TWI619495B

TWI619495B - Ｃ-ｍｅｔ調節劑醫藥組合物

Info

Publication number: TWI619495B
Application number: TW105119659A
Authority: TW
Inventors: 裘安威爾森
Original assignee: 艾克塞里克斯公司
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2011-07-18
Publication date: 2018-04-01
Also published as: US9724342B2; AR082252A1; EA201300146A1; PT2593090T; JP2019142879A; EP2593090A1; WO2012009722A1; SG187060A1; LT2593090T; US20200121671A1; AU2018220045B2; CA2805645A1; TW201219371A; ZA201300458B; EP4014971A1; KR20220005631A; JP2013531045A; TW201735925A; JP5934204B2; DK2593090T3

Abstract

本發明揭示一種包括化合物I之醫藥組合物及單位劑型。

Description

C-MET調節劑醫藥組合物

本申請案主張2010年7月16日申請之美國申請案系列號61/365,253及2010年8月5日申請之美國申請案系列號61/370,843之優先權，其中各申請案的全文均以引用的方式併入本文。

傳統上，癌症治療之重大進展係與識別藉由新穎機理起作用的治療劑有關。可用於癌症治療的一機理為調節蛋白質激酶的活性。經由蛋白質激酶活化之信號轉導造成腫瘤細胞之諸多特徵。蛋白質激酶信號轉導尤其與例如腎癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、及肝細胞癌以及腦腫瘤細胞生長及增殖有關。

蛋白質激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪胺酸激酶包括大量具有不同生物活性的跨膜受體。受體型酪胺酸激酶之詳細論述參見Plowman等人之DN&P 7(6)：334-339,1994。由於蛋白質激酶及其等配體在各種細胞活動中起著關鍵作用，所以蛋白質激酶酶活性之反調節會導致細胞性能改變，諸如與癌症有關之無法控制的細胞生長。除腫瘤學適應症外，改變之激酶信號轉導關聯多種其他病理性疾病，包括(例如)免疫異常、心血管疾病、炎症、及退化性疾病。因此，蛋白質激酶為用於小分子藥物發現的具吸引力的標靶。用於小分子調節之就抗血管生成及抗增殖活性而言之尤具有吸引力的標靶包括受體型酪胺酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3及flt-4。

激酶c-Met為異二聚體受體酪胺酸激酶(RTKs)亞族的原型成員，包括Met、Ron及Sea。c-Met的內源性配體為肝細胞生長因子(HGF)，一種有效的血管生成誘導劑。HGF與c-Met之結合係藉由自體磷酸化引起受體的激活，導致受體依賴的信號轉導的增加，促進細胞生長及侵襲來誘導受體的活化。抗HGF抗體或HGF拮抗劑已於活體內顯示抑制腫瘤轉移(參見Maulik等人之Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13,41-59)。在多種腫瘤類型上已表現c-Met過量表達，包括胸、結腸、腎、肺、鱗狀細胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星細胞瘤、及神經膠母細胞瘤。另外，c-Met激酶域之活化突變已在遺傳性及偶發性腎疣病毒及鱗狀細胞癌中有所識別。(參見，例如，Maulik等人之Cytokine & growth Factor reviews 2002 13,41-59；Longati等人之Curr Drug Targets 2001,2,41-55；Funakoshi等人之Clinica Chimica Acta 2003 1-23)。

對表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)及蝶素信號轉導的抑制將阻止細胞增殖及血管生成，此二者為腫瘤生長及生存所需的關鍵細胞過程(Matter A.,Drug Disc.Technol.2001 6,1005-1024)。激酶KDR(激酶插入域受體酪胺酸激酶)及flt-4(fms-樣酪胺酸激酶-4)均為VEGF受體。EGF及VEGF受體是小分子抑制的所需標靶。所有VEGF族成員藉由於細胞表面上結合酪胺酸激酶受體(VEGFRs)來刺激細胞反應，使得其等二聚並藉由轉磷酸作用而激活。VEGF受體具有包括免疫球蛋白樣域之細胞外部份、單跨膜跨越區及包含分裂酪胺酸-激酶域的細胞內部份。VEGF結合至VEGFR-1及VEGFR-2。咸瞭解，VEGFR-2介導幾乎所有已知的VEGF細胞應答。

激酶c-Kit(亦稱為幹細胞因子受體或青灰因子受體)為歸屬於血小板源生長因子受體亞族之類型3受體酪胺酸激酶(RTK)。c-Kit及c-Kit配體已在各種人類疾病中過量表達，包括人胃腸道基質瘤、肥大細胞增生症、生殖細胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小細胞肺癌、成神經細胞瘤、婦科腫瘤、及結腸癌。而且，c-Kit表達升高亦可涉及與神經纖維瘤型1(NF-1)有關之腫瘤形成、間葉性腫瘤GISTs、及肥大細胞病，以及與活化c-Kit有關的其他疾病的發展。

在大部份AML(急性骨髓性白血病)患者中，激酶Flt-3(fms樣酪胺酸激酶-3)在近膜區或激酶域的活化環中藉由突變在組成上受到活化(參見Reilly,Leuk.Lymphoma,2003,44：1-7)。

因此，尤其需要特定地抑制、調控及/或調節包括c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3及flt-4之激酶的信號轉導的小分子化合物作為治療或預防與異常細胞增殖及血管生成相關之疾病的方法。一種該類小分子為化合物I，亦已知其化學名稱N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲醯胺，化學結構如下：

化合物I揭示及主張於WO2005/030140中，其全文以引用之方式併入本文。WO2005/030140描述化合物I之合成(表2，化合物I2，實例48)及揭示該分子於抑制、調控及/或調節激酶之信號轉導的治療活性(分析，表4，條目289)。化合物I可以蘋果酸鹽使用。

儘管治療劑之療效最為在意，但醫藥組合物的研製同樣重要。一般而言，藥物研製方努力發現一種具有所需性質的醫藥組合物，諸如滿意的水溶性(包括溶解速率)、儲存穩定性、吸濕性及再現性，所有這些可以影響藥物之可加工性、製造及/或生物可用性。因此，發現具有一些或全部該等所需性質之醫藥組合物對於藥物研製而言具重要性。

本揭示案滿足此等及其它需要，其係關於如表1所提供之包括化合物I的醫藥組合物。

本揭示案亦關於如表2所提供之包括化合物I的醫藥組合物。

本揭示案進一步關於如表3所提供之包括化合物I的醫藥組合物。

在一態樣中，化合物I係以L-蘋果酸鹽存在於表1、2及3中。

本揭示案亦係關於一種製備如表1、2或3之醫藥組合物的方法。

本揭示案進一步係關於一種治療癌症之方法，其包括向需要該等治療之患者投與如表1、2或3之醫藥組合物。本揭示案亦係關於一種治療癌症之方法，其包括向需要該等治療之患者投與與另一治療劑組合的如表1、2或3之醫藥組合物。

在此等及其他治療態樣中，待治療癌症包括WO2005/030140中所揭示的癌症，包括胰臟癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、甲狀腺癌及星形細胞瘤。更特定言之，癌症包括胰臟癌、肝細胞癌(HCC)、腎細胞癌、去勢難治性前列腺癌(CRPC)、胃或食管胃交界部癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體/孕激素受體/HER2-陰性(三重陰性)乳癌、炎性(與受體狀態無關)乳癌組織學、非小細胞肺癌(NSCLC)及甲狀腺髓質癌。

本揭示案係關於一種醫藥調配物，其包括化合物I及醫藥可接受填充劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑、及潤滑劑、及視需要之膜衣物質，其中各者將在以下段落中更詳細地闡述。以下闡述醫藥可接受填充劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑及膜衣物質之實例及更詳細地敘述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，A.Wade及P.J.Weller編著，1994,The Pharmaceutical出版社，倫敦，英國中。文中使用之術語賦形劑係指賦予調配物令人滿意的加工及壓縮特徵或賦予製成錠劑所需的物理特徵之惰性物質。

化合物I醫藥組合物

化合物I醫藥組合物為一種包含化合物I和選自由填充劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑、及潤滑劑組成之群的賦形劑的錠劑，其可視需要為包衣錠劑或非包衣錠劑。

化合物I

在一實施例中，醫藥組合物包括呈游離鹼的化合物I。

在另一實施例中，醫藥組合物包括呈水合物的化合物I。

在另一實施例中，醫藥組合物包括呈鹽的化合物I。

在另一實施例中，化合物I之鹽為蘋果酸鹽。

在另一實施例中，該蘋果酸鹽為化合物I之L-蘋果酸鹽，其具有下列結構。

化合物I，L-蘋果酸鹽

在另一實施例中，該蘋果酸鹽為D-蘋果酸鹽。在另一實施例中，該蘋果酸鹽為D,L-蘋果酸鹽。

化合物I之蘋果酸鹽，特定言之L-蘋果酸鹽，具有用於研製的較佳醫藥性質組合。在25℃/60%相對濕度(RH)及40℃/60% RH下，化合物I之L-蘋果酸鹽在分析、純度、濕度及溶解方面未顯示變化。DSC/TGA顯示化合物I之L-蘋果酸鹽高達185℃的穩定性。未觀察到溶劑損失。L-蘋果酸鹽之水分吸收可逆，並稍微滯後。在90% RH下，水分吸收量計算值為約0.60重量%。L-蘋果酸鹽合成得率良好且純度大於90%並具有足以用於醫藥組合物中之溶解度。與該鹽相關之水量藉由Karl Fischer分析並聯合TGA及GVS分析計算值為約0.5重量%。

化合物I之L-蘋果酸鹽自身，及其晶型與非晶型顯示較化合物I之游離鹼及其他鹽之有利性質。例如，化合物I之鹽酸鹽顯示顯示不需要的濕敏性，曝露於高濕度(75% RH)及高溫(40℃)下即變相。馬來酸鹽具有低溶解度。酒石酸鹽具有低結晶度及低溶解度。磷酸鹽因吸收H₂O顯示重量增加8%，為所有測試鹽中之最高者。

利用10mg固體/mL水來測定不同鹽的水溶性。鹽係在鹽篩中藉由游離鹼之丙酮溶液與多種酸的四氫呋喃(THF)原液以約1：1莫耳比率反應而製備。下表1概括了與游離鹼及各種鹽有關的水溶性及其它數據。

在另一實施例中，化合物I之L-蘋果酸鹽為非晶型或呈實質上非晶型。「實質上非晶型」意指50%以上之化合物I L-蘋果酸鹽為非晶型。

在另一實施例中，化合物I之L-蘋果酸鹽為晶型或呈實質上晶型。「實質上晶型」意指50%以上之化合物I之L-蘋果酸鹽為晶型。化合物I之L-蘋果酸鹽的兩種晶型為N-1及/或N-2晶型。

同樣地，在另一實施例中，化合物I之D-蘋果酸鹽為非晶型或呈實質上非晶型。「實質上非晶型」意指50%以上之化合物I之D-蘋果酸鹽為非晶型。

在另一實施例中，化合物I之D-蘋果酸鹽為晶型或呈實質上晶型。「實質上晶型」意指50%以上之化合物I之D-蘋果酸鹽為晶型。化合物I之D-蘋果酸鹽的兩種晶型為N-1及/或N-2晶型。

同樣地，在另一實施例中，化合物I之D,L-蘋果酸鹽為非晶型或呈實質上非晶型。「實質上非晶型」意指50%以上之化合物I之D,L-蘋果酸鹽為非晶型。

在另一實施例中，化合物I之D,L-蘋果酸鹽為晶型或呈實質上晶型。「實質上晶型」意指50%以上之化合物I之D,L-蘋果酸鹽為晶型。化合物I之D,L-蘋果酸鹽的兩種晶型為N-1及/或N-2晶型。

如該技術中已知，晶型D蘋果酸鹽將形成與晶型化合物I相同之晶型並具有相同性質。參見WO 2008/083319，其論述晶型對映體的性質。

化合物I之L-蘋果酸鹽的N-1晶型及化合物I之D-蘋果酸鹽的N-1晶型的特徵在於以下至少一者：(i)固態¹³C NMR光譜，峰值出現在18.1、42.9、44.5、70.4、123.2、156.2、170.8、175.7及182.1ppm，±0.2ppm；(ii)x-射線粉末繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)，其包括選自6.4、9.0、12.0、12.8、13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1及27.6°2θ±0.2°2θ之四個或更多個峰值，其中在周溫下測量晶型；(iii)固態¹⁵N NMR光譜，峰值出現在118.6、119.6、120.7、134.8、167.1、176.0及180ppm，±0.2ppm。

可用以表徵化合物I之L-蘋果酸鹽及化合物I之D-蘋果酸鹽的N-1晶型的其他固態性質在WO 2010/083414中有述，其全文以引用之方式併入本文，並如以下實例中所述。對於化合物I之L-蘋果酸鹽晶型，固態相及結晶度在40℃及75% RH下曝露一周之後保持不變。

文中所述之化合物I之L-及D-蘋果酸鹽的N-2晶型的特徵在於以下至少一者：(i)固態¹³C NMR光譜，峰值出現在23.0、25.9、38.0、54.4、56.11、41.7、69.7、102.0、122.5、177.3、179.3、180.0及180.3，±0.2ppm；(ii)x-射線粉末繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)，其包括選自6.4、9.1、12.0、12.8、13.7、17.1、20.9、21.9、22.6及23.7°2θ±0.2°2θ之四個或更多個峰值，其中在周溫下測量晶型；(iii)固態¹⁵N NMR光譜，峰值出現在118.5、120.8、135.1、167.3及180.1ppm。

可用以表徵化合物I之L-及D-蘋果酸鹽的N-2晶型的其他固態性質敘述於WO 2010/083414中。

在另一實施例中，如在任一態樣及/或實施例中所述之化合物I之L-蘋果酸鹽的晶型實質上為純N-1型。

在另一實施例中，本揭示案係關於呈實質上純N-2型之化合物I之L-蘋果酸鹽的晶型。

本揭示案之另一態樣係關於化合物I之D,L-蘋果酸鹽的晶型。該D,L-蘋果酸鹽係由外消旋蘋果酸製備。D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型的特徵在於以下至少一者：(i)固態¹³C NMR光譜，其具有選自20.8、26.2、44.8、55.7、70.7、100.4、101.0、114.7、115.2、116.0、119.7、120.4、121.6、124.4、136.9、138.9、141.1、145.7、150.3、156.5、157.6、159.6、165.2、167.4、171.2、176.3、182.1ppm，±0.2ppm之四個或更多個峰值；(ii)x-射線粉末繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)，其包括選自12.8、 13.5、16.9、19.4、21.5、22.8、25.1及27.6，±0.2°2θ之四個或更多個2θ值，其中在室溫下測量晶型；及/或(iii)固態¹⁵N NMR光譜，峰值出現在119.6、134.7及175.5ppm，±0.2ppm。

其他固態性質可用以表徵化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型，如WO 2010/083414中所述。在一實施例中，化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1型係藉由近似等同於下列之晶胞參數來表徵：晶胞大小：a=14.60Å

b=5.20Å

c=39.09Å

α=90.0°

β=90.4°

γ=90.0°

空間群：P2₁/n

化合物I分子/晶胞：4

容積=2969Å³

密度(計算值)=1.422g/cm³

化合物I之D,L-蘋果酸鹽之N-1型的晶胞參數係在約25℃的溫度(例如，周溫或室溫)下測得。

化合物I之L-蘋果酸鹽及D-蘋果酸鹽的N-1及N-2晶型、化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型各具有區別於彼此的獨特特徵。可藉由比較固態形式的物理性質來理解此等特徵。例如，表4列出了化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型、化合物I之L-蘋果酸鹽的N-1及N-2晶型的特徵性XRPD峰值位置(°2θ±0.2°2θ)。非晶型之XRPD圖未顯示反射峰值。

介於化合物I之D-蘋果酸之N-1晶型與N-2晶型之間的獨特反射係以星號表示(*)。如上所述，化合物I之D-蘋果酸鹽為化合物I之L-蘋果酸鹽的對映體，因此，化合物I之D-蘋果酸鹽的N-1型具有與針對化合物I之L-蘋果酸鹽之N-1型之表4所列出之相同的特徵性反射圖及獨特峰值。同樣地，化合物I之D-蘋果酸鹽的N-2型具有與針對化合物I之L-蘋果酸鹽之N-2型之表2所列出之相同的特徵性反射圖及獨特峰值。化合物I之L-及D-蘋果酸鹽係分別基於其等絕對立體化學(亦即L-蘋果酸鹽對D-蘋果酸鹽)而有別於彼此。化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型係如D,L-蘋果酸鹽般顯著。

固態NMR的特徵性峰值亦可用以區別文中所述之晶型與非晶型。例如，表5列出了化合物I之D,L-蘋果酸鹽的N-1晶型、化合物I之L-蘋果酸鹽的N-1及N-2晶型及化合物I之非晶型的特徵性固態¹³C NMR峰值。

下文所述之固態¹⁹F及¹⁵N NMR光譜提供相似比較及表徵的數據。如上所述，作為化合物I之L-蘋果酸鹽的對映體，化合物I之D-蘋果酸鹽之N-1及N-2晶型及非晶型具有與針對化合物I之L-蘋果酸鹽之N-1及N-2晶型所提供的相同的固態NMR共振及其間之獨特峰值。

化合物I之L-蘋果酸鹽及/或D-蘋果酸鹽的晶型可以混合物出現。基於L-蘋果酸鹽型及D-蘋果酸鹽型的總重，該等混合物可具有大於0重量%至小於100重量%的L-蘋果酸鹽及小於100重量%至大於0重量%的D-蘋果酸鹽。在另一實施例中，基於該混合物中L-蘋果酸鹽型及D- 蘋果酸鹽型的總重，該混合物包括約1至約99重量%的L-蘋果酸鹽型及約99重量%至約1重量%的D-蘋果酸鹽型。在另一實施例中，基於L-蘋果酸鹽型及D-蘋果酸鹽型的總重，該混合物包括約90重量%至小於100重量%的L-蘋果酸鹽型及大於0重量%至約10重量%的D-蘋果酸鹽型。因此，混合物可包括1至10重量%的L-蘋果酸鹽型；11至20重量%的L-蘋果酸鹽型；21至30重量%的L-蘋果酸鹽型；31至40重量%的L-蘋果酸鹽型；41至50重量%的L-蘋果酸鹽型；51至60重量%的L-蘋果酸鹽型；61至70重量%的L-蘋果酸鹽型；71至80重量%的L-蘋果酸鹽型；81至90重量%的L-蘋果酸鹽型；或91至99重量%的L-蘋果酸鹽型，剩餘重量%之蘋果酸鹽為D-蘋果酸鹽型。

填充劑

如上所述，包含化合物I之醫藥組合物包括填充劑。填充劑為添加以調節體積從而產生實際壓縮尺寸之惰性成份。填充劑之實例包括澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、滑石、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣等或其等混合物。微晶纖維素亦可用作填充劑並可為在錠劑技術中已知並使用的任何適宜形式的微晶纖維素。較佳而言，乳糖及微晶纖維素的混合物用作填充劑。在一實施例中，乳糖為以乳糖60M出售之無水乳糖，其可輕易從大量供應商購得。在一實施例中，微晶纖維素為Avicel PH-102，其亦可購得。

較佳而言，填充劑存在量以可直接壓縮調配物的固體計為約50至約70%，及更佳言之為約57至約67%。較佳而言，乳糖存在量為約18至22重量%。較佳而言，微晶纖維素存在量為約38至40重量%。

黏合劑

包含化合物I之醫藥組合物亦包含黏合劑。向粉末中添加黏合劑以賦予粉末黏合性，其使得壓縮錠劑保持其完整性。黏合劑可為在錠劑技術中可利用之任何醫藥可接受的黏合劑，諸如阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油(I型)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預膠凝澱粉、藻酸鈉、澱粉、玉米蛋白等或其等混合物。

較佳黏合劑為較佳量為可直接壓縮調配物之固體的約2至約4重量%之羥丙基纖維素。在一實施例中，羥丙基纖維素為可購得的Klucel EXF。

崩解劑

包含化合物I之醫藥組合物亦包括崩解劑。崩解劑為添加以利於投與後之分離或崩解的一種物質或該等物質之混合物。崩解劑可為錠劑技術中可利用之任何醫藥可接受崩解劑，包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克利林鉀、粉末纖維素、預膠凝澱粉、藻酸鈉、澱粉等或其等混合物。

較佳崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，量為可直接壓縮調配物之固體的約4至約8重量%。在一實施例中，交聯羧甲基纖維素鈉為可購得的Ac-Di-Sol。

助滑劑

包含化合物I之醫藥組合物亦包括助滑劑。助滑劑可為導致調配物之可壓縮性、流動性及均質性並減少分離且不明顯影響如上所闡明之黏合劑的釋放機製的任何醫藥可接受助滑劑。較佳而言，選擇助滑劑以改良調配物的流動性。二氧化矽，特定言之膠體二氧化矽，係較佳助滑劑。

助滑劑使用量為可直接壓縮調配物之固體的約0.2至約0.6重量 %。

潤滑劑

包含化合物I之醫藥組合物亦包括潤滑劑。潤滑劑用於預防錠劑物質黏附至染料及衝頭的表面。潤滑劑可為藉由促進調配物之均質性來實質上預防粉末分離並顯示良好可流動性的任何醫藥可接受潤滑劑。較佳而言，潤滑劑用於改進錠劑壓縮及錠劑從模腔之排出。該等潤滑劑可為親水性或疏水性，實例包括硬脂酸鎂、Lubritab.RTM.、硬脂酸、滑石、及該技術中已知的或發展顯示可接受或相當性質的其他潤滑劑、或其等混合物。潤滑劑之實例包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚油硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、輕質礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅等或其等混合物。

選擇之潤滑劑應有助於粉末流入料斗並流進模具。硬脂酸鎂與調配物之其他較佳賦形劑的組合顯示優異性質。硬脂酸鎂有助於減少壓縮期間模具壁與錠劑調配物之間的摩擦，以及有助於輕易排出化合物I錠劑。其亦具有抗衝頭及模具之黏性。

較佳而言，潤滑劑為硬脂酸鎂(非牛源)，使用量為可直接壓縮調配物之固體的約0.5至約1.0重量%。

膜衣

包含化合物I之醫藥組合物亦視需要包括膜衣。膜衣含量為可直接壓縮調配物之固體的約1至約10重量%。膜衣懸浮液可包括下列組成的組合：羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、巴西棕櫚蠟、酞酸醋酸纖維素、鯨蠟醇、糖粉、乙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液體葡萄糖、麥芽糊精、甲基纖維素、微晶蠟、歐巴代及歐巴代II、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、蟲膠、蔗糖、滑石、二氧化鈦、及玉米蛋白。

較佳而言，膜衣包括可購得的歐巴代黃(Opadry Yellow)。

在一實施例中，錠劑組合物包括：30-32重量%之呈文中所揭示之至少一種形式的化合物I；50-70重量%之填充劑；2-4重量%之黏合劑；4-8重量%之崩解劑；及0.2-0.6重量%之助滑劑；及0.5-1重量%之潤滑劑。

在另一實施例中，錠劑組合物包括：30-32重量%之呈文中所揭示之至少一種形式的化合物I；50-70重量%之填充劑；2-4重量%之黏合劑；4-8重量%之崩解劑；及0.2-0.6重量%之助滑劑；及0.5-1重量%之潤滑劑；其中該組合物經包覆。

在另一實施例中，錠劑組合物包括：

在另一實施例中，該揭示案之錠劑組合物包含10至約200mg呈文中所述之至少一種形式的化合物I。在另一實施例中，該揭示案之錠劑組合物包含20至100mg化合物I。在另一實施例中，該錠劑組合物包含20、25、50、60、75、80或100mg化合物I。

在其他實施例中，錠劑組合物概括於表1、2及3中。用於文中揭示之此等及其他組合物中之化合物I為化合物I之L-蘋果酸鹽。在表中，化合物I之重量表示N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲醯胺於錠劑中的含量。技術熟練者應認識到需一定量的化合物I之L-蘋果酸鹽來提供表中所列出的重量。因此，例如，在表3中，需126.7mg化合物I之L-蘋果酸鹽來提供100mg化合物I。對於含有更少或更多化合物I之錠劑組合物，需要成比例地更少量或更多量化合物I之L-蘋果酸鹽。

方法

在另一態樣中，該揭示案係關於一種製備包含化合物I的醫藥調配物的方法。在一實施例中，該調配物為錠劑調配物。

在另一實施例中，該方法包括將化合物I與一或多種醫藥賦形劑混合。然後，將該混合物溶於包含黏合劑的水溶液中以形成黏合劑溶液。利用該技術已知的製粒技術對該黏合劑溶液進行製粒。例如，該製粒方法可包括利用濕法高剪切製粒機之濕法高剪切製粒法。然後，篩選所得濕顆粒並利用流體床乾燥法或類似法進行乾燥。再研磨乾燥顆粒。接著將所得乾燥研磨顆粒與助滑劑及崩解劑混合以形成粒外摻合物。再將潤滑劑摻合於粒外摻合物中以形成最終摻合物。進而壓縮最終摻合物以形成壓縮錠劑，其可經膜覆。

更特定言之，該方法包括需要時去塊化合物I，然後與賦形劑混合。去塊確保化合物I在調配製程期間與其他賦形劑均質混合。然後將經去塊之化合物I與微晶纖維素混合，諸如Avicel PH102、乳糖(無水，60M)及交聯羧甲基纖維素鈉。接著，在水中使該混合物與EXF級羥丙基纖維素組合以形成黏合劑溶液，然後進行濕法高剪切製粒。根據技術熟練者可得之方法濕法篩選及隨後流體床乾燥所得潮濕顆粒。研磨所得乾燥顆粒並與膠體二氧化矽及交聯羧甲基纖維素鈉組合。將硬脂酸鎂添加進混合物中。然後，該最終摻合物待以錠劑壓縮。所得未包覆的核心錠劑隨後進行膜包覆。膜衣包括歐巴代黃，其包含羥丙甲纖維素、二氧化鈦、三醋精、及氧化鐵黃。

更特定言之，調配方法包括：a)去塊未經研磨的化合物I；b)將經去塊之化合物I與Avicel PH102、無水乳糖60M及交聯羧甲基纖維素鈉預先混合以形成黏合劑溶液；c)濕法高剪切粒化該黏合劑溶液從而形成潮濕顆粒；d)濕法篩選該等潮濕顆粒以形成經濕法篩選的顆粒；e)流體床乾燥經濕法篩選的顆粒以形成乾燥顆粒；f)乾法研磨該等乾燥顆粒以形成經乾法研磨的顆粒；g)將該等經乾法研磨的顆粒與膠體矽及交聯羧甲纖維素摻合以形成粒外摻合物；h)潤滑性摻合粒外摻合物與硬脂酸鎂以形成最終摻合物；i)將最終摻合物進行錠劑壓縮以形成未包覆的核心錠劑；及j)膜包覆該未包覆的核心錠劑。

療法

該揭示案之另一態樣係關於一種治療癌症的方法，其利用包含呈至少其一形式之化合物I(單獨或與另一治療劑組合)的醫藥組合物。待治療之癌症係選自胃癌、食道癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、大腸癌、小腸癌、腦癌(包括星形細胞瘤，其包括膠質母細胞瘤、巨細胞膠質母細胞瘤、膠質肉瘤、及具有少突膠質細胞瘤成分之膠質母細胞瘤)、肺癌(包括非小細胞肺癌)、骨癌、前列腺癌、胰腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、實體腫瘤、何傑金氏病(Hodgkin's disease)、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、或甲狀腺癌(包括甲狀腺髓質癌)。更特定言之，該癌症為胰腺癌、肝細胞癌(HCC)、腎細胞癌、去勢難治性前列腺癌(CRPC)、胃或食管胃交界部癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體/孕激素受體/HER2-陰性(三重陰性)乳癌、炎性(與受體狀態無關)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、或甲狀腺髓質癌。

酪胺酸激酶抑制劑亦已用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼(Gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)為靶向稱為酪胺酸激酶的表皮生長因子的受體的血管生成抑制劑。埃羅替尼及吉非替尼現用於治療NSCLC。該揭示案之另一態樣係關於一種治療非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之化合物I，其呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配，且視需要與埃羅替尼或吉非替尼組合。在另一實施例中，為與埃羅替尼之組合。

在另一實施例中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)，及該方法包括對需要該治療的受試者投與與至少一種形式之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I組合的治療有效量的埃羅替尼或吉非替尼。該療法可藉由投與呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I的錠劑調配物來實施。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療星形細胞瘤(其包括膠質母細胞瘤、巨細胞膠質母細胞瘤、膠質肉瘤、及具有少突膠質細胞瘤成分之膠質母細胞瘤)的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療甲狀腺癌(其包括甲狀腺髓質癌)的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療肝細胞癌的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療腎細胞癌的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療去勢難治性前列腺癌的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。投與量可為治療有效量。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療乳癌的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療卵巢癌的方法，其包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

該揭示案之另一態樣係關於一種治療與無法控制、反常及/或非所需細胞活動有關之疾病或病症的方法。該方法包括對需要該治療的受試者投與治療有效量之呈文中所述形式中之至少一者並如文中所述醫藥調配之化合物I。

用以抑制、調控及/或調節激酶信號轉導之「治療有效量之活性化合物、或晶型或非晶型活性化合物」(此處所述與醫藥組合物有關)表示量足以治療患有與異常細胞增殖及血管生成有關之各種癌症中的任一種的患者。根據該揭示案之治療有效量為治療上用於治療或預防文中所述之疾病狀態及病症的量。如在WO 2005/030140中所述，化合物I具有抑制、調控及/或調節激酶信號轉導的治療活性。

用於治療任何特定患者所需要之實際用量取決於各種因素，包括待治療的疾病狀態及其嚴重性；使用之具體醫藥組合物；患者的年齡、體重、健康狀況、性別及飲食；投與方式；投與時間；投與途徑；根據該揭示案之活性化合物、或晶型活性化合物的排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物組合或同時使用的任何藥物；及在醫藥技術中已知的其他該類因素。此等因素敘述於Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics,」第十版，A.Gilman,J.Hardman及L.Limbird編著，McGraw-Hill出版社，155-173,2001中，其以引用之方式併入本文。根據該揭示案之活性化合物或晶型活性化合物，及包括其等之醫藥組合物可與一般投與至治療癌症之患者的抗癌藥或其他藥劑組合使用。其等亦可在單一醫藥組合物中與一或多種該類藥劑共同調配。

實例

該揭示案藉由反應圖1中之下列實例及其敘述進一步說明，其等不應視為限制本發明範圍或主旨為其中所述的具體程式。擅長該項技術者應認識到可改變起始物質並可採用其他步驟來製備本發明所涵蓋之化合物，正如下列實例所示。擅長該項技術者還應認識到有必要利用不同溶劑或試劑來實現上述一些轉變。

除非另外說明，所有試劑及溶劑為標準商業級別並無需進一步純化即可使用。擅長該項技術者明瞭進行反應的適當環境，例如空氣、氮氣、氫氣、氬氣等。

實例1 化合物I及化合物I之L-蘋果酸鹽之製備

在反應圖1中，描述了可用於製備N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其L-蘋果酸鹽的合成途徑。

4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉之製備

將6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)及乙腈(318.8kg)依次加入反應器中。將所得混合物加熱至約60℃，並添加磷醯氯(POCl₃,130.6kg)。添加POCl₃後，使反應混合物的溫度升至約77℃。當留有少於3%的起始物質時(製程中高效液相色譜[HPLC]分析)，則反應視為完全(約13小時)。將反應混合物冷卻至約2-7℃，然後在二氯甲烷(DCM,482.8kg)、26% NH₄OH(251.3kg)及水(900L)的冷凍溶液中淬冷。將所得混合物升溫至約20-25℃，並分離相。有機相係經AW矽藻土NF(Celite^TM；5.4kg)床過濾，及該過濾床係以DCM(118.9kg)洗滌。合併的有機相以鹽水(282.9kg)洗滌並與水(120L)混合。分離相，及真空蒸餾濃縮有機相以移除溶劑(約95L剩餘體積)。將DCM(686.5kg)加入包含有機相的反應器中並進行真空蒸餾濃縮以移除溶劑(約90L剩餘體積)。然後，加入甲基第三丁基醚(MTBE,226.0kg)，並將混合物溫度調節至-20至-25℃並保持2.5小時，形成固體沉澱，接著過濾並以正庚烷(92.0kg)洗滌及約25℃下，在氮氣中，於過濾器上乾燥以獲得標題化合物(35.6kg)。

4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之製備

在20-25℃下，將溶於N,N-二甲基乙醯胺(DMA,184.3kg)中之4-胺基苯酚(24.4kg)注入包含4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、第三丁醇鈉(21.4kg)、及DMA(167.2kg)之反應器中。然後將該混合物加熱至100-105℃並加熱約13小時。利用製程中HPLC分析(少於2%起始物質殘留)確定反應完全後，將反應器內容物在15-20℃下冷卻，並將水(預冷卻，2至7℃，587L)以一定速率注入以維持溫度15-30℃。過濾所得固體沉澱並以水(47L)及DMA(89.1kg)的混合物洗滌並再次以水(214L)洗滌。然後將過濾器上之濾餅於約25℃下乾燥，得到粗產物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(以LOD計算，59.4kg濕物，41.6kg乾物)。使粗產物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺在四氫呋喃(THF,211.4kg)及DMA(108.8kg)的混合物中回流(約75℃)約1小時，然後冷卻至0-5℃，並老化約1小時，此後，過濾固體，以THF(147.6kg)洗滌，並在過濾器上，於約25℃下真空乾燥，得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(34.0kg)。

4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之另一製法

將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)、4-胺基苯酚(30.8kg)及第三戊醇鈉(1.8當量，88.7kg,35重量% THF)注入反應器中，再加入N,N-二甲基乙醯胺(DMA,293.3kg)。然後將該混合物加熱至105-115℃並加熱約9小時。利用製程中HPLC分析(少於2%起始物質殘留)確定反應完全後，將反應器內容物在15-25℃下冷卻，在兩小時內添加水(315kg)，同時維持溫度介於20與30℃之間。然後，將反應混合物在20至25℃下再攪拌1小時。過濾收集粗產物並先以水(88kg)與DMA(82.1kg)之混合物洗滌，再以水(175kg)洗滌。產物在過濾器乾燥器上乾燥 53小時。LOD顯示少於1重量%(w/w)。

在另一製程中，使用1.6當量第三戊醇鈉並將反應溫度從110-120℃增加。另外，冷卻溫度增至35-40℃，並將水添加之起始溫度調節至35-40℃，允許放熱至45℃。

1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸之製法

將三乙胺(19.5kg)以使批料溫度不超過5℃的速率添加至環丙烷-1,1-二甲酸(24.7kg)之THF(89.6kg)的冷卻(約5℃)溶液中。將溶液攪拌約1.3小時，然後添加亞硫醯氯(23.1kg)，保持批料溫度低於10℃。當添加結束時，將溶液攪拌約4小時，保持溫度低於10℃。再以使批料溫度不超過10℃的速率添加4-氟苯胺(18.0kg)之THF(33.1kg)溶液。將混合物攪拌約10小時，反應視為完全。接著以乙酸異丙酯(218.1kg)稀釋反應混合物。該溶液依次以氫氧化鈉水溶液(10.4kg，50%溶於119L水中)洗滌，進而以水(415L)，再以水(100L)及最後以氯化鈉水溶液(20.0kg溶於100L水中)稀釋。在低於40℃下真空蒸餾濃縮有機溶液(100L剩餘體積)，接著添加正庚烷(171.4kg)，形成固體沉澱。過濾回收固體並以正庚烷(102.4kg)洗滌，得到潮濕粗產物1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(29.0kg)。在約25℃下，將該粗產物1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙甲酸溶於甲醇(139.7kg)中，再添加水(320L)，產生漿液，過濾回收，並依次以水(20L)及正庚烷(103.1kg)洗滌，然後在約25℃下，於氮氣中，過濾器上乾燥，獲得標題化合物(25.4kg)。

1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷碳醯氯之製法

將草醯氯(12.6kg)以使批料溫度不超過25℃的速率添加至1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(22.8kg)之THF(96.1kg)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.23kg)混合物溶液中。該溶液無需進一步處理即可用於下一步驟中。

1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷碳醯氯之另一製法

將1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷甲酸(35kg)、DMF(344g)、及THF(175kg)注入反應器中。將該反應混合物調至12-17℃，然後將草醯氯(19.9kg)在1小時內添加至該反應混合物中。在12-17℃下使該反應混合物攪拌3至8小時。該溶液無需進一步處理即可用於下一步驟中。

環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺之製法

將來自上一步驟之包含1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷碳醯氯之溶液以使批料溫度不超過30℃的速率添加至化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(23.5kg)及碳酸鉀(31.9kg)之THF(245.7kg)及水(116L)的混合物中。當反應完全時(約20分鐘)，添加水(653L)。在20-25℃下攪拌該混合物約10小時，導致產物沉澱。過濾回收該產物，以預先製備的THF(68.6kg)及水(256L)的溶液洗滌，並先在約25℃下，於氮氣中，在過濾器上乾燥，然後在約45℃下真空乾燥，獲得標題化合物(以LOD計算，41.0kg,38.1kg)。

環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺之另一製法

將4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(35.7kg,1當量)加入反應器中，再加入412.9kg THF。向反應混合物注入48.3kg K₂CO₃之169kg水溶液。在至少2小時內，將以上1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷碳醯氯之另一製法中所述之醯基氯溶液轉移至包含4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺的反應器中，同時保持溫度介於20-30℃之間。在20-25℃下，將該反應混合物攪拌至少3小時。然後將反應溫度調節至30-25℃並攪拌混合物。攪拌停止後，使混合物相分離。移除並丟棄下層水相。向剩餘上層有機相添加水(804kg)。在15-25℃下，使反應攪拌至少16小時。

產物沉澱。過濾該產物並以水(179kg)與THF(157.9kg)之混合物分兩份洗滌。真空乾燥粗產物至少2小時。然後，將乾燥產物溶於THF(285.1kg)中。將所得懸浮液轉移至反應容器中並攪拌直至懸浮液變成清(溶解)液，需將其加熱至30-35℃並加熱約30分鐘。然後將水(456kg)以及SDAG-1乙醇(20kg)(兩小時內以甲醇變性之乙醇)添加至溶液中。在15-25℃下，攪拌混合物至少16小時。過濾該產物並以水(143kg)及THF(126.7kg)之混合物分兩份洗滌。使該產物在40℃之最大溫度設置點下乾燥。

在另一製程中，在醯基氯形成期間將反應溫度調節至10-15℃。將再結晶溫度自15-25℃變至45-50℃並保持1小時，然後在2小時內冷卻至15-25℃。

環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺，(L)蘋果酸鹽之製法

將環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(1-5；13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)及水(37.3kg)注入反應器中，並將混合物加熱至回流(約74℃)並維持約2小時。將反應器溫度減至50-55℃，並過濾反應器內容物。以1-5(13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)及水(37.2kg)之相似用量開始，將上述此等順序步驟重複兩次以上。在約74℃下，利用MEK(1133.2kg)大氣壓下共沸乾燥合併的濾液(剩餘體積約711L；KF0.5重量%)。將反應器內容物之溫度降至20-25℃並保持約4小時，產生固體沉澱，過濾並以MEK(448kg)洗滌，在50℃下真空乾燥，獲得標題化合物(45.5kg)。

環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺，(L)蘋果酸鹽之另一製法

將環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(47.9kg)、L-蘋果酸(17.2kg)、甲基乙基酮(658.2kg)、及水(129.1kg)注入反應器中，並加熱混合物至50-55℃並維持約1-3小時，然後在55-60℃下，再加熱4-5小時。混合物經1μm卡管過濾澄清。將反應器溫度調節至20-25℃並以150-200mm Hg之真空，在55℃之最大夾套溫度下真空蒸餾至558-731L體積範圍。

真空蒸餾進行兩次以上，分別注入380kg及380.2kg甲基乙基酮。第三次蒸餾後，批料體積係藉由注入甲基乙基酮(159.9kg)以得到880L總體積而調節至18 v/w環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺。藉由調節甲基乙基酮(245.7kg)進行另一真空蒸餾。在20-25℃下，適度攪拌反應混合物至少24小時。過濾產物並以甲基乙基酮(415.1kg)分三份洗滌。在45℃之夾套溫度設置點下真空乾燥產物。

在另一製程中，改變添加順序，將L-蘋果酸(17.7kg)之水(129.9kg)溶液添加至含環丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(48.7kg)之甲基乙基酮(673.3kg)中。

晶型化合物I及化合物I，蘋果酸鹽之一般製備法及分析

晶型可藉由各種方法製備，包括但不限於，從適當溶劑混合物中結晶或再結晶、昇華、熔體生長、另一相之固態轉變、超臨界流體之結晶及噴射式噴塗。晶型溶劑混合物之結晶或再結晶技術包括但不限於蒸發溶劑、降低溶劑混合物的溫度、種晶化合物及/或其鹽之過飽和溶劑混合物、冷凍乾燥溶劑混合物及將抗溶劑(反萃溶劑)添加於溶劑混合物中。可採用高通量結晶技術來製備包括多晶型之晶型。

包括多晶型之藥物晶體、其等製法、及藥物晶體之表徵敘述於Solid-State Chemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer，及J.G.Stowell，第二版，SSCI,West Lafayette,Indiana(1999)中。

在使用溶劑之結晶技術中，一般基於一或多種因素，包括但不限於化合物溶解性、使用之結晶技術、及溶劑蒸汽壓來選擇溶劑。可使用溶劑組合。例如，可將化合物溶於第一溶劑中以得到溶液，然後添加抗溶劑來降低化合物於溶液中的溶解性並沉澱形成晶體。抗溶劑為一種化合物在其中具有低溶解性的溶劑。

在可用於製備晶體的方法中，可將化合物I之L-蘋果酸鹽懸浮及/或攪拌在適當溶劑中以產生漿液，可進行加熱以促進溶解。文中所用之術語「漿液」意指化合物之飽和溶液，其中該溶液可包含額外量的化合物以在給定溫度下產生化合物及溶劑之異質混合物。

可將晶種添加至任何結晶混合物中以促進結晶。可採用種晶來控制特定多晶型之生長及/或控制晶型產物之粒徑分佈。因此，所需晶種之計算量取決於可獲得晶種的大小及所需平均產物顆粒大小，如，例如，Programmed Cooling Batch Crystallizers,J.W.Mullin及J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,3690377中所述。一般而言，需小尺寸晶種來有效控制批料中晶體的生長。小尺寸晶種可藉由篩選、研磨或微粒化大晶體，或藉由微晶化溶液來產生。在研磨或微粒化晶體中，應注意避免所需晶型結晶度之改變(即，變成非晶型或其他多晶型)。

可在真空下過濾冷卻的結晶混合物及分離之固體產物以適當溶劑(例如，冷再結晶溶劑)洗滌。洗滌後，可在氮氣吹洗下乾燥產物，獲得所需晶型。產物可藉由適當光譜或分析技術分析，包括但不限於，差示掃描量熱法(DSC)、x-射線粉末繞射(XRPD)、及熱重分析(TGA)，從而確保晶型化合物形成。所得晶型可以基於結晶製程中最初所使用化合物的重量之大於約70重量%之分離產率之量製得，及較佳分離產率大於約90重量%。視需要地，產物可藉由共同研磨或通過篩網而去塊。

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的製法

標題鹽之製法及其表徵為如上及WO 2010/083414中所述，其全文以引用之方式併入。

固態核磁共振(SSNMR)

利用Bruker DSX-400,400MHz NMR光譜儀進行所有固態¹³C NMR測量。利用高功率質子去耦、TPPM脈衝序列、及在約12kHz下魔角旋转(MAS)之坡道振幅交叉極化(RAMP-CP)獲得高解析度光譜(A.E.Bennett等人，J.Chem.Phys.,1995,103,6951及G.Metz,X.Wu及S.O.Smith,J.Magn.Reson.A.,1994,110,219-227)。每次試驗使用約70mg樣品，填裝於罐型氧化鋯轉子中。化學位移(δ)參考高頻共振設置在38.56ppm下之外部金剛烷(W.L.Earl及D.L.VanderHart,J.Magn.Reson.,1982,48,35-54)。

化合物I之L-蘋果酸鹽

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的固態¹³C NMR光譜提供足以表徵晶型化合物I之L-蘋果酸鹽之下列峰值，或其子集。

SS ¹³C NMR峰值：18.1、20.6、26.0、42.9、44.5、54.4、55.4、56.1、70.4、99.4、100.1、100.6、114.4、114.9、115.8、119.6、120.1、121.6、123.2、124.1、136.4、138.6、140.6、145.4、150.1、150.9、156.2、157.4、159.4、164.9、167.1、170.8、175.7及182.1ppm，±0.2ppm。

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的固態¹⁵N NMR光譜提供118.6、119.6、120.7、134.8、167.1、176.0及180ppm，±0.2ppm的峰值。全部峰值或其子集足以表徵晶型化合物I之L-蘋果酸鹽。

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的固態¹⁹F NMR光譜提供-121.6、-120.8及-118.0ppm，±0.2ppm的峰值。

熱表徵測量

熱重分析(TGA)

TGA測量係在採用敞口盤設置之TA Instruments^TM型號Q500或2950中進行。將樣本(約10-30mg)置於預先扣除皮重之鉑盤中。精確測量樣本重量並記錄到1/1000mg。在100mL/min下以氮氣吹洗熔爐。在室溫與300℃之間，以10℃/min加熱速率收集數據。

差示掃描量熱法(DSC)分析

DSC測量係在採用敞口盤設置之TA Instruments^TM型號Q2000、1000或2920中進行。在鋁盤中稱量樣本(約2-6mg)，精確記錄到1/100mg，並轉移至DSC。在50mL/min下以氮氣吹洗儀器。在室溫與300℃之間，以10℃/min加熱速率收集數據。以吸熱峰向下指來製圖。

化合物I之L-蘋果酸鹽

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的TGA熱曲線圖顯示在溫度170℃下約0.4重量%之重量損失。

晶型化合物I之L-蘋果酸鹽的DSC熱曲線圖顯示約187℃的熔點。

水蒸氣等溫線測量法

利用約10mg樣本在VTI SGA-100對稱蒸汽分析儀中收集吸濕等溫線。樣本在60℃下乾燥直至10分鐘之損失速率小於或等於0.0005重量%每分鐘。樣本在25℃及3、4、5、15、25、35、45、50、65、75、85及95%之相對濕度(RH)下測試。當35分鐘，或最多600分鐘之速率小於或等於0.0003重量%每分鐘時，在各RH下達到平衡。

以上揭示內容已藉由說明及實例在一定程度上詳細闡述以達到闡明及理解的目的。本發明已參考各種具體及較佳實施例及技術得以敘述。然而，應理解可做出若干改變及修改而仍在本發明之主旨及範圍內。擅長該項技術者應明瞭可在所附請求項之範圍內做出改變及修改。因此，應理解以上敘述旨在說明而非限制。因此，本發明之範圍不應參考以上敘述來確定，而應參考如下所附請求項以及該等請求項所授權之同等項的全部範圍來確定。

Claims

一種醫藥組合物，其包括：30-32重量%之呈蘋果酸鹽的化合物
50-70重量%之填充劑；2-4重量%之黏合劑；4-8重量%之崩解劑；0.2-0.6重量%之助滑劑；及0.5-1重量%之潤滑劑。
如請求項1之醫藥組合物，其呈錠劑形式且包括：30-32重量%之呈蘋果酸鹽的化合物I；50-70重量%之填充劑；2-4重量%之黏合劑；4-8重量%之崩解劑；0.2-0.6重量%之助滑劑；及0.5-1重量%之潤滑劑，其中該組合物係經包覆。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該化合物I之蘋果酸鹽為化合物I的L-蘋果酸鹽。
如請求項3之醫藥組合物，其中該化合物I之L-蘋果酸鹽為晶型或實質上晶型。
如請求項4之醫藥組合物，其中該化合物I之L-蘋果酸鹽晶型為N-1及/或N-2晶型。
如請求項4或5之醫藥組合物，其中該化合物I之L-蘋果酸鹽為呈實質上純N-2晶型。
如請求項4或5之醫藥組合物，其中該化合物I之L-蘋果酸鹽為呈實質上純N-1晶型。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該填充劑係選自由澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、滑石、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、及微晶纖維素、或其等混合物組成之群。
如請求項8之醫藥組合物，其中該填充劑包括乳糖及微晶纖維素。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該填充劑存在量以可直接壓縮調配物的固體計為約57至約67重量%。
如請求項9之醫藥組合物，其中乳糖之存在量以可直接壓縮調配物的固體計為約18至22重量%。
如請求項9之醫藥組合物，其中微晶纖維素之存在量以可直接壓縮調配物的固體計為約38至40重量%。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該黏合劑係選自由阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(carbomer)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油(I型)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮、預膠凝澱粉、藻酸鈉、澱粉、及玉米蛋白、或其等混合物組成之群。
如請求項13之醫藥組合物，其中該黏合劑為羥丙基纖維素。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自由藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克利林鉀、粉末纖維素、預膠凝澱粉、藻酸鈉、及澱粉、或其等混合物組成之群。
如請求項15之醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該助滑劑為二氧化矽。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該助滑劑為膠體二氧化矽。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、Lubritab.RTM.、硬脂酸、及滑石、或其等混合物組成之群。
如請求項19之醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
如請求項1或2之醫藥組合物，其進一步包括膜衣。
如請求項21之醫藥組合物，其中該膜衣包括歐巴代黃。
一種如請求項1至22中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物，其中該藥物係用於單獨或與另一治療劑組合投與。
如請求項23之用途，其中該癌症係選自由胰臟癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、胃食管癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、甲狀腺癌及星形細胞瘤組成之群。
如請求項23之用途，其中該癌症為胰臟癌、肝細胞癌(HCC)、腎細胞癌、去勢難治性前列腺癌(CRPC)、胃或食管胃交界部癌、黑色素瘤、小細胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌、雌激素受體陽性乳癌、雌激素受體/孕激素受體/HER2-陰性(三重陰性)乳癌、炎性(與受體狀態無關)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、或甲狀腺髓質癌。