CN101955459A - 一种布南色林的制备方法 - Google Patents

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张志强
卢文
李萍
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物布南色林的制备方法，将式(II)化合物与N-乙基哌嗪在碱催化下转化为式(I)化合物布南色林，布南色林在精神分裂症治疗方面具有极为有价值的药理和治疗特性。

Description

一种布南色林的制备方法
技术领域
本发明涉及合成式(I)化合物布南色林，即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶的制备方法。
Figure B2009100893617D0000011
背景技术
布南色林对多巴胺D2受体和5-色胺受体有较强的阻断作用，是新一代的抗精神分裂药，具有很有价值的药理性质。因此开发布南色林将会带来较好的经济效益和社会效益。
关于布南色林的制备，EP 0385237中已经描述一种通过高温反应制备布南色林的方法，其路线如下：
该路线以2-氯-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶和N-乙基哌嗪为原料，在无催化剂和无溶剂条件下高温熔融反应制备布南色林，其收率为47％。上述方法的缺点在于布南色林的获得需要170℃以上的高温反应，这在工业是很难实现的，另外上述反应在无溶剂的高温熔融条件下进行，其不仅搅拌困难，同时给后处理纯化带来极大不便。鉴于该步反应工艺存在诸多不利于工业化生产的因素，且收率较低，同时基于布南色林的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明提供制备布南色林的新方法，不同于EP 0385237所报道的方法，由式(II)化合物和N-乙基哌嗪以较温和的条件，较好的收率的得到布南色林的合成方法。
更具体的讲，本发明涉及式(I)化合物布南色林的合成方法，其特征在于式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应
Figure B2009100893617D0000021
Figure B2009100893617D0000022
a)式(II)化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式(I)化合物；
b)反应完毕后，反应液经过滤、加水萃取、浓缩、重结晶得到式(I)化合物的纯品；
其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的非质子极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一种或几种混合物。
其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾中的一种或几种混合物。
其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的适宜温度为溶媒回流温度。
其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应中的活化试剂为碘化钾、碘化钠的一种或两者混合物。
其中使用式(II)化合物中的Y代表卤素，它们在化学或制药工业中，特别是布南色林的合成中，可用做中间体，由此他们构成了本发明的组成部分。
按照本发明制备的式(I)化合物布南色林与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体，在精神分裂症治疗方面极具价值。
本发明的特征是，反应的收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。
具体实施方式：
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶
N2保护下，将84.6g 2-氯-4(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶、33.4gN-乙基哌嗪、40.1g无水碳酸钾、19.4g碘化钾加入到800ml二甲基甲酰胺中，加热体系使其在80℃下反应24h。抽滤固体，加入大量乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干即得粗品。加入乙腈重结晶，得白色固体79.4g，收率：74％，熔点123.5～124.5℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ7.19-7.23(m，2H)，7.05-7.09(t，2H)，6.29(t，2H)，3.58-3.61(s，1H)，3.52-3.55(t，4H)，2.87-2.90(t，2H)，2.56-2.57(d，4H)，2.55(s，2H)，2.46-2.47(d，2H)，1.77-1.79(q，2H)，1.43-1.44(d，2H)，1.34-1.37(d，4H)，1.11-1.15(t，3H)。
实施例2：
N2保护下，将84.6g 2-氯-4(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶、33.4gN-乙基哌嗪、30.8g无水碳酸钠、21.5g碘化钠加入到800m1二甲基甲酰胺中，加热体系使其在80℃下反应24h。抽滤固体，加入大量乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干即得粗品。加入乙腈重结晶，得白色固体81.3g，收率：76％。
实施例3：
N2保护下，将84.6g 2-氯-4(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶、33.4gN-乙基哌嗪、40.1g无水碳酸钾、19.4g碘化钾加入到800ml二甲亚砜中，加热体系使其在80℃下反应24h。抽滤固体，加入大量乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干即得粗品。加入乙腈重结晶，得白色固体83.9g，收率：79％。
实施例4：药物组合物
用于制备1000片药片、其中每片药片含有2mg 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷[b]吡啶的片剂的配方：
实施例1-3的化合物        2g
乳糖一水合物             85
羟甲基纤维素钠           50
硬酯酸镁                 2.5
无水胶体二氧化硅         0.3
聚维酮                   9g
硬脂酸                   1.2
                            
                         1000片

Claims (8)

1.一种制备式(I)化合物布南色林的方法，其特征为：
Figure F2009100893617C0000011
a)式(II)化合物与N-乙基哌嗪以非质子极性溶剂做溶媒，在碱性催化剂和活化试剂的适宜温度作用下转化为式(I)化合物；
b)反应完毕后，反应液经过滤、加水萃取、浓缩、重结晶得到式(I)化合物的纯品。
2.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的非质子极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一种或几种混合物。
3.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应的适宜温度为溶媒回流温度。
5.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物与N-乙基哌嗪反应中的活化试剂为碘化钾、碘化钠的一种或两者混合物。
6.根据权利要求1的制备方法，其中使用式(II)化合物中的Y代表卤素。
7.药物组合物，该药物组合物包括作为活性组分的根据权利要求1-6制备的式(I)化合物布南色林与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体。
8.根据权利要求1-6制备的式(I)化合物布南色林可用于精神分裂症治疗。
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