CN109734656B

CN109734656B - 一种尼群地平的制备方法

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Publication number: CN109734656B
Application number: CN201910114238.XA
Authority: CN
Inventors: 张海军; 秦敏; 刘虎; 袁金桥
Original assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-12-29
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2021-03-16
Anticipated expiration: 2039-02-14
Also published as: CN109734656A

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种尼群地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：将摩尔比为1:1～1.1的3‑硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3‑氨基丁烯酸甲酯预先在70℃～75℃下反应；步骤(2)：向步骤(1)的反应体系中投加浓盐酸，投加完成后在70℃～75℃下反应；浓盐酸的加入量为3‑硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的10％～15％；步骤(3)：步骤(2)反应完成后降温至15～20℃，继续反应；随后经固液分离、重结晶，获得尼群地平。通过本发明所述的工艺的控制，可以有效降低酯交换杂质的含量，不仅如此，还能提升产物的收率。

Description

一种尼群地平的制备方法

技术领域

本发明涉及医药工艺技术领域，尤其是涉及一种合成高纯度尼群地平的方法。

背景技术

尼群地平，分子式C18H20N2O6；分子量：360.36

结构式：

尼群地平(Nitrendipine)为二氢吡啶类钙通道阻滞药。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜钙离子内流，但以血管作用为主，故血管选择性较强。尼群地平可引起全身血管扩张(包括冠状动脉、肾小动脉)，产生以降低舒张压力为主的作用。尼群地平还能降低心肌耗氧量，对缺血性心肌有保护作用。与地尔硫、维拉帕米、和硝苯地平不同，尼群地平对窦房结或房室结的传到无影响。近年来，国内外对尼群地平的合成做了大量研究，推出了许多合成方法。但目前报道显示这些合成方法均会产生大量的酯交换副产物，且现有技术并没有关注这些酯交换杂质。

发明内容

为解决现有尼群地平制备方法未关注酯交换杂质的技术不足，本发明提供了一种尼群地平的制备方法，旨在有效控制酯交换杂质，提升尼群地平的质量，不仅如此，还提升产物的收率。

一种尼群地平的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：将摩尔比为1:1～1.1的3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3-氨基丁烯酸甲酯预先在70℃～75℃下反应；

步骤(2)：向步骤(1)的反应体系中投加浓盐酸，投加完成后在70℃～75℃下反应；

浓盐酸(以HCl计)的加入量为3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的10％～15％；

步骤(3)：步骤(2)反应完成后降温至15～20℃，继续反应；随后经固液分离得尼群地平。

本发明的反应如下所示：

该合成线路会存在酯交换杂质，如下所示的杂质B和杂质C.

现有技术较少关注尼群地平合成过程中的杂质B和杂质C。本发明人意识到杂质B和杂质C对尼群地平质量的影响，并通过研究发现，控制在本发明技术方案的物料投加比例下，进一步配合对温度的精准调控，可以出人意料地有效控制杂质B和杂质C的含量，提升产品纯度和收率。

本发明方法通过严格控制物料的加入量、反应温度，进一步控制反应时间，可以减少酯交换副反应的发生，提高产品纯度和反应收率，环境友好且操纵简便安全的合成高纯度的尼群地平的方法。

作为优选，步骤(1)的反应溶剂为无水乙醇。

所述的3-氨基丁烯酸甲酯的加入量是3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的100％～110％。投加比例未控制在本发明范围下，会导致杂质B和C超标。

3-氨基丁烯酸甲酯、3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体用乙醇溶剂后，升温至70℃～75℃，并预先在该温度下进行反应。

作为优选，步骤(1)的反应时间为1～3h；优选为1h。本发明研究发现，通过对步骤(1)的投加比例、反应温度以及反应时间的控制，有助于辅助降低杂质B和杂质C的含量，不仅如此，还有助于意外提升尼群地平的收率。

为进一步控制杂质B和杂质C的含量，本发明研究发现，步骤(2)中，向步骤(1)的反应体系中滴加浓盐酸，需要控制浓盐酸的滴加量以及维持滴加过程中体系的温度在所述的要求范围内。

待盐酸滴加完成后，维持在70℃～75℃的温度下反应。优选通过TLC中控反应进程。

优选地，步骤(2)中，TLC中控至无3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体荧光斑点后进行步骤(3)的降温处理。

中控反应完成后，在10min内降温至15～20℃。本发明中，反应完成后立即降温至所要求的温度范围，如此有助于进一步控制杂质B和杂质C的含量。

本发明中，还创新地在15～20℃的低温条件下进行反应，如此有助于意外提升产物的收率。

本发明人进一步研究发现，进一步控制15～20℃的反应时间，可以进一步降低杂质B和杂质C的含量，提升产物的收率。

作为优选，步骤(2)中，在15～20℃下继续反应的时间为1～5h；优选为1h。

作为优选，步骤(3)反应后，进行固液分离得到粗品，随后采用无水乙醇对粗品进行结晶，获得尼群地平。本发明制备方法，无其他催化剂残留，通过无水乙醇即可进一步提升尼群地平的质量。

本发明一种优选的合成高纯度尼群地平的方法，采用以下步骤：

(a)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体以及3-氨基丁烯酸甲酯溶于有机溶剂中；

(b)反应加热升温至70～75℃，并保温搅拌1小时；

(c)往反应釜中滴加相对于3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的10～15％的浓盐酸，滴加时，温度控制在70℃～75℃；

(d)滴加完成后，立即通过TLC进行中控，TLC显示反应完全后，立即降温至15～20℃，并在此温度下保温反应1小时，离心并得到尼群地平粗品。

(e)将尼群地平粗品进行重结晶纯化，得到高纯度尼群地平。

与现有技术相比，本发明需要严格控制浓盐酸的加入量、反应过程中的反应温度以及反应时间，可以减少原材料的消耗，大大减少酯交换副产物的发生。

本发明的操作过程及后处理均非常简单，无需其他复杂的后处理操作，整个反应过程只需用TLC进行中控，大大的缩短了反应时间以及降低了反应温度，得到的产品收率高，质量好，易于工业化应用。

本发明方法药剂来源广泛、人员以及环境危害小，且不会残留在产品中，更利于工业实际生产。

本发明用到的催化剂：浓盐酸，不仅容易获得，而且价钱非常便宜。

附图说明

图1为实施例1尼群地平粗品的HPLC谱图；

具体实施方式

为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述。

参考欧洲药典方法采用HPLC测试尼群地平。

实施例1

步骤(1)：往1000ml的反应釜中抽入称量好的无水乙醇375.8g，再投入3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯140g和3-氨基丁烯酸甲酯61.2g，开启搅拌。

步骤(2)：投料完毕后，升温至70～75℃，在此温度下保温反应1h；然后控制温度在70～75℃，缓慢加入浓盐酸6.4g，滴加完成后，立即通过TLC进行中控(展开剂：PE:EA＝3:1)；

步骤(3)：TLC显示反应完全后立即(10min内)降温至15～20℃，并控温在15～20℃下保温反应1h。然后过滤，滤饼用无水乙醇13.82g淋洗一次，得到尼群地平粗品，HPLC谱图见图1。HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.79％。杂质B的色谱含量为0.12％，杂质C的色谱含量为0.07％。

步骤(4)：粗品经无水乙醇重结晶，得到尼群地平153g，总收率80％。HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.86％。杂质B的色谱含量为0.09％，杂质C的色谱含量为0.03％。单个杂质含量低于0.1％。

实施例2

和实施例1相比，区别仅在于，3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯是3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯反应，然后经无水乙醇重结晶制得的。本实施例中采用的是经过精制的3-硝基亚苄基乙酸乙酯，其纯度≥99.9％。

一种合成高纯度尼群地平的方法，采用以下步骤：

(1)将3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3-氨基丁烯酸甲酯溶液有机溶剂中，3-氨基丁烯酸甲酯的加入量是3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的100％，

(2)再将上述反应物升温至70～75℃，然后在此温度下滴加少量的浓盐酸催化剂，滴加完成，立即通过TLC进行中控，反应至原料消失后，降温至，析晶，过滤，淋洗，即得尼群地平粗品。HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.79％。杂质B的色谱含量为0.13％，杂质C的色谱含量为0.07％。

(3)将尼群地平粗品经重结晶纯化，得到高纯度尼群地平。HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.87％。杂质B的色谱含量为0.08％，杂质C的色谱含量为0.02％。单个杂质含量低于0.1％。

实施例3

和实施例1相比，区别仅在于，步骤(2)中，升温至70～75℃后，没有保温反应1小时，就直接滴加浓盐酸。粗品收率为46％，产物纯度以及杂质控制和实施例1类似，但比实施例1的收率低。

由于没有预先保温反应1小时，导致收率偏低，影响产物收率。

实施例4

和实施例1相比，区别仅在于反应完成后，降温到15～20℃时，未保温继续反应1小时，粗品收率仅为51％，产物纯度以及杂质控制和实施例1类似，但收率较低。

由于未在15～20℃时保温继续反应1小时，导致收率偏低，影响产物收率。

对比例1

和实施例1相比，区别仅在于，3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3-氨基丁烯酸甲酯的比例为1：1.3。粗品纯度为99.2％，杂质B和杂质C的含量分别为0.42％、0.38％；结晶后的产品纯度为99.31％，杂质B和杂质C的含量分别为0.37％、0.32％。

由于没有控制3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3-氨基丁烯酸甲酯的比例，导致产物的杂质B和C的色谱含量较高，影响产物纯度。

对比例2

和实施1相比，区别仅在于，步骤(2)的反应温度为在80～90℃。粗品纯度为99.36％，杂质B和杂质C的含量分别为0.16％、0.48％；结晶后的产品纯度为99.51％，杂质B和杂质C的含量分别为0.12％、0.37％；

由于没有控制反应温度，导致产物的杂质B和C的色谱含量较高，影响产物纯度。

对比例3

和实施例1相比，区别仅在于浓盐酸的加入量为3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的100％。粗品纯度为99.5％，杂质B和杂质C的含量分别为0.15％、0.35％；重结晶后的产品纯度为99.65％，杂质B和杂质C的含量分别为0.1％、0.25％；

由于没有控制浓盐酸的加入量，导致产物的杂质B和C的色谱含量较高，影响产物纯度。

对比例4

和实施例1相比，区别仅在于，TLC中控反应完成后，延长反应时间继续反应3小时，随后再降温。粗品纯度99％，杂质B和杂质C的含量分别为0.36％、0.64％；重结晶后的产品纯度为99.12％，杂质B和杂质C的含量分别为0.36％、0.52％。

由于没有控制反应时间(未及时降温)，导致产物的杂质B和C的色谱含量较高，影响产物纯度。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种尼群地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：将摩尔比为1:1～1.1的3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体、3-氨基丁烯酸甲酯预先在70℃～75℃下反应1h；步骤(1)的反应溶剂为无水乙醇；

步骤(2)：向步骤(1)的反应体系中投加浓盐酸，控制浓盐酸投加过程体系的温度为70℃～75℃；投加完成后在70℃～75℃下反应；

浓盐酸的加入量为3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体摩尔量的10％～15％；TLC中控至无3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯中间体荧光斑点；

步骤(3)：TLC中控反应完成后，在10min内降温至15～20℃，继续反应1h；随后经固液分离得尼群地平。

2.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，固液分离得到粗品，随后采用无水乙醇对粗品进行结晶，获得尼群地平。

3.如权利要求1所述的尼群地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：往1000ml的反应釜中抽入称量好的无水乙醇375.8g，再投入3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯140g和3-氨基丁烯酸甲酯61.2g，开启搅拌；

步骤(2)：投料完毕后，升温至70～75℃，在此温度下保温反应1h；然后控制温度在70～75℃，缓慢加入浓盐酸6.4g，滴加完成后，立即通过TLC进行中控，其中，展开剂：PE:EA＝3:1；

步骤(3)：TLC显示反应完全后在10min内降温至15～20℃，并控温在15～20℃下保温反应1h；然后过滤，滤饼用无水乙醇13.82g淋洗一次，得到尼群地平粗品；HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.79％；杂质B的色谱含量为0.12％，杂质C的色谱含量为0.07％；

步骤(4)：粗品经无水乙醇重结晶，得到尼群地平153g，总收率80％；HPLC面积归一法结果为：尼群地平的色谱含量为99.86％；杂质B的色谱含量为0.09％，杂质C的色谱含量为0.03％；单个杂质含量低于0.1％。