CN104693200B - 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104693200B CN104693200B CN201510156756.XA CN201510156756A CN104693200B CN 104693200 B CN104693200 B CN 104693200B CN 201510156756 A CN201510156756 A CN 201510156756A CN 104693200 B CN104693200 B CN 104693200B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- moxifloxacin hydrochloride
- crystal formation
- moxifloxacin
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法。将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中,加热至溶清,停止加热,快速冷却析晶,过滤后抽干,湿品烘至水分含量符合规定值,得到一种新的盐酸莫西沙星晶型T1。本发明制备新晶型的工艺流程短,收率高。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型具有较好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸莫西沙星的晶型的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物,化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐(图1)。本品于1999年9月首次在德国上市,同年12月在美国上市,用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应,是治疗呼吸道感染较好的药物。
盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质,不同的结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等,均可能会引起晶型的不同。专利US5849752公开了盐酸莫西沙星I、II两种不同晶型,描述了一种由无水盐酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型II的方法,并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱(IR)、X射线衍射图谱(XRD)、热重损失等方面的异同点。
专利WO2004/091619公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型III及其制备方法,并通过粉末X射线图谱、固态13C-NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描(DSC)及热重确认其结构。
WO2005/054240公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂(如乙醇、异丙醇),回流一段时间后冷却,得到新晶型A;如果将所得产物在醇中再次回流打浆,则产生新晶型B。这两种晶型结构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。
专利WO2007/010555公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法,并公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经粉末X射线衍射加以验证。
专利WO2008/059223描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法:将无水盐酸莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下,先部分浓缩,再加入甲醇,通过调节pH,冷却从甲醇中析出晶体,即得新晶型C。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确定结构。
专利WO2004/039804公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的粉末X射线衍射图谱和红外光谱,从XRD图上可知,其峰形宽大平滑,为无定形结构的典型。
专利CN201110198620.7公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F及其制备方法,其把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解,溶解后趁热过滤,乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶中滴加无水乙醇养晶,养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼,将所得盐酸莫西沙星湿粉投入结晶瓶中,加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶,养晶结束,过滤用无水乙醇洗涤滤饼,湿粉真空干燥、得无水盐酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱等确定其结构。
由此可见,盐酸莫西沙星晶型受制备条件的影响很大,不同的制备方法可能得到不同的晶型。
药物的多晶型与它们的药理活性有着直接的关系。不同的晶体形式,晶体的颗粒大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星也是如此,因此提供稳定性好,便于生产、运输和贮存的晶型有利于盐酸莫西沙星的使用。
发明内容
本发明公开了一种盐酸莫西沙星新晶型T1及其制备方法。
本发明的技术方案是:
一种盐酸莫西沙星晶型T1,其特征在于,具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法为,将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中,加热至溶清,停止加热,快速冷却析晶,得到盐酸莫西沙星晶型T1;优选快速冷却析晶后过滤、抽干,湿品烘至水分含量符合规定值。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中,快速冷却析晶操作为,溶清后,保持搅拌,使用低温浴,优选采用冷水浴、冰水浴或盐水浴冷却,1h内将体系降温至20℃以下,0~20℃条件下析晶。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中,所用乙醇与水的体积比范围为1:4~1:1;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算,1重量份(g)的盐酸莫西沙星,投入3~8体积份(ml)的乙醇与水的混合溶剂。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中,加热至溶清的温度在60~80℃之间,优选在76~80℃下进行。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中,干燥条件为40~100℃下真空干燥,干燥至所得晶型水分含量为1.5%~4.0%。
一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中,干燥条件为55℃~80℃下真空干燥,干燥至所得晶型水分含量为1.5%~2.5%。
所述一种新的盐酸莫西沙星晶型T1,可用于制备盐酸莫西沙星口服药物制剂,所述盐酸莫西沙星口服药物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂型等。当制备片剂时,可以任选地对该片剂的素片进行包衣,对于素片的包衣来说,可以使用药学领域常用的包衣制剂,如以各种羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或聚乙二醇为基础,此外该包衣还可以含有常规的色素、例如二氧化钛或氧化铁红。
所述药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂,包括稀释剂、崩解剂、润滑剂等,如淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖等。其中,乳糖在本发明中不是必需的。
上述盐酸莫西沙星口服药物制剂可用常规制剂方法制备。
本发明的有益效果为:本发明制备新晶型的工艺流程短,收率良好。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型具有较好的稳定性,其口服药物制剂制备过程中,特别是在制粒以及压片或充填胶囊过程中保持物理性质稳定,单剂量制剂所含盐酸莫西沙星差异小。制备的盐酸莫西沙星口服制剂溶出迅速,长时间保存后也能保证质量,如片芯在室温下放置两年能保持质量不变,硬度无显著改变、溶出度均保持在90%以上。尤其突出的是,所制备的盐酸莫西沙星原料药新晶型流动性良好,可不经制粒、添加适量赋形剂后,直接用于胶囊灌装,大大缩短制剂生产过程,降低生产成本。
由下表稳定性数据可知,本晶型对光、热、湿稳定。
测定条件 | 测定时间(天) | 含量(%) | 单一杂质(%) | 总杂质(%) | 外观 |
强光 | 0 | 99.79 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
强光 | 5 | 99.79 | 0.02% | 0.05% | 浅黄色固体 |
强光 | 10 | 99.76 | 0.02% | 0.05% | 浅黄色固体 |
高温 | 0 | 99.79 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
高温 | 5 | 99.77 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
高温 | 10 | 99.75 | 0.03% | 0.05% | 浅黄色固体 |
高湿 | 0 | 99.79 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
高湿 | 5 | 99.71 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
高湿 | 10 | 99.70 | 0.02% | 0.04% | 浅黄色固体 |
对所得晶型进行显微观测,图3的显微照片显示本晶型为棱晶,具有良好的流动性。
附图说明
图1是盐酸莫西沙星结构式示图。
图2是盐酸莫西沙星晶型T1的粉末X射线衍射(XRD)图。
图3是盐酸莫西沙星晶型T1的光学显微照片(10×10)。
图4是盐酸莫西沙星晶型T1的热重分析(TG)图。
具体实施方式
如图2所示,本发明所述盐酸莫西沙星新晶型T1的X射线衍射图谱在2θ=(°,±0.2): 5.700, 8.400, 10.000, 11.460, 14.360, 15.480, 16.880, 17.280, 17.840,18.440, 18.980, 19.480, 20.280, 22.540, 23.500, 23.980, 24.420, 26.640,27.380, 29.060, 29.600, 35.000, 36.520, 38.540, 39.240, 40.700, 41.240,43.260, 49.080 处显示出特征衍射峰;其中八强峰位于2θ=(°,±0.2): 8.400, 10.000,16.880, 17.280, 20.280, 23.980, 26.640, 27.380处 ;所述盐酸莫西沙星新晶型T1按卡尔费休水分测定法测定,水分含量在1.5%~4.0%间,其热重分析曲线在170℃前,失重1.5%~4.0%。
具体实施例:
实施例1:在反应瓶中加入乙醇10ml,纯化水30ml,搅拌均匀,加入盐酸莫西沙星9.8g,搅拌升温至78℃,待完全溶解后停止加热,用足量冷水浴冷却,保持搅拌将体系温度降至20℃,降温用时约15min,搅拌养晶1h,过滤,用乙醇与水体积比为1:3的混合溶剂17ml分两次洗涤滤饼;湿品90℃真空干燥1h,卡尔费休法测得水分为2.01%,得盐酸莫西沙星新晶型T1 7.0g;其XRD图与图2一致,TG图与图4基本一致。
实施例2:在反应瓶中加入乙醇10ml,纯化水20ml,搅拌均匀,加入无水盐酸莫西沙星6.0g,搅拌升温至76℃,待完全溶解后停止加热,用足量冰水浴冷却,保持搅拌将体系温度降至5℃,降温用时约40min,搅拌养晶0.25h,过滤,用乙醇与水体积比为1:2的混合溶剂12ml分三次洗涤滤饼;湿品80℃真空干燥1h,卡尔费休法测得水分为2.30%,得盐酸莫西沙星新晶型T1 5.0g;其XRD图与图2一致,TG图与图4基本一致。
实施例3:在反应瓶中加入乙醇40ml,纯化水40ml,搅拌均匀,加入盐酸莫西沙星18g,搅拌升温至73℃,待完全溶解后停止加热,用足量盐水浴冷却,保持搅拌将体系温度降至0℃,降温用时约1h,搅拌养晶1h,过滤,用乙醇与水体积比为1:1的混合溶剂28ml分两次洗涤滤饼;湿品80℃真空干燥3h,卡尔费休法测得水分为1.69%,得盐酸莫西沙星新晶型T110.5g;其XRD图与图2一致,TG图与图4基本一致。
实施例4:在反应瓶中加入乙醇6ml,纯化水24ml,搅拌均匀,加入盐酸莫西沙星10.0g,搅拌升温至78℃,待完全溶解后停止加热,用足量冷水浴冷却,保持搅拌将体系温度降至20℃,降温用时约10min,过滤,上述比例溶剂20ml分两次洗涤滤饼;湿品40℃真空干燥10h,卡尔费休法测得水分为2.50%,得盐酸莫西沙星新晶型T1 8.6g;其XRD图与图2一致,TG图与图4基本一致。
实施例5:在反应瓶中加入乙醇40ml,纯化水40ml,搅拌均匀,加入盐酸莫西沙星10.0g,搅拌升温至60℃,待完全溶解后停止加热,用足量冷水浴冷却,保持搅拌将体系温度降至0℃,降温用时约35min,过滤,上述比例溶剂20ml分两次洗涤滤饼;湿品100℃真空干燥0.5h,卡尔费休法测得水分为1.50%,得盐酸莫西沙星新晶型T1 7.5g;其XRD图与图2一致,TG图与图4基本一致。
实施例6 盐酸莫西沙星片剂的制备(使用T1晶型原料药)
单剂量处方:
制备方法:依上述处方,取原、辅料(除硬脂酸镁和HPMC外)充分混合均匀,用1.0%的HPMC水溶液制颗粒,干燥后加入硬脂酸镁混匀,得总混颗粒,测定颗粒休止角小于30°(颗粒流动性良好,适宜用于压片),压片,片重差异小,得素片。共制备1万片。制备的素片片芯可常规包衣,也可不包衣直接采用避光密封包装。相关测定数据如下表:
实施例7 盐酸莫西沙星胶囊剂的制备(使用T1晶型原料药)
单剂量处方:
制备方法:依上述处方,原、辅料,充分混合均匀,得总混颗粒,测定颗粒休止角30°~40°(颗粒流动性适宜用于充填胶囊),填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳内即得盐酸莫西沙星胶囊,胶囊装量差异小。共制备约1万粒。相关测定数据如下表:
实施例8:(对比晶型制备)
依照中国专利CN96123220.X所述方法及实施例2,将1kg无水盐酸莫西沙星溶于100L乙醇(10%水含量)中。在60℃加热该溶液,直至溶剂完全蒸发。沉淀出的晶体在室温、环境湿度下干燥。重复制备多份用于研究。
实施例9:(对比晶型制备胶囊)
将实施例8原料药,按实施例7胶囊的处方和制备方法,制备胶囊(批制备量1万粒):原、辅料,充分混合均匀,得总混颗粒,测定颗粒休止角大于45°,流动性差,同等工艺设备条件下,填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳内,胶囊装量差异大,不符合药典一般要求。对比晶型不适用于直接灌装胶囊。
实施例10:(对比晶型制备胶囊,润滑剂加倍)
除润滑剂硬脂酸镁增加一倍用量外,其他处方和制备方法同实施例9,制备胶囊。总混颗粒颗粒休止角依然大于45颗,流动性没有明显改善,胶囊装量差异大,不符合药典一般要求。对比晶型不适用于直接灌装胶囊。相关测定数据如下表:
Claims (11)
1.一种盐酸莫西沙星晶型T1,其特征在于,具有如图2所示的粉末X-射线衍射图。
2.根据权利要求1所述晶型的制备方法,其特征在于,将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中,加热至溶清,停止加热,快速冷却析晶,处理得到盐酸莫西沙星晶型T1。
3.根据权利要求2所述的制备方法,快速冷却析晶后处理操作为过滤、抽干,湿品烘至水分含量符合规定值。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,快速冷却析晶操作为,溶清后,保持搅拌,使用低温浴冷却,1h内将体系降温至20℃以下,0~20℃条件下析晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,快速冷却析晶操作为,溶清后,保持搅拌,使用冷水浴、冰水浴或盐水浴冷却,1h内将体系降温至20℃以下,0~20℃条件下析晶。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所用乙醇与水的体积比范围为1:4~1:1;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算,每1g的盐酸莫西沙星,对应投入3~8ml的乙醇与水的混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,加热至溶清的温度在60~80℃之间。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,加热至溶清的温度在76~80℃之间。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,干燥条件为40~100℃下真空干燥,干燥至所得晶型水分含量为1.5%~4.0%。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,干燥条件为55℃~80℃下真空干燥,干燥至所得晶型水分含量为1.5%~2.5%。
11.一种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510156756.XA CN104693200B (zh) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2014101353320 | 2014-04-04 | ||
CN201410135332 | 2014-04-04 | ||
CN201510156756.XA CN104693200B (zh) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104693200A CN104693200A (zh) | 2015-06-10 |
CN104693200B true CN104693200B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=53340792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510156756.XA Active CN104693200B (zh) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104693200B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103183671A (zh) * | 2011-12-29 | 2013-07-03 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用 |
CN103183672A (zh) * | 2011-12-29 | 2013-07-03 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-04-03 CN CN201510156756.XA patent/CN104693200B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103183671A (zh) * | 2011-12-29 | 2013-07-03 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用 |
CN103183672A (zh) * | 2011-12-29 | 2013-07-03 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104693200A (zh) | 2015-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101470715B1 (ko) | 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 | |
CN105121434B (zh) | 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途 | |
CN101868465B (zh) | 包含N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的固体形式、其组合物及其应用 | |
CN102086195B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
CN105377840B (zh) | 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物 | |
CN104603123A (zh) | 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途 | |
WO2016155670A1 (zh) | 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 | |
CN106279127B (zh) | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 | |
CN101314579B (zh) | 无水帕拉米韦晶体及其药物组合物 | |
CN101671315A (zh) | 非布索坦的新晶型及其制备方法 | |
JP2012509909A (ja) | ニコサミド(Nicousamide)化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途 | |
CN105985394A (zh) | 一种索非布韦新晶型及其制备方法 | |
CN104817557B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法 | |
CN104918937A (zh) | 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 | |
CN106397298A (zh) | 含吲哚布芬的药物组合物和用途 | |
CN104447541A (zh) | 博舒替尼化合物 | |
CN110003193B (zh) | 一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法 | |
WO2022258059A1 (zh) | 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用 | |
CN104725377B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 | |
CN104693200B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 | |
CN104211693B (zh) | 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途 | |
CN115466252A (zh) | 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
ES2809556T3 (es) | Azina orbital-fumarato, hidrato, forma cristalina y método de preparación de los mismos | |
JP5589097B2 (ja) | ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物 | |
TWI832608B (zh) | Ret抑制劑之結晶形式及其製備 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |