CN110372698A - 一种阿哌沙班杂质的合成方法 - Google Patents

一种阿哌沙班杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110372698A
CN110372698A CN201910738589.8A CN201910738589A CN110372698A CN 110372698 A CN110372698 A CN 110372698A CN 201910738589 A CN201910738589 A CN 201910738589A CN 110372698 A CN110372698 A CN 110372698A
Authority
CN
China
Prior art keywords
eliquis
synthetic method
added
filter cake
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910738589.8A
Other languages
English (en)
Inventor
李璞
葛永彪
郭本泉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Xinxiang Shuanglu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910738589.8A priority Critical patent/CN110372698A/zh
Publication of CN110372698A publication Critical patent/CN110372698A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种阿哌沙班杂质的合成方法，具体包括以下步骤：(1)向烧瓶中依次加入阿哌沙班合成中的AP‑1中间体(1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代‑哌啶‑1‑基)‑苯基]‑4，5，6，7‑四氢‑1H‑3‑吗啉基‑吡唑并[3，4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯)、乙酸乙酯，搅拌加热至溶解澄清，再滴加氢氧化钠溶液后保温；(2)向步骤(1)中的反应物中加入水、乙酸乙酯，静置分层，向水相中滴加盐酸至有黄色固体生成，再室温搅拌后抽滤、淋洗滤饼，得到粗品；(3)向步骤(2)制得的粗品中加入乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重即得到制品。

Description

一种阿哌沙班杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班杂质的合成方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)是口服的对凝血Xa因子具有选择性和亲和力的抑制剂抗凝血药物，由百时美施贵宝和辉瑞公司联合研发，其商品名为Eliquis，于2011年3月在欧盟批准上市；2012年12月FDA批准了该药在美国上市，随后该药在其它地区和国家相继上市。在临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VIE)，国外还用于预防房颤患者出现中风，目前国内该药适应症还处于临床阶段。
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS：503612-47-3分子量：459.50)在生产过程或存放中遇水分解生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸，该产物即为阿哌沙班的重要杂质之一，因此为了控制阿哌沙班药品的生产质量，需要对药品生产过程中产生的杂质进行控制。
随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对阿哌沙班的质量控制起到积极的作用，但是目前国内外均没有1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的制备方法的相关文献报道，因此需要合成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸，用于与实际生产过程中的杂质进行对照，作为对照品，以便于对现有生产过程中的杂质控制；同时作为对照品，需要其具有较高的纯度。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种阿哌沙班杂质的合成方法，解决现有生产过程中对阿哌沙班的质量监控的问题。
本发明提供的技术方案是1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)向烧瓶中依次加入阿哌沙班合成中的AP-1中间体(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-3-吗啉基-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)、乙酸乙酯，搅拌加热至溶解澄清，再滴加氢氧化钠溶液后保温；
(2)向步骤(1)中的反应物中加入水、乙酸乙酯，静置分组，向水相中滴加盐酸至有黄色固体生成，再室温搅拌后抽滤、淋洗滤饼，得到粗品；
(3)向步骤(2)制得的粗品中加入乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重即得到制品。
其反应机理为：
优选的，步骤(1)中搅拌加热的加热方式为45℃水浴加热。
优选的，步骤(1)中的氢氧化钠溶液为质量分数为10％的氢氧化钠溶液。
优选的，步骤(1)中氢氧化钠溶液滴加完毕后的保温时间为30min。
优选的，步骤(2)中加入的水与乙酸乙酯的体积比为2∶1。
优选的，步骤(2)中淋洗滤饼采用水洗，步骤(3)中淋洗滤饼采用乙醇洗。
优选的，步骤(3)中的烘干采用50℃鼓风烘干。
优选的，步骤(2)中滴加水相滴加完盐酸之后室温搅拌2小时。
优选的，步骤(3)中养晶时间为4小时。
基于上述阐述，本申请技术方案的有益效果在于：(1)有效控制了阿哌沙班生产、储存过程中1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸杂质生成情况，明确了该杂质生成机理；(2)本申请中1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的合成方法工艺简单，易操作，收率高，纯度高、成本低。
具体实施方式
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)向500ml四口烧瓶中依次加入20g阿哌沙班合成中的AP-1中间体(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-3-吗啉基-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)、200ml乙酸乙酯，搅拌，45℃水浴加热至溶解澄清，再滴加10％氢氧化钠溶液32ml后保温30min；
(2)向步骤(1)中的反应物中加入100ml水、50ml乙酸乙酯，静置分组，向水相中滴加2mol的盐酸25ml至有黄色固体生成，再室温搅拌2小时后抽滤、用50ml水淋洗滤饼，得到粗品；
(3)将步骤(2)制得的粗品加入250ml的单口瓶中并加入150ml的乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重得到浅黄色固体制品11g。
实验结果：
(1)收率为85％，纯度为：99.1％
(2)将样品分别做紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱检测进行结构确证，进行标化，用于阿哌沙班质量控制对照品，其测试结果如下表。
根据上表的紫外光谱、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱检测的检测数据可知，本申请中的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-羧酸合成方法合理，制得的产品适用于阿哌沙班产品质量检测的对照。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)向烧瓶中依次加入阿哌沙班合成中的AP-1中间体(1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-3-吗啉基-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸乙酯)、乙酸乙酯，搅拌加热至溶解澄清，再滴加氢氧化钠溶液后保温：
(2)向步骤(1)中的反应物中加入水、乙酸乙酯，静置分层，向水相中滴加盐酸至有黄色固体生成，再室温搅拌后抽滤、淋洗滤饼，得到粗品；
(3)向步骤(2)制得的粗品中加入乙醇，回流至溶清，降至室温，依次进行搅拌析晶，养晶，抽滤，淋洗滤饼，烘干至恒重即得到制品。
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中搅拌加热的加热方式为45℃水浴加热。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的氢氧化钠溶液为质量分数为10％的氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氢氧化钠溶液滴加完毕后的保温时间为30min。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中加入的水与乙酸乙酯的体积比为2∶1。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中淋洗滤饼采用水洗，步骤(3)中淋洗滤饼采用乙醇洗。
7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的烘干采用50℃鼓风烘干。
8.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中滴加水相滴加完盐酸之后室温搅拌2小时。
9.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中养晶时间为4小时。
CN201910738589.8A 2019-08-09 2019-08-09 一种阿哌沙班杂质的合成方法 Pending CN110372698A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910738589.8A CN110372698A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种阿哌沙班杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910738589.8A CN110372698A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种阿哌沙班杂质的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110372698A true CN110372698A (zh) 2019-10-25

Family

ID=68258949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910738589.8A Pending CN110372698A (zh) 2019-08-09 2019-08-09 一种阿哌沙班杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110372698A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110467614A (zh) * 2019-09-12 2019-11-19 江西国药有限责任公司 一种阿哌沙班酸杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218544A (zh) * 2015-11-04 2016-01-06 乐普药业股份有限公司 一种阿哌沙班中间体的合成方法
CN107955003A (zh) * 2017-12-28 2018-04-24 河北常山生化药业股份有限公司 一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质s4的清除方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105218544A (zh) * 2015-11-04 2016-01-06 乐普药业股份有限公司 一种阿哌沙班中间体的合成方法
CN107955003A (zh) * 2017-12-28 2018-04-24 河北常山生化药业股份有限公司 一种阿哌沙班中间体2合成过程中特定杂质s4的清除方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
范巧云 等: "阿哌沙班中3个杂质的合成研究", 《现代药物与临床》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110467614A (zh) * 2019-09-12 2019-11-19 江西国药有限责任公司 一种阿哌沙班酸杂质的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105237571B (zh) 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐
US10138239B2 (en) Preparation method of crystalline form a of PCI-32765
CN105968093A (zh) 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN106496187A (zh) 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法
JP7198387B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－オン系化合物のｃ結晶形とｅ結晶形及びその製造方法
CN110372698A (zh) 一种阿哌沙班杂质的合成方法
CN107033079B (zh) 醋酸艾司利卡西平的制备方法
CN109438323B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-n杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法
CN107325082A (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
JP6967212B1 (ja) ビリベルジンＩＸαジエステルによる高含有量のビリルビンＩＸαの調製方法
TW201217311A (en) Process for the production of L-carnitine tartrate
WO2017177781A1 (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN106749226A (zh) 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN104892609B (zh) 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
CN107722005B (zh) 一种帕伯克利的精制方法
CN108101911A (zh) 一种西格列汀中间体的合成工艺
CN109575050B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-7-n杂靛红席夫碱类化合物及其合成方法
HUE026673T2 (en) Agomelatin hydrobromide hydrate and preparation process
CN104774208A (zh) 一种氘标记吡吲哚盐酸盐的制备方法
CN105461718A (zh) 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺
CN110372699A (zh) 一种阿哌沙班过度态杂质的合成方法
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
CN110845493B (zh) 盐酸托烷司琼的制备方法
CN106083614B (zh) 一种美托洛尔盐的制备方法
CN114644573B (zh) 一种利多卡因的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191025