CN106083614B - 一种美托洛尔盐的制备方法 - Google Patents

一种美托洛尔盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106083614B
CN106083614B CN201610398718.XA CN201610398718A CN106083614B CN 106083614 B CN106083614 B CN 106083614B CN 201610398718 A CN201610398718 A CN 201610398718A CN 106083614 B CN106083614 B CN 106083614B
Authority
CN
China
Prior art keywords
metoprolol
acetone
mixed solvent
salt
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610398718.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106083614A (zh
Inventor
周国斌
何人宝
金逸中
杨建平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG YONGTAI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG YONGTAI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG YONGTAI PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical ZHEJIANG YONGTAI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201610398718.XA priority Critical patent/CN106083614B/zh
Publication of CN106083614A publication Critical patent/CN106083614A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106083614B publication Critical patent/CN106083614B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Abstract

本发明涉及一种操作简单、高产率、高质量、低成本、环境友好的美托洛尔盐的制备方法，本发明方法选用丙酮/水混合溶剂体系，采用反滴加方式即将美托洛尔滴加到有机酸溶液中的方式，有利于有机酸充分溶解和反应充分进行，这样大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率。简化了操作工序、节省了时间和成本，而且大大提高产品的质量。

Description

一种美托洛尔盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔盐的制备方法。
背景技术
美托洛尔盐，是一种常用的β-受体阻断剂，可用于治疗高血压、心绞痛、心律失常和心肌梗塞、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等疾病。由于其可提高药物作用的选择性，稳定体内血药浓度，提高血药浓度的谷峰比值，降低血压波动性，减少靶器官损伤，并减少给药次数，方便患者服用，得到了心血管患者的普遍欢迎。
美托洛尔盐的制备，已有很多专利文献报道，通常是式(II)经过成盐反应制备式(I)，如：Janakraj Karamchand Mehra等(Janakraj Karamchand Mehra,Ajit Choubey etal.Metoprolol Manufacturing process.United States,US2005/0107635A1,2005-05-19)公开了美托洛尔酒石酸成盐的方法，在回流下，将酒石酸丙酮溶液滴加入到美托洛尔丙酮溶液中，滴加过程中控制严格控制pH值在7.1～6.3，然后回流4h，冷却至26℃，保温2h抽滤、干燥得酒石酸美托洛尔盐。
李雪梅(李雪梅.一种美托洛尔的制备方法.中国，CN101607918A，2009-12-23)公开了美托洛尔盐的合成方法，美托洛尔与有机溶剂(乙酸乙酯，丙酮)混合，然后加入有机酸，加热回流2小时，停止加热冷却至室温，抽滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。
卢定强等人(卢定强，赵娴等.一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法.中国，CN102295569A，2011-12-28)公开了琥珀酸美托洛尔成盐的方法，美托洛尔与琥珀酸混合，然后加入有机溶剂(异丙醇，丙酮，乙醇)中溶解，冷却析晶得琥珀酸美托洛尔盐。
张义智等人(张义智，常建晖等.一种美托洛尔盐的制备方法.中国，CN102503843A，2012-06-20)公开了美托洛尔盐的制备方法，美托洛尔溶解在无水乙醇或甲醇溶剂中，然后滴加有机酸的乙醇或甲醇溶液，在40～45℃保温反应4-6小时，降温至0～5℃，搅拌1.5-2小时，析晶、抽滤、干燥得美托洛尔盐粗品。所得粗品美托洛尔盐加入乙醇中，升温至完全溶解，过滤，滤液在搅拌下降温至0～5℃，继续搅拌2-3小时，析晶、抽滤、干燥得精制美托洛尔盐。
米春来等人(米春来，陈凯等.一种琥珀酸美托洛尔的合成方法.中国，CN103102281A，2013-05-15)公开了琥珀酸美托洛尔盐的制备方法，将美托洛尔与有机溶剂(醇，丙酮，乙酸乙酯等)，搅拌加热至30～80℃，然后加入琥珀酸，搅拌至琥珀酸完全溶解，冷却至10℃或25℃，静置析晶8-24小时，过滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。
D'SOUZA,Valerian,M.等人(D'SOUZA,Valerian,M.；GHOGARE,Anil,B.Process ofmaking salts of Metoprolol.WO/2010/058407,2010-05-27)公开了美托洛尔盐的制备方法，美托洛尔溶解在异丙醇或异丙醇/甲醇混合溶剂中，并加热到50～70℃，保温1-3小时；随后加入有机酸并控制pH值在5.5～6.5范围内，回流直到变成溶清液为止；随后冷却到25～30℃，静置析晶1-3小时，过滤、干燥得琥珀酸美托洛尔盐。
上述专利所公开的成盐工艺中使用的溶剂体系为醇、丙酮或乙酸乙酯的单一或混合体系，加料方式为将有机酸滴加到美托洛尔溶液中的方式。该工艺存在收率低、反应时间长、杂质难以去除、pH值检测工序复杂，生产成本高、产品质量低等不足。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、高产率、高质量、低成本、环境友好的美托洛尔盐的制备方法。
根据本发明，上述目的通过如下实施方案实现：
一种式(I)所示美托洛尔盐的制备方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)将酒石酸或琥珀酸加入到混合溶剂中，升温回流至得到溶清液；
(2)在回流条件下将美托洛尔的丙酮溶液滴加到前述溶清液中。
根据本申请的一个实施方案，其特征在于步骤(2)完成后进行以下步骤：
(3)滴加完成后保温0.5～1小时，冷却至0～5℃搅拌析晶1～2小时；
(4)析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)所示美托洛尔盐。
根据本申请的一个实施方案，所述混合溶剂为水和丙酮的混合溶剂。
根据本申请的一个实施方案，所述混合溶剂中水和丙酮的质量比为1:14～1:15，优选约1:14.5。
根据本申请的一个实施方案，所述美托洛尔与有机酸的摩尔比为1:1～1:0.5，优选1:0.8～1:0.5，最优选1:0.8。
根据本申请的一个实施方案，美托洛尔与全部丙酮的质量比为1:4.5～1:6，优选约1:5.5。全部丙酮指的是混合溶剂中的丙酮和用于溶解美托洛尔的丙酮。
根据本申请的一个实施方案，保温温度为50～65℃，保温时间为0.5小时。
根据本申请的一个实施方案，析晶温度为0～5℃，搅拌析晶2小时。
本发明的成盐工艺中选用丙酮/水混合溶剂体系，采用反滴加方式即将美托洛尔滴加到有机酸溶液中的方式，该工艺尚未见文献报道。该工艺较现有工艺具有如下优点：1)丙酮/水混合溶剂体系对有机酸的溶解能力强于丙酮单一体系，有利于有机酸充分溶解和反应充分进行，这样大大缩短了反应时间，提高反应的转化率和收率。2)该体系具有非常强的除杂能力，成盐后的产物直接过滤干燥，无需重结晶便得到合格产品，这样不但简化了操作工序、节省了时间和成本，而且大大提高产品的质量。3)该工艺后处理简单，单一溶剂丙酮易回收，这样大大降低生产成本，减少三废的排放。4)该工艺去除了pH值检测工序，从而简化操作程序。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶1小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐307.22g，产率89.7％。
实施例2
先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温1小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶1小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐307.57g，产率89.8％。
实施例3
先将酒石酸(0.5mol，75g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐320.24g，产率93.5％。
实施例4
先将酒石酸(0.6mol，90g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐321.61g，产率93.9％。
实施例5
先将酒石酸(0.7mol，105g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐324.69g，产率94.8％。
实施例6
先将酒石酸(0.8mol，120g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐327.43g，产率95.6％。
实施例7
先将酒石酸(0.9mol，135g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)的丙酮(311.5g)溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐328.12g，产率95.8％。
实施例8
先将酒石酸(1mol，150g)、丙酮(890g)和水(61.4g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(311.5g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐328.46g，产率95.9％。
实施例9
先将酒石酸(0.8mol，120g)、丙酮(989g)和水(68.2g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(346g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐329.83g，产率96.3％，mp120-124℃，纯度99.86％。
实施例10
先将酒石酸(0.8mol，120g)、丙酮(1088g)和水(75g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(381g)混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐334g，产率97.5％，mp 120-124℃，纯度99.87％。
实施例11
先将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(381g)体系升温回流，然后在回流下将酒石酸(0.8mol，120g)、丙酮(1088g)和水(75g)的混合溶液滴加到美托洛尔/丙酮溶液中，滴加完后，调pH值为6.1～6.3，在50～65℃条件下保温4～5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐291.04g，产率85％。
实施例12
先将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(381g)体系升温回流，然后在回流下将琥珀酸(0.8mol，94.4g)、丙酮(1088g)和水(75g)的混合溶液滴加到美托洛尔/丙酮溶液中，滴加完后，调pH值为6.1～6.3，在50～65℃条件下保温回流4～5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐284.2g，产率83％。
实施例13
先将酒石酸(0.8mol,120g)、丙酮(1187g)和水(81.8g)的混合体系升温回流至酒石酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(415g)的混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐332.9g，产率97.2％，mp 120-124℃，纯度99.94％。
实施例14
先将琥珀酸(0.8mol,94.4g、丙酮(1088g)和水(75g)的混合体系升温回流至琥珀酸完全溶清后，然后在回流下将式(II)化合物美托洛尔(1mol，267g)和丙酮(381g)混合溶液滴加到溶清液中，滴加完后，在50～65℃条件下保温0.5小时，冷却至0～5℃，搅拌析晶2小时，析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)美托洛尔盐316.7g，产率97％。

Claims (6)

1.一种式(I)所示美托洛尔盐的制备方法，
所述方法包括以下步骤：
(1)将酒石酸或琥珀酸加入到混合溶剂中，升温回流至得到溶清液；
(2)在回流条件下将美托洛尔的丙酮溶液滴加到前述溶清液中，
其中所述混合溶剂为水和丙酮的混合溶剂，所述混合溶剂中水和丙酮的质量比为1:14.5，美托洛尔与酒石酸或琥珀酸的摩尔比为1:0.8。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)完成后进行以下步骤：
(3)滴加完成后保温0.5～1小时，冷却至0～5℃搅拌析晶1～2小时；
(4)析晶结束后，抽滤、干燥得到式(I)所示美托洛尔盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于美托洛尔与全部丙酮的质量比为1:4.5～1:6；全部丙酮指的是混合溶剂中的丙酮和用于溶解美托洛尔的丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于美托洛尔与全部丙酮的质量比为1:5.5；全部丙酮指的是混合溶剂中的丙酮和用于溶解美托洛尔的丙酮。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于保温温度为50～65℃，保温时间为0.5小时。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于冷却至0～5℃搅拌析晶2小时。
CN201610398718.XA 2016-06-07 2016-06-07 一种美托洛尔盐的制备方法 Active CN106083614B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610398718.XA CN106083614B (zh) 2016-06-07 2016-06-07 一种美托洛尔盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610398718.XA CN106083614B (zh) 2016-06-07 2016-06-07 一种美托洛尔盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106083614A CN106083614A (zh) 2016-11-09
CN106083614B true CN106083614B (zh) 2018-02-16

Family

ID=57228124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610398718.XA Active CN106083614B (zh) 2016-06-07 2016-06-07 一种美托洛尔盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106083614B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050885A2 (en) * 1980-10-16 1982-05-05 BLASCHIM S.p.A. Process for preparing 1-amino-3-aryloxy-2-propanols and 1-amino-2-aryl-2-ethanols
WO2013141437A1 (ko) * 2012-03-23 2013-09-26 주식회사 알에스텍 고순도 에스 메토프롤롤의 제조방법
CN103980134A (zh) * 2014-05-30 2014-08-13 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法
CN104086450A (zh) * 2014-05-30 2014-10-08 安徽省新星药物开发有限责任公司 琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用
CN104761458A (zh) * 2015-04-22 2015-07-08 河南中帅医药科技股份有限公司 一种s-美托洛尔琥珀酸盐晶型及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050885A2 (en) * 1980-10-16 1982-05-05 BLASCHIM S.p.A. Process for preparing 1-amino-3-aryloxy-2-propanols and 1-amino-2-aryl-2-ethanols
WO2013141437A1 (ko) * 2012-03-23 2013-09-26 주식회사 알에스텍 고순도 에스 메토프롤롤의 제조방법
CN103980134A (zh) * 2014-05-30 2014-08-13 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法
CN104086450A (zh) * 2014-05-30 2014-10-08 安徽省新星药物开发有限责任公司 琥珀酸S-美托洛尔的晶型δ及其制备方法和应用
CN104761458A (zh) * 2015-04-22 2015-07-08 河南中帅医药科技股份有限公司 一种s-美托洛尔琥珀酸盐晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Concise Synthesis of Two β-Adrenergic Blocking Agents in High Stereoselectivity Using the Readily Available Chiral Building Block (2S,2"S,2""S)-Tris-(2,3-epoxypropyl)-isocyanurate;Swapnil P. Sonawane等;《Organic Process Research & Development》;20110824;第15卷;第1365-1370页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106083614A (zh) 2016-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3272753B1 (en) Preparation method of pci-32765 crystal form a
CN102395582A (zh) 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
CN111548308A (zh) 一种盐酸右美托咪定的合成工艺
CN108586374B (zh) 2-苯基苯并噁唑类化合物的制备方法
CN107176929A (zh) 一种高效制备高纯度1h‑戊唑醇的方法
CN106083614B (zh) 一种美托洛尔盐的制备方法
CN108164454A (zh) 一种非洛地平的制备新工艺
CN109734656B (zh) 一种尼群地平的制备方法
CN111072633A (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
CN106831759A (zh) 帕布昔利布及其中间体的制备方法
CN104910099B (zh) 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法
CN109651234B (zh) 一种盐酸多奈哌齐的合成方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN112625019A (zh) 盐酸二甲弗林中间体7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备方法及其应用
WO2021223425A1 (zh) 一种达比加群酯粗品的精制方法
CN114149360B (zh) 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法
CN111233683A (zh) 一种dl-炔丙基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的炔丙基甘氨酸的制备方法
CN110386928B (zh) 一种阿齐沙坦合成工艺
CN110563643A (zh) 一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法
CN105481831B (zh) 一种制备达比加群酯中间体的方法
CN110372698A (zh) 一种阿哌沙班杂质的合成方法
CN108101836A (zh) 一种制备西尼地平杂质或其氧化物杂质的方法
CN111440173B (zh) 一种pi3k抑制剂的制备方法
CN112920005B (zh) 一种(r)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸的制备方法
TWI746110B (zh) 氧氮雜卓類化合物的製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant