CN105968093A - 琥珀酸曲格列汀的制备方法 - Google Patents

琥珀酸曲格列汀的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105968093A
CN105968093A CN201610509291.6A CN201610509291A CN105968093A CN 105968093 A CN105968093 A CN 105968093A CN 201610509291 A CN201610509291 A CN 201610509291A CN 105968093 A CN105968093 A CN 105968093A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
lieting
preparation
reaction
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610509291.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105968093B (zh
Inventor
郭海波
张凤
张东阳
徐培明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD filed Critical ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority to CN201610509291.6A priority Critical patent/CN105968093B/zh
Publication of CN105968093A publication Critical patent/CN105968093A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105968093B publication Critical patent/CN105968093B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，该方法使用毒性低，污染小的原料，采用如下合成路线：

Description

琥珀酸曲格列汀的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
技术背景
曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，是通过选择性、持续性抑制DPP-4来控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。
口服DPP-4抑制剂因其强效降血糖、同时可以保护胰岛功能、安全性良好等优势逐渐受到广泛的关注。2015年3月，由武田公司和Furiex公司联合研发的全球首个1周1次的长效口服降糖药琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate，商品名Zafatek)宣布在日本获批用于2型糖尿病治疗。作为一个超长效DPP-4抑制剂，琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-4控制血糖水平，与目前市场上1日1次的短效产品相比，有望大幅改善患者的便利性和依从性，并可潜在提高血糖控制，减少糖尿病并发症，因此，琥珀酸曲格列汀有望成为糖尿病治疗中的广泛使用的药物，研究曲格列汀的化学合成具有明显的社会和经济效益。
专利CN1926128A、CN101360723A，期刊《琥珀酸曲格列汀的合成》、《曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺》等公开了曲格列汀的制备合成方法。但是，这些方法使用的是高沸点溶剂，后处理麻烦，残留溶剂难以除去；并且，反应时间长，后处理繁琐，且因为繁琐的后处理工艺，导致收率降低，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。该方法使用的溶剂环保、反应条件温和、收率高。
本发明是通过以下技术方案实现的
琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，-15～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈；反应式如下：
该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N-二异丙基乙胺与N-甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N-甲基吡咯烷酮与纯净水的用量体积比为1ml：(0.8～3.5)ml；
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述2-氰基-5-氟苄溴溶液的溶剂为甲苯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种，所得溶液的浓度为0.35～0.5g/ml。
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到混合物中时，体系中的温度为15～40℃。
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述洗涤采用的溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、石油醚中的任一种或任几种；所述干燥采用的设备为真空干燥箱，20～60℃条件下干燥至恒重。(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤，然后用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30～50℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次结晶，然后冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈；反应式如下：
该步骤中，所述步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐的用量比为(1.2～3)g：1g；所述异丙醇与步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈的用量比为(10.5～14.1)ml：(1.0～4.0)g；所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比为(150～185)ml：(15.0～45.0)g：1g：(0.8～2.0)ml；
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述洗涤滤饼的热溶剂为异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一种或任几种。
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述的重结晶所用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3～7：1～5：1～4，每次结晶所用溶剂的量与该步骤加入的原料异丙醇的体积比为1：1.0～1.6。
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述对粗产品进行二次重结晶、过滤之后，所述的洗涤采用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3～7：1～5：1～4；所述的干燥在真空干燥箱中、20～60℃条件下干燥至恒重。
(3)再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至45～65℃至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3～1h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应9～13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀；反应式如下：
该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈的用量比为(45～60)ml：(4.5～10.0)g；所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45～60)ml：(1.5～3.5)g。
所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(3)所述的打浆为采用质量浓度为85％～100％的乙醇水溶液在45～78℃条件下打浆0.4～0.9h，打浆过程中所用乙醇水溶液与该步骤加入的原料四氢呋喃的体积比为1：0.8～2.2；所述洗涤采用的洗涤液为采用质量分数为85％～100％的乙醇水溶液。
与现有技术相比，本发明具有以下积极有益效果
(1)本发明在开始的制备过程中，使用N-甲基吡咯烷酮(NMP)和甲苯的混合溶剂，代替二甲基亚砜(DMSO)，由于N-甲基吡咯烷酮(NMP)易水洗除去，而且溶剂中有甲苯，可以在后处理洗涤的过程中，更易除去过量的2-氰基-5-氟苄溴，使得后处理更加简便，有效减少了残留溶剂的含量；使用N,N-二异丙基乙胺代替三乙胺，使产率更高，且杂质含量低；所用反应体系的温度、时间及后处理的析晶等处理条件增加了安全性，提高了初步所制备的中间体的产率(由70％提高到90％)、降低了生产成本，有利于工业化生产；
(2)本发明在中间的制备过程中，我们使用碳酸钠代替碳酸氢钠，使副产物更少；使用异丙醇和水的混合溶剂代替无水乙醇，使得反应物更易溶解反应、收率更高；反应体系中碘化钾的加入，提高了该过程中所制备中间体的纯度及收率(由65％提高到75％)；在该制备过程中打浆的处理方法，在保证纯度和收率的基础上减少了工艺程序，使生产工艺更加简单易行；
(3)本发明在曲格列汀最后的制备步骤中，大大缩短了反应时间，且明显提高了最终产品的收率(由80％提高到88％)，对于原料成本较高的曲格列汀来说，明显降低了生产成本，提高了社会收益；最终产品的纯度由99.3％提高到99.8％，明显降低了目标产物中的杂质，达到原料药的要求。
(4)本发明的合成制备方法，采用的反应条件温和，收率高、纯度高。
附图说明
图1—1为实施例1步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
图1—2为图1—1的放大图；
图2—1为实施例1步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
图2—2为图2—1的放大图；
图3—1为实施例1步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
图3—2为图3—1的放大图；
图4—1为实施例2步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
图4—2为图4—1的放大图；
图5—1为实施例2步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
图5—2为图5—1的放大图；
图6—1为实施例2步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
图6—2为图6—1的放大图；
图7—1为实施例3步骤(1)制备产品的液相检测结果图；
图7—2为图7—1的放大图；
图8—1为实施例3步骤(2)制备产品的液相检测结果图；
图8—2为图8—1的放大图；
图9—1为实施例3步骤(3)制备曲格列汀产品的液相检测结果图；
图9—2为图9—1的放大图；
图10为实施例1～3制备的曲格列汀产品的核磁检测结果图。
具体实施例
下面通过实施例对本发明进行更加详细的说明，但是并不限制本发明的保护范围。
实施例1
琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入100ml N-甲基吡咯烷酮、25g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、21.9g N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，在20℃条件下将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55℃，反应3h后停止反应；向反应体系中加入150ml纯净水，-15℃条件下搅拌1h，抽滤，抽滤完成后使用乙酸乙酯洗涤3次、每次乙酸乙酯的用量为30ml，然后在真空干燥箱中，40℃条件下干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈44.8g，产率为98.0％，由液相色谱仪进行检测得到其纯度为98.9％，结果如图1—1、图1—2所示；
其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将35.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在85ml四氢呋喃中形成的溶液；
(2)另取反应瓶，依次加入315ml异丙醇、44.8g步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、64.7g碳酸钠、29.1g(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、1.8g碘化钾、2.5ml纯净水混合均匀，加热至55℃反应16h，停止反应；在55℃条件下热过滤得到滤饼，然后用75℃的乙酸乙酯洗涤滤饼，洗涤完成后在40℃条件下旋蒸，得到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进行二次重结晶，每次重结晶所用混合溶剂的量为250ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完成后使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤三次，每次所用混合溶剂的量为40ml，在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈40.3g，产率73.9％，由液相色谱仪进行检测得到其纯度99.4％，结果如图2—1、图2—2所示；
步骤(2)所述的二次重结晶以及洗涤所用的溶剂均为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为6：2：3；
(3)再取反应瓶，取280ml四氢呋喃和40.3g步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至45℃至加入的反应物完全溶解，加入14.0g丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应12h，抽滤，抽滤完成后用200ml质量分数为95％的乙醇进行在55℃条件下打浆0.5h，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95％的乙醇洗涤3次、每次用量为40ml，然后在真空干燥箱中、50℃条件下干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀44.8g，产率83.5％，由高效液相色谱仪进行检测得到其纯度为99.8％，结果如图3—1、图3—2、表1所示。
表1实施例1制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
信号：VWD1 A，Wavelength＝230nm
实施例2
琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入280ml N-甲基吡咯烷酮、75g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、65.7g N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，在40℃条件下将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55℃，反应4h后停止反应；向反应体系中加入480ml纯净水，0℃条件下搅拌1h，抽滤，抽滤完成后使用异丙醇洗涤3次、每次用量为90ml，然后在真空干燥箱中、40℃条件下干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈135.7g，产率98.9％，由液相色谱仪进行检测得到其纯度为98.9％，结果如图4—1、图4—2所示；
其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将105.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在255ml甲苯中形成的溶液；
(2)另取反应瓶，依次加入940ml异丙醇、135.7g步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、155.2g碳酸钠、86.7g(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、6.2g碘化钾、7.5ml纯净水混合均匀，加热至65℃反应20h，停止反应；在60℃条件下热过滤得到滤饼，然后用80℃的异丙醇洗涤滤饼3次、每次所用异丙醇的量为115ml，洗涤完成后45℃条件下旋蒸，得到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进行二次重结晶、每次所用混合溶剂的量为700ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完成后使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤3次、每次所用混合溶剂的量为120ml，在真空干燥箱中、55℃条件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈126.9g，产率76.9％，由液相色谱仪检测得到其纯度为98.7％，结果如图5—1、5—2所示；
该步骤所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：3：1；
(3)再取反应瓶，取900ml四氢呋喃和126.9g步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至55℃至加入的反应物完全溶解，加入41.9g丁二酸反应0.5h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应10h，抽滤，抽滤完成后用600ml无水乙醇在50℃条件下打浆0.5h，抽滤，抽滤完成后用无水乙醇洗涤，然后在真空干燥箱中、50℃条件下干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀145.2g，产率86.0％，由高效液相色谱仪进行检测得到其纯度为99.1％，结果如图6—1、图6—2、表2所示。
表2实施例2制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
信号：VWD1 A，Wavelength＝230nm
实施例3
琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入220ml N-甲基吡咯烷酮、50g 3-甲基-6-氯尿嘧啶、45.6g N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，在35℃条件下将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至65℃，反应3.5h后停止反应；向反应体系中加入300ml纯净水，35℃条件下搅拌1h，抽滤，抽滤完成后使用异丙醇洗涤，然后在真空干燥箱中、30℃条件下干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈89.6g，产率为98.0％，由液相色谱仪进行检测得到其纯度98.5％，结果如图7—1、图7—2所示；
其中所述的2-氰基-5-氟苄溴溶液为将70.0g 2-氰基-5-氟苄溴溶解在170ml甲苯中形成的溶液；
(2)另取反应瓶，依次加入580ml异丙醇、89.6g步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、103.5g碳酸钠、58.1g(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、3.6g碘化钾、5ml纯净水混合均匀，加热至75℃反应16h，停止反应，在70℃条件下热过滤得到滤饼，然后用80℃的异丙醇洗涤滤饼3次、每次异丙醇用量为80ml，洗涤完成后在45℃条件下旋蒸，得到粗产品；用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂对粗产品进行二次重结晶、每次所用混合溶剂的量为480ml，结晶完成后冷却至常温进行抽滤，抽滤完成后使用乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤三次、每次所用混合溶液的量为80ml，在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈80.6g，产率为73.9％，由液相色谱仪检测得到其纯度为98.9％，结果如图8—1、图8—2所示；
该步骤所述乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙醇、石油醚和乙酸乙酯的体积比为5：1：4；
(3)再取反应瓶，取560ml四氢呋喃和80.6g步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至50℃至加入的反应物完全溶解，加入28.0g丁二酸反应0.6h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应11h，抽滤，抽滤完成后用400ml质量分数为95％的乙醇溶液在65℃条件下打浆0.8h，抽滤，抽滤完成后用质量分数为95％的乙醇溶液洗涤3次、每次乙醇溶液的用量为80ml，然后在真空干燥箱中、45℃条件下干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀89.3g，产率为83.3％，由高效液相色谱仪检测得到其纯度为99.2％，结果如图9—1、图9—2、表3所示。
表3实施例3制备曲格列汀产品的高效液相检测结果
信号：VWD1 A，Wavelength＝230nm
对上述实施例1～3制备的曲格列汀产品进行核磁检测，结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝312.9Hz,4H),7.96(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.35(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),5.39(s,1H),5.16(dd,J＝38.0,16.1Hz,2H),3.16(d,J＝11.4Hz,1H),3.09(s,4H),2.90(d,J＝8.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.54–2.47(m,1H),2.30(s,4H),1.93–1.68(m,2H),1.56–1.27(m,2H).(核磁图见图10)。

Claims (8)

1.琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，-15℃～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈；
该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N-二异丙基乙胺与N-甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N-甲基吡咯烷酮与纯净水的用量比为1ml：(0.8～3.5)ml；
(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤得到滤饼，然后使用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30-55℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次重结晶，冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈；
该步骤中，所述步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈与(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐的用量比为(1.2～3)g：1g；所述异丙醇与步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈的用量比为(10.5～14.1)ml：(1.0～4.0)g；所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比为(150～185)ml：(15.0～45.0)g：1g：(0.8～2.0)ml；
(3)再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈加入反应瓶中，加热至45～65℃至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3～1h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应9～13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀；
该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基}甲基)-4-氟苄腈的用量比为(45～60)ml：(4.5～10.0)g；所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45～60)ml：(1.5～3.5)g。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述2-氰基-5-氟苄溴溶液的溶剂为甲苯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种，所得溶液的浓度为0.35～0.5g/ml。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到混合物中时，体系中的温度为15～40℃。
4.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述洗涤采用的溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、石油醚中的任一种或任几种；所述干燥采用的设备为真空干燥箱，20～60℃条件下干燥至恒重。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述洗涤滤饼的热溶剂为异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇和甲醇中的任一种或任几种。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述的重结晶所用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3～7：1～5：1～4，每次结晶所用溶剂的量与该步骤加入的原料异丙醇的体积比为1：1.0～1.6。
7.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(2)所述对粗产品进行二次重结晶、过滤之后，所述的洗涤采用的溶剂为乙醇、石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述乙醇、石油醚与乙酸乙酯的体积比为3～7：1～5：1～4；所述的干燥在真空干燥箱中、20～60℃条件下干燥至恒重。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(3)所述的打浆为采用质量浓度为85％～100％的乙醇水溶液在45～78℃条件下打浆0.4～0.9h，打浆过程中所用乙醇水溶液与该步骤加入的原料四氢呋喃的体积比为1：0.8～2.2；所述洗涤采用的洗涤液为质量分数为85％～100％的乙醇水溶液。
CN201610509291.6A 2016-06-29 2016-06-29 琥珀酸曲格列汀的制备方法 Active CN105968093B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610509291.6A CN105968093B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 琥珀酸曲格列汀的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610509291.6A CN105968093B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 琥珀酸曲格列汀的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105968093A true CN105968093A (zh) 2016-09-28
CN105968093B CN105968093B (zh) 2018-09-28

Family

ID=56953482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610509291.6A Active CN105968093B (zh) 2016-06-29 2016-06-29 琥珀酸曲格列汀的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105968093B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632241A (zh) * 2016-12-06 2017-05-10 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种琥珀酸曲格列汀制备方法
CN106749175A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 郑州明泽医药科技有限公司 一种曲格列汀的纯化方法
CN106749176A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 郑州明泽医药科技有限公司 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法
CN109331019A (zh) * 2018-09-20 2019-02-15 深圳前海九华国际供应链管理有限公司 一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法
CN109705089A (zh) * 2019-02-27 2019-05-03 浙江华贝药业有限责任公司 化合物的纯化方法
CN109970706A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法
CN110156750A (zh) * 2019-05-13 2019-08-23 无锡贝塔医药科技有限公司 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN112939937A (zh) * 2021-03-01 2021-06-11 合肥工业大学 一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺
CN115448887A (zh) * 2022-09-05 2022-12-09 河北国龙制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1926128A (zh) * 2004-03-15 2007-03-07 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2009037542A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
US20140023708A1 (en) * 2011-03-03 2014-01-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Laminated tablet and manufacturing method therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1926128A (zh) * 2004-03-15 2007-03-07 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2009037542A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
US20140023708A1 (en) * 2011-03-03 2014-01-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Laminated tablet and manufacturing method therefor

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINYING CHEN ET AL.: "Synthesis and Biological Evaluation of tert-Butyl-5-methylpyrimidin-piperazine Derivatives as Anti-Obesity Agents", 《ARCH. PHARM. CHEM. LIFE SCI.》 *
VLADIMIR KUKSA ET AL.: "Synthesis of Polyamines, Their Derivatives, Analogues and Conjugates", 《SYNTHESIS》 *
于净平 等: "曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺", 《中国新药杂志》 *
江洁滢 等: "琥珀酸曲格列汀的合成", 《中国新药杂志》 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632241A (zh) * 2016-12-06 2017-05-10 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种琥珀酸曲格列汀制备方法
CN106749175A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 郑州明泽医药科技有限公司 一种曲格列汀的纯化方法
CN106749176A (zh) * 2016-12-08 2017-05-31 郑州明泽医药科技有限公司 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法
CN109970706A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法
CN109331019A (zh) * 2018-09-20 2019-02-15 深圳前海九华国际供应链管理有限公司 一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法
CN109331019B (zh) * 2018-09-20 2021-08-31 安徽九华华源药业有限公司 一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法
CN109705089A (zh) * 2019-02-27 2019-05-03 浙江华贝药业有限责任公司 化合物的纯化方法
CN109705089B (zh) * 2019-02-27 2020-04-10 浙江华贝药业有限责任公司 化合物的纯化方法
CN110156750A (zh) * 2019-05-13 2019-08-23 无锡贝塔医药科技有限公司 嘧啶环14c标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN112939937A (zh) * 2021-03-01 2021-06-11 合肥工业大学 一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺
CN112939937B (zh) * 2021-03-01 2023-09-22 合肥工业大学 一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺
CN115448887A (zh) * 2022-09-05 2022-12-09 河北国龙制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀中间体杂质及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105968093B (zh) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105968093A (zh) 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN101759728A (zh) 三氯蔗糖的生产及精制方法
CN106496187A (zh) 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法
CN105418581A (zh) 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN103622954A (zh) 倍半萜内酯类化合物及其衍生物在糖尿病中的应用
CN114685488A (zh) 作为sos1抑制剂的化合物及其应用
CN104592195A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN103242286A (zh) 一种双环醇药物组合物及其制备方法
CN106336396A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN102351847B (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
CN102796079A (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CN103087017B (zh) 炎琥宁粗品精制方法
CN103923168B (zh) 一种阿加曲班一水合物的制备方法
CN107573330A (zh) 一种托匹司他的制备方法
CN103030631A (zh) 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物
CN107235957A (zh) 一种制备Niraparib的合成方法
CN103922925B (zh) 一种非诺贝酸的生产工艺
CN106187921A (zh) 一种格列吡嗪结晶的制备方法
CN106831708A (zh) 一种新型口服抗癌药物Nirapairb的合成方法
CN109575008B (zh) Fxr受体激动剂
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN107540656B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106336411B (zh) Cdk4/6抑制剂帕博西尼高纯度原料药的制备工艺及用途
WO2022062401A1 (zh) 一种泰格列净的制备方法
CN102659638A (zh) 一种益母草碱的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant