CN109232390A - 一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺 - Google Patents

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熊永坚
余鲜红
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Abstract

本发明公开了一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺,包括以下步骤：S1氨化反应：液氨与乙酰乙酸甲酯反映生成的β‑氨基巴豆酸甲酯；S2缩合反应：将间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯在催化剂哌啶和冰乙酸的作用下进行缩合反应得到纯的2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸乙酯；S3关环反应：将β‑氨基巴豆酸甲酯与2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸乙酯在催化剂二异丙基乙胺/冰乙酸的作用下进行Michael反应，继而发生分子内环合得到尼群地平；S4精制，本发明以间‑硝基苯甲醛(SM1)、乙酰乙酸乙酯(SM2)及乙酰乙酸甲酯(SM3)为起始原料制备，加热关环，共三步反应得到合格产品尼群地平，不含特殊的反应条件。

Description

一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺。
背景技术
尼群地平(nitrendipine,A)化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，属于二氢吡啶类钙拮抗剂，临床主要用于原发性，继发性高血压的治疗。其合成路线，工业生产和文献资料报道是采用“一锅法”进行的，即：将间硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和由液氨与乙酰乙酸甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯于同一反应罐中加热环和生成尼群地平，此法有设备少，工艺操作步骤相对简单等特点，“一锅法”生产的缺点是，环合过程有较多的杂质生成，影响产品纯度，后处理麻烦，成本相对较高。
因此，我们提出了一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺用于解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的环合过程有较多的杂质生成，影响产品纯度，后处理麻烦，成本相对较高的缺点，而提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，包括以下步骤：
S1氨化反应：液氨与乙酰乙酸甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯；
S2缩合反应：将间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯在催化剂哌啶和冰乙酸的作用下进行缩合反应得到纯的2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯；
S3关环反应：将β-氨基巴豆酸甲酯与2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯在催化剂二异丙基乙胺/冰乙酸的作用下进行Michael反应，继而发生分子内环合得到尼群地平；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，持续10-12h，即得精制尼群地平。
优选的，所述S1中，取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至0～10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温0～10℃搅拌2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温0～10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温0～10℃搅拌2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，30～35℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：80～85℃。
优选的，所述S2中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温20～30℃，缓慢加入哌啶，滴加冰乙酸，控温20～30℃反应15～18h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平-2，熔点：106～112℃。
优选的，所述S2中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温20～30℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入0.5～1h加毕，控温20～30℃反应15～18h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平-2，熔点：106～112℃。
优选的，所述S3中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4～4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，滤液降温至20～25℃，搅拌析晶1～2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，20～25℃打浆2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平，熔点：157～161℃。
优选的，所述S3中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4～4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，1.5-2h后，滤液降温至20～25℃，搅拌析晶1～2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，20～25℃打浆2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：157～161℃。
优选的，所述S4中，取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，45℃减压干燥，持续12h，即得精制尼群地平。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用三步法进行尼群地平的合成，尼群地平以间-硝基苯甲醛(SM1)、乙酰乙酸乙酯(SM2)及乙酰乙酸甲酯(SM3)为起始原料制备，首先将乙酰乙酸甲酯在氨气作用下氨化制备β-氨基巴豆酸甲酯(NTDP-1)，其次将间-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在哌啶/冰乙酸(AcOH)催化下缩合制备2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯(NTDP-2)，最后将β-氨基巴豆酸甲酯(NTDP-1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯(NTDP-2)在乙醇中用N,N-二异丙基乙胺(DIEA)/冰乙酸催化，加热关环，共三步反应得到合格产品尼群地平，不含特殊的反应条件。
2、本发明在粗品合成中，杂质B(二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸)是检测不出来的，杂质C(二乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸)也是检测不出来的，杂质A(乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸)是因为没有很好的避光引发了1，4-二氢吡啶环岐化后生成的，做到很好的避光，杂质A就会消除。
附图说明
图1为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的工艺合成总路线图；
图2为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的氨化反应反应式；
图3为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的氨化反应工艺流程图；
图4为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的缩合反应反应式；
图5为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的缩合反应工艺流程图；
图6为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的关环反应反应式；
图7为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的关环反应工艺流程图；
图8为本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺的精制工艺流程图。
图中：SM1：间硝基苯甲醛、SM2：乙酰乙酸乙酯、SM3：乙酰乙酸甲酯、NTDP-1：β-氨基巴豆酸甲酯、NTDP-2：2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯、DIEA：N,N-二异丙基乙胺、AcOH：冰乙酸、EtOH：乙醇。
具体实施方式
除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。“质量、浓度、温度、时间、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，1-50的范围应理解为包括选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50的任何数字、数字的组合、或子范围、以及所有介于上述整数之间的小数值，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、和1.9。关于子范围，具体考虑从范围内的任意端点开始延伸的“嵌套的子范围”。例如，示例性范围1-50的嵌套子范围可以包括一个方向上的1-10、1-20、1-30和1-40，或在另一方向上的50-40、50-30、50-20和50-10。”
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例一
本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，包括以下步骤：
S1氨化反应：取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至2℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温2℃搅拌2h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温2℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温2℃搅拌2h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，30℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：80℃；
S2缩合反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温20℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入0.5h加毕，控温20℃反应15h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，40℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，即得尼群地平-2，熔点：106℃；
S3关环反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4h，热过滤，用热乙醇淋洗，1.5h后，滤液降温至20℃，搅拌析晶1h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，20℃打浆2h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：157℃；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续10h，即得精制尼群地平。
实施例二
本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，包括以下步骤：
S1氨化反应：取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至5℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温5℃搅拌2.5h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温5℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温5℃搅拌2.5h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，32℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：82℃；
S2缩合反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温24℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入0.7h加毕，控温24℃反应16h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，42℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，即得尼群地平-2，熔点：108℃；
S3关环反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4.2h，热过滤，用热乙醇淋洗，1.7h后，滤液降温至22℃，搅拌析晶1.5h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，22℃打浆2.5h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，42℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：159℃；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，42℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续11h，即得精制尼群地平。
实施例三
本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，包括以下步骤：
S1氨化反应：取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至8℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温8℃搅拌3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温8℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温8℃搅拌3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，34℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：84℃；
S2缩合反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温28℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入0.8h加毕，控温28℃反应17h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，44℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，即得尼群地平-2，熔点：110℃；
S3关环反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，1.8h后，滤液降温至24℃，搅拌析晶2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，24℃打浆2.8h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，44℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：160℃；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，44℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续11h，即得精制尼群地平。
实施例四
本发明提出的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，包括以下步骤：
S1氨化反应：取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温10℃搅拌3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温10℃搅拌3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，35℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：85℃；
S2缩合反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温30℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入1h加毕，控温30℃反应18h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，45℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，即得尼群地平-2，熔点：112℃；
S3关环反应：取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，2h后，滤液降温至25℃，搅拌析晶2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，25℃打浆3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，45℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：161℃；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，45℃减压干燥，真空度≥0.085MPa，持续12h，即得精制尼群地平。
本发明中，尼群地平以间-硝基苯甲醛(SM1)、乙酰乙酸乙酯(SM2)及乙酰乙酸甲酯(SM3)为起始原料制备，首先将乙酰乙酸甲酯在氨气作用下氨化制备β-氨基巴豆酸甲酯(NTDP-1)，其次将间-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在哌啶/冰乙酸(AcOH)催化下缩合制备2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯(NTDP-2)，最后将β-氨基巴豆酸甲酯(NTDP-1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯(NTDP-2)在乙醇中用N,N-二异丙基乙胺(DIEA)/冰乙酸催化，加热关环，共三步反应得到合格产品尼群地平，不含特殊的反应条件
此外，在粗品合成中，杂质B(二甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸)是检测不出来的，杂质C(二乙基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸)也是检测不出来的，杂质A(乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二羧酸)是因为没有很好的避光引发了1，4-二氢吡啶环岐化后生成的，做到很好的避光，杂质A就会消除。
关健是为了在每一个中间体制造环节，制定出质量控制点，然后按物料配比和工艺控制条件进行合成，使每一批次生产的产品指标，稳定在一个很小的波动范围内。从而保证生产的稳定性和重现性。
本工艺能显著提高产品质量，缩短反应时间，并能在一定程度上提高收率，工艺简便，适合在大生产中推广应用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1氨化反应：液氨与乙酰乙酸甲酯反映生成的β-氨基巴豆酸甲酯；
S2缩合反应：将间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯在催化剂哌啶和冰乙酸的作用下进行缩合反应得到纯的2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯；
S3关环反应：将β-氨基巴豆酸甲酯与2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯在催化剂二异丙基乙胺/冰乙酸的作用下进行Michael反应，继而发生分子内环合得到尼群地平；
S4精制：取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，持续10-12h，即得精制尼群地平。
2.根据权利要求1所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于，所述S1中，取处方量无水乙醇于三口瓶中，加入0.70kg乙酰乙酸甲酯，搅拌降温至0～10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温0～10℃搅拌2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤液中加入乙酰乙酸甲酯，搅拌降温，控温0～10℃，通氨气，控制内温20℃以下，至有氨味逸出，停止通氨气，保温0～10℃搅拌2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，滤饼合并，30～35℃鼓风干燥或烘干后合并，即得β-氨基巴豆酸甲酯，熔点：80～85℃。
3.根据权利要求1所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于，所述S2中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温20～30℃，缓慢加入哌啶，滴加冰乙酸，控温20～30℃反应15～18h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平-2，熔点：106～112℃。
4.根据权利要求3所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于，所述S2中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，加入间硝基苯甲醛SM1、乙酰乙酸乙酯SM2，控温20～30℃，缓慢加入哌啶，持续加入10min加毕，滴加冰乙酸，持续加入0.5～1h加毕，控温20～30℃反应15～18h，过滤，1.65kg冷无水乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平-2，熔点：106～112℃。
5.根据权利要求1所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于，所述S3中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4～4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，滤液降温至20～25℃，搅拌析晶1～2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，20～25℃打浆2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，即得尼群地平，熔点：157～161℃。
6.根据权利要求5所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于,所述S3中，取无水乙醇于反应釜中，搅拌，升温，加入β-氨基巴豆酸甲酯NTDP-1、2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸乙酯NTDP-2，回流后先加入部分二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，保温回流45min后，再加入剩下的48二异丙基乙胺/冰乙酸的乙醇溶液，继续保温回流4～4.5h，热过滤，用热乙醇淋洗，1.5-2h后，滤液降温至20～25℃，搅拌析晶1～2h，过滤，用冷乙醇淋洗，置于于反应釜中，加入无水乙醇，搅拌，加入全批湿滤饼，20～25℃打浆2～3h，过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，40～45℃减压干燥，持续时间12h，即得尼群地平，熔点：157～161℃。
7.根据权利要求1所述的一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺，其特征在于,所述S4中，取无水乙醇于反应釜中，将尼群地平粗品加入，搅拌降温至20℃过滤，滤饼用冷乙醇淋洗，45℃减压干燥，持续12h，即得精制尼群地平。
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