CN110452222B - 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110452222B CN110452222B CN201910810932.5A CN201910810932A CN110452222B CN 110452222 B CN110452222 B CN 110452222B CN 201910810932 A CN201910810932 A CN 201910810932A CN 110452222 B CN110452222 B CN 110452222B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrole
- fluorophenyl
- pyridylsulfonyl
- cyano
- molar amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，选用易得的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑3‑氰基‑1H‑吡咯(II)为原料，一步反应得到沃诺拉赞，再与富马酸成盐即可得到目标产物。该方法路线新颖，操作简单可控，产品收率高，环境友好，适于工业规模化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学原料药的制备技术领域，具体地，涉及一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(vonoprazan fumarate)，化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。
富马酸沃诺拉赞目前有多种合成方法，根据其甲胺甲基片段的合成方法，主要可分为以下三种合成路线。
第一种合成路线是文献CN104860926、US2007060623、WO2014133059等报道以3-甲酸乙酯-1H吡咯为起始物，经酯氢化反应得到相应的醇类中间体，然后氧化成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3-醛，再进行还原胺化合成最终沃诺拉赞产物，路线长，收率较低。
第二种合成路线是CN20150786974报道以2-溴丙醛为起始物合成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲基-1H-吡咯(II)，然后甲基溴化，再与甲氨基进行N-烷基化反应合成得到沃诺拉赞，由于N-烷基化反应很容易生成三级胺副产物，对产品纯化影响较大。
第三种合成路线是CN104211618报道以3-氰基吡咯出发，先氰基选择性氢化到醛，然后再还原胺化得到沃诺拉赞。虽然合成总收率较好，但合成路线仍然较长，醛的选择性氢化工艺不稳定，且容易继续氧化成酸。
综上所述，目前已有大量关于富马酸沃诺拉赞的合成工艺研究，但是现有甲氨基甲基片段的合成工艺存在路线长、总收率低、工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法。以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为起始物，金属钴催化条件下与还原剂和甲胺盐酸盐直接进行还原胺化反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐即得富马酸沃诺拉赞(I)。该方法合成路线短，工艺简单，操作方便，收率高，适合工业化生产。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，
该方法以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，在碱性条件下，使用钴催化剂催化(II)与还原剂和甲胺盐酸盐的还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)。
本发明所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。
优选地，所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。
优选地，所述的配体选自以下结构：
其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1优选甲基或叔丁基，R2优选正己基或环己基，R3优选氢。
更优选地，所述的配体选自以下结构：
本发明使用的钴催化剂可以溶解在有机溶剂中，故该催化反应在均相中进行，方便高效，且反应完成后，经过重结晶即可除去催化剂，保证产品中无金属残留。
在一种实施方式中，本发明中还原胺化反应所用的溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇或六氟异丙醇，或任意上述两种溶剂的混合溶液。
在一种实施方式中，所用钴催化剂的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.01％-10％，优选1％。
在一种实施方式中，本发明的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠。
在一种实施方式中，还原剂的用量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。
在一种实施方式中，5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)和甲胺盐酸盐的投料摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.5。
在一种实施方式中，本发明所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。
碱的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.5倍。
本发明的还原胺化反应的反应温度为0-100℃，优选70℃。反应完成后加水淬灭反应。经简单萃取后与富马酸成盐即得到目标产物富马酸沃诺拉赞(I)。
与现有技术相比，本发明提供的富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法具有以下有益效果：
1、本发明使用易得的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，一步反应制得沃诺拉赞，合成路线新颖，简洁高效；
2、本发明的工艺避免了氢化和溴化反应等高危反应，提高了生产的安全性，有利于人员、设备和环境的保护；
3、本发明的工艺反应温和，易于控制，无需特殊设备，显著降低了生产成本，更有利于安全生产；
4、本发明的制备方法使用的金属催化剂溶于有机溶剂，方便去除，保证了产品中无金属残留；
5、本发明的制备方法操作简单，收率高，重现性好，适于放大量生产，可用于富马酸沃诺拉赞的工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例1
于三口瓶中加入四氢呋喃(200mL)，氮气下加入CoCl2(0.263g，2mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(0.92g，2.5mmol)。搅拌0.5h，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(20.7g，0.3mol)，氢氧化钠(12.2g，0.3mol)和硼氢化钠(8.67g，0.22mol)。升温至回流，反应10h。降温至室温，缓慢加入水(100mL)，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(25.8g，0.22mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(53.6g，收率：90.2％)。
实施例2
三口瓶中加入1，4-二氧六环(300mL)，氮气下加入Co(OTf)2(0.729g，2mmol)，N-[(吡啶-2-基)甲基]-2-(二-环己基膦基)乙-1-胺(1.70g，5mmol)，搅拌半小时，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(41.4g，0.6mol)，碳酸钾(113.8g，0.8mol)，硼氢化钾(19.3g，0.35mol)。升温至100℃回流，反应5h。降温至室温，缓慢加入水(200mL)，过滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(77.4g，0.66mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(49.5g，收率：83.3％)。
实施例3
三口瓶中加入甲醇(200mL)，氮气下加入CoBr2(0.223g，1mmol)，N，N’-[(吡啶-2，6-二基)二甲基]二(2-(二-环己基膦基)乙-1-胺)(0.565g，1.5mmol)，搅拌0.5h。缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(12.4g，0.18mol)，无水磷酸钾(108.3g，0.5mol)，氨硼烷(6.7g，0.2mol)，升温至回流，反应15h。降温至室温，缓慢加入水(100mL)，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。向所得有机相中加入富马酸(21.1g，0.18mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(47.7g，收率：80.2％)。
实施例4
三口瓶中加入乙醇(300mL)，氮气下加入CoI2(0.638g，2mmol)，N-[2-(二叔丁基膦基)乙基]-N-[2-(1-正丁基-1H-咪唑-2-)甲基]胺(0.996g，3mmol)，搅拌0.5h。缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(17.3g，0.25mol)，乙醇钠(35.8g，0.5mol)，三乙酰氧基硼氢化钠(64.9g，0.3mol)。升温至回流，反应10h。降温至室温，缓慢加入水(300mL)，过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(35.2g，0.3mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(52.6g，收率：88.5％)。
实施例5
三口瓶中加入异丙醇(400mL)，氮气下加入Co(OAc)2(1.81g，10mmol)，N-[(4-正丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-(二-异丙基膦基)乙-1-胺(1.66g，5mmol)，搅拌半小时，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(17.3g，0.25mol)，叔丁醇钾(59.1g，0.5mol)和氨硼烷(20.1g，0.6mol)。升温至回流，反应10h。降温至室温，缓慢加入水(200mL)，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(35.2g，0.3mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(52.4g，收率：88.2％)。
实施例6
三口瓶中加入六氟异丙醇(300mL)，氮气下加入Co(OAc)2(1.81g，10mmol)，N-[(4-正丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-(二-异丙基膦基)乙-1-胺(1.66g，5mmol)，搅拌半小时，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(17.3g，0.25mol)，叔丁醇钾(59.1g，0.5mol)和氨硼烷(20.1g，0.6mol)。升温至回流，反应20h。降温至室温，缓慢加入水(200mL)，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(35.2g，0.3mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(47.0g，收率：79.1％)。
实施例7
玻璃釜中加入四氢呋喃(20L)，氮气下加入CoCl2(26.3g，0.2mol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(92g，0.25mol)。搅拌半小时，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(6.7kg，20mol)，甲胺盐酸盐(2.07kg，30mol)，氢氧化钠(1.22kg，30mol)和硼氢化钠(867g，22mol)。升温至回流，反应10h。降温至室温，缓慢加入水(10L)，过滤，滤液浓缩后，乙酸乙酯(10L×3)萃取。所得有机相加入富马酸(2.58kg，22mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(5.28kg，收率：88.9％)。
需要指出的是，上述几个实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：
5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)在碱性条件下，经钴催化剂催化与还原剂和甲胺盐酸盐发生还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)；所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1:0.5-5；所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2；所述的配体选自以下结构：
其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基；所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种。
2.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：所述的钴催化剂中的钴盐与配体的摩尔比是1:1.25。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的钴盐选自CoCl2。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：
R1为甲基或叔丁基，R2为正己基或环己基，R3为氢。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原胺化反应的溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇或六氟异丙醇，或任意上述两种溶剂的混合溶液。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钴催化剂的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.01％-10％。
8.如权利要求 7所述的制备方法，其特征在于：所述钴催化剂的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的1％。
9.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠；还原剂摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍。
10.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：还原剂摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的1.1倍。
11.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)和甲胺盐酸盐的投料摩尔比是1:0.5-5。
12.如权利要求11所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)和甲胺盐酸盐的投料摩尔比是1:1.5。
13.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：所述还原胺化反应的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种；碱的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍。
14.如权利要求13所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：碱的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的1.5倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910810932.5A CN110452222B (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910810932.5A CN110452222B (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110452222A CN110452222A (zh) | 2019-11-15 |
| CN110452222B true CN110452222B (zh) | 2020-10-16 |
Family
ID=68489887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910810932.5A Active CN110452222B (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110452222B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113549054B (zh) * | 2020-04-23 | 2024-03-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法 |
| CN114853728B (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-07 | 四川制药制剂有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990014830A (ko) * | 1995-05-17 | 1999-02-25 | 카르크 | Ｎ-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민의 제조 방법 |
| JP4224144B2 (ja) * | 1997-12-10 | 2009-02-12 | 広栄化学工業株式会社 | Ｎ−アルキルピリジンメタンアミン類の製造方法 |
| CN108503621B (zh) * | 2017-12-25 | 2021-09-14 | 上海中拓医药科技有限公司 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
-
2019
- 2019-08-29 CN CN201910810932.5A patent/CN110452222B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110452222A (zh) | 2019-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110452222B (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| JP7109471B2 (ja) | Ｄ２からの重水素化エタノールの調製方法 | |
| CN109369545B (zh) | 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 | |
| CN109970795B (zh) | 吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用 | |
| CN113214223B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法 | |
| CN109824579B (zh) | 一种(s)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 | |
| RU2007125799A (ru) | Способ получения кандесартана | |
| CN110028436B (zh) | 一种沃诺拉赞关键中间体的制备方法 | |
| CN112552184B (zh) | 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法 | |
| WO2021138908A1 (zh) | γ-戊内酯的制备方法 | |
| AU2018260727B2 (en) | Process for the preparation of deuterated ethanol from D2O | |
| CN108658826B (zh) | 一种制备维达列汀的方法 | |
| CN106748725B (zh) | 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法 | |
| CN101516845A (zh) | 2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-n-(2-哌啶基甲基)-苯甲酰胺及其盐的制备方法 | |
| CN101955459A (zh) | 一种布南色林的制备方法 | |
| CN101462987A (zh) | 盐酸坦洛新的不对称制备方法 | |
| CN109776400B (zh) | 一种(r)-苯基(吡啶-2-基)甲醇衍生物的制备方法 | |
| CN112724077B (zh) | 一种劳拉替尼中间体的合成方法 | |
| CN103664766A (zh) | 2-氨基吡啶-4-甲醇的制备方法 | |
| CN115521238B (zh) | 一种n-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的制备方法 | |
| CN107200708A (zh) | 一种维莫德吉的制备方法 | |
| CN117603189A (zh) | 一种伏诺拉赞富马酸盐的制备方法 | |
| CN117903039A (zh) | 一种1-Boc-4-(2-羧基苯基)哌啶的制备方法 | |
| CN115745718A (zh) | 一种δ-羟基取代芳乙腈衍生物的制备方法 | |
| CN111892478A (zh) | 一种沙格列汀中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |