CN104592195A - 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸,即苯甲酸阿格列汀的制备与纯化工艺。是以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料,以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(III),继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应,反应完全后,加水,调pH值到酸性,萃取,除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调水相至碱性,二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品,再经过重结晶,除去残留的二聚体杂质,得到阿格列汀的精制品,后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀。本发明制备工艺简单、原料价格低廉、反应产生杂质少、纯化方法简单、产品质量高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备方法。
背景技术
中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示,我国18岁及以上居民糖尿病患病率为9.7%,60岁以上老年人患病率高达19.6%,全国约有成年糖尿病患者9700万人其中2型糖尿病占到总患者的90%。9700万这个数字是2012年初期统计的,估计到2025年或者是2030年,发达国家像欧洲和美国,他们糖尿病的人数增长130%。而我们发展中的国家因为经济发展速度非常快,因此我们糖尿病的人数增长200%。所以不但现在、未来糖尿病对中国健康都是一个严重的威胁。苯甲酸阿格列汀是一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌,从而发挥降糖疗效,对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。
苯甲酸阿格列汀的英文名称:Alogliptin Benzoate,化学名称:(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸(I),CAS号:850649-62-6,结构式:
苯甲酸阿格列汀片剂是由日本武田制药株式会社制造,商品名位NESINA,规格6.25mg/片、12.5mg/片、25mg/片,用于治疗2型糖尿病于2010年4月16日首次在日本上市,2013年通过FDA批准在美国上市,其制造原料成本高,价格昂贵。
专利“CN102942556A”名称为“一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺”公布了一种阿格列汀的制备方法,以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料,与2-氰基苄溴反应得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈,继续与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应,反应完成后脱去Boc,得到阿格列汀,最后于苯甲酸成盐,得到苯甲酸阿格列汀。
其合成路线为
该方法存在以下缺点:
1.2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应时,用碳酸钾做碱,乙醇做做溶剂,由于碳酸钾在乙醇中几乎不溶解,导致反应时间太长,需要10小时。
2.2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R)-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应时,后处理需要反复萃取,洗涤浪费大量溶剂。
3.该反应路线太长,操作流程繁琐复杂。
文献“苯甲酸阿格列汀的合成”,【J】.《海峡药学》2011,23(9):214-215,公布了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法,以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料,与2-氰基苄溴反应得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈,继续在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应,最后于苯甲酸成盐得到抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀。
合成路线为
该文献操作方法存在以下缺点:
1.2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应时,由于(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐中有活性炭有两个,文献所提参数条件下反应,会有二聚体杂质生成,降低了产品纯度。
2.终产物中含有二聚体杂质,产品较易吸潮,且稳定性较差。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题,本发明提供一种苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法,通过该方案制备的苯甲酸阿格列汀稳定性高,引湿量低,适合药物制剂的制造及长期存储。
为解决上述现有技术存在的问题,本发明采取的技术方案为:一种苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法:其特征在于,以6-氯-3-甲基尿嘧啶(II)为起始原料,以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(III),继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应,反应完全后,加水,调pH值到酸性,萃取,除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性,二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品(IV),再经过重结晶,除去残留的二聚体杂质,得到阿格列汀的精制品,最后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀(I)。
合成路线如下:
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,重结晶得到阿格列汀的精制品的方法是:每克阿格列汀加入到5倍体积的溶剂中,加热到60℃,全部溶解后,降温到室温,然后0℃保存24小时,过滤。
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,0℃析晶过程中要开启搅拌。
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,其特征在于:析晶过滤后所得固体要用0℃的溶剂淋洗一次。
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,重结晶得到阿格列汀的精制品中所用溶剂为以下任意一种:甲醇、乙醇、乙酸乙酯与乙醇混合溶剂、异丙醇与甲醇混合溶剂,其中用乙醇重结晶效果最佳。
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,重结晶得到高纯度苯甲酸阿格列汀的方法是:氮气环境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升纯净水。70摄氏度加热搅拌下,使固体全部溶解。停止加热、搅拌,缓慢冷却到室温,再零摄氏度静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
进一步地,上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,上述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈(IV)时各物料的物质的量比例为2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(III):(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐:三乙胺=1:1.5-2.0:2.0-4.0,优选1:1.8:3.0。采用该比例的优点在于能保证化合物(III)充分反应,同时能避免杂质的大量生成。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,其特征在于:上述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈(IV)时反应温度为60-65℃,在该温度范围能能保证反应的顺利进行,同时能够抑制异构体的生成。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,其特征在于:调酸的pH值范围是0-1。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺,其特征在于:萃取杂质所用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯,其中用二氯甲烷萃取杂质的效果最佳。
一种优选的苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法,步骤如下:
(1)6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴的反应方程式为:
反应瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶(II)和2-氰基苄溴,以甲苯为溶剂,碱性条件下搅拌,加热到65-75℃之间,反应完全,停止加热冷却至室温,固体析出过滤,得到类白色固体,固体用纯净水搅拌洗涤2次,过滤、鼓风烘干得到化合物(III);
(2)化合物(III)与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应:
反应瓶中加入化合物(III)和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐,以异丙醇为溶剂,碱性条件下搅拌,加热到60-65℃之间,反应完全,停止加热,加入水,浓盐酸调pH到0-1,二氯甲烷萃取,除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,调pH值到碱性,二氯甲烷萃取中产品,浓缩,重结晶除去二聚体杂质杂质,得到精制品阿格列汀;
(3)与苯甲酸成盐的反应方程式:
将化合物(IV)加入到适量的甲醇中室温搅拌,待化合物(IV)全部溶解后加入1.05倍物质的量的苯甲酸,继续搅拌,苯甲酸全部溶解后加热到60-70℃,有大量白色固体析出后,停止加热,继续搅拌,降温到室温,过滤,烘干得到(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸(I),即苯甲酸阿格列汀;
(4)高纯度苯甲酸阿格列汀的制备
将以上所得的苯甲酸阿格列汀按照:每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升纯净水。70摄氏度加热搅拌下,使固体全部溶解。停止加热、搅拌,缓慢冷却到室温,再零摄氏度静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
本发明所述的方法,通过控制反应条件,以及后期两次纯化结晶,精制后的产品纯度高,因所含二聚体杂质较少,对光稳定性更好,且不易吸潮,热稳定性好熔程短。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容进行进一步详细描述。
其中,下表中的精制前是指未经过两次重结晶所得到的产品,精制后是指经过实施例所述的两次重结晶后所得到的产品。
实施例1
第一步:制备2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入200g(1.25mol,1.00eq)6-氯-3-甲基尿嘧啶、318.5g(1.625mol,1.30eq)2-氰基苄溴、1400毫升甲苯、322.5g(2.50mol,2.00eq)DIPEA。开启搅拌,加热到70℃,反应6小时。TLC检测,反应完全。反应过程中,固体先溶解,再析出。停止加热,缓慢冷却到室温,过滤,得到淡黄色固体。向固体中加入300ml纯净水,搅拌10分钟,过滤,得到类白色固体。再向固体中加入300毫升纯净水,搅拌10分钟,过滤、50℃鼓风干燥得到类白色固体328.9g。收率::92.7%,纯度:99.11%。
第二步:制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g(0.364mol,1.00eq)化合物(III)、113.3g(0.655mol,1.8eq)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、140.9g(1.092mol,3eq)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。开启搅拌,加热到62℃,反应6小时,TLC检测,反应完全。停止加热,加入1200毫升纯净水,浓盐酸调pH值到0-1,加入300ml二氯甲烷萃取,除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性,600ml二氯甲烷萃取2次,提取产品,浓缩得到阿格列汀粗品112.5g。将112.5g粗品加入到1000ml三口瓶中,在计入563ml无水乙醇,加热到60℃,全部溶解,降温至室温后,放置在冰箱中0℃同时搅拌24小时,有固体析出,过滤、所得固体用100ml0℃乙醇淋洗,烘干得到白色固体95.6g。即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率:77.49%,纯度:99.38%。
第三步:制备苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加入80g(0.236mol,1.00eq)化合物(IV),400ml甲醇,加热到60℃,搅拌,待固体全部溶解,加入30.2g(0.248mol,1.05eq)苯甲酸,继续搅拌待全部溶解,加热到60-70℃,10分钟后有大量白色固体析出,继续加热10分钟,停止加热,冷却至室温,过滤,固体用40毫升甲醇淋洗,45℃真空干燥,得白色固体102.8g,即苯甲酸阿格列汀。收率:93.33%,纯度:99.27%。核磁与质谱如下:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.391~1.520(m,2H),1.757(s,1H),1.884~1.902(m,1H),2.692(s,2H),2.907~2.936(m,1H),3.071(s,3H),3.231~3.255(m,2H),5.113~5.153(m,1H),5.363(s,2H),7.217~7.236(d,1H),7.345~7.454(m,4H),7.598~7.633(m,1H),7.803~7.907(m,2H)。ESI-MS(m/z):340.2【M+H】+。
第四步:制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热100g苯甲酸阿格列汀,2000ml纯净水,氮气保护,开启加热、70摄氏度搅拌,待固体全部溶解,停止加热、搅拌。缓慢降至室温,再0℃静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀63.2g。收率:63.2%,纯度99.89%。
精制前后性状比较如下表:
由以上表格比较可知:精制后产品纯度更高,对光稳定性更好,不易吸潮,热稳定性好熔程短。
实施例2
第一步与实施例1基本相同,后续重结晶溶剂改为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂:
第二步:制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g(0.364mol,1.00eq)化合物(III)、113.3g(0.655mol,1.8eq)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、110.3g(1.092mol,3eq)三乙胺。开启搅拌,加热到62℃,反应6小时,TLC检测,反应完全。停止加热,,加入1200毫升纯净水,浓盐酸调pH值到0-1,加入300ml二氯甲烷萃取,除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性,600ml二氯甲烷萃取2次,提取产品,浓缩得到阿格列汀粗品118.5g。将118.5g粗品加入到1000ml三口瓶中,在计入593ml乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂(乙酸乙酯:乙醇=4:1),加热到60℃,全部溶解,降温至室温后,放置在冰箱中并搅拌24小时,有固体析出,过滤、所得固体用0℃混合液体淋洗,烘干得到白色固体91.7g。收率:74.3%,纯度:99.61%。
第四步:制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热90g苯甲酸阿格列汀,1800ml纯净水,氮气保护,开启加热、搅拌,待固体全部溶解,停止加热、搅拌。缓慢降至室温,再0℃静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率:64.1%,纯度99.92%。
精制前后性状比较如下表:
实施例3
第一步与实施例1基本相同,后续重结晶溶剂改为甲醇:
第二步:制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g(0.364mol,1.00eq)化合物(III)、113.3g(0.655mol,1.8eq)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、73.5g(0.728mol,2eq)三乙胺。开启搅拌,加热到62℃,反应10小时,TLC检测,反应完全。停止加热,,加入1200毫升纯净水,浓盐酸调pH值到0-1,加入300ml二氯甲烷萃取,除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性,600ml二氯甲烷萃取2次,提取产品,浓缩得到阿格列汀粗品110.2g。将110.2g粗品加入到1000ml三口瓶中,在计入551ml甲醇,加热到60℃,全部溶解,降温至室温后,放置在冰箱中并搅拌24小时,有固体析出,过滤、固体用50ml0℃甲醇淋洗,烘干得到白色固体52.6g,即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率:42.6%,纯度:99.45%。
第四步:制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热50g苯甲酸阿格列汀,1000ml纯净水,氮气保护,开启加热、搅拌,待固体全部溶解,停止加热、搅拌。缓慢降至室温,再0℃静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率:64.1%,纯度99.98%。
精制前后性状比较如下表:
实施例4
第一步与实施例1基本相同,后续重结晶溶剂改为甲醇与异丙醇的混合溶剂:
第二步:制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g(0.364mol,1.00eq)化合物(III)、113.3g(0.655mol,1.8eq)(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、147.0g(1.456mol,4eq)三乙胺。开启搅拌,加热到62℃,反应10小时,TLC检测,反应完全。停止加热,,加入1200毫升纯净水,浓盐酸调pH值到0-1,加入300ml二氯甲烷萃取,除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性,600ml二氯甲烷萃取2次,提取产品,浓缩得到阿格列汀粗品115.3g。将115.3g粗品加入到1000ml三口瓶中,在计入578ml甲醇与异丙醇的混合容易(异丙醇:甲醇=10:1),加热到60℃,全部溶解,降温至室温后,放置在冰箱中24小时,有固体析出,过滤、所得固体用100ml混合溶剂淋洗,烘干得到白色固体88.2.0g,即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率:71.6%,纯度:99.62%。
第四步:制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热80g苯甲酸阿格列汀,1000ml纯净水,氮气保护,开启加热、搅拌,待固体全部溶解,停止加热、搅拌。缓慢降至室温,再0℃静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率:64.1%,纯度99.96%。
精制前后性状比较如下表:
Claims (10)
1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料,以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈,继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应,反应完全后,加水,调pH值到酸性,萃取,除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性,二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品,再经过重结晶,除去残留的二聚体杂质,得到阿格列汀的精制品,最后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述重结晶得到阿格列汀的精制品的方法是:每克阿格列汀加入到5倍体积的溶剂中,加热到60℃,全部溶解后,降温到室温,然后0℃保存24小时,过滤。
3.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述0℃析晶过程中要开启搅拌。
4.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述析晶过滤后所得固体要用0℃的溶剂淋洗一次。
5.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述重结晶得到阿格列汀的精制品中所用溶剂为以下任意一种:甲醇、乙醇、乙酸乙酯与乙醇混合溶剂、异丙醇与甲醇混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述重结晶得到高纯度苯甲酸阿格列汀的方法是:氮气环境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升纯净水,70摄氏度加热搅拌下,使固体全部溶解,停止加热、搅拌,缓慢冷却到室温,再零摄氏度静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
7.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应时提供碱性条件所用的试剂为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
8.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈时各物料的物质的量比例为:2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈:(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐:N,N-二异丙基乙胺或三乙胺=1:1.5-2.0:2.0-4.0。
9.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈时反应温度为60-65℃;调酸的pH值范围是0-1;萃取所用的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1-9任一项所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴反应:
反应瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基苄溴,以甲苯为溶剂,碱性条件下搅拌,加热到65-75℃之间,反应完全,停止加热冷却至室温,固体析出过滤,得到类白色固体,固体用纯净水搅拌洗涤2次,过滤、鼓风烘干得到2- ((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈;
(2)2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应:
反应瓶中加入2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐,以异丙醇为溶剂,碱性条件下搅拌,加热到60-65℃之间,反应完全,停止加热,加入水,浓盐酸调pH到0-1,二氯甲烷萃取,除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,调pH值到碱性,二氯甲烷萃取中产品,浓缩,重结晶除去二聚体杂质,得到精制品阿格列汀;
(3)与苯甲酸成盐:
将阿格列汀加入到适量的甲醇中室温搅拌,待阿格列汀全部溶解后加入1.05倍物质的量的苯甲酸,继续搅拌,苯甲酸全部溶解后加热到60-70℃,有大量白色固体析出后,停止加热,继续搅拌,降温到室温,过滤,烘干得到(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸,即苯甲酸阿格列汀;
(4)高纯度苯甲酸阿格列汀的制备:
将所得的苯甲酸阿格列汀按照:每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升纯净水,70摄氏度加热搅拌下,使固体全部溶解,停止加热、搅拌,缓慢冷却到室温,再零摄氏度静止24小时,有固体颗粒析出,过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
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