EA029506B1

EA029506B1 - Способ лечения рака и раковой боли в костях

Info

Publication number: EA029506B1
Application number: EA201391604A
Authority: EA
Inventors: Гизела Шваб; Дана Т. Афтаб
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2011-05-02
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2018-04-30
Also published as: BR212013028314U2; NZ617508A; JP2021088569A; US11504363B2; GEP201706678B; EA201391604A1; JP2017105751A; AR086242A1; WO2012151326A1; AU2012250759B2; TW201249800A; UA115527C2; CA2834778C; MX2013012695A; AU2017228578A1; CA2834778A1; TW201806598A; IL229094A0; US20200255382A1; US20230149384A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к лечению рака, в частности рака легких, рака молочной железы, меланомы, почечно-клеточной карциномы, рака щитовидной железы, который метастазировал в кость. Настоящее изобретение относится также к способу лечения раковой боли в костях у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы I.

Description

изобретение относится к лечению рака, в частности рака легких, рака молочной железы, меланомы, почечно-клеточной карциномы, рака щитовидной железы, который метастазировал в кость. Настоящее изобретение относится также к способу лечения раковой боли в костях у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы Ι.

029506

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В настоящей заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 61/481682, поданной 2 мая 2011 г., и предварительной заявки на патент США № 61/557366, поданной 8 ноября 2011 г., которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к лечению рака, в частности раковых заболеваний, в которых распространены костные болезни. Эти раковые заболевания включают рак молочной железы, меланому, почечно-клеточную карциному и рак щитовидной железы, а также другие, с использованием соединения формулы I, описанного в настоящем документе. Помимо лечения этих форм рака соединение формулы I может быть использовано для лечения боли, связанной с метастазами в кости. Способность соединения формулы I лечить эти и другие формы рака, а также связанные с ними боли в костях может быть измерена при помощи технологий визуализации, включая, среди других способов, визуализацию магнитного резонанса.

Уровень техники

Костные заболевания распространены у пациентов с раком простаты, раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой и раком щитовидной железы. Например, кастрат-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) является основной причиной смерти от рака у мужчин. Несмотря на достижения в системном лечении КРРПЖ, улучшение выживаемости является умеренным, и практически все пациенты, которые погибают от этого заболевания, имеют среднюю выживаемость около 2 лет. Основной причиной заболеваемости и смертности при КРРПЖ является метастаз в кость, на долю которого приходится около 90% случаев.

Метастаз в кость представляет собой комплексный процесс, включающий взаимодействия между раковыми клетками и компонентами костного микроокружения, включая остеобласты, остеокласты и эндотелиальные клетки. Метастазы в кости вызывают локальное нарушение нормального ремоделирования кости, и поражение, как правило, демонстрирует склонность к остеобластической (костеобразующей) или остеолитической (костерезорбирующей) активности. Хотя большинство пациентов с КРРПЖ с метастазами в кость демонстрируют характеристики обоих типов поражения, метастазы в кости при раке предстательной железы зачастую являются остеобластическими, с патологическим отложением бесструктурных костей, сопровождающимся увеличением скелетных переломов, компрессией спинного мозга и сильной болью в костях. Рецепторная тирозинкиназа МЕТ играет важные роли в клеточной подвижности, пролиферации и выживании, и было показано, что она является ключевым фактором в ангиогенезе, инвазивности и метастазе опухоли. В первичных и метастатических карциномах предстательной железы наблюдали заметную экспрессию МЕТ, с данными о более высоких уровнях экспрессии в метастазах в кости по сравнению с метастазами в лимфатические узлы или первичными опухолями. Передача сигналов МЕТ может влиять на функцию остеобластов и остеокластов. В остеобластах формирующейся кости наблюдали сильное иммуногистохимическое окрашивание МЕТ, тогда как обе НОР и МЕТ экспрессируются остеобластами и остеокластами ίη νΐίτο и регулируют клеточные ответы, такие как пролиферация, миграция и дифференцировка. Было сделано предположение, что секреция НОР остеобластами является ключевым фактором в связывании остеобластов/остеокластов и, предположительно, ускоряет развитие метастазов в кости опухолевыми клетками, которые экспрессируют МЕТ. Фактор роста сосудистого эндотелия (УЕОР) и его рецепторы на эндотелиальных клетках являются общепринятыми ключевыми медиаторами в процессе ангиогенеза опухоли. При раке предстательной железы повышенное содержание УЕОР в плазме или в моче связывают с более короткой общей выживаемостью. УЕОР может также играть роль в активации пути МЕТ в опухолевых клетках за счет связывания с нейропилином-1, который зачастую повышающе регулируется при раке предстательной железы и активирует МЕТ в корецепторном комплексе. Агенты, направленные на сигнальный путь УЕОР, демонстрируют некоторую активность у пациентов с КРРПЖ, а также с раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой и раком щитовидной железы. Как и МЕТ, сигнальный путь УЕОР сильно вовлечен в формирование и ремоделирование костей. Остеобласты и остеокласты экспрессируют УЕОР и рецепторы УЕОР, которые участвуют в аутокринных и/или паракринных обратных механизмах регуляции клеточной пролиферации, миграции, дифференцировки и выживания [62-66]. Эксперименты с использованием генетически модифицированных мышей показали, что ангиогенез и передача сигналов УЕОР в остеобластах важны при формировании и восстановлении костей.

Сохраняется необходимость в способах лечения рака у пациентов, являющихся людьми, с раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой и раком щитовидной железы, а также метастазов в кости, связанных с этими формами рака. Также сохраняется необходимость в способе лечения рака костей или боли, связанной с метастазами в кость, у пациентов, нуждающихся в таком лечении.

Краткое описание изобретения

Эти и другие потребности удовлетворяются настоящим изобретением, которое относится к способу лечения рака костей, связанного с раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой, раком легких и раком щитовидной железы. Этот способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое модулирует передачу сигналов МЕТ и УЕОР, пациенту, нуждающе- 1 029506

муся в таком лечении. В некоторых вариантах реализации, рак костей представляет собой метастазы в кости, связанные с раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой и раком щитовидной железы. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения метастазов в кости, рака легких, рака молочной железы, меланомы, почечно-клеточной карциномы или рака щитовидной железы или метастазов в кости, связанных с раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, которое модулирует передачу сигналов МЕТ и УБОР, пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах реализации рак костей или метастазы представляют собой остеобластический рак костей или метастазы в кости. В одном варианте реализации этого и других аспектов ингибитор двойного действия МЕТ/УЕОР представляет собой соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль, при этом К¹ представляет собой галоген;

К² представляет собой галоген;

К³ представляет собой (С₁-С₆)алкил;

К⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкил и С) представляет собой СН или N.

В другом варианте реализации, соединение формулы I представляет собой соединение 1

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение 1 известно как №({[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил) циклопропан-1,1-дикарбоксамид.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения метастазов в кости, связанных с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ уменьшения или стабилизации поражений метастазов в кости, связанных с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечноклеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочнокислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ уменьшения боли в костях из-за метастатических поражений костей, связанных с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения или минимизации боли в костях из-за метастатических поражений костей, связанных с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение форму- 2 029506

лы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ предупреждения метастазов в кости, связанных с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ предупреждения метастазов в кости у пациентов с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, у которых еще не развилось метастатическое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ увеличения общей выживаемости у пациентов с раком легких, раком молочной железы, меланомой, почечно-клеточной карциномой или раком щитовидной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или яблочно-кислую соль соединения формулы I или другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлен способ лечения раковой боли в костях у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения формулы I или яблочно-кислой соли соединения формулы , или другой фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1. В этом аспекте раковая боль может возникать из-за рака костей, остеосаркомы, а также из-за рака, метастазировавшего в кость. Так, в этом аспекте раковая боль в костях может быть из списка, включающего, но не ограничиваясь этим, метастазы в кости из рака легких, рака молочной железы, саркомы или рака почек. В этих и других аспектах способность соединения формулы I лечить, улучшать или снижать тяжесть метастазов в кости может быть определена качественно и количественно при помощи различных физиологических маркеров, таких как циркулирующие биомаркеры костного ремоделирования (т.е. ЬАЬР, СТх и ΝΤχ), циркулирующие количества опухолевых клеток (СТС) и технологии визуализации. Технологии визуализации включают позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) или компьютеризированную томографию (КТ) и визуализацию магнитного резонанса. Используя эти приемы визуализации, можно контролировать и количественно измерять уменьшение размера опухоли и снижение количества и размера костных поражений в ответ на лечение соединением формулы I.

В этих и других аспектах в результате введения соединения формулы I пациентам с КРРПЖ наблюдали сокращение мягкой ткани и висцеральных повреждений. Более того, введение соединения формулы I приводит к увеличению концентрации гемоглобина у пациентов с КРРПЖ, страдающих анемией.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1А-С показана остеосцинтиграфия (фиг. 1А), ответ остеосцинтиграфии (фиг. 1В) и данные КТ сканирования (фиг. 1С) для пациента 1, страдающего КРРПЖ.

На фиг. 2А-С показана остеосцинтиграфия (фиг. 2А), ответ остеосцинтиграфии (фиг. 2В) и данные КТ сканирования (фиг. 2С) для пациента 2, страдающего КРРПЖ.

На фиг. 3А-В показана остеосцинтиграфия (фиг. 3А), ответ остеосцинтиграфии (фиг. 3В) для пациента 3, страдающего КРРПЖ.

Фиг. 4А и В демонстрируют остеосцинтиграфию (фиг. 4А), ответ остеосцинтиграфии (фиг. 4В) для пациента, страдающего почечно-клеточной карциномой с метастазами в кости.

Фиг. 5А и 5В демонстрируют остеосцинтиграфию (фиг. 5А), ответ остеосцинтиграфии (фиг. 5В) для пациента, страдающего меланомой с метастазами в кости.

На фиг. 6 представлено КТ сканирование метастаза в кости пациента с дифференцированным раком щитовидной железы до (фиг. 6А) и после (фиг. 6В) лечения.

Подробное описание изобретения

Сокращения и определения.

Следующие сокращения и термины имеют в настоящем документе указанные значения

Сокращение	Значение
Ас	Ацетил
ЬАБР	Костно-специфическая щелочная фосфатаза

- 3 029506

Ьг	Широкий
°с	Градусы Цельсия
цикло-	Цикло
ΟΒΖ	Карбобензокси = бензилоксикарбонил
СТх	Поперечно-сшитые С-концевые телопептиды коллагена типа-1
а	Дублет
άά	Дублет дублетов
άΐ	Дублет триплетов
ДХМ	Дихлорметан
дмэ	1,2-диметоксиэтан
ДМФ	Л/А-Диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ϋρρί	1, Г -бис(дифенилфосфано)ферроцен
ΕΙ	Ионизация электронным ударом
г	грамм(ы)
ч. или час	час(ы)
ЖХВД	Жидкостная хроматография высокого давления
л	литр(ы)
м	Молярный или молярность
т	Мультиплет
мг	Миллиграмм(ы)
МГц	Мегагерц (частота)
Мин.	Минута(ы)
мл	Миллилитр(ы)
мкл	Микролитр(ы)
мкМ	Микромоль(и) или микромолярный
мМ	Миллимолярный
ммоль	Миллимоль(и)
моль	Моль(и)
М8	Масс-спектральный анализ
н.	Нормальный или нормальность
нМ	Наномолярный
ЯМР	Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ΝΤχ	Поперечно-сшитые Ν-концевые телопептиды коллагена типа-1
4	Квартет
КТ	Комнатная температура
8	Синглет
ΐ ИЛИ ΪΓ	Триплет
ТФК	Трифторуксусная кислота
ТГФ	Т етрагидрофуран
ТСХ	Тонкослойная хроматография

Символ означает одинарную связь, "=" означает двойную связь.

- 4 029506

При изображении или описании химических структур, если однозначно не указано иное, все атомы углерода считаются имеющими водородные заместители для соответствия валентности, равной четырем. Например, в структуре в левой части схематического изображения, представленного ниже, подразумевается девять атомов водорода. Эти девять атомов водорода изображены в правой структуре. Иногда определенный атом в структуре описан текстовой формулой, как имеющий замещение атомом водорода или атомами водорода (явно определенный водород), например, -СН₂СН₂-. Специалистам в данной области понятно, что изложенный выше описательный прием распространен в области химии для обеспечения краткости и простоты описания структур, которые в противном случае являются сложными.

то, если не указано иное, заместитель "К" может занимать любой атом кольцевой системы, подразумевая замещение изображенного, подразумеваемого или явно определенного водорода у одного из кольцевых атомов, при условии образования устойчивой структуры.

Если группа "К" изображена в конденсированной кольцевой системе плавающей, как, например, в формулах

то, если не указано иное, заместитель "К" может находиться у любого атома указанной конденсированной кольцевой системы, подразумевая замещение изображенного водорода (например, -ΝΗ- в представленной выше формуле), подразумеваемого водорода (например, как в представленной выше формуле, где атомы водорода не показаны, но понимается, что они присутствуют), или явно определенного водорода (например, в представленной выше формуле, "Ζ" равен =СН-) у одного из кольцевых атомов, при условии образования устойчивой структуры. В изображенном примере, группа "К" может находиться в 5-членном или 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. Если группа "К" изображена как существующая в кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле

причем в этом примере "у" может быть более одного, подразумевая, что каждый из них замещает изображенный, подразумеваемый или явно определенный водород в кольце; то, если не указано иное, при условии устойчивости образующейся структуры, два "К" могут находиться в одного атома углерода. Простым примером является случай, когда К является метиловой группой; у углерода изображенного кольца ("кольцевого" углерода) может существовать геминальный диметил. В другом примере два "К" у одного атома углерода, включая этот атом углерода, могут образовывать кольцо, создавая, таким образом, спироциклическую кольцевую ("спироциклиловую" группу) структуру, с кольцом, изображенным, например, в формуле

"Галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

"Выход" для каждой реакции, описанной в настоящем документе, выражен в процентах от теоретического выхода.

"Пациент" для целей настоящего изобретения включает людей и других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Следовательно, способы настоящего изобретения применимы как для лечения людей, так и для применения в ветеринарии. В другом варианте реализации пациент представляет собой млекопитающее, а в другом варианте реализации пациент представляет собой человека.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает заданной фармакологической активностью исходного соединения. Понимается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация

- 5 029506

о соответствующих фармацевтически приемлемых солях представлена в публикации Кеттд1оп'§ Рйагтасеийса1 8с1епее§, 17-е изд., Маек РиЪНзЫпд Сотрапу, Истон, штат Пенсильвания, 1985 г., которая включена в настоящий документ путем ссылки, или 8.М. Вегде, е! а1., "Рйагтасеийса1 8а11§," I. Рйагт. 8с1., 1977; 66:1-19, которые включены в настоящий документ путем ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобными; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота, и тому подобными.

"Пролекарство" относится к соединениям, которые преобразуются (обычно быстро) ΐη νίνο с образованием исходного соединения представленных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Общие примеры включают, но не ограничиваясь этим, сложноэфирные и амидные формы соединения, имеющего активную форму, содержащую группу карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь этим, алкиловые эфиры (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода), где алкиловая группа имеет прямое или разветвленное строение. Приемлемые сложные эфиры включают также циклоалкиловые эфиры и арилалкиловые эфиры, такие как, но не ограничиваясь этим, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь этим, первичные амиды и вторичные и третичные алкиловые амиды (например, содержащие от около одного до около шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений настоящего изобретения могут быть получены обычными способами. Полный обзор пролекарств представлен в публикации Т. I ПдисЖ апб V. 81е11а, "Рго-бгидз а§ Nονе1 Ие1Аегу 8у§1ет§", т. 14 серии симпозиумов А.С.8., а также в публикации В^ο^еνе^δ^Ъ1е Сагпегз ΐη 1)гид Иезхдп, под редакцией Еб^агб В. Косйе, Атепсап Рйагтасеи11са1 Аззошайоп апб Регдатоп Ргезз, 1987, которые включены в настоящий документ путем ссылки для всех целей. "Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество соединения настоящего изобретения, которое при введении пациенту улучшает симптом заболевания. Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает количество соединения отдельно или в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективными для модулирования с-Ме! и/или νΕΘΕΚ2, или эффективными для лечения или предупреждения рака. Количество соединения настоящего изобретения, которое составляет "терапевтически эффективное количество", может варьироваться в зависимости от указанного соединения, стадии заболевания и его тяжести, возраста пациента, подлежащего лечению, и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено специалистами в данной области с учетом их знаний и настоящего описания. "Лечить" или "лечение" заболевания, расстройства или синдром при использовании в настоящем документе включает: (ΐ) предупреждение возникновения заболевания, расстройства или синдрома у человека, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может подвергаться или предрасположено к этому заболеванию, расстройству или синдрому, но еще не болеет или не проявляет симптомов заболевания, расстройства или синдрома; (ϊϊ) ингибирование заболевания, расстройства или синдрома, то есть остановку его развития; и (ϊϊϊ) облегчение заболевания, расстройства или синдрома, то есть вызывание регрессии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области, может быть необходима поправка на системную доставку против локализованной доставки, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, взаимодействие лекарств и тяжесть состояния, и она может быть установлена обычным экспериментированием.

Варианты реализации.

В одном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение формулы 1а

- 6 029506

или его фармацевтически приемлемую соль, при этом

К¹ представляет собой галоген;

К² представляет собой галоген; и

() представляет собой СН или N.

В другом варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1

или его фармацевтически приемлемую соль.

Как указано ранее, соединение 1 упоминается в настоящем документе как N-({[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид. В публикации АО 2005/030140 описано соединение 1 и описано его получение (примеры 12 ,37, 38 и 48), а также описана терапевтическая активность этого соединения для ингибирования, регуляции и/или модулирования сигнальной трансдукции киназ (анализы, табл. 4, строка 289). Пример 48 находится в параграфе [0353] публикации АО 2005/030140. В других вариантах реализации соединение формулы I, 1а или соединение 1 или их фармацевтически приемлемые соли вводят в виде фармацевтической композиции, при этом указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, формообразующее средство или разбавитель. В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1.

Соединение формулы I, формулы 1а и соединение 1, описанные в настоящем документе, включают указанные соединения, а также отдельные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае соединение формулы I содержит фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты упоминаемых соединений и любых их отдельных изомеров или смесей изомеров.

В других вариантах реализации соединение формулы I, N или соединение 1 может быть яблочнокислой солью. Яблочно-кислая соль соединения формулы I и соединения 1 описана в РСТ/ϋδ 2010/021194 и 61/325095.

В других вариантах реализации соединение формулы I, Ы или 1 может быть (О)-яблочно-кислой солью.

В других вариантах реализации соединение формулы I, Ы или 1 может быть яблочно-кислой солью.

В других вариантах реализации соединение формулы I, Ы или 1 может быть (Ь)-яблочно-кислой солью.

В других вариантах реализации соединение 1 может быть (О)-яблочно-кислой солью.

В других вариантах реализации соединение 1 может быть (Ь)-яблочно-кислой солью.

В других вариантах реализации яблочно-кислая соль соединения 1 представляет собой кристаллическую N-1 форму (Ь)-яблочно-кислой соли и/или (О)-яблочно-кислой соли соединения 1, описанного в заявке на патент Соединенных Штатов Америки серийный № 61/325095. См. также АО 2008/083319, где описаны свойства кристаллических энантиомеров, включая N-1 и/или N-2 кристаллические формы яблочно-кислой соли соединения 1. Способы получения и описания таких форм подробно описаны в РСТ/ϋδ 10/21194, который включен в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу улучшения симптомов метастазов в кости, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу лечения боли, связанной с метастазами в кости, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в любом из вариантов реализации, описанных в настоящем документе. В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1.

В другом варианте реализации соединение формулы I вводят после лечения таксотером. В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1.

В другом варианте реализации соединение формулы I является также эффективным или более эффективным, чем митоксантрон плюс преднизон. В конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой соединение 1.

В другом варианте реализации соединение формулы I, !а или соединение 1 или его фармацевтиче- 7 029506

ски приемлемую соль вводят перорально один раз в день в виде таблетки или капсулы.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально в виде свободного основания или

яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей до 100 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 100 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 95 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 90 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 85 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 80 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 75 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 70 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 65 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 60 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 55 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 50 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 45 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 40 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 30 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 25 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 20 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 15 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 10 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально один раз в день в виде свободного основания или яблочно-кислой соли в капсуле или таблетке, содержащей 5 мг соединения 1.

В другом варианте реализации соединение 1 вводят в виде свободного основания или яблочнокислой соли перорально один раз в день в форме таблетки, представленной в следующей таблице.

Ингредиент	(% вес./вес.)
Соединение 1	31,68
Микрокристаллическая целлюлоза	38,85
Безводная лактоза	19,42
Г идроксипропилцеллюлоза	3,00
Кроскармеллоза натрия	3,00
Итого внутри гранулы	95,95
Двуокись кремния, коллоидная	0,30
Кроскармеллоза натрия	3,00
Стеарат магния	0,75
Итого	100,00

В другом варианте реализации соединение 1 вводят перорально в виде свободного основания или яблочно-кислой соли один раз в день в форме таблетки, представленной в следующей таблице.

- 8 029506

Ингредиент	(% вес./вес.)
Соединение 1	25,0-33,3
Микрокристаллическая целлюлоза	Необходимое количество
Г идроксипропилцеллюлоза	3
Полоксамер	0-3
Кроскармеллоза натрия	6,0
Коллоидная двуокись кремния	0,5
Стеарат магния	0,5-1,0
Итого	100

Любые композиции таблеток, представленные выше, могут быть скорректированы в соответствии с заданной дозой соединения 1. Так, количество каждого ингредиента композиции может быть пропорционально подобрано для обеспечения композиции таблетки, содержащей различные количества соединения 1, как представлено в предыдущих параграфах. В другом варианте реализации композиции могут содержать 20, 40, 60 или 80 мг соединения 1.

Введение.

Введение соединения формулы I, формулы 1а или соединения 1 или их фармацевтически приемлемых солей в чистой форме или в соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено любым приемлемым способом введения или средствами, служащими для тех же целей. Так, введение может быть, например, пероральным, назальным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным или подкожным), местным, трансдермальным, внутривагинальным, внутрисосудистым, внутриполостным или ректальным, в форме твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные или жесткие желатиновые дозы (которые могут быть в капсулах или таблетках), порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и тому подобные, в частности, в лекарственных формах с однократной дозировкой, пригодных для простого введения точных доз.

Композиции содержат стандартный фармацевтический носитель или формообразующее средство и соединение формулы I в качестве активного агента, помимо этого, могут содержать носители и адъюванты и так далее. Адъюванты включают консерванты, увлажнители, суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, отдушки, эмульгаторы и средства дозирования. Заражение микроорганизмами можно предотвратить за счет добавления различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобных. Также может быть желательным включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобные. Пролонгированное поглощение инъецируемой фармацевтической формы может быть осуществлено за счет использования средств замедленной абсорбции, например моностеарата алюминия и желатина.

При необходимости, фармацевтическая композиция соединения формулы I может также содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие и эмульгирующие средства, рН буферные агенты, антиоксиданты и тому подобные, такие как, например, лимонная кислота, сорбитмонолаурат, триэтаноламина олеат, бутилированный гидрокситолуол и так далее.

Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарства (например, для перорального введения - композиции в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. Недавно были разработаны фармацевтические композиции специально для лекарств, обладающих слабой биодоступностью на основании того принципа, что биодоступность можно

- 9 029506

увеличить за счет увеличения площади поверхности, то есть снижения размера частиц. Например, в патенте США № 4107288 описана фармацевтическая композиция, имеющая частицы с диапазоном размеров от 10 до 1000 нм, в которой активный материал нанесен на поперечно-сшитую матрицу макромолекул. В патенте США № 5145684 описано производство фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество измельчено до наночастиц (средний размер частиц 400 нм) в присутствии модификатора поверхности, а затем диспергировано в жидкой среде с образованием фармацевтической композиции, обладающей заметно высокой биодоступностью.

Композиции, пригодные для парентерального введения, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобные), их соответствующие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может быть обеспечена, например, за счет использования покрытий, таких как лецитин, сохраняющих нужный размер частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностно-активных веществ.

Одним из конкретных способов введения является пероральный, с использованием удобной дневной схемы введения, которая может регулироваться в соответствии со тяжестью состояния болезни, подлежащего лечению. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение вводят по меньшей мере с одним стандартным инертным формообразующим средством (или носителем), таким как цитрат натрия или фосфат дикальция или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (Ь) связующими, такими как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (с) увлажнителями, такими как, например, глицерин; (ά) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, кроскармеллоза натрия, сложные силикаты и карбонат натрия; (е) ингибиторами растворения, как, например, парафин; (Т) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения; (д) смачивающими агентами, как, например, цетиловый спирт, глицерина моностеарат, стеарат магния и тому подобными; (й) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит; и (ί) смазочными агентами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие известные в данной области. Они могут также содержать контрастные агенты и могут иметь такой состав, что активное соединение или соединения высвобождаются в определенной части кишечника замедленным способом. Примерами залитых композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или несколькими из вышеупомянутых формообразующих средств.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы приготавливают, например, растворением, диспергированием и так далее, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобные; солюбилизаторов и эмульгаторов, таких как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид и тому подобные; масел, в частности хлопкового масла, арахисового масла, масла зародышей кукурузы, оливкового масла, касторового масла и кунжутного масла, глицерина, тетрагидрофурфурилового спирта; полиэтиленгликолей и сложных эфиров жирных кислот сорбита или смесей этих веществ, и тому подобных, с образованием раствора или суспензии.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих соединений, и тому подобное.

Композиции для ректального введения представляют собой, например, суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения формулы I, например, с соответствующими не раздражающими формообразующими средствами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в соответствующей полости тела и высвобождают активный компонент.

Лекарственные формы для местного введения соединения формулы I включают мази, порошки, спреи и средства для ингаляции. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологи- 10 029506

чески приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы. Предполагается, что офтальмические композиции, глазные мази, порошки и растворы также входят в настоящее описание.

Сжатые газы могут быть использованы для диспергирования соединения формулы I в аэрозольной форме. Инертными газами, пригодными для этой цели, являются азот, диоксид углерода и так далее.

Как правило, в зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции содержат приблизительно от 1 приблизительно до 99 вес.% соединения(ий) формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, и от 99 до 1 вес.% соответствующего фармацевтического формообразующего средства. В одном варианте реализации композиция содержит приблизительно от 5 приблизительно до 75 вес.% соединения(ий) формулы I, формулы 1а или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, а остальное составляют соответствующие фармацевтические формообразующие средства.

Актуальные способы получения таких лекарственных форм известны или понятны специалистам в данной области; например, см. РепипдЮп! РЬаттасеийса1 8с1епсе§, 18-е изд., (Маск РиЫЫйпд Сотрапу, Истон, штат Пенсильвания, 1990 г.). Композиция для введения в любом случае содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния в соответствии с идеей настоящего описания.

Соединения настоящего описания или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое варьируется в зависимости от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболической устойчивости и продолжительности действия этого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, режима и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарств и тяжесть конкретного состояния болезни, и реципиента, проходящего терапию. Соединение формулы I, формулы О или соединение 1 может быть введено пациенту при уровнях доз в диапазоне от около 0,1 до около 1000 мг в день. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг доза находится в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг на килограмм массы тела в день, например. Однако конкретная доза может варьироваться. Например, доза может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента, тяжесть состояния, подлежащего лечению, и фармакологическую активность используемого соединения. Определение оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известно специалистам в данной области. В других вариантах реализации соединение формулы I, формулы О или соединение 1 может быть введено пациенту одновременно с другими средствами лечения рака. Такие средства лечения включают другие химиотерапевтические средства для лечения рака, гормональную заместительную терапию, лучевую терапию или иммунотерапию, среди прочих. Выбор другой терапии зависит от ряда факторов, включая метаболическую устойчивость и продолжительность действия указанного соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, режима и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарств, тяжести конкретного болезненного состояния и реципиента, подлежащего лечению.

Получение соединения 1.

Получение И-({[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамида и его (Ь)-яблочно-кислой соли.

Синтетический путь, использованный для получения И-({[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-яблочно-кислой соли, изображен на схеме 1.

- 11 029506

В реактор последовательно загрузили 6,7-диметоксихинолин-4-ол (10,0 кг) и ацетонитрил (64,0 л). Полученную смесь нагрели приблизительно до 65°С и добавили оксихлорид фосфора (РОС1₃, 50,0 кг). После добавления РОС1₃ температуру реакционной смеси повысили приблизительно до 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда осталось менее 2% исходного материала (встроенный анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]). Реакционную смесь охладили приблизительно до 10°С, а затем погасили, вылив в охлажденный раствор дихлорметана (ДХМ, 238,0 кг), 30-процентного ΝΗ₄ΟΗ (135,0 кг) и льда (440,0 кг). Полученную смесь нагрели приблизительно до 14°С и разделили фазы. Органическую фазу промыли водой (40,0 кг) и концентрировали вакуумной дистилляцией с удалением растворителя (около 190,0 кг). В эту партию добавили метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, 50,0 кг) и охладили смесь приблизительно до 10°С, и в течение этого времени выкристаллизовался продукт. Твердые вещества выделили центрифугированием, промыли н-гептаном (20,0 кг) и высушили приблизительно при 40°С для получения указанного в заголовке соединения (8,0 кг).

Получение 6,7-диметил-4-(4-нитро-фенокси)хинолина.

В реактор последовательно загрузили 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (8,0 кг), 4-нитрофенол (7,0 кг), 4-диметиламинопиридин (0,9 кг) и 2,6-диметилпиридин (40,0 кг). Содержимое реактора нагрели приблизительно до 147°С. По завершению реакции (осталось менее 5% исходного материала, по результатам определения встроенным анализом ВЭЖХ, приблизительно 20 ч), содержимое реактора оставили остывать приблизительно до 25°С. Добавили метанол (26,0 кг), затем карбонат калия (3,0 кг), растворенный в воде (50,0 кг). Содержимое реактора перемешивали приблизительно в течение 2 ч. Полученный твердый осадок отфильтровали, промыли водой (67,0 кг) и высушили при 25°С приблизительно в течение 12 ч для получения указанного в заголовке соединения (4,0 кг).

Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.

Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг), добавили к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси)хинолина (4,0 кг), 10% палладия на углероде (влажность 50%, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета приблизительно до 60°С. Это добавление выполнили так, чтобы температура реакционной смеси оставалась приблизительно при 60°С. Когда было решено, что реакция завершена, по результатам определения с использованием встроенного ВЭЖХ анализа (осталось менее 2% исходного материала, обычно 1,5-15 ч), содержимое реактора отфильтровали. Фильтрат концентрировали вакуумной дистилляцией приблизительно при 35°С до половины от исходного объема, в результате чего продукт выпал в осадок. Продукт выделили фильтрацией, промыли водой (12,0 кг) и высушили под вакуумом приблизительно при 50°С для получения указанного в заголовке соединения (3,0 кг; площадь под кривой 97%).

Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.

Триэтиламин (8,0 кг) добавили к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору имеющейся в продаже циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (10,0 кг) в ТГФ (63,0 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 10°С.

- 12 029506

Раствор перемешивали приблизительно в течение 30 мин, а затем добавили тионилхлорид (9,0 кг), поддерживая температуру партии ниже 10°С. По завершению добавления добавили раствор 4фторанилин (9,0 кг) в ТГФ (25,0 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 10°С. Смесь перемешивали приблизительно в течение 4 ч, а затем разбавили изопропилацетатом (87,0 кг). Этот раствор последовательно промыли водным раствором гидроксида натрия (2,0 кг, растворенные в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным раствором хлорида натрия (10,0 кг, растворенные в 40,0 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной дистилляцией, затем добавили гептан, в результате чего в осадок выпало твердое вещество. Твердое вещество выделили центрифугированием, а затем высушили приблизительно при 35°С под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (10,0 кг).

Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил хлорида.

Оксалилхлорид (1,0 кг) добавили к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТГФ (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,02 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 30°С. Этот раствор использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.

Получение Ы-({[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамида.

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил хлорид, добавили к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТГФ (27,0 кг) и воде (13,0 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 30°С. По завершению реакции (приблизительно 10 мин) добавили воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при температуре 15-30°С приблизительно в течение 10 ч, в результате чего продукт выпал в осадок. Продукт выделили фильтрацией, промыли предварительно приготовленным раствором ТГФ (11,0 кг) и воды (24,0 кг) и высушили приблизительно при 65°С под вакуумом приблизительно в течение 12 ч для получения указанного в заголовке соединения (свободное основание, 5,0 кг).

'Н ЯМР (400 МГц, а₆-ДМСО): δ 10,2 (5, 1Н), 10,05 (5, 1Н), 8,4 (5, 1Н), 7,8 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,5 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 6,4 (5, 1Н), 4,0 (ά, 6Н), 1,5 (5, 4Н). ЬС/Μδ: М+Н= 502.

Получение Ы-({[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамида, (Ь)-яблочно-кислой соли.

Раствор Ь-яблочной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавили к раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амида, свободного основания (15, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру партии приблизительно при 25°С. Затем добавили углерод (0,5 кг) и тиолфункционализированный диоксид кремния (0,1 кг), полученную смесь нагрели приблизительно до 78°С и в это время добавили воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь отфильтровали, затем добавили изопропанол (38,0 кг). Реакционную смесь оставили остывать приблизительно до 25°С. Продукт выделили фильтрацией и промыли изопропанолом (20,0 кг) и высушили приблизительно при 65°С для получения указанного в заголовке соединения (5,0 кг). Альтернативный путь для получения соединения 1 изображен на схеме 2.

- 13 029506

Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.

В реактор последовательно загрузили 6,7-диметоксихинолин-4-ол (47,0 кг) и ацетонитрил (318,8 кг). Полученную смесь нагрели приблизительно до 60°С и добавили оксихлорид фосфора (РОС1₃, 130,6 кг). После добавления РОС1₃ температуру реакционной смеси повысили приблизительно до 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда осталось менее 3% исходного материала (встроенный анализ высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]). Реакционную смесь охладили приблизительно до 2-7°С, а затем погасили, вылив в охлажденный раствор дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26-процентного ΝΗ₄ΟΗ (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагрели приблизительно до 2025°С и разделили фазы. Органическую фазу отфильтровали через слой ΛΥ Нуйо 8ирег-ее1 ΝΡ (целит; 5,4 кг), а осадок на фильтре промыли ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором (282,9 кг) и смешали с водой (120 л). Фазы разделили, а органическую фазу концентрировали вакуумной дистилляцией с удалением растворителя (остаточный объем приблизительно 95 л). В реактор, содержащий органическую фазу, загрузили ДХМ (686,5 кг) и концентрировали вакуумной дистилляцией с удалением растворителя (остаточный объем приблизительно 90 л). Затем загрузили метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ, 226,0 кг), а температуру смеси довели до значения от -20 до 25°С и поддерживали в течение 2,5 ч. В результате образовался твердый осадок, который затем отфильтровали, промыли н-гептаном (92,0 кг) и высушили на фильтре приблизительно при 25°С под азотом для получения указанного в заголовке соединения. (35,6 кг).

4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в Ν,Ν-диметилацетамиде (ДМА, 184,3 кг), загрузили в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), трет-бутоксид натрия (21,4 кг) и ДМА (167,2 кг), при температуре 20-25°С. Эту смесь затем нагревали до 100-105°С приблизительно в течение 13 ч. Когда было решено, что реакция завершена, по результатам определения с использованием встроенного ВЭЖХ анализа (осталось менее 2% исходного материала), содержимое реактора охладили до 15-20°С и загрузили воду (предварительно охлажденную, 2-7°С, 587 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру при 15-30°С. Образовавшийся твердый осадок отфильтровали, промыли смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и, наконец, водой (214 л). Затем осадок на фильтре высушили на фильтре приблизительно при 25°С для получения неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (59,4 кг влажного, 41,6 кг сухого, рассчитано на основании потерь при высушивании). Неочищенный 4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали с дефлегматором (приблизительно 75°С) в смеси тетрагидрофурана (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) приблизительно в течение 1 ч, а затем охладили до 05°С и оставили созревать приблизительно на 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровали, промыли ТГФ (147,6 кг) и высушили на фильтре под вакуумом приблизительно при 25°С для получения 4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (34,0 кг).

Альтернативное получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.

В реактор загрузили 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (34,8 кг) и 4-аминофенол (30,8 кг) и третпентоксид натрия (1,8 экв., 88,7 кг, 35 вес.% в ТГФ), а затем Ν,Ν-диметилацетамид (ДМА, 293,3 кг). Эту смесь затем нагревали до 105-115°С приблизительно в течение 9 ч. Когда было решено, что реакция завершена, по результатам определения с использованием встроенного ВЭЖХ анализа (осталось менее 2% исходного материала), содержимое реактора охладили до 15-25°С и добавили воду (315 кг) за период в 2 ч, поддерживая температуру между 20 и 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 2025°С. Неочищенный продукт собрали фильтрацией и промыли смесью воды (88 кг) и ДМА (82,1 кг), затем водой (175 кг). Продукт высушили на фильтре-осушителе в течение 53 ч. Потери при высушивании составили менее 1% вес./вес. В альтернативном способе использовали 1,6 экв. трет-пентоксида натрия и температуру реакции повысили со 110 до 120°С. Кроме того, температуру охлаждения повысили до 3540°С, а исходную температуру добавленной воды довели до 35-40°С, оставив ее экзотермически повышаться до 45°С.

Триэтиламин (19,5 кг) добавили к охлажденному (приблизительно 5°С) раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (24,7 кг) в ТГФ (89,6 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 5°С. Раствор перемешивали приблизительно в течение 1,3 ч и затем добавили тионилхлорид (23,1 кг), поддерживая температуру партии ниже 10°С. После завершения добавления раствор перемешивали приблизительно в течение 4 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавили раствор 4фторанилина (18,0 кг) в ТГФ (33,1 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 10°С. Смесь перемешивали приблизительно в течение 10 ч, после чего реакцию считали завершенной. Затем реакционную смесь разбавили изопропилацетатом (218,1 кг). Этот раствор последовательно промыли водным раствором гидроксида натрия (10,4 кг, 50%, растворенные в 119 л воды), дополнительно разбавленного водой (415 л), затем водой (100 л) и, наконец, водным раствором хлорида натрия (20,0 кг, растворенные в 100 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной дистилляцией (остаточный объем 100 л) при температуре ниже 40°С, затем добавили н-гептан (171,4 кг), в результате чего в осадок выпало твердое вещество. Твердое вещество выделили фильтрацией и промыли н-гептаном (102,4 кг), получив влажную, неочищенную 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (29,0 кг).

- 14 029506

Неочищенную 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту растворили в метаноле (139,7 кг) приблизительно при 25°С, затем добавили воду (320 л), получив взвесь, которую выделили фильтрацией, последовательно промыли водой (20 мл) и н-гептаном (103,1 кг), а затем высушили на фильтре приблизительно при 25°С под азотом для получения указанного в заголовке соединения (25,4 кг).

Оксалилхлорид (12,6 кг) добавили к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 25°С. Этот раствор использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.

Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил хлорида.

В реактор загрузили 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновую кислоту (35 кг), ДМФ (344 г) и ТГФ (175 кг). Реакционную смесь довели до 12-17°С, а затем в реакционную смесь загрузили 19,9 кг оксалилхлорида за период в 1 ч. Реакционную смесь оставили перемешиваться при 12-17°С на 3-8 ч. Этот раствор использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.

Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил] амида(4-фторфенил)амида.

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил хлорид, добавили к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) с такой скоростью, чтобы температура партии не превышала 30°С. По завершению реакции (приблизительно 20 мин) добавили воду (653 л). Смесь перемешивали при температуре 20-25°С приблизительно в течение 10 ч, в результате чего продукт выпал в осадок. Продукт выделили фильтрацией, промыли предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и воды (256 л) и высушили сначала на фильтре под азотом приблизительно при°С, а затем высушили приблизительно при 45°С под вакуумом для получения указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, рассчитали на основании потерь при высушивании).

Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолон-4илокси)фенил]амида(4-фторфенил)амида.

В реактор загрузили 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (35,7 кг, 1 экв.), затем ТГФ (412,9 кг). В реакционную смесь загрузили раствор К₂СО₃ (48,3 г) в воде (169 кг). В реактор, содержащий 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин, перенесли раствор хлорангидрида кислоты, описанного выше в альтернативном получении 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонил хлорида, поддерживая температуру между 20 и 30°С, за период не менее 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при 2025°С не менее 3 ч. Затем реакционную смесь довели до 30-25°С и перемешали смесь. Перемешивание прекратили и оставили разделяться фазы смеси. Нижний водный слой удалили и отбросили. К оставшейся верхней органической фазе добавили воду (804 кг). Реакционную смесь оставили перемешиваться при 15-25°С не менее 16 ч. Продукт выпал в осадок. Продукт отфильтровали и промыли смесью воды (179 кг) и ТГФ (157,9 кг), двумя порциями. Неочищенный продукт высушивали под вакуумом не менее 2 ч. Затем высушенный продукт поместили в ТГФ (285,1 кг). Полученную суспензию перенесли в реакционный сосуд и перемешивали до тех пор, пока суспензия не стала прозрачным (растворившимся) раствором, для чего потребовалось нагревание до 30-35°С приблизительно в течение 30 мин. Затем к раствору добавили воду (456 кг), а также этанол 8ΌΆΟ-1 (20 кг) (этанол, денатурированный метанолом в течение 2 ч). Смесь перемешивали при 15-25°С не менее 16 ч. Продукт отфильтровали и промыли смесью воды (143 кг) и ТГФ (126,7 кг), двумя порциями. Продукт высушили при температуре, установленной на максимальное значение 40°С.

В альтернативном способе температуру реакции при образовании хлорангидрида кислоты довели до 10-15°С. Температуру перекристаллизации изменили с 15-25°С на 45-50°С на 1 ч, а затем охлаждали до 15-25°С в течение 2 ч.

Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил] амида(4-фторфенил)амида, (Ь)-яблочно-кислой соли.

Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амид (13,3 кг), Ь-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загрузили в реактор и нагревали смесь с дефлегматором (приблизительно 74°С) приблизительно в течение 2 ч. Температуру реактора понизили до 50-55°С и отфильтровали содержимое реактора. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторили еще два раза, начиная с таких же количеств циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амида (13,3 кг), Ь-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтр азеотропно высушили при атмосферном давлении, используя МЭК (1133,2 кг) (приблизительный остаточный объем 711 л; содержание воды по методу Карла Фишера <0,5% вес./вес.), приблизительно при 74°С. Температуру содержимого реактора понизили до 20-25°С и поддерживали приблизительно 4 ч, в результате образовался твердый осадок, который отфильтровали, промыли МЭК (448 кг) и высушили под вакуумом при 50°С для получения указанного в заголовке соединения (45,5 кг).

- 15 029506

Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амида, (Ь)-яблочно-кислой соли.

Циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амид (47,9 кг), Ь-яблочную кислоту (17,2), 658,2 кг метилэтилкетона и 129,1 кг воды (37,3 кг) загрузили в реактор и нагревали смесь до 50-55°С приблизительно в течение 1-3 ч, а затем при 55-60°С еще 4-5 ч.

Смесь осветлили фильтрацией через 1 мкм картридж. Температуру реактора довели до 20-25°С и перегнали вакуумной дистилляцией с вакуумом 150-200 мм рт.ст. с максимальной температурой рубашки 55°С до объема 558-731 л.

Вакуумную дистилляцию выполнили еще два раза с загрузкой 380 кг и 380,2 кг метилэтилкетона соответственно. После третьей дистилляции объем партии довели до 18 об./вес. циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амида загрузкой метилэтилкетона (159,9 кг) для получения общего объема 880 л. Выполнили дополнительную вакуумную дистилляцию регулировкой метилэтилкетона (245,7 кг). Реакционную смесь оставили при умеренном перемешивании при 20-25°С по меньшей мере на 24 ч. Продукт отфильтровали и промыли метилэтилкетоном (415,1 кг), тремя порциями. Продукт высушили под вакуумом с температурой рубашки, установленной на 45°С.

В альтернативном способе изменили порядок добавления, так что раствор Ь-яблочной кислоты (17,7 кг), растворенной в воде (129,9 кг), добавили к циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амиду (48,7 кг) в метилэтилкетоне (673,3 кг).

Применение соединения формулы I для лечения рака.

Сигнальные пути МЕТ и УЕСР играют важные роли в функции остеобластов и остеокластов. При формировании кости в обоих типах клеток наблюдали сильное иммуногистохимическое окрашивание МЕТ. НСР и МЕТ экспрессируются остеобластами и остеокластами ίη νίίτο и опосредуют клеточные ответы, такие как пролиферация, миграция и экспрессия АЬР. Было сделано предположение, что секреция НСР остеобластами является ключевым фактором в связывании остеобластов/остеокластов и в развитии метастазов в кости опухолевыми клетками, которые экспрессируют МЕТ. Остеобласты и остеокласты экспрессируют также УЕСР и его рецепторы, а передача сигналов УЕСР в этих клетках участвует в потенциальных аутокринных и/или паракринных обратных механизмах, регулирующих клеточную миграцию, дифференцировку и выживание. Соединение 1 представляет собой перорально биодоступный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы с мощным действием против МЕТ и УЕСРК2. Соединение 1 подавляет передачу сигналов МЕТ и УЕСРК2, быстро вызывает апоптоз эндотелиальных клеток и клеток опухоли и вызывает регрессию опухоли в моделях ксенотрансплантата опухоли. Соединение 1 также существенно снижает инвазивность опухоли и метастаз и значительно улучшает общую выживаемость в модели нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы на мышах. На 1 фазе клинического испытания соединение 1 переносилось, в целом, хорошо, и наиболее общими наблюдаемыми неблагоприятными событиями были усталость, диарея, анорексия, сыпь и ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Конкретное исследование 1.

Соединение 1 представляет собой перорально биодоступный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы с мощным действием против МЕТ и УЕСРК2. Соединение 1 подавляет передачу сигналов МЕТ и УЕСРК2, быстро вызывает апоптоз эндотелиальных клеток и клеток опухоли и вызывает регрессию опухоли в моделях ксенотрансплантата опухоли. Соединение 1 также существенно снижает инвазивность опухоли и метастаз и значительно улучшает общую выживаемость в модели нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы на мышах. На 1 фазе клинического испытания соединение 1 переносилось, в целом, хорошо, и наиболее общими наблюдаемыми неблагоприятными событиями были усталость, диарея, анорексия, сыпь и ладонно-подошвенная эритродизестезия. На основании логического обоснования цели и противоопухолевой активности в клинических испытаниях предприняли адаптивное испытание 2 фазы при многих показаниях, включая КРРПЖ (для испытания ЫСТ00940225, последнее посещение 20 сентября 2011 г.)), в котором соединение 1 вводили пациенту в дозе 100 мг. Полученные сведения для первых трех пациентов с КРРПЖ с данными о метастазах в кости на остеосцинтиграфии, приобщенные к этому исследованию, описаны в следующих конкретных исследованиях.

Характеристики исходного состояния пациентов 1-3 представлены в таблице.

- 16 029506

Сводка характеристик исходного состояния и предварительных наилучших ответных реакций для пациентов с КРРПЖ, которых лечили соединением 1

Характеристики исходного

состояния_Пациент 1_Пациент 2_Пациент 3

Возраст (лет) 77 73 66

Диагноз 1993 2009 2009

35

Характеристика по шкале ₁ _ ₁

ЕСОО ^{1 0 1}

Местонахождение(я) заболевания	Легкие, ЛУ, кости	Печень, ЛУ, кости	ЛУ, кости
Предыдущие терапии рака	Радикальная
	простата ктомия, облучение ложа предстательной железы, САВ, ϋΕδ,	Облучение лобковой кости и вертлужной впадины, САВ	САВ, доцетаксел
	доцетаксел
Бисфосфонаты	Нет	Нет	Да
Наркотические средства	Да	Нет	Нет
Боль	Да	Да	Да
Р8А (нг/мл)	430,4	14,7	2,8
ί АБР (Е/л)	689	108	869
Гемоглобин (г/дл)	13,5	13,3	10,2

Результаты наилучших ответных реакций

Ответная реакция опухоли Остеосцинтиграфия	-41% Полная	- 20% Улучшение	-51% Близко к
ремиссия	ремиссии
Боль	Улучшение	Отсутствие боли	Отсутствие боли
РЗА	- 78%	+ 61%	- 57%
ίΑΕΡ	- 77%	-6%	- 77%
Гемоглобин (г/дл)	+ 1,4	+ 1,8	+ 2,2

ΆΌΤ, антиандрогенная терапия; САВ, комплексная андрогенная блокада (лейпролид + бикалутамид); ΌΕ8, диэтилстильбэстрол; ЛУ, лимфатический узел; Р8А, простатоспецифический антиген; 1АБР, общая щелочная фосфатаза.

Пациент 1 был диагностирован с локализованным раком предстательной железы в 1993 г. и прошел лечение радикальной простатэктомией (индекс Глиссона отсутствует; Р8А, 0,99 нг/мл). В 2000 г. локальный рецидив заболевания лечили лучевой терапией. В 2001 г. начали андрогенную блокаду (САВ) с лейпролидом и бикалутамидом для повышения Р8А (3,5 нг/мл). В 2006 г. быстро ввели диэтилстильбэстрол (ΌΕ8). В 2007 г. провели 6 циклов доцетаксела для новых метастазов в легких. Повышение Р8А было невосприимчивым к исключению антиандрогена. Андроген-абляционную терапию продолжали до клинического прогрессирования. В октябре 2009 г. метастазы в кости позвоночника, связанные с проникновением в спинной мозг и болью в спине, лечили лучевой терапией (37,5 Гр). В феврале 2010 г. выполнили остеосцинтиграфию из-за усилившейся боли в костях, которое показало диффузное поглощение радиоактивной метки в осевом и добавочном скелете. КТ сканирование выявило новые метастазы в легких и медиастинальном лимфатическом узле. Р8А составил 430,4 нг/мл.

Пациента 2 диагностировали в апреле 2009 г. после появления патологического перелома (индекс Глиссона, 4+5=9; Р8А, 45,34 нг/мл). Остеосцинтиграфия показала поглощение радиоактивной метки в левом подвздошном крыле, левом крестцово-подвздошном сочленении, головке бедра и лобковом симфизе. Биопсия левой лобковой кости подтвердила метастатическую аденокарциному со смешанным литическим и бластическим поражением. САВ с лейпролидом и бикалутамидом, и лучевая терапия (8 Гр) левой лобковой кости и вертлужной впадины привела к облегчению боли в кости и нормализации Р8А. Повышение Р8А в ноябре 2009 г. (16 нг/мл) было невосприимчивым к исключению антиандрогена. В феврале 2010 г. остеосцинтиграфия показала многочисленные очаги в осевом и добавочном скелете. КТ сканирование выявило увеличение ретроперитонеального лимфатического узла и метастазы в печень (Р8А, 28,1 нг/мл). Дальнейшее прогрессирование заболевание было отмечено периодической болью в костях, новыми метастазами в легкие и печень.

Пациента 3 диагностировали в апреле 2009 г. после появления боли в правом бедре (индекс Глиссона, 4+5=9; Р8А, 2,6 нг/мл). Остеосцинтиграфия показала поглощение радиоактивной метки во многих

- 17 029506

очагах осевого и добавочного скелета. КТ сканирование выявило ретроперитонеальную, общую подвздошную и надключичную аденопатию. Начали САВ с лейпролидом и бикалутамидом. Пациент принял 6 циклов доцетаксела в течение декабря 2009 г. После лечения остеосцинтиграфия не показала никаких изменений. КТ сканирование выявило почти полную ремиссию ретроперитонеальной и общей подвздошной аденопатии. В марте 2010 г. РЗА начал увеличиваться, и боль в костях усилилась. Повторная остеосцинтиграфия показала новые очаги, и КТ сканирование показало увеличение ретроперитонеальной, парааортальной и билатеральной общей подвздошной аденопатии. Повышение РЗА в апреле 2010 г. (2,8 нг/мл) и усиление боли в костях были невосприимчивыми к исключению антиандрогена.

Результаты.

Перед отборочным исследованием все пациенты дали информированное согласие.

Пациент 1 начал принимать соединение 1 12 февраля 2010 г. Через четыре недели было отмечено существенное уменьшение боли в костях. На 6 неделе остеосцинтиграфия показала значительное снижение поглощения радиоактивной метки метастазами в кости (фиг. 1А). КТ сканирование показало частичную ремиссию (ЧР) с 33% снижением измеримых целевых очагов (фиг. 1С). На 12 неделе наблюдали почти полную ремиссию костных повреждений и 44% снижение целевых очагов, которое было устойчивым до 18 недели. Согласуясь с ответом остеосцинтиграфии, после первоначального повышения уровни 1АЬР в сыворотке снизились с 689 Е/л в исходном состоянии до 159 Е/л на 18 неделе (фиг. 1В и таблица). Кроме того, наблюдали повышение гемоглобина на 1,4 г/дл на 2 неделе по сравнению с исходным состоянием (таблица). РЗА снизился с 430 нг/мл в исходном состоянии до 93,5 нг/мл на 18 неделе (фиг. 1В и таблица). Пациент проходил открытое исследование лечения до 18 недели, когда оно было прекращено после развития диареи 3 степени.

Пациент 2 начал принимать соединение 1 31 марта 2010 г. Н 4 неделе было отмечено уменьшение боли в костях. На 6 неделе остеосцинтиграфия показала небольшое снижение поглощения радиоактивной метки костными повреждениями (фиг. 2А), а КТ сканирование показало 13% снижение целевых очагов (фиг. 2С). На 12 неделе наблюдали существенное снижение поглощения радиоактивной метки (фиг. 2А) и 20% уменьшения измеримого заболевания (таблица). После рандомизации на плацебо на 12 неделе у пациента развилась сильная боль в костях и ущемление корешка крестцового нерва. В позвоночник ввели ионизирующее излучение, и на 15 неделе пациента перевели на открытое исследование лечения соединением 1. Уровни 1АЬР в сыворотке были в нормальном диапазоне (101-144 Е/л) (фиг. 2В). На 12 неделе гемоглобин повысился на 1,8 г/дл по сравнению с исходным значением (таблица). На 16 неделе РЗА резко поднялся почти в 6 раз от исходного значения, но затем на 18 неделе снизился до 2-кратного уровня от исходного значения после перехода от плацебо к соединению 1 (фиг. 2В и таблица). По состоянию на сентябрь 2010 г. пациент продолжал лечение соединением 1.

Пациент 3 начал принимать соединение 1 26 апреля 2010 г. Через три недели было отмечено полное исчезновение боли. На 6 неделе остеосцинтиграфия показала существенное снижение поглощения радиоактивного маркера (фиг. 3А), а КТ сканирование показало частичную ремиссию с 43% снижением измеримых целевых очагов. На 12 неделе на остеосцинтиграфии наблюдали полную ремиссию костных повреждений (фиг. 3А) и 51% снижение измеримого заболевания (таблица и фиг. 3В). После первоначального повышения уровни 1АЬР в сыворотке постепенно уменьшались, со значениями 1АЬР 869 Е/л в исходном состоянии и 197 Е/л на 18 неделе (фиг. 3В и таблица). На 2 неделе гемоглобин повысился на 2,2 г/дл по сравнению с исходным значением (таблица). РЗА снизился с 2,4 нг/мл при отборочном исследовании до 1,2 нг/мл на 18 неделе (фиг. 3В и таблица). По состоянию на сентябрь 2010 г. пациент продолжал лечение соединением 1.

Обсуждение.

При лечении соединением 1 у всех трех пациентов наблюдали резкое снижение поглощения радиоактивного маркера на остеосцинтиграфии. Эти данные сопровождались значительным уменьшением боли в костях и данными о ремиссии или стабилизации повреждений мягких тканей при лечении соединением 1. Появление этого эффекта было очень быстрым у двух из пациентов, с существенным улучшением или почти полной ремиссией на остеосцинтиграфии и облегчением боли в течение первых 6 недель. У третьего пациента появление очевидного улучшения на остеосцинтиграфии наблюдали на 6 неделе с последующим улучшением до 12 недели. Насколько известно авторам изобретения, такое всестороннее и быстрое влияние на заболевание костных и мягких тканей в этой группе пациентов еще не наблюдалось. Поглощение радиоактивного маркера в костях зависит от локального кровотока и остеобластической активности, которые могут быть патологически изменены опухолевыми клетками, связанными с костным поражением. Поэтому уменьшение поглощения может быть приписано нарушению локального кровотока, прямому модулированию остеобластической активности, прямому влиянию на опухолевые клетки в кости или комбинации этих процессов. Однако снижение поглощения на остеосцинтиграфии у мужчин с КРРПЖ лишь изредка отмечалось при целевой терапии УЕОР/УЕОРК, несмотря на многочисленные попытки лечения такими агентами. Аналогично, наблюдения уменьшения поглощения на остеосцинтиграфии у пациентов с КРРПЖ лишь изредка были отмечены для абиратерона, который направлен непосредственно на раковые клетки, и для дазатиниба, который направлен на раковые клетки и остеокласты. Таким образом, таргетинг только ангиогенеза или селективный таргетинг опухолевых клеток

- 18 029506

и/или остеокластов не приводит к таким же результатам, которые наблюдались у пациентов, проходивших лечение соединением 1.

Эти результаты показывают потенциально критическую роль сигнальных путей МЕТ и УЕОР в прогрессировании КРРГГЖ и указывают на возможность того, что одновременный таргетинг этих путей может снижать заболеваемость и смертность в этой группе пациентов.

Конкретное исследование 2.

На 2 фазе адаптивного испытания с рандомизированной отменой препарата (РОП), соединение 1 привело к ремиссии или стабилизации метастатических костных повреждений на остеосцинтиграфии у 82 из 108 (76%) пациентов, оцененных по этому способу. Большинство пациентов, проходивших лечение соединением 1, отметили уменьшение боли в костях и снижение зависимости от приема наркотических болеутоляющих средств. В целом, 83 пациента имели метастазы в кости и отмечали боль в костях в исходном состоянии, и была выполнена по меньшей мере одна оценка состояния боли после исходного состояния. 56 из этих пациентов (68%) показали уменьшение боли на 6 или 12 неделе. Наркотические обезволивающие средства были необходимы в исходном состоянии для контролирования боли в костях у 67 пациентов, прошедших оценку потребления наркотических средств после исходного состояния. Из этих 67 пациентов 47 (70%) смогли уменьшить или прекратить прием наркотических средств для облегчения боли в костях. Данные о боли в костях и применении наркотических средств, по оценке исследователя, были собраны ретроспективно. Эти результаты позволяют предположить, что соединение 1 может быть использовано для лечения и улучшения костей и/или улучшения метастазов в кости и боли из-за других форм рака.

Пациенты с частичной или полной ремиссией метастатических костных повреждений, по остеосцинтиграфии, более вероятно не подвергаются прогрессированию заболевания на 6 месяц, испытывают облегчение боли, уменьшают или исключают прием наркотических анальгетиков, достигают регрессии опухоли и испытывают заметное снижение маркеров костного ремоделирования по сравнению с пациентами, у которых не отмечена ремиссия на остеосцинтиграфии. Обновленные данные выживаемости без прогрессирования (ВБП) показывают, что соединение 1 приводит к такой же средней ВБП, как у пациентов, не проходивших лечение доцетакселем и прошедших предварительное лечение, и относительно благоприятно для группы, соответствующей историческим контрольным значениям. В рандомизированной фазе отмены препарата в этом исследовании, наблюдали существенное улучшение средней ВБП у пациентов, рандомизированных на соединение 1. Хотя лишь 31 пациент был рандомизирован на 12 неделе, результаты были высоко статистически значимыми, позволяя предположить измеримое влияние лечения по сравнению с плацебо. Наблюдали также устойчивое увеличение уровней гемоглобина у анемических пациентов.

На фазе рандомизированной отмены препарата на 12 неделе в целом 31 пациента со стабилизированным заболеванием рандомизировали на плацебо или соединение 1. Начиная с 12 недели средняя ВБП, по оценкам исследователя, составила 6 недель (доверительный интервал 95% [ДИ]: 5, 12 недель) для группы плацебо (п=17) и 21 неделю (ДИ 95%: 11 недель, верхний предел еще не достигнут) для группы соединения 1 (п=14). Коэффициент риска (КР), составивший 0,13 (ДИ 95%, 0,03, 0,50), дает веские основания в пользу соединения 1 и соответствует 87% снижению риска прогрессирования для пациентов, проходивших лечение соединением 1, по сравнению с плацебо. Эти результаты были статистически значимыми (р=0,0007). Исключая пациентов, рандомизированных на плацебо, средняя ВБП составила 29 недель для всей группы (п=154). Средняя ВБП в подгруппах пациентов, не проходивших лечение доцетакселем и прошедших предварительное лечение, составила 24 недели (ДИ 95%, 24, верхний предел еще не достигнут) и 29 недель (ДИ 95%, 18, 33) соответственно. Эти данные показывают, что лечение соединением 1 приводит к устойчивому контролированию заболевания в группах, не проходивших лечение доцетакселем и прошедших предварительное лечение. Влияние на остеосцинтиграфию дополнительно оценили при помощи независимого эксперта в более крупной подгруппе (п=108) пациентов с метастазами в кости. Частичную или полную ремиссию на остеосцинтиграфии наблюдали у 82 (76%) субъектов. Двадцать три пациента (21%) показали стабилизацию заболевания (СЗ) на остеосцинтиграфии, и лишь три пациента (3%) показали прогрессирование заболевания в кости по самой лучшей оценке.

На основании вторичного анализа, пациенты с ремиссией на остеосцинтиграфии (полной или частичной) более вероятно не подвергаются прогрессированию заболевания на 6 месяц (61% против 35%), испытывают облегчение боли (83% против 43%), уменьшают или исключают прием наркотических анальгетиков (68% против 33%), достигают регрессии опухоли (78% против 58%) и испытывают заметное снижение маркеров костного ремоделирования (60% против 43%) по сравнению с пациентами, у которых не отмечена ремиссия на остеосцинтиграфии (устойчивая или прогрессирующая остеосцинтиграфия). Из 55 пациентов, страдавших болью в костях в исходном состоянии, у 42 наблюдали полную (п=10) или частичную (п=32) ремиссию, и у 13 наблюдали стабилизацию заболевания, по оценке остеосцинтиграфии. Из этих пациентов 80, 84 и 38%, соответственно, отметили улучшение боли в костях. Эти сведения первыми показывают связь между изменениями в визуализации остеосцинтиграфии и улучшением клинических симптомов заболевания.

Соединение 1, ингибитор роста, метастаза и ангиогенеза опухоли одновременно направлено на

- 19 029506

МЕТ и УЕСРК2, основные киназы, участвующие в развитии и прогрессировании многих видов рака. В первичных и метастатических карциномах предстательной железы наблюдали заметную экспрессию МЕТ, с данными о повышенных уровнях экспрессии в метастазах в кости. В карциноме предстательной железы наблюдали также сверхэкспрессию фактора роста гепатоцитов (НОР), лиганда к МЕТ, и повышенные уровни НОР в плазме связаны с пониженной общей выживаемостью при КРРПЖ. Данные доклинических исследований также позволяют предположить, что НОР и МЕТ регулируются при раке предстательной железы андрогенным сигнальным путем, причем повышающая регуляция передачи сигналов МЕТ связана с переходом к андроген-независимому росту опухоли. Кроме того, сигнальные пути МЕТ и УЕОРК также играют важные роли в функции остеобластов и остеокластов - клеток в костном микроокружении, которые зачастую дисрегулируются при возникновении и прогрессировании метастазов в кости.

Основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с КРРПЖ является метастаз в кость, на долю которого приходится около 90% случаев. Метастазы в кости вызывают локальное нарушение нормального ремоделирования кости, с поражениями, как правило, демонстрирующими склонность к остеобластическому (костеобразующему) фенотипу при визуализации. Эти повреждения зачастую приводят к увеличению скелетных переломов, компрессии спинного мозга и сильной боли в костях. Остеобластические повреждения обычно визуализируют у пациентов с КРРПЖ при остеосцинтиграфии, которая обнаруживает быстрое внедрение радиоактивной метки 99тТс-меченного метилен-дифосфоната в только что сформировавшуюся кость. Кроме того, повышенные уровни ЛЬР и СТх в крови, маркеров активности остеобластов и остеокластов, соответственно, зачастую наблюдают у пациентов с КРРПЖ с метастазами в кости, и они связаны с более короткой общей выживаемостью.

Конкретное исследование 4. Почечно-клеточная карцинома с метастазами в кость.

На I фазе испытаний пациентов с почечно-клеточной карциномой с метастазами в кость у пациента наблюдали сокращение опухоли на основании анализа остеосцинтиграфии (фиг. 4). Этот пациент, продемонстрировавший ремиссию костных повреждений на остеосцинтиграфии, также значительно сократил использование наркотических средств на семь недель для контролирования боли и продолжил снижение потребления наркотических средств до 25 недели. Второй пациент с почечно-клеточной карциномой с метастазами в кость и болью в исходном состоянии (болевая оценка 5 по 10-балльной шкале) отметил полную ремиссию боли за четыре недели и сохранение состояния без боли по состоянию на 73 неделю исследования.

Конкретное исследование 5. Меланома с метастазами в кость.

В рандомизированном исследовании отмены препарата среди 65 пациентов с меланомой с метастазами в кость уменьшение опухоли наблюдали у 39 из 65 пациентов (60%) на основании анализа остеосцинтиграфии (фиг. 5).

Конкретное исследование 6. Рак молочной железы с метастазами в кость.

В рандомизированном исследовании отмены препарата среди 44 пациентов с раком молочной железы у 10 была обнаружена поддающаяся оценке ремиссия остеосцинтиграфии. Уменьшение опухоли наблюдали у 4 (40%) пациентов на основании анализа остеосцинтиграфии.

Конкретное исследование 7. Дифференцированный рак щитовидной железы с метастазом в кость.

На фазе 1 испытания взаимодействия лекарств было зарегистрировано 15 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, у одного из которых был метастаз в кость черепа. Это поражение продемонстрировало существенный отклик через 9 недель лечения кабозантинибом, по оценке отображения магнитного резонанса (фиг. 6).

Испытание 8. Влияние введения соединения 1 на концентрацию СТ^Х в плазме.

Влияние лечения соединением 1 на активность остеокластов исследовали также на основании измерения изменений концентрации поперечно-сшитых С-концевых телопептидов коллагена типа-1 (СТ^Х) в плазме пациентов, получавших лечение бисфосфонатом и не получавших бисфосфоната, страдающих раком яичников, демонстрирующих метастазы в кости. У большинства пациентов уровни СТ^Х упали по сравнению с исходным состоянием на основании образцов плазмы, анализированных иммуноферментным твердофазным анализом на 6 и 12 неделе исследования. Результаты показывают способность соединения 1 ингибировать резорбцию костей.

Другие варианты реализации.

Изложенное выше описание было описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и примера для ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы. Однако следует понимать, что в рамках общей идеи и границ настоящего изобретения могут быть сделаны многие вариации и модификации. Специалистам в данной области, что в рамках приложенной формулы изобретения на практике могут быть сделаны изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что представленное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Следовательно, рамки настоящего изобретения определяются не ссылкой на представленное выше описание, а вместо этого определяется ссылкой на следующую приложенную формулу изобретения, вместе с полным диапазоном эквивалентов, на которые дают право ее пункты.

- 20 029506

1. Применение соединения 1

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

или его фармацевтически приемлемой соли для увеличения общей выживаемости у пациентов с раком легких, метастазировавшим в кость, раком молочной железы, метастазировавшим в кость, почечноклеточной карциномой, метастазировавшей в кость, или раком щитовидной железы, метастазировавшим в кость.
2. Применение по п.1, где увеличение общей выживаемости происходит у пациентов с раком легких, метастазировавшим в кость.
3. Применение по п.1, где увеличение общей выживаемости происходит у пациентов с раком молочной железы, метастазировавшим в кость.
4. Применение по п.1, где увеличение общей выживаемости происходит у пациентов с почечноклеточной карциномой, метастазировавшей в кость.
5. Применение по п.1, где увеличение общей выживаемости происходит у пациентов с раком щитовидной железы, метастазировавшим в кость.
6. Применение соединения 1

или его фармацевтически приемлемой соли для уменьшения или стабилизации метастатических поражений костей, у пациентов с раком легких, метастазировавшим в кость, раком молочной железы, метастазировавшим в кость, почечно-клеточной карциномой, метастазировавшей в кость, или раком щитовидной железы, метастазировавшим в кость.
7. Применение по п.6, где уменьшения или стабилизации метастатических поражений костей происходят у пациентов с раком легких, метастазировавшим в кость.
8. Применение по п.6, где уменьшения или стабилизации метастатических поражений костей происходят у пациентов с раком молочной железы, метастазировавшим в кость.
9. Применение по п.6, где уменьшения или стабилизации метастатических поражений костей происходят у пациентов с почечно-клеточной карциномой, метастазировавшей в кость.
10. Применение по п.6, где уменьшения или стабилизации метастатических поражений костей происходят у пациентов с раком щитовидной железы, метастазировавшим в кость.
11. Применение по любому из пп.1-10, где соединение 1 представляет собой (Б)- или (О)-яблочнокислую соль.
12. Применение по п.11, где соединение 1 представляет собой (Б)-яблочно-кислую соль.
13. Применение по п.11, где соединение 1 представляет собой (О)-яблочно-кислую соль.
14. Применение по п.11, где соединение 1 находится в кристаллической N-1 форме (Б)-яблочнокислой соли и/или (О)-яблочно-кислой соли.
15. Применение по п.11, где соединение 1 находится в кристаллической N-2 форме (Б)-яблочнокислой соли и/или (О)-яблочно-кислой соли.
16. Применение по любому из пп.1-15, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль применяют в виде фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
17. Применение по любому из пп.1-15, где соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль применяют в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

- 21 029506