CN104592195A - 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 - Google Patents

一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 Download PDF

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CN104592195A CN201310533972.2A CN201310533972A CN104592195A CN 104592195 A CN104592195 A CN 104592195A CN 201310533972 A CN201310533972 A CN 201310533972A CN 104592195 A CN104592195 A CN 104592195A
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乔德水
李春雷
陈�胜
高雪芹
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Abstract

本发明公开了一种(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀的制备与纯化工艺。是以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈（III），继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，反应完全后，加水，调pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调水相至碱性，二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品，再经过重结晶，除去残留的二聚体杂质，得到阿格列汀的精制品，后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀。本发明制备工艺简单、原料价格低廉、反应产生杂质少、纯化方法简单、产品质量高。

Description

一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备方法。
背景技术
中国健康教育中心公布的“中国慢病监测及糖尿病专题调查”结果显示，我国18岁及以上居民糖尿病患病率为9.7%，60岁以上老年人患病率高达19.6%，全国约有成年糖尿病患者9700万人其中2型糖尿病占到总患者的90%。9700万这个数字是2012年初期统计的，估计到2025年或者是2030年，发达国家像欧洲和美国，他们糖尿病的人数增长130%。而我们发展中的国家因为经济发展速度非常快，因此我们糖尿病的人数增长200%。所以不但现在、未来糖尿病对中国健康都是一个严重的威胁。苯甲酸阿格列汀是一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌,从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。
苯甲酸阿格列汀的英文名称：Alogliptin Benzoate，化学名称：(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸（I），CAS号:850649-62-6,结构式：
苯甲酸阿格列汀片剂是由日本武田制药株式会社制造，商品名位NESINA，规格6.25mg/片、12.5mg/片、25mg/片，用于治疗2型糖尿病于2010年4月16日首次在日本上市，2013年通过FDA批准在美国上市，其制造原料成本高，价格昂贵。
专利“CN102942556A”名称为“一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺”公布了一种阿格列汀的制备方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基苄溴反应得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈，继续与（R）-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应，反应完成后脱去Boc，得到阿格列汀，最后于苯甲酸成盐，得到苯甲酸阿格列汀。
其合成路线为
该方法存在以下缺点：
1.2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈与（R）-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应时，用碳酸钾做碱，乙醇做做溶剂，由于碳酸钾在乙醇中几乎不溶解，导致反应时间太长，需要10小时。
2.2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈与（R）-3-Boc-氨基哌啶发生取代反应时，后处理需要反复萃取，洗涤浪费大量溶剂。
3.该反应路线太长，操作流程繁琐复杂。
文献“苯甲酸阿格列汀的合成”，【J】.《海峡药学》2011,23（9）：214-215，公布了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基苄溴反应得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈，继续在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，最后于苯甲酸成盐得到抗2型糖尿病药苯甲酸阿格列汀。
合成路线为
该文献操作方法存在以下缺点：
1.2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应时，由于（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐中有活性炭有两个，文献所提参数条件下反应,会有二聚体杂质生成，降低了产品纯度。
2.终产物中含有二聚体杂质，产品较易吸潮，且稳定性较差。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法，通过该方案制备的苯甲酸阿格列汀稳定性高，引湿量低，适合药物制剂的制造及长期存储。
为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为：一种苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法：其特征在于，以6-氯-3-甲基尿嘧啶（II）为起始原料，以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈（III），继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，反应完全后，加水，调pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性，二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品（IV），再经过重结晶，除去残留的二聚体杂质，得到阿格列汀的精制品，最后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀（I）。
合成路线如下：
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，重结晶得到阿格列汀的精制品的方法是：每克阿格列汀加入到5倍体积的溶剂中，加热到60℃，全部溶解后，降温到室温，然后0℃保存24小时，过滤。
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，0℃析晶过程中要开启搅拌。
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，其特征在于：析晶过滤后所得固体要用0℃的溶剂淋洗一次。
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，重结晶得到阿格列汀的精制品中所用溶剂为以下任意一种：甲醇、乙醇、乙酸乙酯与乙醇混合溶剂、异丙醇与甲醇混合溶剂，其中用乙醇重结晶效果最佳。
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，重结晶得到高纯度苯甲酸阿格列汀的方法是：氮气环境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升纯净水。70摄氏度加热搅拌下，使固体全部溶解。停止加热、搅拌，缓慢冷却到室温，再零摄氏度静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
进一步地，上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，上述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈（IV）时各物料的物质的量比例为2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈（III）：（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐：三乙胺=1:1.5-2.0:2.0-4.0，优选1:1.8:3.0。采用该比例的优点在于能保证化合物（III）充分反应，同时能避免杂质的大量生成。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，其特征在于：上述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈（IV）时反应温度为60-65℃，在该温度范围能能保证反应的顺利进行，同时能够抑制异构体的生成。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，其特征在于：调酸的pH值范围是0-1。
上述苯甲酸阿格列汀制备与纯化工艺，其特征在于：萃取杂质所用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯，其中用二氯甲烷萃取杂质的效果最佳。
一种优选的苯甲酸阿格列汀的制备与纯化方法，步骤如下：
（1）6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴的反应方程式为：
反应瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶（II）和2-氰基苄溴，以甲苯为溶剂，碱性条件下搅拌，加热到65-75℃之间，反应完全，停止加热冷却至室温，固体析出过滤，得到类白色固体，固体用纯净水搅拌洗涤2次，过滤、鼓风烘干得到化合物（III）；
（2）化合物（III）与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应：
反应瓶中加入化合物（III）和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐，以异丙醇为溶剂，碱性条件下搅拌，加热到60-65℃之间，反应完全，停止加热，加入水，浓盐酸调pH到0-1，二氯甲烷萃取，除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,调pH值到碱性，二氯甲烷萃取中产品，浓缩，重结晶除去二聚体杂质杂质,得到精制品阿格列汀；
（3）与苯甲酸成盐的反应方程式：
将化合物（IV）加入到适量的甲醇中室温搅拌，待化合物（IV）全部溶解后加入1.05倍物质的量的苯甲酸，继续搅拌，苯甲酸全部溶解后加热到60-70℃，有大量白色固体析出后，停止加热，继续搅拌，降温到室温，过滤，烘干得到(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸（I），即苯甲酸阿格列汀；
（4）高纯度苯甲酸阿格列汀的制备
将以上所得的苯甲酸阿格列汀按照：每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升纯净水。70摄氏度加热搅拌下，使固体全部溶解。停止加热、搅拌，缓慢冷却到室温，再零摄氏度静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
本发明所述的方法，通过控制反应条件，以及后期两次纯化结晶，精制后的产品纯度高，因所含二聚体杂质较少，对光稳定性更好，且不易吸潮，热稳定性好熔程短。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容进行进一步详细描述。
其中，下表中的精制前是指未经过两次重结晶所得到的产品，精制后是指经过实施例所述的两次重结晶后所得到的产品。
实施例1
第一步：制备2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入200g（1.25mol，1.00eq）6-氯-3-甲基尿嘧啶、318.5g（1.625mol，1.30eq）2-氰基苄溴、1400毫升甲苯、322.5g（2.50mol，2.00eq）DIPEA。开启搅拌，加热到70℃，反应6小时。TLC检测，反应完全。反应过程中，固体先溶解，再析出。停止加热，缓慢冷却到室温，过滤，得到淡黄色固体。向固体中加入300ml纯净水，搅拌10分钟，过滤，得到类白色固体。再向固体中加入300毫升纯净水，搅拌10分钟，过滤、50℃鼓风干燥得到类白色固体328.9g。收率：:92.7%，纯度：99.11%。
第二步：制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g（0.364mol,1.00eq）化合物（III）、113.3g(0.655mol,1.8eq)（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、140.9g(1.092mol,3eq)N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）。开启搅拌，加热到62℃，反应6小时，TLC检测，反应完全。停止加热，加入1200毫升纯净水，浓盐酸调pH值到0-1，加入300ml二氯甲烷萃取，除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性，600ml二氯甲烷萃取2次，提取产品，浓缩得到阿格列汀粗品112.5g。将112.5g粗品加入到1000ml三口瓶中，在计入563ml无水乙醇，加热到60℃，全部溶解，降温至室温后，放置在冰箱中0℃同时搅拌24小时，有固体析出，过滤、所得固体用100ml0℃乙醇淋洗，烘干得到白色固体95.6g。即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率：77.49%，纯度：99.38%。
第三步：制备苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加入80g（0.236mol，1.00eq）化合物（IV），400ml甲醇，加热到60℃，搅拌，待固体全部溶解，加入30.2g（0.248mol，1.05eq）苯甲酸，继续搅拌待全部溶解，加热到60-70℃，10分钟后有大量白色固体析出，继续加热10分钟，停止加热，冷却至室温，过滤，固体用40毫升甲醇淋洗，45℃真空干燥，得白色固体102.8g，即苯甲酸阿格列汀。收率：93.33%，纯度：99.27%。核磁与质谱如下：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.391～1.520（m,2H）,1.757（s,1H）,1.884～1.902（m,1H）,2.692（s,2H）,2.907～2.936（m,1H）,3.071（s,3H）,3.231～3.255（m,2H）,5.113～5.153（m,1H）,5.363(s,2H),7.217～7.236（d,1H）,7.345～7.454（m,4H）,7.598～7.633（m,1H）,7.803～7.907（m,2H）。ESI-MS(m/z)：340.2【M+H】+。
第四步：制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热100g苯甲酸阿格列汀，2000ml纯净水，氮气保护，开启加热、70摄氏度搅拌，待固体全部溶解，停止加热、搅拌。缓慢降至室温，再0℃静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀63.2g。收率：63.2%，纯度99.89%。
精制前后性状比较如下表：
由以上表格比较可知：精制后产品纯度更高，对光稳定性更好，不易吸潮，热稳定性好熔程短。
实施例2
第一步与实施例1基本相同，后续重结晶溶剂改为乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂：
第二步：制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g（0.364mol,1.00eq）化合物（III）、113.3g(0.655mol,1.8eq)（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、110.3g(1.092mol,3eq)三乙胺。开启搅拌，加热到62℃，反应6小时，TLC检测，反应完全。停止加热，，加入1200毫升纯净水，浓盐酸调pH值到0-1，加入300ml二氯甲烷萃取，除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性，600ml二氯甲烷萃取2次，提取产品，浓缩得到阿格列汀粗品118.5g。将118.5g粗品加入到1000ml三口瓶中，在计入593ml乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂(乙酸乙酯：乙醇=4:1)，加热到60℃，全部溶解，降温至室温后，放置在冰箱中并搅拌24小时，有固体析出，过滤、所得固体用0℃混合液体淋洗，烘干得到白色固体91.7g。收率：74.3%，纯度：99.61%。
第四步：制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热90g苯甲酸阿格列汀，1800ml纯净水，氮气保护，开启加热、搅拌，待固体全部溶解，停止加热、搅拌。缓慢降至室温，再0℃静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率：64.1%，纯度99.92%。
精制前后性状比较如下表：
实施例3
第一步与实施例1基本相同，后续重结晶溶剂改为甲醇：
第二步：制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g（0.364mol,1.00eq）化合物（III）、113.3g(0.655mol,1.8eq)（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、73.5g(0.728mol,2eq)三乙胺。开启搅拌，加热到62℃，反应10小时，TLC检测，反应完全。停止加热，，加入1200毫升纯净水，浓盐酸调pH值到0-1，加入300ml二氯甲烷萃取，除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性，600ml二氯甲烷萃取2次，提取产品，浓缩得到阿格列汀粗品110.2g。将110.2g粗品加入到1000ml三口瓶中，在计入551ml甲醇，加热到60℃，全部溶解，降温至室温后，放置在冰箱中并搅拌24小时，有固体析出，过滤、固体用50ml0℃甲醇淋洗，烘干得到白色固体52.6g，即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率：42.6%，纯度：99.45%。
第四步：制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热50g苯甲酸阿格列汀，1000ml纯净水，氮气保护，开启加热、搅拌，待固体全部溶解，停止加热、搅拌。缓慢降至室温，再0℃静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率：64.1%，纯度99.98%。
精制前后性状比较如下表：
实施例4
第一步与实施例1基本相同，后续重结晶溶剂改为甲醇与异丙醇的混合溶剂：
第二步：制备(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈
向干燥洁净的反应瓶中加入100g（0.364mol,1.00eq）化合物（III）、113.3g(0.655mol,1.8eq)（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、600ml异丙醇、147.0g(1.456mol,4eq)三乙胺。开启搅拌，加热到62℃，反应10小时，TLC检测，反应完全。停止加热，，加入1200毫升纯净水，浓盐酸调pH值到0-1，加入300ml二氯甲烷萃取，除去杂质B。水相用碳酸钾调值碱性，600ml二氯甲烷萃取2次，提取产品，浓缩得到阿格列汀粗品115.3g。将115.3g粗品加入到1000ml三口瓶中，在计入578ml甲醇与异丙醇的混合容易（异丙醇：甲醇=10：1），加热到60℃，全部溶解，降温至室温后，放置在冰箱中24小时，有固体析出，过滤、所得固体用100ml混合溶剂淋洗，烘干得到白色固体88.2.0g，即(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈。收率：71.6%，纯度：99.62%。
第四步：制备高纯度苯甲酸阿格列汀
向干燥洁净的反应瓶中加热80g苯甲酸阿格列汀，1000ml纯净水，氮气保护，开启加热、搅拌，待固体全部溶解，停止加热、搅拌。缓慢降至室温，再0℃静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀57.7g。收率：64.1%，纯度99.96%。
精制前后性状比较如下表：

Claims (10)

1.一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈，继而以异丙醇为溶剂在碱性条件下与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，反应完全后，加水，调pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调pH值至碱性，二氯甲烷提取取产品、浓缩得到阿格列汀的粗品，再经过重结晶，除去残留的二聚体杂质，得到阿格列汀的精制品，最后于苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀,经过重结晶得到高纯度的苯甲酸阿格列汀。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述重结晶得到阿格列汀的精制品的方法是：每克阿格列汀加入到5倍体积的溶剂中，加热到60℃，全部溶解后，降温到室温，然后0℃保存24小时，过滤。
3.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述0℃析晶过程中要开启搅拌。
4.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述析晶过滤后所得固体要用0℃的溶剂淋洗一次。
5.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述重结晶得到阿格列汀的精制品中所用溶剂为以下任意一种：甲醇、乙醇、乙酸乙酯与乙醇混合溶剂、异丙醇与甲醇混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述重结晶得到高纯度苯甲酸阿格列汀的方法是：氮气环境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升纯净水，70摄氏度加热搅拌下，使固体全部溶解，停止加热、搅拌，缓慢冷却到室温，再零摄氏度静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
7.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应时提供碱性条件所用的试剂为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
8.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈时各物料的物质的量比例为：2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈：（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐：N，N-二异丙基乙胺或三乙胺=1:1.5-2.0:2.0-4.0。
9.根据权利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈时反应温度为60-65℃；调酸的pH值范围是0-1；萃取所用的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1-9任一项所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴反应：
反应瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基苄溴，以甲苯为溶剂，碱性条件下搅拌，加热到65-75℃之间，反应完全，停止加热冷却至室温，固体析出过滤，得到类白色固体，固体用纯净水搅拌洗涤2次，过滤、鼓风烘干得到2- （（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈；
（2）2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐取代反应：
反应瓶中加入2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄腈和（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐，以异丙醇为溶剂，碱性条件下搅拌，加热到60-65℃之间，反应完全，停止加热，加入水，浓盐酸调pH到0-1，二氯甲烷萃取，除去大部分二聚体杂质以及残留原料及其他杂质,调pH值到碱性，二氯甲烷萃取中产品，浓缩，重结晶除去二聚体杂质,得到精制品阿格列汀；
（3）与苯甲酸成盐：
将阿格列汀加入到适量的甲醇中室温搅拌，待阿格列汀全部溶解后加入1.05倍物质的量的苯甲酸，继续搅拌，苯甲酸全部溶解后加热到60-70℃，有大量白色固体析出后，停止加热，继续搅拌，降温到室温，过滤，烘干得到(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基〕苄腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀；
（4）高纯度苯甲酸阿格列汀的制备：
将所得的苯甲酸阿格列汀按照：每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升纯净水，70摄氏度加热搅拌下，使固体全部溶解，停止加热、搅拌，缓慢冷却到室温，再零摄氏度静止24小时，有固体颗粒析出，过滤、烘干得到高纯度苯甲酸阿格列汀。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106366068A (zh) * 2016-08-19 2017-02-01 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备阿格列汀
CN107540656A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 常州市第四制药厂有限公司 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN107602535A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 山东淄博新达制药有限公司 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN111253324A (zh) * 2020-03-17 2020-06-09 湖北扬信医药科技有限公司 一种阿格列汀杂质的制备方法
CN113307777A (zh) * 2020-02-27 2021-08-27 石药集团欧意药业有限公司 一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN114057685A (zh) * 2020-07-31 2022-02-18 西安新通药物研究有限公司 一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN115536597A (zh) * 2022-09-29 2022-12-30 山东新华制药股份有限公司 一种高纯苯甲酸阿格列汀中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
CN102942556A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 成都天翼医药科技有限公司 一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
CN102942556A (zh) * 2012-12-04 2013-02-27 成都天翼医药科技有限公司 一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘昭文: "苯甲酸阿格列汀的合成", 《海峡药学》 *
李丽娟: "《药物合成技术》", 31 July 2010, 化学工业出版社 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107540656A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 常州市第四制药厂有限公司 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN107540656B (zh) * 2016-06-29 2021-03-02 常州市第四制药厂有限公司 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN106366068A (zh) * 2016-08-19 2017-02-01 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法制备阿格列汀
CN107602535A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 山东淄博新达制药有限公司 苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN113307777A (zh) * 2020-02-27 2021-08-27 石药集团欧意药业有限公司 一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN113307777B (zh) * 2020-02-27 2023-01-17 石药集团欧意药业有限公司 一种苯甲酸阿格列汀中间体及苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN111253324A (zh) * 2020-03-17 2020-06-09 湖北扬信医药科技有限公司 一种阿格列汀杂质的制备方法
CN114057685A (zh) * 2020-07-31 2022-02-18 西安新通药物研究有限公司 一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN115536597A (zh) * 2022-09-29 2022-12-30 山东新华制药股份有限公司 一种高纯苯甲酸阿格列汀中间体的制备方法

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