CN110590740A - 一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂，所述的阿帕鲁胺化合物为晶体。本发明制备的阿帕鲁胺化合物纯度高、稳定性好，阿帕鲁胺的制备方法简单，产品质量稳定，适合进一步制备成药物制剂，适宜进一步临床推广应用。

Description

一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种阿帕鲁胺化合物及其药物制剂。
背景技术
阿帕鲁胺化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，为阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2013年8月，强生公司收购了Aragon制药从而将该药纳入麾下。强生旗下子公司杨森制药公司负责阿帕鲁胺的研制、上市、生产及销售。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)。
前列腺癌是男性最常见的癌症，有研究表明近年来我国前列腺癌的发病率呈现明显持续增长的趋势，是严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。目前通过睾丸切除术、使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂进行阉割的雄激素阻断治疗是主要的治疗方法。但是大部分接受雄激素阻断治疗的前列腺癌患者会患上去势抵抗性疾病。阿帕鲁胺可显著降低非转移去势抵抗性前列腺癌患者的疾病转移风险。
因为阿帕鲁胺的积极疗效，研究一种更加稳定的阿帕鲁胺化合物对于阿帕鲁胺药物制剂的应用有积极作用。本发明人在长期对阿帕鲁胺的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的阿帕鲁胺化合物及其制备方法，通过该方法制备的阿帕鲁胺化合物具有极高的质量稳定性，比中国申请CN104619692的几种晶型以及中国申请CN108383749、中国申请CN109988077制备的阿帕鲁胺更加稳定，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种结构式如式(I)所示的稳定的阿帕鲁胺化合物。
本发明解决上述技术问题所采用的方案是：
一种阿帕鲁胺化合物，所述的阿帕鲁胺化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.8°、11.7°、14.0°、20.6°、21.2°、22.3°、23.9°、25.4°、27.7°、36.4°、40.5°显示。
进一步的，所述的阿帕鲁胺化合物的熔点为200℃～202℃。
本发明还提供上述的阿帕鲁胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)、将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液A；
步骤2)、保持溶液A温度为24℃～26℃，在140～160r/min的搅拌速度下，边搅拌边以210～230ml/min速度往溶液A中加入体积为步骤1)中乙腈乙醇混合溶液体积10～12倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.8～1.0℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
步骤3)、将步骤2)过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，70℃～72℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。
本发明所述阿帕鲁胺化合物制备过程中的阿帕鲁胺原料采用现有技术制备的阿帕鲁胺均可。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的阿帕鲁胺化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的阿帕鲁胺化合物的药物制剂，基于本发明制备的阿帕鲁胺的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的阿帕鲁胺化合物制成多种药物制剂，包括片剂或胶囊剂。
优选地，所述药物制剂的辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
优选地，所述药物制剂由1重量份的阿帕鲁胺化合物、4重量份的甘露醇、2重量份的预胶化淀粉、2重量份的微晶纤维素组成。
优选地，所述阿帕鲁胺药物制剂的规格为60mg。
上述阿帕鲁胺片的制备方法包括如下步骤：
(1)将上述制备的阿帕鲁胺化合物与甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素预先经60℃干燥，依次过80目；
(2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的阿帕鲁胺的阿帕鲁胺片。
本发明制备的阿帕鲁胺化合物及阿帕鲁胺片纯度稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的阿帕鲁胺化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1阿帕鲁胺化合物的制备
1、将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液；
2、保持溶液温度为24℃，在140r/min的搅拌速度下，边搅拌边以210ml/min速度往步骤1得到的溶液中加入体积为步骤1中乙腈乙醇混合溶液体积10倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.8℃/min速度降温至3℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，70℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为7.8°、11.7°、14.0°、20.6°、21.2°、22.3°、23.9°、25.4°、27.7°、36.4°、40.5°显示。含量：99.94％。
实施例2阿帕鲁胺化合物的制备
1、将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液；
2、保持溶液温度为26℃，在160r/min的搅拌速度下，边搅拌边以230ml/min速度往步骤1得到的溶液中加入体积为步骤1中乙腈乙醇混合溶液体积12倍的纯化水，加完后停止搅拌，以1.0℃/min速度降温至5℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次72℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93％。
实施例3阿帕鲁胺化合物的制备
1、将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液；
2、保持溶液温度为25℃，在150r/min的搅拌速度下，边搅拌边以220ml/min速度往步骤1得到的溶液中加入体积为步骤1中乙腈乙醇混合溶液体积11倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.9℃/min速度降温至4℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
3、将步骤2过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，71℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.92％。
实施例4阿帕鲁胺片制备规格：60mg
处方：
阿帕鲁胺化合物：600g
甘露醇：2400g
预胶化淀粉：1200g
微晶纤维素：1200g
制成10000片
工艺：
1、将制备的阿帕鲁胺化合物与甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素预先经60℃干燥，依次过80目；
2、将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的阿帕鲁胺的阿帕鲁胺片。
以不同辅料用量溶出度变化试验用于说明本发明所述阿帕鲁胺片辅料用量比例的重要性：
表1辅料用量变化溶出度比较试验结果
处方 1 2 3 4 5
阿帕鲁胺(g) 60 60 60 60 60
甘露醇(g) 240 240 242 238 240
预胶化淀粉(g) 120 118 120 122 118
微晶纤维素(g) 120 120 118 120 122
制成 1000片 1000片 1000片 1000片 1000片
溶出度(％) 96 79 82 84 78
由表1的结果可以看出，在其他条件不变的情况下，即使极小的变化都会产生不同的效果，本发明处方量比例的辅料制备的阿帕鲁胺片的溶出度效果最好。
本发明还提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的阿帕鲁胺化合物；
样品2：按中国申请CN104619692A制备的晶型A化合物；
样品3：按中国申请CN104619692A制备的晶型B化合物；
样品4：按中国申请CN104619692A制备的晶型C化合物；
样品5：按中国申请CN104619692A制备的晶型D化合物；
样品6：按中国申请CN104619692A制备的晶型E化合物；
样品7：按中国申请CN104619692A制备的晶型F化合物；
样品8：按中国申请CN104619692A制备的晶型G化合物；
样品9：按中国申请CN104619692A制备的晶型H化合物；
样品10：按中国申请CN104619692A制备的晶型I化合物；
样品11：按中国申请CN104619692A制备的晶型J化合物；
样品12：按中国申请CN108383749A制备的阿帕鲁胺；
样品13：按中国申请CN109988077A制备的阿帕鲁胺；
样品14：本发明实施例4制备的阿帕鲁胺片；
样品15：市售的阿帕鲁胺片。
将样品1～15进行加速稳定性考察(40℃±2℃，RH 75％±5％)，结果见表2。
表2加速试验结果
由表2的结果可以看出，本发明制备的阿帕鲁胺化合物及阿帕鲁胺片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的阿帕鲁胺化合物也进行了相同的试验，得到了相似的结果。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种阿帕鲁胺化合物，结构式如式(Ⅰ)所示，
其特征在于，所述的阿帕鲁胺化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.8°、11.7°、14.0°、20.6°、21.2°、22.3°、23.9°、25.4°、27.7°、36.4°、40.5°显示。
2.根据权利要求1所述的阿帕鲁胺化合物，其特征在于，所述的阿帕鲁胺化合物的熔点为200℃～202℃。
3.权利要求1或2所述的阿帕鲁胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿帕鲁胺原料溶于乙腈和乙醇的混合溶液中，其中阿帕鲁胺与乙腈乙醇混合溶液的重量体积比为1g:3ml，乙腈和乙醇的体积比为3:2，得到溶液A；
(2)保持溶液A温度为24℃～26℃，在140～160r/min的搅拌速度下，边搅拌边以210～230ml/min速度往溶液A中加入体积为步骤(1)中乙腈乙醇混合溶液体积10～12倍的纯化水，加完后停止搅拌，以0.8～1.0℃/min速度降温至3～5℃，静置养晶8小时，过滤，得滤饼；
(3)将步骤(2)过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，70℃～72℃干燥6小时，即得到所述的阿帕鲁胺化合物。
4.一种阿帕鲁胺药物制剂，其特征在于，含有权利要求1或2所述的阿帕鲁胺化合物，或者权利要求3制备方法所得的阿帕鲁胺化合物。
5.根据权利要求4所述的阿帕鲁胺药物制剂，其特征在于，所述的阿帕鲁胺药物制剂为片剂或胶囊剂。
6.根据权利要求4所述的阿帕鲁胺药物制剂，其特征在于，所述的阿帕鲁胺药物制剂的规格为60mg。
7.根据权利要求4所述的阿帕鲁胺药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的辅料载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的阿帕鲁胺药物制剂，其特征在于，所述阿帕鲁胺片剂由1重量份的阿帕鲁胺化合物、4重量份的甘露醇、2重量份的预胶化淀粉、2重量份的微晶纤维素组成。
9.权利要求4～8任一项所述的阿帕鲁胺药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将阿帕鲁胺化合物与甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素预先经60℃干燥，依次过80目；
(2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的阿帕鲁胺的阿帕鲁胺片。
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