膦在10mL二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在0~5℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(10-70%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(3-溴丙基磺酰基)苄腈。通过方法T使300mg 4-(3-溴丙基磺酰基)苄腈反应,得到4-(烯丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使40mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(烯丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到4-(烯丙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)413.2(M)+
实施例2384-(烯丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402271
将115mg NBS加入0℃的200mg 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺和169mg三苯基膦在3mL二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在0~5℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经制备TLC板(60%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。将在0.5mL DMF中的60mg 4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和111mg碳酸铯在密封的微波反应器中加热至100℃,保持20分钟。将反应混合物蒸发,产物经反相HPLC纯化,得到4-(烯丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)448.0(M)+
实施例239 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-吗啉代丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773402272
在方法P中使用120mg 4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和吗啉,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-吗啉代丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)534.0(M)+
实施例240 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402281
在密封的微波反应器中将在5mL DMF中的500mg 2-氯-4-氟苄腈、821mg 2-吡咯烷酮和3g碳酸铯混合物加热至100℃,保持15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(20-80%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈。通过方法T使890mg 2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈反应,得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸。通过方法G使80mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)426.2(M)+
实施例241 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺
在密封的微波反应器中将1g 4-碘苯甲酸甲酯、399mg 2-噁唑烷酮、1.1g碳酸钾、34mg N,N’-二甲基乙二胺和73mg碘化铜在10mL甲苯中的混合物加热至150℃,保持2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(20-70%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯。通过方法M使530mg 4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯水解,得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸。通过方法G使70mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺。MS(Q1)394.2(M)+
实施例242 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure A20058003773402291
在方法Q中使用4g 4-溴-2-甲基苄腈和乙硫醇,得到4-(乙硫基)-2-甲基苄腈。通过方法R使2g 4-(乙硫基)-2-甲基苄腈反应,得到4-(乙基磺酰基)-2-甲基苄腈。通过方法T使2.5g 4-(乙基磺酰基)-2-甲基苄腈反应,得到4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+
实施例243 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺
在方法Q中使用4g 2-氯-4-氟苄腈和乙硫醇,得到2-氯-4-(乙硫基)苄腈。通过方法T使2g 2-氯-4-(乙硫基)苄腈反应,得到2-氯-4-(乙硫基)苯甲酸。通过方法R使1.5g 2-氯-4-(乙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(乙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(乙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.1(M)+
实施例244 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
在方法Q中使用2g 2-氯-4-氟苄腈和2-丙烷硫醇,得到2-氯-4-(异丙硫基)苄腈。通过方法T使1.6g 2-氯-4-(异丙硫)苄腈反应,得到2-氯-4-(异丙硫基)苯甲酸。通过方法R使1g 2-氯-4-(异丙硫基)苯甲酸反应,得到2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+
实施例245 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402311
在方法Q中使用2g 4-氟苄腈和2-丙烷硫醇,得到4-(异丙硫基)苄腈。通过方法T使900mg 4-(异丙硫基)苄腈反应,得到4-(异丙硫基)苯甲酸。通过方法R使730mg 4-(异丙硫基)苯甲酸反应,得到4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使75mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(异丙基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)
实施例246 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402312
将在3mL DMF中的500mg 4-溴-2-甲基苄腈和268mg甲硫醇钠溶液搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到2-甲基-4-(甲硫基)苄腈。通过方法T使400mg 2-甲基-4-(甲硫基)苄腈反应,得到2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。通过方法R使430mg 2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸反应,得到2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+
实施例247 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)烟酰胺
Figure A20058003773402321
通过方法O使1g 6-氯烟酸甲酯反应,得到6-(甲基磺酰基)烟酸甲酯。通过方法M使1g 6-(甲基磺酰基)烟酸甲酯水解,得到6-(甲基磺酰基)烟酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(甲基磺酰基)烟酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲基磺酰基)烟酰胺。MS(Q1)388.1(M)+
实施例248 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺
Figure A20058003773402331
通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-甲基-2-苯基-5-嘧啶羧酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺。MS(Q1)401.1(M)+
实施例249 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A20058003773402332
通过方法G使50mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS(Q1)407.0(M)+
实施例250 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure A20058003773402333
将在10mL二氯甲烷中的450mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺、427mg6-氯烟酰氯和1.9g PS-DIEA混合物在摇床上震摇3小时。将反应混合物过滤,用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩,得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)344.2(M)+
实施例251 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402341
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和93μL 1-乙基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.0(M)+
实施例252 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402342
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和90μL 1-(2-羟基乙基)哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)438.0(M)+
实施例253 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺
Figure A20058003773402351
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和57μL R-1-氨基-2--丙醇进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)383.4(M)+
实施例254 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺
Figure A20058003773402352
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和57μL S-1-氨基-2--丙醇进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)383.4(M)+
实施例255 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基吗啉代)烟酰胺
Figure A20058003773402361
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和90μL 2,6-二甲基吗啉进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基吗啉代)烟酰胺。MS(Q1)423.4(M)+
实施例256 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402362
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和74mg 4-羟基哌啶进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺。MS(Q1)409.3(M)+
实施例257 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402371
将21mg氢化钠加入84mg 3,5-二甲基吡唑在2mL DMF中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟,然后加入100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。将反应物加热至140℃,保持16小时。用甲醇终止混合物反应并蒸发。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)404.3(M)+
实施例258 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)烟酰胺
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和29mg哌嗪-2-酮进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408.3(M)+
实施例259 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402381
在密封的微波反应器中将在10mL甲苯中的1g 4-碘苯甲酸甲酯、920mg 4-Boc-哌嗪酮、1.1g碳酸钾、32mg N,N’-二甲基乙二胺和70mg碘化铜混合物加热至150℃,保持3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(20-80%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过方法M使500mg 4-(4-(甲氧羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯水解,得到4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸偶联。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将300mg粗4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯用含有微量水的TFA(2mL)处理1小时。将反应混合物蒸发,粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)407.3(M)+
实施例260N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402391
将120mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺溶于2mL DMF中,然后用53mg低聚甲醛、187mg三乙酰氧基硼氢化钠和0.2mL AcOH处理。搅拌16小时后,将反应混合物蒸发,粗产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+
实施例261 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402392
通过方法C使2.2g 4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯甲酸甲酯反应,得到2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使500mg 2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)402.0(M)+
实施例262 2-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
将20μL乙酰氯加入0℃的90mg 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺在2mL吡啶中的溶液中。将反应混合物暖至室温,搅拌2小时。用甲醇终止反应物反应,并蒸发。将产物经反相HPLC纯化,得到2-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+
实施例263 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402402
将600mg 2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯加入4mL H2O和1mL浓硫酸溶液中。将溶液冷却至0℃,缓慢加入在1mL H2O中的206mg亚硝酸钠溶液。将反应混合物搅拌2小时,然后在0℃下逐滴加入在2mL H2O中的782mg碘化钾溶液。将反应物暖至室温,搅拌5小时。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和Na2S2O3洗涤,干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶色谱(5-50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。通过方法M使160mg2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯水解,得到2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸。通过方法G使60mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)513.0(M)+
实施例264 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402411
将化学计算量(0.04mol)的丙炔酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯加热至140℃,保持1小时。将1g在4mL DMF中的粗(2E,4Z)-4-(1-氨基亚乙基)-5-氧代辛-2-烯酸甲酯在密封的微波反应器中加热至230℃,保持40分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到粗6-羟基-2-甲基烟酸乙酯。将800mg在4mL磷酰氯中的粗6-羟基-2-甲基烟酸乙酯混合物在密封的微波反应器中加热至150℃,保持15分钟。将反应混合物倾入冰/水中,用乙醚萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。经硅胶色谱(0-20%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到6-氯-2-甲基烟酸乙酯。通过方法M使400mg 6-氯-2-甲基烟酸乙酯水解,得到6-氯-2-甲基烟酸。通过方法G使300mg4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-氯-2-甲基烟酸偶联。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和128mg2,6-二甲基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)436.3(M)+
实施例265 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402421
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg S-(-)-2-甲基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+
实施例266 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402422
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg R-(+)-2-甲基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+
实施例267 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402431
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg 2-甲基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+
实施例268 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402432
通过方法G使100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺与乙醇酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)466.3(M)+
实施例269 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402441
将1.3mL甲磺酰氯缓慢加入0℃的在6mL二氯甲烷中的2g1-Boc-哌嗪和1.3mL吡啶溶液中。将反应混合物暖至室温,搅拌2小时,同时用TLC监测。完成时,用二氯甲烷稀释,用水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经硅胶色谱(20-100%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。用4N在二噁烷中的HCl处理930mg 4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2小时。将反应混合物蒸发,得到1-(甲基磺酰基)哌嗪HCl盐。使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺、69mg 1-(甲基磺酰基)哌嗪和DIEPA(1eq)进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)486.3(M)+
实施例270 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉代烟酰胺
Figure A20058003773402451
使用在1mL BuOH中的90mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和78μL硫代吗啉进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉代烟酰胺。MS(Q1)425.3(M)+
实施例271 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺酰基吗啉代烟酰胺
Figure A20058003773402452
通过方法R使100mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉代烟酰胺反应。将产物经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺酰基吗啉代烟酰胺。MS(Q1)457.3(M)+
实施例272 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-烟酰胺
Figure A20058003773402461
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和70μL 1-(2-氨基乙基)吡咯烷进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)436.0(M)+
实施例273 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402462
使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和66μL N,N,N’-三甲基乙二胺进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)424.0(M)+
实施例274 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402471
使用在1mL BuOH中的100mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和84mg哌嗪-2-酮进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+
实施例275 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402472
将在2mL DMF中的57mg 3-甲基-1,2,4-三唑和16mg氢化钠混合物搅拌10分钟。加入80mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将反应物加热至140℃,保持16小时。用甲醇终止反应混合物反应,并蒸发。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)405.3(M)+
实施例276 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402481
将在2mL DMF中的41mg 1,2,4-三唑和14mg氢化钠混合物搅拌10分钟。加入70mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将反应物加热至140℃,保持6小时。用甲醇终止反应混合物反应,并蒸发。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)391.4(M)+
实施例277 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
将在2mL DMF中的52mg吡唑和18mg氢化钠混合物搅拌10分钟。加入90mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将反应物加热至140℃,保持5小时。用甲醇终止反应混合物反应,并蒸发。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)390.0(M)+
实施例278 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure A20058003773402491
使用在1mL BuOH中的80mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和209mg 1-Boc-哌嗪进行方法F。将反应混合物蒸发,得到4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将150mg 4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯用含有微量水的TFA(1mL)处理2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408.3(M)+
实施例279 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402492
使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和116μL R-(-)-1-氨基-2-丙醇进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)397.4(M)+
实施例280 (S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402501
使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和116μL S-(+)-1-氨基-2-丙醇进行方法F。经反相HPLC纯化,得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)397.4(M)+
实施例281 6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402502
使用在0.5mL BuOH中的60mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和93mg组胺进行方法F。经反相HPLC纯化,得到6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)433.0(M)
实施例282 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402511
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和99mg 1-乙酰基哌嗪进行方法F。经反相HPLC纯化,得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)450.4(M)+
实施例283 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基吗啉代)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402512
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和95mg 2,6-二甲基吗啉进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2,6-二甲基吗啉代)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)436.2(M)+
实施例284 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402521
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和78mg 4-氢哌啶进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+
实施例285 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402522
使用在0.5mL BuOH中的55mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和92μL 1-(3-氨基丙基)-咪唑进行方法F。经反相HPLC纯化,得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)446.1(M)+
实施例286 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure A20058003773402531
使用在0.5mL BuOH中的50mg 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和70μL异丁胺进行方法F。经反相HPLC纯化,得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)395.4(M)+
实施例287 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺
Figure A20058003773402532
通过方法G使290mg二甲胺盐酸盐与1g 4-(叔丁氧羰基)-3-氯苯甲酸偶联。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用0.1N HCl、0.1NNaOH和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯。将1.1g 2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁酯用含有微量水的TFA(1mL)处理2小时。蒸发反应混合物,然后加入0.1N HCl。将所得固体滤出,并用水洗涤,得到2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)414.1(M)+
实施例288 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉-4-羰基)烟酰胺
Figure A20058003773402541
通过方法G使63mg吗啉与120mg 5-(甲氧羰基)吡啶-2-羧酸偶联。将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,用硫酸镁干燥并蒸发,得到6-(吗啉-4-羰基)烟酸甲酯。通过方法M使180mg 6-(吗啉-4-羰基)烟酸甲酯水解,得到6-(吗啉-4-羰基)烟酸。通过方法G使100mg 4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与6-(吗啉-4-羰基)烟酸偶联。将产物经反相HPLC纯化,得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉-4-羰基)烟酰胺。MS(Q1)423.4(M)+
实施例289 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402542
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(6.86g,45.1mmol)溶于甲醇(200ml)中。加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(34ml,0.135mmol HCl),并将溶液加热至55℃,保持18小时。在旋转蒸发仪上浓缩溶剂,然后在水和乙酸乙酯之间分配。含水部分用乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯萃取液,并用水洗涤一次、用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,并蒸发,得到3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯,为粗褐色固体(6.66g),其未进一步纯化即使用。将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.66g,40.1mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,用吡啶(4.3ml,60.2mmol)处理,并在冰水浴中冷却。逐滴加入乙酰氯(3.6ml,50.1mmol)。将溶液暖至室温,搅拌18小时。用1N HCl水溶液将溶液洗涤两次、用水洗涤一次、用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,并蒸发,得到3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯,为粗褐色油状物(6.93g),其未进一步纯化即使用。将3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.38g,30.6mmol)溶于四氯化碳(130ml)中,用过苯甲酸酐(benzoic peroxyanhydride,200mg,0.83mmol)和NBS(5.45g,30.6mmol)处理,然后加热至85℃,保持3小时。冷却至室温后,将溶液滤过硅藻土545,并蒸发。得到粗黄色固体,经硅胶闪蒸色谱(5%二氯甲烷/己烷增至35%二氯甲烷/己烷)纯化,得到3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯,为灰白色固体(4.18g)。在方法O中使用3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.00g,6.97mmol),得到3-乙酰氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯,为白色固体(1.67g),未进一步纯化即使用。通过方法M使3-乙酰氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(1.67g,5.83mmol)皂化,得到3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸,为白色固体(1.05g),未进一步纯化即使用。将3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸(860mg,3.74mmol)溶于1,4-二噁烷(25ml)中,用亚硫酰氯(8ml)和DMF(5滴)处理,然后加热至50℃,保持2小时。将反应物冷却,并蒸发,得到油状物。将油状残余物溶于二氯甲烷(40ml)中,在冰水浴中冷却,逐滴加入在二氯甲烷(30ml)中的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(767mg,3.74mmol)进行处理。将反应物搅拌18小时,暖至室温。将反应物用二氯甲烷(40ml)稀释,用水(50ml)剧烈搅拌,同时用1M柠檬酸酸化至pH6。分离二氯甲烷部分,加入足量甲醇溶解沉淀的固体。将溶液用水洗涤一次、用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,并蒸发,得到固体,将其用二氯甲烷研磨,过滤,并空气干燥,得到909mg粗产物。一部分(20mg)经反相HPLC纯化,得到16mg纯化的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,为白色固体:MS(Q1)417(M)+
实施例290 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-异丁氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402561
通过方法U将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(26μl,0.24mmol)处理,得到19mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-异丁氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)473(M)+
实施例291 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402571
通过方法U将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)用碘代甲烷(7.5μl,0.12mmol)处理,得到12mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+
实施例292 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
通过方法U将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)用碘代乙烷(10μl,0.12mmol)处理,得到22mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+
实施例293 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402581
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(1.00g,2.40mmol)溶于DMF(20ml)中。加入碳酸铯(1.56g,4.8mmol)和1,2-二溴乙烷(0.83ml,9.6mmol),并将反应物在50℃下搅拌18小时。用水终止反应物反应,用10%NaOH水溶液碱化,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发,得到粗油状物,经色谱(25%己烷,在乙酸乙酯中)纯化,得到490mg 3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,为黄色固体。将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(100mg,0.19mmol)溶于DMF(2.0ml)中,并加入碳酸铯(32mg,0.23mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38mg,0.21mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时,用水终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发,得到粗油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(1ml)中,并用三氟乙酸(3ml)处理1小时。将反应物蒸干,粗固体经反相HPLC纯化,得到63mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺,为白色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(30mg,0.047mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和THF(1.0ml)中。加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18μl,0.10mmol)和甲磺酰氯(4μl,0.051mmol),将反应物在室温下搅拌72小时。加入另外的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(9μl,0.051mmol)和甲磺酰氯(4μl,0.051mmol),并将反应物搅拌2小时。加入另外的甲磺酰氯(4μl,0.051mmol)后,将反应物搅拌2小时,并蒸发,得到粗固体,将其经反相HPLC纯化,得到8mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)607(M)+
实施例294 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402591
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中,用碳酸钾(18mg,0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg,0.11mmol)处理18小时。将反应物在50℃下加热2小时,加入另外的碳酸钾(18mg,0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg,0.11mmol)。2小时后,用5%NaOH终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,并经反相HPLC纯化,得到16mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)558(M)+
实施例295 3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402592
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中,并用碳酸钾(18mg,0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg,0.11mmol)处理18小时。将反应物在50℃下加热2小时,加入另外的碳酸钾(18mg,0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg,0.11mmol)。2小时后,用5%NaOH终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,并经反相HPLC纯化,得到18mg3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)543(M)+
实施例296 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2,6-二甲基吗啉代)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402601
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)中,用碳酸钾(18mg,0.13mmol)和2,6-二甲基吗啉(14μl,0.11mmol)处理,并在室温下搅拌18小时。用5%NaOH终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,并经反相HPLC纯化,得到20mgN-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2,6-二甲基吗啉代)乙氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)571(M)+
实施例297 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402611
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.095mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)中,用碳酸钾(16mg,0.12mmol)和吗啉(10μl,0.11mmol)处理,并在室温下搅拌18小时。将反应物在50℃下加热8小时,然后在室温下搅拌18小时。用水终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发得到油状物,将其经反相HPLC纯化,得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)530(M)+
实施例298 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402612
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg,0.095mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)中,用三乙胺(20μl,0.15mmol)和哌啶(11μl,0.11mmol)处理,并在室温下搅拌2小时。加入乙腈(0.25ml)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(25μl,0.19mmol),将反应物另外搅拌45小时。用水终止反应物反应,并用二氯甲烷萃取两次。用水、盐水将二氯甲烷萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发得到固体,将其经反相HPLC纯化,得到17mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)528(M)+
实施例299 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402621
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(40mg,0.076mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)中,用碳酸钾(16mg,0.12mmol)和吡咯烷(7μl,0.084mmol)处理,并在室温下搅拌18小时。用水终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。用水、盐水将乙酸乙酯萃取液各洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发得到油状物,将其经反相HPLC纯化,得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)514(M)+
实施例300 3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
将4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸(2.00g,7.69mmol)溶于甲醇(20ml)中,用一滴浓硫酸处理,然后在室温下搅拌72小时。再加入3滴浓硫酸,并将反应物在50℃下搅拌24小时。在旋转蒸发仪上浓缩溶剂,用乙酸乙酯稀释,用水洗涤两次,用饱和NaHCO3洗涤一次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,并蒸发,得到1.82g黄色油状物4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯,未纯化即使用。在方法O中使用4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.82g,6.64mmol),得到1.66g 4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯,为固体,未纯化即使用。通过方法M使4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.66g,6.07mmol)皂化,得到1.21g4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸,为橙色固体,未纯化即使用。将4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸(639mg,2.46mmol)溶于1,4-二噁烷(15ml)中,用亚硫酰氯(1.0ml)和DMF(1滴)处理,在室温下搅拌18小时,然后在50℃下搅拌8小时,然后在室温下搅拌18小时。在50℃下另外搅拌4小时后,经旋转蒸发仪除去溶剂和过量的亚硫酰氯,将残余物溶于二氯甲烷(25.0ml)中,用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.7ml,9.8mmol)和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(503mg,2.46mmol)处理,在室温下搅拌20分钟,期间有固体沉淀。加入水,将混合物过滤,并空气干燥,得到797mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酰胺,为褐-黄色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酰胺(786mg,1.76mmol)溶于乙醇(74ml)和浓盐酸(12ml)中。加入氯化锡(II)二水合物(1.31g,5.82mmol),并将反应物加热至55℃,保持2.5小时。将反应物在冰浴中冷却,加入三乙胺(10ml)以碱化溶液。将反应物蒸发,得到黄色固体,用乙酸乙酯制浆。将浆状物滤过硅藻土545,母液用水洗涤两次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发,得到552mg黄色固体粗,将20mg该固体经反相HPLC纯化,得到13mg纯化的3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416(M)+
实施例301 3-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402641
通过方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg,0.072mmol)与乙酰氯(5.6μl,0.079mo1)反应,得到19mg 3-乙酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)458(M)+
实施例302 N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure A20058003773402651
通过方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg,0.072mmol)与2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氯(19mg,0.079mmol)反应,得到16mg N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-2-(甲基磺酰基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺,为白色固体:MS(Q1)603(M)+
实施例303 3-苯甲酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402652
通过方法V使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg,0.072mmol)与苯甲酰氯(9μl,0.079mmol)反应,得到17mg 3-苯甲酰氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,为白色固体。MS(Q1)520(M)+
实施例304 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402661
将3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺(100mg,0.24mmol)溶于1,4-二噁烷(5.0ml)中,用三乙胺(274μl,1.97mmol)和2-溴乙酰溴(121μl,1.39mmol)处理。将反应物加热回流10分钟,并在室温下搅拌18小时。用水终止反应物反应,并用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯萃取液过滤,用水洗涤一次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发得到158mg粗棕色油状物3-(2-溴乙酰氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯甲酰胺,其未纯化即使用。将粗3-(2-溴乙酰氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基-甲基)苯甲酰胺(158mg)溶于DMF中,用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(61μl,0.35mmol)和吡咯烷(27μl,0.32mmol)处理,并在室温下搅拌18小时。用水终止反应物反应,用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤一次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发,得到褐色固体,将其经反相HPLC纯化,得到27mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)苯甲酰胺,为白色粉末。MS(Q1)527(M)+
实施例305 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402671
将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(687mg,3.36mmol)溶于二氯甲烷(8.0ml)和THF(8.0ml)中,用吡啶(0.33ml,4.0mmol)处理,并冷却至0℃。加入4-氰基苯甲酰氯(612mg,3.7mmol),并将反应物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应物,加入甲醇将所有固体溶解。溶液用水洗涤一次,用盐水洗涤一次,用硫酸镁干燥,蒸发得到橙色固体,将其经硅胶闪蒸柱色谱(50%乙酸乙酯/50%己烷)纯化,得到908mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺,为黄色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(500mg,1.5mmol)用乙醇(75ml)制浆,并加热直至刚好溶解。将溶液在冰浴中冷却,并用HCl气体饱和。将溶液简短地加热至70℃以溶解沉淀的固体,在冰浴中冷却,再次用HCl气体饱和。将溶液在0℃下储存18小时。再次用HCl气体饱和溶液,加热至70℃,保持直至全部固体溶解,冷却至0℃,再次用HCl气体饱和,在0℃下储存18小时。最后,向溶液中鼓入氮气1小时,将溶液蒸发至干。将残余物溶于甲醇,用MP-碳酸酯(2.57g)处理,并搅拌30分钟。将溶液过滤,得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯的中性甲醇溶液,用足量甲醇稀释得到0.075M溶液。
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-胺(27μl,0.23mmol)处理,得到83mg 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+
实施例306 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用2-(吡咯烷-2-基)乙胺(28μl,0.23mmol)处理,得到90mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)448(M)+
实施例307 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402682
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用(四氢呋喃-2-基)甲胺(23μl,0.23mmol)处理,得到76mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+
实施例308 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402691
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(25mg,0.23mmol)处理,得到90mg 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+
实施例309 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402692
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用2,2,2-三氟乙胺(18μl,0.23mmol)处理,得到56mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2,2,2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+
实施例310 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,6-二甲基吗啉代)(亚氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402701
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用2,6-二甲基吗啉(28μl,0.23mmol)处理,得到74mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2,6-二甲基吗啉代)(亚氨基)甲基)-苯甲酰胺。MS(Q1)449(M)+
实施例311 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺
Figure A20058003773402702
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用3-甲氧基丙-1-胺(23μl,0.23mmol)处理,得到68mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺。MS(Q1)423(M)+
实施例312 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402711
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用2-甲氧基乙胺(19μl,0.23mmol)处理,得到50mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)409(M)+
实施例313 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-环己基甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402712
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用环己胺(26μl,0.23mmol)处理,得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-环己基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+
实施例314 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402721
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用1-甲基哌嗪(23mg,0.23mmol)处理,得到35mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)4-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)434(M)+
实施例315 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基甲脒基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402722
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用丙-1-胺(18μl,0.23mmol)处理,得到39mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)393(M)+
实施例316 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402731
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用吡咯烷(19μl,0.23mmol)处理,得到25mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)405(M)+
实施例317 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺
通过方法W将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(2.0ml,0.075M甲醇溶液,0.15mmol)用苯胺(21μl,0.23mmol)处理,得到7mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)427(M)+
实施例318 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402741
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(300mg,0.899mmol)用45ml乙醇制浆,并用HCl饱和的10ml乙醇处理。将反应物在0℃下储存3天,然后加热至75℃,保持3小时,冷却至室温,保持18小时。将反应物在冰浴中冷却,用HCl气体饱和。在0℃下再储存3天后,将溶液用氮气鼓泡1小时,并用足量乙醇稀释溶液,得到0.0155M的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯溶液。将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(17.5ml,0.0155M乙醇溶液,0.27mmol)用吗啉(1.0ml,11.4mmol)处理3天。蒸发乙醇,残余物经反相HPLC纯化,得到30mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吗啉代)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421(M)+
实施例319 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003773402742
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯亚氨酸乙酯(17.5ml,0.0155M溶液,0.27mmol)用哌啶(1.0ml,10.0mmol)处理3天。蒸发乙醇,将残余物经反相HPLC纯化,得到26mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)419(M)+
实施例320 Hedgehog信号转导抑制测定
小鼠报告子细胞系- 10T1/2-GliLuc[S12]细胞(来自细胞系C3H10T1/2 ATCC#CCL-226);小鼠胚胎成纤维细胞);生长培养基:,补充有10%胎牛血清(FBS)、10单位/mL青霉素、100 ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)。
人报告子细胞系-HEPM-GliLuc[MZ24]-细胞(来自HEPM人胚颚突间充质ATCC#CRL-1486);生长培养基:补充有10-20%胎牛血清S)、10单位/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH7.2的极限必需培养基(MEM;含Earle氏盐)。
Sonic hedgehog-重组人SHh N末端辛基化缀合物
微量滴定板(MTP)-对于荧光素酶测定法,将细胞铺板于96孔MTP(白色,平底,视觉透明)中。
荧光素酶测定培养基-补充有0.5%FBS、10单位/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH7.2的DMEM。
PBS/Ca/Mg混合物-补充有0.5mM CaCl2和1mM MgCl2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
测定方法
将经基因修饰以含有被hedgehog反应性Gli启动子驱动的荧光素酶报告基因的S12和MZ24细胞在37℃和5%CO2下用生长培养基保持在组织培养皿中。将细胞培养物每隔3-4天以亚融合状态进行传代(对于s12为1∶20至1∶40;对于MZ24为1∶3至1∶10)。收集细胞并用生长培养基稀释,使得它们在微量滴定板中以每孔每100ul10000-20000细胞(s12)或20000-30000细胞(MZ24)铺板,将细胞在37℃和5%CO2下进一步培养24-48小时。
培养约24-48小时后,用含有或不含有0.1-0.3ug/ml(S12)或0.5-1.0ug/ml(MZ24)的Sonic hedgehog-辛基缀合物的荧光素酶测定培养基以及测试化合物代替于微量滴定板中的生长培养基(100ul/孔)。然后将细胞进一步培养24小时。
然后用荧光素酶报告基因测定试剂盒(LucLiteTM)对微量滴定板进行测定,对厂商的方法进行了改良,其中去除培养基并用1∶1PBS/Ca/Mg:裂解缓冲液而不是直接裂解缓冲液重溶底物。简言之,将PBS/Ca/Mg与裂解缓冲液以1∶1混合,将10mL加入(1000份测定试剂盒的)每个底物管中。然后弃去微量滴定板中的测定培养基,向每孔中加入100ul该底物混合物。将板在室温下温育20-30分钟,然后用Topcount reader(Packard)或Analyst reader(Molecular Devices)测定代表荧光素酶报告基因相对表达水平的相对光单位(RLUS)。证明了在这些测定中测试的本发明的化合物降低了报告子细胞系中的Gli表达,表明hedgehog途径信号转导抑制。

Claims (37)

1.式I的化合物及其盐和溶剂合物:
Figure A2005800377340002C1
其中
A是碳环或杂环;
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH);
Y不存在或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4
R1选自烷基、碳环或杂环,其各自任选被羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环或杂环取代;其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基或者任选被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代的氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸酯、碳环或杂环取代;
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基,其中烷基、酰基和烷氧基各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代;
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环,其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代;
R4是H或烷基;
m是0-3;
n是0-3。
2.权利要求1的化合物,其中A是选自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的环:
其中Z1是O、S或NR5,其中R5是H或烷基;Z2是CH、CR2’或N;R2是卤素、羟基、烷基或烷氧基;R2’是H、卤素、羟基、烷基或烷氧基;且n是0-3。
3.权利要求2的化合物,其中A是环A1,其中Z1是S,且Z2是CH或N。
4.权利要求2的化合物,其中A是环A2
5.权利要求2的化合物,其中R2或R2’是Cl。
6.权利要求1的化合物,其中A是A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a
Figure A2005800377340004C1
7.权利要求1的化合物,其中X是NR4C(O)。
8.权利要求1的化合物,其中X是NR4SO2
9.权利要求7的化合物,其中R4是H或Me。
10.权利要求9的化合物,其中R4是H。
11.权利要求1的化合物,其中R3是Me或F。
12.权利要求1的化合物,其中R3是Me,且m是1或2。
13.权利要求1的化合物,其中R3是F,且m是1或2。
14.权利要求1的化合物,其中m是0。
15.权利要求1的化合物,其中R1选自式IIa-IIo:
Figure A2005800377340004C2
Figure A2005800377340005C1
其中
W是O、S或NR7,其中R7是H、烷基、酰基、碳环或杂环,其中所述烷基、碳环和杂环各自任选被1-3个氨基、卤素、羟基和卤代烷基取代;
R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环;其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代;且
o是0-3。
16.权利要求15的化合物,其中R1是式IIa。
17.权利要求16的化合物,其中R6是烷氧基,且o是1或2。
18.权利要求16的化合物,其中R1选自式IIa1-IIa28
Figure A2005800377340006C1
IIa1              IIa2             IIa3                IIa4           IIa5
Figure A2005800377340006C2
IIa6              IIa7             IIa8                IIa9           IIa10
Figure A2005800377340006C3
IIa11             IIa12            IIa13               IIa14          IIa15
Figure A2005800377340006C4
IIa16             IIa17            IIa18               IIa19          IIa20
Figure A2005800377340007C1
IIa21              IIa22             IIa23            IIa24        IIa25
IIa26              IIa27             IIa28    。
19.权利要求16的化合物,其中A是环A1或A2
20.权利要求16的化合物,其中A是环A2a
21.权利要求16的化合物,其中R3是Me或F。
22.权利要求3的化合物,其中m是0。
23.权利要求3的化合物,其中X是NR4C(O)。
24.权利要求15的化合物,其中R1是式IIb。
25.权利要求24的化合物,其中R6是烷基或卤代烷基。
26.权利要求24的化合物,其中R1是式IIb1
Figure A2005800377340007C3
27.权利要求24的化合物,其中A是环A1或A2
28.权利要求24的化合物,其中A是环A2’。
29.权利要求24的化合物,其中R3是H、Me或F。
30.权利要求24的化合物,其中R3是H。
31.权利要求24的化合物,其中X是NR4C(O)。
32.一种组合物,其含有权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
33.治疗哺乳动物中的癌症的方法,其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
34.权利要求33的方法,其中所述癌症是基底细胞癌、髓母细胞瘤、胰腺腺癌、小细胞肺癌、乳癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌、胆道癌。
35.抑制哺乳动物中的血管发生的方法,其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
36.抑制细胞中的hedgehog途径信号转导的方法,其包括使所述细胞与有效量的权利要求1的化合物接触。
37.式Ib”的化合物的制备方法
其中
环B是碳环或杂环;
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环,其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基硫、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环各自任选被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代;
R6在每种情况下独立地是羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环或杂环;其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基氨基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选被氨基、卤素、羟基、羰基或者任选被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代的碳环或杂环取代;
o是0-3,且
m是0-3;
所述方法包括:
-使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应,得到式(c)的化合物
Figure A2005800377340009C1
其中Q是Cl、Br或I;
Figure A2005800377340009C2
其中L是Br、I或OTf;
Figure A2005800377340009C3
-将所述式(c)的化合物还原,得到式(d)的化合物
Figure A2005800377340009C4
(d)    和
-使所述式(d)的化合物与式(e)的化合物反应,得到所述式Ib”的化合物
Figure A2005800377340010C1
其中Q’是卤素、OH、OR,其中R是活化基团。
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