CN104788438A - 恩格列净b晶型及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及恩格列净晶型B及其制备方法，制备的恩格列净晶型B通过粉末X-射线衍射图表征，具有包括在衍射角2θ：8.916度、10.011度、11.239度、17.567度、18.775度、19.308度、25.353度及26.000度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱，本发明的晶型制备工艺简单，稳定性较好，符合药用要求。

Description

恩格列净B晶型及其制备

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地讲是涉及涉及一种用于制备1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(恩格列净)的新晶型及其制备方法。

背景技术

恩格列净，英文名：Empagliflozin，化学名为1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，恩格列净为勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，商品名为JARDIANCE。2014年3月21日，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会建议批准钠葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂恩格列净(empagliflozin)用来治疗成年II型糖尿病患者。恩格列净化学结构式如下所示：

分子式：C₂₃H₂₇ClO₇,分子量：450.91。

恩格列净是一种多晶型化合物，发明专利WO 2006/117359公开了恩格列净的晶型；观察到在最终物质中存在一些杂质。WO2006/117359中公开的结晶方法减少了杂质含量并增加了化合物纯度，但仍未完全令人满意。原料药中的杂质可能导致不需要的物理化学性质(例如，吸湿性或药理学副作用)，因此本领域技术人员熟知在医药领域中需要高纯度的化合物，极高纯度可改进长期储存的稳定性。寻找纯度高、化合物稳定的恩格列净晶型是很有必要的，在本领域需要制备恩格列净新晶型及其制备的额外方法。

本发明人对恩格列净的晶型进行研究，提供了一种制备工艺简单、纯度较高且稳定性优良的恩格列净新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种恩格列净晶型B及其制备方法；

本申请中制备的恩格列净晶型B采用D/Max-2500型X-射线衍射仪，在CKua、40KV、100mA测定条件下测得的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：8.916度、10.011度、11.239度、17.567度、18.775度、19.308度、25.353度及26.000度处显示出衍射峰，2θ误差为0.2。

进一步地，制备的恩格列净晶型B具有如下特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)，2θ误差为0.2：

表1

恩格列净晶型B的DSC热分析图中，在154.58℃处有一个尖锐的吸热峰，熔点为154.58℃左右，所述的DSC升温速率10℃/min。

本发明提供了用于制备恩格列净多晶型的原料药粗品的制备方法，但不仅限于此方法：

将乙酰基保护产品Ⅵ溶解于溶剂乙腈中，加入NaOH水溶液，加热60℃±10℃条件下搅拌至体系溶清，反应完全后，加入浓HCl调pH值至中性，室温下搅拌过夜，后处理即得恩格列净I的粗品。

本发明还提供了恩格列净B型晶体的制备方法，但不仅限于下列方法：

恩格列净晶型B是恩格列净粗品在丁酮-水的混合溶剂中结晶得到，其中丁酮与水的质量比为1：1。进行加热使恩格列净溶解在丁酮-水的混合溶剂中，将所得溶液降温冷却使其结晶化。

进一步地，混合溶剂用量与恩格列净体积/质量比为8～10，其中体积单位为L，质量单位为Kg。

进一步地，降温的速率控制在1～1.5℃/min，降温冷却至室温，得到恩格列净新晶型B。

经高效液相色谱方法(HPLC)测定纯度为99.8％以上，最大单一杂质小于1‰，表明该方法制备的恩格列净晶型B纯度高，有利于高纯度药品的制备。

对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。

术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。

术语“粉末X-射线衍射图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。

附图说明

图1所示为本发明恩格列净晶型B的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。

图2所示为本发明恩格列净晶型B的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。

图3是恩格列净B晶型的自研片剂-10mg溶出曲线。

图4是恩格列净原研片剂上市品JARDIANCE-10mg溶出曲线。

图5是恩格列净B晶型的自研片剂-25mg溶出曲线。

图6是恩格列净原研片剂上市品JARDIANCE-25mg溶出曲线。

图7是恩格列净B晶型的热重分析(TGA)图，其中测试温度范围：20-600℃

升温速率：20℃/min。由图可以看出本品在温度高于300℃时本品开始熔融分解。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1恩格列净粗品的制备

(1)化学反应式

(2)操作过程

在50L反应釜仲，将乙酰基保护产品Ⅵ3.4kg(5.5mol)溶于17L的乙腈中，室温下搅拌为乳(黄)白色混悬物，恒压滴液漏斗加入配好的10％NaOH水溶液1.1kg。加热至60℃下搅拌约1h，体系逐渐溶清，HPLC监测反应完全后，降至室温。加约5L浓HCl调pH值至中性，搅拌析晶过夜。过滤可得浅黄白色产品约1.20kg，HPLC检测纯度约98％。MASS:451[M+H]+。用于以下各实施例中恩格列净B晶型的制备。

实施例2恩格列净晶型B的制备

在20L结晶罐中，加入1kg的实施例1所得恩格列净粗品，加入质量比为1:1的丁酮:水各5kg，升温回流至溶清后降至室温(控制降温速度为1℃/min)，搅拌析晶30min，过滤可得到湿重约900g的纯度约99.7％左右的产品。40℃真空干燥箱16小时，得恩格列净803g，收率80.3％。HPLC检测纯度：99.89％。MASS:451[M+H]+。

经试验证明，当用于制备晶型B的恩格列净原料纯度在97.5％以上时，即能得出符合纯度为99.8％以上的恩格列净晶型B。在制备过程中，如需制得纯度更高的恩格列净晶型B，也可以重复实施例1的重结晶方法。

实施例3恩格列净晶型B稳定性研究

对恩格列净晶型B进行了稳定性研究：[高温(60℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500lx)]、加速试验(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)和长期试验(温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％)及经研磨、压片后对样品进行X射线粉末衍射测试，并通过HPLC的方法进行纯度测试，试验结果如下所示：

试验结果表明：本品经研磨、压片后，经X-射线粉末衍射测试，主要2θ角均未发生显著变化，说明本品在制剂过程中晶型稳定性较好，HPLC检测纯度未发生明显变化，化学稳定性优良。另本品原料在加速试验6个月和长期留样12个月后，本品晶型没有发生变化，HPLC检测纯度未明显降低，说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，化学稳定性优良，符合药用需求。

实施例4恩格列净片剂制备

将实施例2中所得的恩格列净B晶型原料药按照下表处方制备片剂

表3处方

处方	组份	10mg片剂	25mg片剂
				(1)	恩格列净B晶型原料药	10mg	25mg
(2)	乳糖	100mg	90mg
				(3)	微晶纤维素	45mg	25mg
(4)	交联羧甲基纤维素钠	5mg	5mg
				(5)	5％聚维酮水溶液	50mg	40mg
(6)	二氧化硅	1mg	1mg
				(7)	硬脂酸镁	1mg	1mg

恩格列净片剂的制备方法步骤如下表所示：

表4制备方法

NO.	步骤
		1	称取适量的(1)、(2)、(3)、(4)加入到高剪切的湿法制粒机中，干混1分钟；
2	向上述制粒机中加入合适量的(5)制成颗粒；
		3	将颗粒置于流化床干燥器中干燥；
4	干燥颗粒过筛；
		5	过筛后的颗粒与(6)和(7)置于混合器中混合5分钟；
6	将混合好的物料，通过压片机压制成目标重量的片剂。

实施例5恩格列净B晶型的片剂与恩格列净片剂上市品在不同溶出介质下溶出曲线比较

实验方法：取实施例4中规格为10mg和25mg的样品分别以900ml的0.1N盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水作为溶出介质，采用桨法50转/分，测定样品的溶出，并与原研产品JARDIANCE的溶出曲线进行比较，数据如下表所示。

表5恩格列净B晶型的片剂-10mg与恩格列净片剂上市品JARDIANCE-10mg溶出

片剂10mg	水	pH6.8	0.1N盐酸	pH4.5
					5	84.9％	88.7％	83.3％	86.5％
10	94.8％	97.6％	92.7％	97.4％
					15	95.5％	98.2％	93.2％	98.3％
30	98.6％	98.0％	97.1％	98.7％
					45	98.5％	98.1％	98.4％	98.7％
JARDIANCE-10mg	水	pH6.8	0.1N盐酸	pH4.5
					5	71.8％	77.3％	75.3％	74.8％
10	91.4％	92.7％	90.4％	91.3％
					15	93.9％	96.4％	91.9％	93.4％
30	93.2％	96.9％	92.6％	94.4％
					45	93.0％	96.5％	92.4％	94.8％

表6恩格列净B晶型的片剂-25mg与恩格列净片剂上市品JARDIANCE-25mg溶出

片剂25mg	水	pH6.8	0.1N盐酸	pH4.5
					5	89.2％	92.5％	85.5％	90.2％
10	95.0％	98.2％	95.2％	95.7％
					15	96.7％	98.5％	98.1％	96.1％
30	97.8％	98.6％	98.9％	98.9％
					45	98.7％	99.6％	99.6％	99.5％
JARDIANCE-25mg	水	pH6.8	0.1N盐酸	pH4.5
					5	76.7％	71.1％	71.1％	74.3％
10	90.5％	93.3％	91.3％	90.7％
					15	93.0％	94.2％	93.6％	91.5％
30	94.0％	95.8％	94.4％	92.9％
					45	94.0％	95.8％	95.4％	93.8％

自研片剂是参照实施例4方法制备的片剂。上市品JARDIANCE为外购。

恩格列净B晶型的自研片剂-10mg溶出曲线见附图3，恩格列净原研片剂上市品JARDIANCE-10mg溶出曲线见附图4，恩格列净B晶型的自研片剂-25mg溶出曲线见附图5恩格列净原研片剂上市品JARDIANCE-25mg溶出曲线见附图6。通过自研片剂与上市品JARDIANCE片剂的溶出曲线的对比可以看出实施例4中的10mg片剂及25mg片剂在不同pH值的溶出介质中的溶出效果更优于原研产品，恩格列净B晶型具有较好的溶出性能。

实施例6、恩格列净B晶型的片剂稳定性研究

实验方法：取实施例4中规格为10mg和25mg的恩格列净B晶型的自研片剂与原研产品JARDIANCE一同放置60℃、4500lx±500及RH92.5％条件下10天，分别检测0天及10天时有关物质的变化情况，结果如下表所示。

表7

0天	总杂％
		自研片剂10mg	0.13
JARDIANCE10mg	0.19
		自研片剂25mg	0.13
JARDIANCE25mg	0.19
		10天	总杂％
自研片剂10mg-60℃	0.14

自研片剂10mg-RH92.5％	0.14
		自研片剂10mg-4500lx±500	0.15
JARDIANCE10mg-60℃	0.28
		JARDIANCE10mg-RH92.5％	0.25
JARDIANCE10mg-4500lx±500	0.38
		自研片剂25mg-60℃	0.17
自研片剂25mg-RH92.5％	0.16
		自研片剂25mg-4500lx±500	0.20
JARDIANCE25mg-60℃	0.31
		JARDIANCE25mg-RH92.5％	0.29
JARDIANCE25mg-4500lx±500	0.43

由上表可以看出，恩格列净B晶型的片剂的杂质增长情况优于原研产品，具有优异的稳定性能。

Claims (5)

1.一种恩格列净的晶型B，其特征在于恩格列净晶型B的粉末X-射线衍射图谱中，具有包括在衍射角2θ：8.916度、10.011度、11.239度、17.567度、18.775度、19.308度、25.353度及26.000度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。

2.如权利要求1所述的恩格列净的晶型B，其特征在于其粉末X-射线衍射图谱衍射峰的峰形如附图1所示。

3.一种恩格列净的晶型B的制备方法，其特征在于进行加热使恩格列净溶解在丁酮-水的混合溶剂中，将所得溶液降温冷却使其结晶化，其中丁酮与水的质量比为1：1。

4.如权利要求3所述的恩格列净的晶型B的制备方法，其特征在于混合溶剂用量与恩格列净体积/质量比为8～10，其中体积单位为L，质量单位为Kg。

5.如权利要求3所述的恩格列净的晶型B的制备方法，其特征在于降温的速率控制在1～1.5℃/min，降温冷却至室温。