CN107522625A - 一种地佐辛a晶型及其制备方法 - Google Patents

一种地佐辛a晶型及其制备方法 Download PDF

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马立金
张沛
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Abstract

本发明提供了一种地佐辛A晶型，使用Cu‑Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。本发明还提供了地佐辛新晶型A的制备方法。本发明的地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。本发明的高纯度地佐辛新晶型A的制备方法，具有降低杂质含量，将单杂从0.15％降低至0.05％以下，总杂从1.0％降低至0.3％以下，对映异构体含量不大于0.2％，同时具有操作简便的技术效果。

Description

一种地佐辛A晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种地佐辛A晶型及其制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术
地佐辛(palrestat)化学名为：(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇，其化学结构式如下所示：
地佐辛由瑞典Astra开发，其是一种强效阿片类镇痛药，为阿片受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，镇痛作用强，产生脊髓镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制，对μ受体仅引起较弱的效应，有时还可因对抗激动药的部分效应，表现为部分阻断作用，故而相关副作用较少。因为地佐辛的镇痛作用强，副作用轻微，被广泛用于术后镇痛。
超前镇痛是指手术开始之前就给予镇痛药物，阻断组织损伤引起的伤害性传入刺激到达中枢神经系统，以消除或减轻术后疼痛。将地佐辛用于妇科腹腔镜手术超前镇痛，能有效缓解术后切口疼痛，减轻炎症反应，延长和减少术后阿片类药物的使用，减少不良反应，且术后苏醒迅速安全。
地佐辛的镇痛效果良好，其镇痛、呼吸抑制和其它作用既有剂量依赖性，也有封顶效应，安全性高，无明显严重的不良反应。地佐辛给药途径广，可用于术后多模式镇痛，在治疗剂量下使用，副作用少，是一种有应用前景的镇痛新药。
专利US3836670A和专利ZA8506680中描述了地佐辛及其制剂的制备过程,但均未涉及晶型。地佐辛作为广泛使用的镇痛药物，临床使用范围广，其杂质的大小对于药物的高效安全性有着很重要的影响，因此，选择一个好的结晶精制工艺来提高地佐辛的纯度和生物利用度亦是开发地佐辛该品种的关键点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的，稳定的地佐辛A晶型及其制备方法。
本发明的另一个目的在于提供该新晶型在制备镇痛药物中的应用。
本发明的地佐辛A晶型，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。
优选地，
所述的地佐辛A晶型，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
所述的地佐辛A晶型，其IR(KBR，Am-1)数据为：3366、3316、3271、2965、2913、2852、2685、1621、1581、1488、1442、1377、1349、1291、1265、1230、1198、1143、1132、1093、1073、1052、1021、988、964、945、935、897、868、826、804、772、718、699、639、626、538、511、487、和416Am-1。
所述的地佐辛A晶型，其具有如图2所示的红外衍射图。
所述的地佐辛A晶型，其DSC显示熔点为168.15℃。
本发明的地佐辛A晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将地佐辛粗品溶于有机溶剂中，加热至回流后过滤；
2)降温析晶，过滤，干燥得地佐辛A晶型。
所述的步骤1)中有机溶剂为醇。优选常用醇类为甲醇或乙醇。
所述的步骤1)中地佐辛粗品与有机溶剂的重量体积比为1g：(10-20)ml。
所述的步骤2)中析晶温度范围为-5-30℃。
本发明的高纯度地佐辛新晶型A，具有很高的生物利用度。
本发明的高纯度地佐辛新晶型A的制备方法，具有降低杂质含量，操作简便的技术效果，具体表现为：
1)降低了对映异构体的含量，现有技术生产出来的成品地佐辛中对映异构体的含量在0.5％之间，本发明的精制方法制得的成品地佐辛中的对映异构体含量不大于0.2％，元素分析和核磁共振氢谱测定亦表明本发明制备的地佐辛晶型纯度高，杂质含量低。
2)降低了总杂的含量，现有技术生产出的成品地佐辛的总杂含量在1.0％左右，本发明的精制方法制得的成品地佐辛的总杂含量不大于0.3％，单杂不大于0.05％。
3)本发明的精制方法第1)步中加入趁热过滤的操作，可将不溶物除去提高产品质量，控制温度析晶可有效降低产品杂质含量。本方法涉及的制备方法操作简单，容易控制。
4)本发明涉及的制备方法重现性好，可以稳定的获得目标产物晶型。
附图说明
图1是地佐辛A晶型的X射线粉末衍射图。
图2是地佐辛A晶型的红外(IR)光谱图。
图3是地佐辛A晶型的差示扫描热分析图(DSC图)。
图4是地佐辛A晶型的热重(TG)图。
图5是地佐辛HPLC检测异构体图谱。
图6是地佐辛有关物质检测图谱。
图7是普通地佐辛有关物质检测图谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例中，制备地佐辛A晶型的方法包括如下步骤：
1)将10g地佐辛粗品用100ml甲醇溶解，加热回流30min后趁热过滤；
2)降温至-5℃充分析晶，过滤，干燥得到地佐辛粗精品；得到类白色或白色结晶性粉末6.5g，得率65％，
取实施例1得到类白色结晶性粉末进行结构分析，结果如下：
其X射线粉末衍射图如图1所示。
元素分析结果为：C(％)：78.32，N(％)：5.70，H(％)：9.41，O(％):6.52。
其红外光谱(IR)图如图2所示。
其差示扫描热分析图(DSC图)如图3所示。
地佐辛A晶型的热重(TG)图如图4所示。
HPLC检测方法如下：异构体检测条件：硅胶表面涂敷有直链淀粉为填充剂，以正己烷-异丙醇(60-90:40-10)为流动相；检测波长为281nm，流速为1.0ml/min。HPLC检测异构体图谱如图5所示。从图5可以看出，对映异构体不大于0.2％。
有关物质检测方法如下：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：PH3.0的三乙胺溶液，流动相B：乙腈；进行梯度洗脱，检测波长为281nm，流速1ml/min，有关物质检测图谱如图6所示。从图6可以看出，单杂不大于0.05％，总杂不大于0.3％。
图7普通地佐辛有关物质单杂高达0.1％，总杂高达0.5％，特别是保留时间为15.667min的杂质已达到0.1％。而从图6可以看出，单杂不大于0.05％，总杂不大于0.3％，产品质量有较明显提升。
实施例2
本实施例中，制备地佐辛A晶型的方法包括如下步骤：
1)将10g地佐辛粗品用200ml乙醇溶解，加热回流30min后趁热过滤；
2)降温至30℃充分析晶，过滤，干燥得到地佐辛粗精品；得到类白色结晶性粉末7.5g，得率75％。
实施例2的产物的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
HPLC检测方法如实施例1，HPLC图与图5相似，无明显差异，对映异构体不大于0.2％。
有关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图6所示相似。单杂不大于0.05％，总杂不大于0.3％。
实施例3
本实施例中，制备地佐辛A晶型的方法包括如下步骤：
1)将10g地佐辛粗品用150ml乙醇溶解，加热回流30min后趁热过滤；
2)降温至5-10℃充分析晶，过滤，干燥得到地佐辛粗精品；得到类白色结晶性粉末8g，得率80％。
实施例3的产物的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
HPLC检测方法如实施例1，HPLC图与图5相似，无明显差异，对映异构体不大于0.2％。
有关物质检测方法如实施例1，有关物质检测图谱与图6所示相似。单杂不大于0.05％，总杂不大于0.3％。
实施例4 用本发明制备的地佐辛A晶型进行新剂型制备
地佐辛口服溶液
处方： 名称 用量 作用
本发明的地佐辛A晶型 10g 主药
纯化水 1000ml 稀释剂
乳酸 10ml 助溶剂
氢氧化钠 适量 pH调节剂
制成 1000支
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，加入上述处方量的纯化水，乳酸，溶解后调节pH值到3.6-3.8，过滤灭菌。
地佐辛片剂
处方： 名称 用量 作用
本发明的地佐辛A晶型 5g 主药
微晶纤维素 60g 填充剂
预胶化淀粉 30g 填充剂
羧甲淀粉钠 5g 崩解剂
羟丙甲纤维素 5g 粘合剂
硬脂酸镁 1g 润滑剂
制成 800支
制法：称取粉碎、过筛后的地佐辛原料，与上述处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，加入10％羟丙甲纤维素溶液适量混合均匀，制成合适的软材，过16目筛，制成颗粒，60℃烘干，干颗粒过20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
所制备含地佐辛A晶型的药物剂型，其主要药动学参数数据如下：
从上表可以看出，含地佐辛A晶型的药物剂型具有很高的生物利用度。不良事件：普通地佐辛注射给药发生的不良事件为恶心(2/15)、呕吐(1/15)、头晕(1/15)；口服普通片剂发生的不良事件为头晕(1/15)；口服缓释片无不良事件发生。相比注射给药，口服地佐辛未产生胃肠道不良反应，其他不良反应也比注射剂小。

Claims (10)

1.一种地佐辛A晶型，其特征在于，使用Cu-Kα射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在9.261±0.1，11.142±0.1，12.334±0.1，13.007±0.1，14.068±0.1，14.709±0.1，15.142±0.1，18.538±0.1，19.420±0.1，19.675±0.1，23.218±0.1，24.720±0.1，25.710±0.1，27.183±0.1，28.081±0.1，28.348±0.1，31.040±0.1度处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的地佐辛A晶型，其特征在于，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
3.根据权利要求1所述的地佐辛A晶型，其特征在于，其IR(KBR，Am-1)数据为：3366、3316、3271、2965、2913、2852、2685、1621、1581、1488、1442、1377、1349、1291、1265、1230、1198、1143、1132、1093、1073、1052、1021、988、964、945、935、897、868、826、804、772、718、699、639、626、538、511、487、和416Am-1。
4.根据权利要求1所述的地佐辛A晶型，其特征在于，其具有如图2所示的红外衍射图。
5.根据权利要求1所述的地佐辛A晶型，其特征在于，其DSC显示熔点为168.15℃。
6.如权利要求1-5任意一项所述的地佐辛A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将地佐辛粗品溶于有机溶剂中，加热至回流后过滤；
2)降温析晶，过滤，干燥得地佐辛A晶型。
7.根据权利要求6所述的地佐辛A晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中有机溶剂为醇。
8.根据权利要求7所述的地佐辛A晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中常用醇类为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求6所述的地佐辛A晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中地佐辛粗品与有机溶剂的重量体积比为1g：(10-20)ml。
10.根据权利要求6所述的地佐辛A晶型的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中析晶温度范围为-5-30℃。
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