KR20140025496A - 암 및 뼈 암 통증의 치료방법 - Google Patents

암 및 뼈 암 통증의 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뼈에 전이된 암, 특히 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암, 갑상선암의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 이러한 치료가 필요한 개체에서 뼈 암 통증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

암 및 뼈 암 통증의 치료방법{METHOD OF TREATING CANCER AND BONE CANCER PAIN}
관련출원과의 상호참조
본 출원은 2011년 5월 2일 출원된 미국 가특허 출원 제61/481,682호 및 2011년 11월 8일 출원된 미국 가특허 출원 제61/557,366호의 우선권의 이익을 주장하며, 이 기초출원들은 모두 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 암, 특히 뼈 질병이 흔한 암의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하는 이들 암은 유방암, 흑색종, 신세포암 및 갑상선암뿐만 아니라 기타를 포함한다. 이들 암 형태를 치료하는 것에 추가적으로, 화학식 I의 화합물은 뼈 전이와 관련된 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 및 다른 형태의 암 및 관련된 뼈 통증을 치료하는 화학식 I의 화합물은 능력은 그 중에서도 자기 공명 영상법을 포함하는 영상 기법을 사용하여 모니터링될 수 있다.
뼈 질병은 전립선 암, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 및 갑상선암을 지니는 환자에서 흔하다. 예로서, 거세-저항성 전립선 암(Castration-Resistant Prostate Cancer: CRPC)은 인간에서 암 관련 사망의 선도적인 원인이다. CRPC에 대한 전신 치료의 진행에도 불구하고, 생존률의 개선은 보통이며, 사실상 모든 환자가 약 2년의 중앙값 생존기간으로 이 질병에 굴복한다. CRPC에서 이환율 및 사망률의 주요 원인은 뼈에 대한 전이인데, 이는 약 90%의 경우에 일어난다.
뼈에 대한 전이는 조골세포, 파골세포 및 내피세포를 포함하는 뼈 미시환경의 암 세포와 성분 사이의 상호작용을 수반하는 복잡한 과정이다. 뼈 전이는 정상 뼈 리모델링의 국소 파괴를 야기하며, 병변은 일반적으로 조골세포적(뼈 형성) 또는 골용해(뼈 재흡수) 활성에 대한 경향을 나타낸다. 뼈 전이를 지니는 대부분의 CRPC 환자는 두 유형의 병변 특징을 모두 나타내지만, 전립선 암 뼈 전이는 조골세포적이며, 증가된 골격 골절, 척수 압박 및 중증의 뼈 통증을 수반하는 비구조적(unstructured) 뼈의 비정상적 침착을 지닌다.
수용체 티로신 키나제 MET는 세포 운동성, 증식 및 생존에서 중요한 역할을 하며, 종양 혈관생성, 침입성 및 전이에서 중요한 인자가 되는 것으로 나타났다. MET의 현저한 발현은 림프절 전이 또는 주요 종양과 비교하여 뼈 전이에서 더 고수준의 발현에 대한 증거를 지니는 주요 및 전이성 전립선 암종에서 관찰되었다.
MET 신호처리는 조골세포 및 파골세포 기능에 영향을 미칠 수 있다. MET의 강한 면역조직화학적 염색은 발생중인 뼈의 조골세포에서 관찰된 반면, HGF와 MET는 둘 다 시험관 내 조골세포 및 파골세포에 의해 발현되고, 증식, 이동 및 분화와 같은 세포 반응을 조절한다. 조골세포에 의한 HGF의 분비는 조골세포/파골세포 결합에서 중요한 인자로서 제안되었고, MET를 발현시키는 종양 세포에 의해 뼈 전이의 발생을 촉진하는 것으로 생각된다.
혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor: VEGF) 및 내피세포에 대한 그것의 수용체는 종양 혈관생성 과정에서 중요한 매개체로서 널리 허용된다. 전립선 암에서, 혈장 또는 소변 중 하나에서 상승된 VEGF는 더 짧은 전반적인 생존도와 관련된다. VEGF는 또한 전립선 암에서 빈번하게 상향조절되고, 공수용체 복합체에서 MET를 활성화시키는 것으로 나타난, 뉴로필린-1에 결합에 의해 종양 세포에서 MET 경로를 활성화시키는 역할을 할 수 있다. VEGF 신호처리 경로를 표적화하는 작용제(agent)는 CRPC뿐만 아니라 유방암, 흑색종, 신세포암 및 갑상선암을 지니는 환자에서 일부 활성을 증명하였다.
MET와 같이, VEGF 신호처리 경로는 뼈 형성 및 리모델링에 강하게 연루되어있다. 조골세포와 파골세포는 둘 다 세포 증식, 이동, 분화 및 생존도를 조절하는 자가분비(autocrine) 및/또는 근거리분비(paracrine) 피드백 메커니즘에 연루되는 것으로 나타난, VEGF 및 VEGF 수용체를 발현시킨다[62 내지 66]. 유전적으로 변형된 마우스를 사용하는 실험은 조골세포에서 혈관생성 및 VEGF 신호처리가 뼈 발생과 복구 둘 다에서 중요하다는 것을 나타내었다.
유방암, 흑색종, 신세포암 및 갑상선암, 및 이런 형태의 암과 관련된 뼈 전이를 지니는 인간 환자에서 암을 치료하는 방법에 대한 필요가 남아있다. 또한 이러한 치료가 필요한 개체에서 뼈 암 또는 뼈 전이와 관련된 통증을 치료하는 방법에 대한 필요가 남아있다.
이들 및 다른 필요는 유방암, 흑색종, 신세포암, 폐암 및 갑상선암과 관련된 뼈 암을 치료하기 위한 방법에 관한 본 발명에 의해 충족된다. 해당 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 MET와 VEGF 신호처리 둘 다를 조절하는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 뼈 암은 유방암, 흑색종, 신세포암 및 갑상선암과 관련된 뼈 전이이다.
일 양태에서, 본 발명은 이러한 치료가 필요한 환자에게 MET와 VEGF를 둘 다 조절하는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 뼈 전이, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암, 또는 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 뼈 전이를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 뼈암 또는 전이는 조골세포 뼈암 또는 뼈 전이이다.
이것 및 다른 양태의 일 실시형태에서, 이중으로 작용하는 MET/VEGF 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
R1은 할로이고;
R2는 할로이며;
R3은 (C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬이며;
Q는 CH 또는 N이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1:
[화합물 1]
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 화합물 1은 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복사마이드로서 알려져 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 뼈 전이를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 전이성 뼈 병변을 감소시키거나 또는 안정화시키기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 전이성 뼈 병변에 기인하는 뼈 통증을 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 전이성 뼈 병변에 기인하는 뼈 통증을 치료하거나 또는 최소화하기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 뼈 전이를 예방하기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 아직 전이성 질병으로 진행되지 않은 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암을 지니는 환자에서 뼈 전이를 예방하기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제형의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암을 지니는 환자에서 전반적인 생존도를 연장시키기 위한 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 말산 염 또는 화학식 I의 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에 대해 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 뼈 암 통증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다. 이 양태에서, 뼈암 통증은 뼈암, 골육종뿐만 아니라 뼈에 전이된 암으로부터 유래될 수 있다. 따라서, 이 양태에서, 뼈 암 통증은 폐암, 유방암, 육종 또는 신장암으로부터 뼈 전이를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 목록으로부터 유래될 수 있다.
이들 및 다른 양태에서, 뼈 전이에 대한 중증도를 치료하거나, 개선시키거나 또는 감소시키기 위한 화학식 I의 화합물의 능력은 다양한 생리학적 마커, 예컨대 골 전환(bone turnover)의 순환 바이오마커(즉, bALP, CTx 및 NTx), 순환 종양 세포(circulating tumor cell: CTC) 계측 및 영상화 기법을 사용하여 정성적으로 그리고 정량적으로 결정될 수 있다. 영상화 기법은 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography: PET) 또는 컴퓨터 단층촬영(computerized tomography: CT) 및 자기 공명 영상법을 포함한다. 이들 영상화 기법을 사용함으로써, 화학식 I의 화합물에 의한 치료에 반응한 종양 크기의 감소 및 뼈 병변의 수 및 크기의 감소를 모니터링하고 정량화할 수 있다.
이들 및 다른 양태에서, 연조직 및 내장 병변의 수축은 화학식 I의 화합물이 CRPC를 지니는 환자에게 투여될 때 결과로 관찰되었다. 게다가, 화학식 I의 화합물의 투여는 빈혈이 있는 CRPC 환자에서 헤모글로빈 농도의 증가를 야기한다.
도 1A 내지 C는 CRPC를 갖는 환자 1에 대한 뼈 스캔(도 1A), 뼈 스캔 반응(도 1B) 및 CT 스캔 데이터(도 1C)를 도시한 도면;
도 2A 내지 C는 CRPC을 갖는 환자 2에 대한 뼈 스캔(도 2A), 뼈 스캔 반응(도 2B) 및 CT 스캔 데이터(도 2C)를 도시한 도면;
도 3A 내지 B는 CRPC를 갖는 환자 3에 대한 뼈 스캔(도 3A), 뼈 스캔 반응(도 3B)을 도시한 도면;
도 4A 및 B는 뼈 전이를 지니는 신세포암을 갖는 환자에 대한 뼈 스캔(도 4A), 뼈 스캔 반응(도 4B)을 도시한 도면;
도 5A 및 5B는 뼈 전이를 지니는 흑색종을 갖는 환자에 대해 뼈 스캔(도 5A), 뼈 스캔 반응(도 5B)을 도시한 도면;
도 6은 치료 전(도 6A) 및 후(도 6B) 분화된 갑상선암을 지니는 환자로부터 뼈 전이의 CT 스캔을 도시한 도면.
약어 및 정의
하기 약어 및 용어는 전체적으로 하기에 나타내는 의미를 갖는다:
Figure pct00003
Figure pct00004
기호 "-"는 단일 결합을 의미하며, "="는 이중 결합을 의미한다.
화학적 구조가 도시되거나 또는 기재될 때, 달리 명확하게 언급되지 않는다면, 모든 탄소는 4의 원자가를 따르도록 수소 치환을 갖는 것으로 추정된다. 예를 들어, 이하의 반응식의 왼편 측에 대한 구조식에서, 9개의 수소가 암시된다. 예를 들어, 9개의 수소는 오른편 구조식에 도시된다. 때때로, 구조식의 특정 원자는 치환으로서 수소 또는 수소들을 갖는(명백하게 정해진 수소) 원문의 식, 예를 들어 -CH2CH2-으로 기재된다. 앞서 언급한 설명적 기법은 다른 복잡한 구조의 기재에 대해 간결성 및 단순함을 제공하기 위해 화학분야에서 흔한 것으로 당업자에 의해 이해된다.
Figure pct00005
"R" 기가, 예를 들어 하기 화학식에서와 같이 고리 시스템 상에서 "부동(floating)"인 것으로 도시된다면:
Figure pct00006
달리 정의되지 않는다면, 치환체 "R"은 고리 시스템의 어떤 원자 상에 존재할 수 있으며, 안정한 구조가 형성되는 한 고리 원자 중 하나로부터 도시되거나, 암시되거나 또는 명확하게 정해진 수소의 대체를 추정한다.
"R" 기가, 예를 들어 하기 식에서와 같이 융합된 고리 시스템 상에서 부동인 것으로 도시된다면:
Figure pct00007
달리 정의되지 않는다면, 치환체 "R"은 융합된 고리 시스템의 어떤 원자 상에 존재할 수 있으며, 안정한 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중 하나로부터 도시된 수소(예를 들어, 상기 식의 -NH-), 암시된 수소(예를 들어, 상기 식에서와 같이 수소가 나타나지 않았지만 존재하는 것으로 이해되는 경우), 또는 명확하게 정해진 수소(예를 들어, 상기 식의 경우, "Z"는 =CH-와 동일함)의 대체를 추정한다. 도시된 예에서, "R" 기는 융합된 고리 시스템의 5원 또는 6원 고리 중 하나에 존재할 수 있다. "R" 기가, 예를 들어 하기 식에서와 같이 포화된 탄소를 함유하는 고리 시스템 상에 존재하는 것으로 도시될 때:
Figure pct00008
이 예에서, "y"가 1 이상일 수 있고, 각각은 고리 상에 현재 도시되거나, 암시되거나 또는 명백하게 정해진 수소를 대체하는 것으로 추정하는 경우; 달리 정의되지 않는다면, 얻어진 구조는 안정하며, 두 개의 "R"은 동일 탄소 상에 존재할 수 있다. 단순한 예는 R이 메틸 기일 때이며; 도시된 고리의 탄소 상("환형" 탄소)에 같은자리(geminal) 다이메틸이 존재할 수 있다. 다른 예에서, 해당 탄소를 포함하여 동일 탄소 상에서 두 개의 R은 고리를 형성할 수 있고, 따라서 예를 들어 하기 식에서와 같이 도시된 고리를 지니는 스피로사이클릭 고리("스피로사이클릴" 기) 구조를 만들 수 있다:
Figure pct00009
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 각각의 반응에 대한 "수율"은 이론적 수율의 백분율로서 표현된다.
본 발명의 목적을 위한 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유류 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서 해당 방법은 인간 치료와 수의과 적용 둘 다에 적용가능하다. 다른 실시형태에서, 환자는 포유류이며, 다른 실시형태에서, 환자는 인간이다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능하고 모(parent) 화합물의 원하는 약학적 활성을 소유하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 추가적인 정보는 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] 또는 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 찾을 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질신, 인산 등뿐만 아니라 유기산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵토닌산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톨산, 살리사이클릭산, 스테아르산, 뮤코닌산, p-톨루엔설폰산 및 살리사이클릭산 등으로 형성된 것을 포함한다.
"프로드러그"는, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 수득하기 위해 생체내에서 (전형적으로 빠르게) 전환되는 화합물을 지칭한다. 보통의 예는, 카복실산 모이어티를 함유하는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스터 및 아마이드 형태를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스터의 예는, 알킬 에스터(예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 지님)를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 허용가능한 에스터는 또한 사이클로알킬 에스터 및 아릴알킬 에스터, 예컨대 벤질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 아마이드의 예는, 1차 아마이드 및 2차 및 3차 알킬 아마이드(예를 들어 약 1 내지 약 6개의 탄소)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 아마이드 및 에스터는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 철저한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 이들 둘 다 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로서 포함된다.
"치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때, 질병의 증상을 개선시키는 본 발명의 화합물의 양이다. 치료적 유효량은 단독으로 또는 c-Met 및/또는 VEGFR2를 조절하는데 효과적이거나 또는 암을 치료하거나 또는 예방하는데 효과적인 다른 활성 성분과 조합된 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 그것의 중증도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라서 다를 것이다. 치료적 유효량은 당업자의 지식에 대해 그리고 본 개시내용에 대해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 질병, 장애 또는 증후군을 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 인간에서 생기는 질병, 장애 또는 증후군을 예방하는 것, 즉, 질병, 장애 또는 증후군에 노출되거나 또는 성향이 있을 수 있지만, 질병, 장애 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 또는 나타내지 않은 동물에서 질병, 장애 또는 증후군의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것; (ii) 질병, 장애 또는 증후군을 저해하는 것, 즉, 그것의 발생을 막는 것; 및 (iii) 질병, 장애 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 질병, 장애 또는 증후군의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다. 당업계에서 알 수 있는 바와 같이, 전신 대 국소화된 전달, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도에 대한 조절이 필요할 수 있으며, 일상적인 경험으로 확인할 수 있을 것이다.
실시형태
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 식에서:
R1은 할로이고;
R2는 할로이며;
Q는 CH 또는 N이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화합물 1]
Figure pct00011
앞서 표시한 바와 같이, 화합물 1은 본 명세서에서 N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복사마이드로서 지칭된다. WO 2005/030140호는 화합물 1을 개시하고, 그것의 제조방법을 기재하며(실시예 12, 37, 38 및 48), 또한 키나제의 신호 전달을 저해하고, 조절하며/하거나 조정하는 본 화합물의 치료적 활성을 개시한다(분석, 표 4, 항목 289). 실시예 48은 WO 2005/030140의 단락 [0353]에 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적 조성물로서 투여되되, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가적으로 포함한다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 및 화합물 I은 인용된 화합물뿐만 아니라 개개의 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 각각의 예에서, 화학식 I의 화합물은 인용된 화합물 및 임의의 개개의 이성질체 또는 이들의 이성질체의 혼합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 및/또는 용매화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1은 말산 염일 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 화합물 1의 말산염은 PCT/US2010/021194 및 61/325095에 개시된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1은 (D)-말산염일 수 있다.
다른 실시형태에서,화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1은 말산염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1은 (L)-말산염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 (D)-말산염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 (L)-말산염일 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 1의 말산염은 미국특허 출원 제61/325095호에 개시된 것과 같은 화합물 1의 (L) 말산염 및/또는 (D) 말산염의 결정질 N-1 형태이다. 또한 화합물 1의 말산염의 N-1 및/또는 N-2 결정질 형태를 포함하는 결정질 거울상체의 특성에 대해 WO 2008/083319호를 참조한다. 이러한 형태를 제조하고, 특성규명하는 방법은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 PCT/US10/21194에 완전히 기재된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어떤 것에서 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뼈 전이의 증상을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어떤 것에서 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뼈 전이와 관련된 통증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 탁소텔(taxotere) 처리 후 투여된다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 미톡산트론 + 프레드니손만큼 효과적이거나 또는 더 효과적이다. 구체적 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 1이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, Ia의 화합물 또는 화합물 1 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 정제 또는 캡슐로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기 또는 말산염으로서, 캡슐로서 또는 정제로서 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 100㎎까지의 화합물 1을 함유하는 캡슐 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 100㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 95㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 90㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 85㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 80㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 75㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 70㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 65㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 60㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 55㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 50㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 45㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 40㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 30㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 25㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 20㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 15㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 10㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 5㎎의 화합물 1을 함유하는 캡슐로서 또는 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 다음의 표에서 제공되는 바와 같은 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
Figure pct00012
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 다음의 표에서 제공되는 바와 같은 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
Figure pct00013
다른 실시형태에서, 화합물 1은 그것의 유리 염기로서 또는 말산염으로서, 다음의 표에서 제공되는 바와 같은 정제로서 1일에 1회 경구로 투여된다.
Figure pct00014
상기 제공된 정제 제형 중 어떤 것은 원하는 화합물 1의 용량에 따라 조절될 수 있다. 따라서, 제형 성분의 각각의 양은 표에서 앞의 단락에서 제공된 바와 같은 화합물 1의 다양한 양을 함유하는 제형을 제공하도록 비례해서 조절될 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형은 화합물 1의 20, 40, 60 또는 80㎎을 함유할 수 있다.
투여
순수한 형태로 또는 적절한 약제학적 조성물로 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 유사한 이용성을 제공하기 위해 허용된 투여 방식 또는 작용제 중 어떤 것을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 정제, 좌약, 알약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 투약 형태(캡슐 또는 정제일 수 있음), 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등과 같은, 특히 정확한 투약량의 간단한 투여에 적합한 단위 투약 형태로 고체, 반고체, 동결건조된 분말 또는 액체 투약 형태로, 예를 들어 경구로, 비강으로, 비경구로(정맥내, 근육내 또는 피하로), 국소로, 경피로, 질내, 방광내 또는 직장내일 수 있다.
조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 화학식 I의 화합물을 포함할 것이며, 담체 및 보조제 등을 포함할 수 있다.
보조제는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 에멀젼화제 및 분산제를 포함한다. 미생물유기체의 작용 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 장기적 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
원한다면, 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물은 또한 부수적 양의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어 시트르산, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레이트, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
조성물의 선택은 약물 투여 방식(예를 들어, 경구 투여용으로, 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 조성물) 및 약물 물질의 생체이용가능성에 의존한다. 최근에, 약제학적 조성물은 생체이용가능성이 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원칙에 기반하여 불량한 생체이용가능성을 나타내는 약물에 대해 특히 개발되었다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 10 내지 1,000㎚ 범위의 크기에서 입자를 갖는 약제학적 조성물을 기재하는데, 이때 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지된다. 미국특허 제5,145,684호는 약제학적 조성물의 생성을 기재하며, 이때 약물 물질은 표면 변형제의 존재에서 나노입자(평균 입자 크기 400㎚)로 분쇄된 다음, 액체 매질 중에서 분산되어 현저하게 높은 생체이용가능성을 나타내는 약제학적 조성물을 제공한다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 에멀젼 및 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산제로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 글라이세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
하나의 특이적인 투여 경로는 경구이며, 치료되는 질병 상태의 중증도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일의 투약 요법을 사용한다.
경구 투여용의 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 한 종의 비활성의 관례적인 부형제(또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 검 아카시아, (c) 습윤제, 예를 들어 글라이세롤, (d) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 규산염 복합체 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴 황산 나트륨 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 장용 코팅 및 당업계에 잘 공지된 다른 것을 지니도록 제조될 수 있다. 그것들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 화합물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입(embedded) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절하다면, 상기 언급한 부형제 중 하나 이상을 지니는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투약 형태는, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및, 예를 들어 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중의 선택적 약제학적 보조제; 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글라이콜, 1,3-뷰틸렌글라이콜, 다이메틸포름아마이드; 오일, 특히 면실 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터; 또는 이들 물질의 혼합물 등을 용해시키고, 분산시키는 것 등에 의해 제조되며, 이에 의해 용액 또는 현탁액을 형성한다.
활성 화합물에 추가로 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이드, 한천-한천 및 트래거캔스 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을, 예를 들어 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글라이콜 또는 보통의 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 적합한 체강 내에 있는 동안 용융되고 그 안의 활성 성분을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
화학식 I의 화합물의 국소 투여를 위한 투약 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 필요할 수 있다면, 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과 조성물, 안연고, 분말 및 용액은 또한 본 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다.
압축 가스는 화학식 I의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 본 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 화학식 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 화합물(들)의 약 1중량% 내지 약 99중량% 및 적합한 약제학적 부형제의 99중량% 내지 1중량%를 함유할 것이다. 일 예에서, 조성물은 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물, 또는 화합물 1, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약 5중량% 내지 약 75중량%일 것이며, 나머지는 적합한 약제학적 부형제일 것이다.
이러한 투약 형태의 실제 제조방법은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백할 것이고; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다. 투여되는 조성물은, 아무튼 본 개시내용의 교시에 따라 질병 상태의 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 함유할 것이다.
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질병 상태의 중증도 및 치료를 받고 있는 주체를 포함하는 다양한 인자에 따라서 다른 치료적 유효량으로 투여된다. 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 또는 화합물 1은 1일 당 약 0.1 내지 약 1,000㎎의 범위에 있는 투약 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 약 70킬로그램의 체중을 갖는 정상 인간 성인에 대해, 투약량은 예를 들어 1일마다 체중의 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 100㎎ 범위에 있다. 그러나 사용된 구체적 투약량은 다를 수 있다. 예를 들어, 투약량은 환자의 필요사항, 치료되는 질환의 중증도 및 사용되는 화합물의 약학적 활성을 포함하는 다수의 인자에 의존할 것이다. 특정 환자에 대한 최적 투약량의 결정은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 또는 화합물 1은 다른 암 치료와 동시에 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 치료는 특히 다른 암 화학치료, 호르몬 대체 치료, 방사선 치료 또는 면역치료를 포함한다. 다른 치료의 선택은 대사 안정성 및 화합물의 작용 시간, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질병 상태의 중증도 및 치료를 받고 있는 주체를 포함하는 다수의 인자에 의존할 것이다.
화합물 1의 제조
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복사마이드 및 이의 (L)-말산염의 제조.
N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복사마이드 및 이의 (L)-말산염의 제조를 위해 사용된 합성 경로는 반응식 1에 도시된다.
반응식 1
Figure pct00015
4- 클로로 -6,7- 다이메톡시 -퀴놀린의 제조
반응기를 순차적으로 6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-올(10.0㎏) 및 아세토나이트릴(64.0ℓ)로 채웠다. 얻어진 혼합물을 대략 65℃로 가열하였고, 옥시염화인(POCl3, 50.0㎏)을 첨가하였다. POCl3의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 대략 80℃로 상승시켰다. 2% 미만의 출발 물질이 남아있었을 때(처리시 고성능 액체 크로마토그래피 [HPLC] 분석), 반응은 완료된 것으로 여겨졌다(대략 9.0시간). 반응 혼합물을 대략 10℃로 냉각시킨 다음, 다이클로로메탄(DCM, 238.0㎏), 30% NH4OH(135.0㎏) 및 얼음(440.0㎏)의 냉각 용액에 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 대략 14℃로 가온시켰고, 상을 분리시켰다. 유기상을 물(40.0㎏)로 세척하였고, 용매(대략 190.0㎏)의 제거에 의해 진공 증류로써 농축시켰다. 메틸-t-뷰틸 에터(MTBE, 50.0㎏)를 배치(batch)에 첨가하였고, 생성물이 결정화되는 시간 동안 혼합물을 대략 10℃로 냉각시켰다. 고체를 원심분리에 의해 회수하였고, n 헵탄(20.0㎏)으로 세척하였으며, 대략 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(8.0㎏).
6,7- 다이메틸 -4-(4-나이트로- 페녹시 )-퀴놀린의 제조
반응기를 순차적으로 4-클로로-6,7-다이메톡시-퀴놀린(8.0㎏), 4 나이트로페놀(7.0㎏), 4 다이메틸아미노피리딘(0.9㎏) 및 2,6-루티딘(40.0㎏)으로 채웠다. 반응기 내용물을 대략 147℃로 가열시켰다. 반응이 완료되었을 때(처리시 HPLC 분석에 의해 결정되는 바와 같이 남아있는 5% 미만의 출발 물질, 대략 20시간), 반응 내용물을 대략 25℃로 냉각시켰다. 메탄올(26.0㎏)을 첨가한 후 탄산칼륨(3.0㎏)에 첨가하였고, 물(50.0㎏)에 용해시켰다. 반응 내용물을 대략 2시간 동안 교반시켰다. 얻어진 고체 침전물을 여과시켰고, 물(67.0㎏)로 세척하였으며, 대략 12시간 동안 25℃에서 건조시켜 표제 화합물(4.0㎏)을 얻었다.
4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐아민의 제조
포름산 칼륨(5.0㎏), 포름산(3.0㎏) 및 물(16.0㎏)을 함유하는 용액을 대략 60℃로 가열한 테트라하이드로푸란(40.0㎏) 중의 6,7-다이메톡시-4-(4-나이트로-페녹시)-퀴놀린(4.0㎏), 10% 탄소상 팔라듐(50% 물 적심, 0.4㎏)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 대략 60℃ 로 유지되도록 첨가를 수행하였다. 처리시 HPLC 분석을 사용하여 결정되는 바와 같이 반응이 완료된 것으로 여겨질 때(전형적으로 1.5 내지 15시간에 2% 미만의 출발 물질이 남아있음), 반응 내용물을 여과시켰다. 여과액을 대략 35℃에서 진공 증류에 의해 그것의 본래의 용적의 절반으로 농축시켰는데, 이는 생성물의 침전을 초래하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하였고, 물(12.0㎏)로 세척하였으며, 대략 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(3.0㎏; 97% AUC).
1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카복실산의 제조
배치 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 THF(63.0㎏) 중의 상업적으로 입수가능한 사이클로프로판-1,1-다이카복실산(10.0㎏)의 냉각시킨(대략 4℃) 용액에 트라이에틸아민(8.0㎏)을 첨가하였다. 용액을 대략 30분 동안 교반시킨 다음, 염화티오닐(9.0㎏)을 첨가하였고, 배치 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료되었을 때, THF(25.0㎏) 중의 4-플루오로아닐릴(9.0㎏) 용액을 배치 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 대략 4시간 동안 교반시킨 다음, 아이소프로필 아세테이트(87.0㎏)로 희석시켰다. 이 용액을 수성 수산화나트륨(50.0ℓ 수중에서 2.0㎏ 용해시킴), 물(40.0ℓ) 및 수성 염화나트륨(40.0ℓ 수중에서 10.0㎏ 용해시킴)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 진공 증류로 농축시킨 후 헵탄을 첨가하였는데, 이는 고체의 침전을 야기하였다. 고체를 원심분리에 의해 회수한 다음, 진공 하에 대략 35℃에서 건조시켜 표제 화합물(10.0㎏)을 얻었다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조
배치 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 THF(11㎏) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF; 0.02㎏) 혼합물에서 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(2.0㎏)의 용액에 염화 옥살릴(1.0㎏)을 첨가하였다. 이 용액을 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
N-(4-{[6,7- 비스(메틸옥시)퀴놀린 -4-일] 옥시 } 페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 )사이클로프로판-1,1- 다이카복사마이드의 제조
1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드를 함유하는 이전의 단계로부터의 용액을 배치 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 THF(27.0㎏) 및 물(13.0㎏)에서 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (3.0㎏) 및 탄산칼륨(4.0㎏)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때(대략 10분), 물(74.0㎏)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 30℃에서 대략 10시간 동안 교반시켰는데, 이는 생성물의 침전을 초래하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하였고, 사전에 만든 THF(11.0㎏) 및 물(24.0㎏)의 용액으로 세척하였으며, 진공 하에 대략 65℃에서 대략 12시간 동안 건조시켜 표제 화합물(유리 염기, 5.0㎏)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
N-(4-{[6,7- 비스(메틸옥시)퀴놀린 -4-일] 옥시 } 페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 )사이클로프로판-1,1- 다이카복사마이드 , (L) 말산염의 제조
수 중에서(2.0㎏) L-말산(2.0㎏)의 용액을 에탄올 중의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드 유리 염기(1 5, 5.0㎏)의 용액에 첨가하였고, 대략 25℃의 배치 온도를 유지하였다. 그 다음에 탄소(0.5㎏) 및 티올 실리카(0.1㎏)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 물(6.0㎏)을 첨가한 시점에 대략 78℃로 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과시킨 후, 아이소프로판올(38.0㎏)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 25℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 회수하였고, 아이소프로판올(20.0㎏)로 세척하였으며, 대략 65℃에서 건조시켜, 표제 화합물(5.0㎏)을 얻었다.
화합물 1의 제조를 위해 반응식 2에서 도시하는 대안적인 경로.
반응식 2
Figure pct00016
4- 클로로 -6,7- 다이메톡시 -퀴놀린의 제조
반응기를 순차적으로 6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-올(47.0㎏) 및 아세토나이트릴(318.8㎏)로 채웠다. 얻어진 혼합물을 대략 60℃로 가열하였고, 옥시염화인(POCl3, 130.6㎏)을 첨가하였다. POCl3의 첨가 후, 반응 혼합물의 온도를 대략 77℃로 상승시켰다. 출발 물질의 3% 미만이 남아있었을 때(처리시 고성능 액체 크로마토그래피 [HPLC] 분석), 반응은 완료된 것으로 여겨졌다(대략 13시간). 반응 혼합물을 대략 2 내지 7℃로 냉각시킨 다음, 다이클로로메탄(DCM, 482.8㎏), 26% NH4OH (251.3㎏) 및 물(900ℓ)의 냉각 용액에 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 대략 20 내지 25℃로 가온시켰고, 상을 분리시켰다. AW 하이플로 슈퍼-셀(hyflo super-cel) NF(셀라이트; 5.4㎏)의 층을 통해 유기상을 여과시켰고, 여과층을 DCM(118.9㎏)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(282.9㎏)로 세척하였고, 물(120ℓ)과 혼합하였다. 상을 분리시켰고, 유기상을 용매의 제거와 함께 진공 증류에 의해(대략 95ℓ 잔사 용적) 농축시켰다. DCM(686.5㎏)을 유기상을 함유하는 반응기에 채웠고, 용매의 제거와 함께(대략 90ℓ 잔사 용적) 진공 증류에 의해 농축시켰다. 그 다음에 메틸-t-뷰틸 에터(MTBE, 226.0㎏)를 채웠고, 혼합물의 온도를 -20 내지 25℃로 조절하였으며, 2.5시간 동안 유지시켰다. 이는 고체 침전물을 초래하였는데, 이를 그 다음에 여과시키고, n-헵탄(92.0㎏)으로 세척하였으며, 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(35.6㎏).
4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐아민의 제조
N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 184.3㎏) 중에 용해시킨 4-아미노페놀(24.4㎏)을 20 내지 25℃에서 4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(35.3㎏), 소듐 t-뷰톡사이드, (21.4㎏) 및 DMA(167.2㎏)을 함유하는 반응기에 채웠다. 그 다음에 이 혼합물을 대략 13시간 동안 100 내지 105℃로 가열하였다. 처리 시 HPLC 분석을 사용하여 결정된 바와 같이 반응이 완료된 것으로 여겨진 후(2% 미만의 출발 물질이 남아있음), 반응 내용물을 15 내지 20℃로 냉각시켰고, 15 내지 30℃ 온도를 유지하는 속도로 물(사전 냉각시킴, 2 내지 7℃, 587ℓ)을 채웠다. 얻어진 고체 침전물을 여과시켰고, 물(47ℓ)과 DMA(89.1㎏)의 혼합물로, 그리고 최종적으로 물(214ℓ)로 세척하였다. 그 다음에 필터 케이크를 필터 상의 대략 25℃에서 건조시켰고 조질의 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(LOD를 기준으로 계산한 59.4㎏ 습식, 41.6㎏ 건식)을 수득하였다. 조질의 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 대략 1시간 동안 테트라하이드로푸란(THF, 211.4㎏) 및 DMA(108.8㎏)의 혼합물에서 환류시켰고(대략 75℃), 그 다음에 0 내지 5℃로 냉각시켰으며, 대략 1시간 동안 숙성시켰고, 이 시간 후 고체를 여과시켰으며, THF(147.6㎏)로 세척하였으며, 대략 25℃에서 진공 하에 필터 상에서 건조시켜 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(34.0㎏)을 수득하였다.
4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페닐아민의 대안적인 제조
4-클로로-6,7-다이메톡시퀴놀린(34.8㎏) 및 4-아미노페놀(30.8㎏) 및 소듐 tert 펜톡사이드(1.8 당량) 88.7㎏, THF 중의 35중량%)를 반응기에 채운 후, N,N-다이메틸아세트아마이드(DMA, 293.3㎏)를 채웠다. 그 다음에 이 혼합물을 대략 9시간 동안 105 내지 115℃로 가열시켰다. 처리시 HPLC 분석을 사용하여 결정된 바와 같이 반응이 완료된 것으로 여겨진 후(2% 미만의 출발 물질이 남아있음), 반응 내용물을 15 내지 25℃로 냉각시켰고, 2시간에 걸쳐 물(315㎏)을 첨가하는 한편, 20 내지 30℃의 온도를 유지하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 추가 시간 동안 교반시켰다. 조질의 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 물(88kg)과DMA(82.1㎏)의 혼합물로 세척한 다음 물(175㎏)로 세척하였다. 53시간 동안 필터 건조기 상에서 생성물을 건조시켰다. LOD는 1% 미만의 중량/중량(w/w)을 나타내었다.
대안적인 절차에서, 1.6 당량의 소듐 tert-펜톡사이드를 사용하였고, 반응 온도를 110에서 120℃로 증가시켰다. 추가적으로, 냉각 온도를 35에서 40℃로 증가시켰으며, 물 첨가의 시작 온도를 35에서 40℃로 조절하였으며, 45℃로 온도를 변화시켰다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카복실산의 제조
배치 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 트라이에틸아민(19.5㎏)을 THF(89.6㎏) 중의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산(24.7㎏)의 냉각시킨(대략 5℃) 용액에 첨가하였다. 용액을 대략 1.3시간 동안 교반시킨 다음, 염화티오닐(23.1㎏)을 첨가하였으며, 10℃ 미만으로 배치 온도를 유지시켰다. 첨가를 완료하였을 때, 용액을 대략 4시간 동안 교반시켰고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 그 다음에 배치 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 THF(33.1㎏) 중의 4-플루오로아닐린(18.0㎏)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 대략 10시간 동안 교반시켰고, 이 후에 반응은 완료된 것으로 여겨졌다. 그 다음에 반응 혼합물을 아이소프로필 아세테이트(218.1㎏)로 희석시켰다. 이 용액을 수성 수산화나트륨으로 순차적으로 세척하였고(10.4㎏, 119ℓ의 수중에서 50% 용해시킴), 추가로 물(415ℓ)로 희석시킨 다음, 물(100ℓ)로 희석시키고, 최종적으로 수성 염화나트륨(100ℓ의 수중에서 20.0㎏ 용해시킴)으로 희석시켰다. 유기 용액을 40℃ 미만의 진공 증류(100ℓ 잔여 용적)에 의해 농축시킨 후, n-헵탄을 첨가하였으며(171.4㎏), 이는 고체의 침전을 초래하였다. 여과에 의해 고체를 회수하였고, n-헵탄으로 세척하였으며(102.4㎏), 이는 습식 조질의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(29.0㎏)을 초래하였다. 조질의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산을 대략 25℃에서 메탄올(139.7㎏) 중에 용해시킨 후 물(320ℓ)을 첨가하였고, 이는 여과에 의해 회수되는 슬러리를 초래하였고, 물(20ℓ) 및 n-헵탄(103.1㎏)으로 순차적으로 세척하였으며, 그 다음에 질소 하에 대략 25℃에서 필터 상에서 건조시켜 표제 화합물(25.4㎏)을 얻었다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조
배치 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 염화 옥살릴(12.6㎏)을 THF(96.1㎏) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF; 0.23㎏)의 혼합물 중의 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(22.8㎏) 용액에 첨가하였다. 추가 처리 없이 이 용액을 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 대안적인 제조
반응기를 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카복실산(35㎏), DMF(344 g) 및 THF(175㎏)로 채웠다. 반응 혼합물을 12 내지 17℃로 조절한 다음, 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐 19.9㎏의 염화 옥살릴로 채웠다. 반응 혼합물을 12 내지 17℃에서 3 내지 8시간 동안 교반하면서 두었다. 이 용액을 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.
사이클로프로판-1,1-다이카복실산[4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페 닐]- 아마이드 (4- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드의 제조
배치 온도가 30℃를 초과하지 않는 속도로 1-(4-플루오로-페닐카바모일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드를 함유하는 이전의 단계로부터의 용액을 THF(245.7㎏) 및 수중에서(116ℓ) 화합물 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민(23.5㎏) 및 탄산칼륨(31.9㎏)의 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때(대략 20분에), 물(653ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에 대략 10분 동안 교반시켰으며, 이는 생성물의 침전을 초래하였다. 생성물을 여과에 의해 회수하였고, THF(68.6㎏) 및 물(256ℓ)의 사전 제조한 용액으로 세척하였으며, 대략 25℃에서 질소 하에 필터 상에서 처음으로 건조시킨 다음, 대략 45℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(41.0㎏, 38.1㎏, LOD를 기준으로 계산함).
사이클로프로판-1,1- 다이카복실산 [4-(6,7- 다이메톡시 - 퀴놀론 -4- 일옥시 )- 페 닐]- 아마이드 (4- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드의 대안적인 제조
반응기를 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민 (35.7㎏, 1 당량), 다음에 THF(412.9㎏)로 채웠다. 반응 혼합물에 수 중에서(169㎏) K2CO3(48.3g) 의 용액을 채웠다. 상기 1-(4- 플루오로 - 페닐카바모일 )- 사이클로프로판카보닐 클로라이드의 대안적인 제조에서 기재한 산 염화물 용액을 4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐아민을 함유하는 반응기에 옮기는 한편, 최소 2시간에 걸쳐 20 내지 30℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 최소 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시켰다. 그 다음에 반응 온도를 30 내지 25℃로 조절하였고, 혼합물을 교반시켰다. 교반을 중단시켰고, 혼합물의 상을 분리시켰다. 더 낮은 수성상을 제거하고, 버렸다. 물(804㎏)을 남아있는 상부의 유기상에 첨가하였다. 반응물을 최소 16시간 동안 15 내지 25℃에서 교반시키면서 두었다.
생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과시켰고, 물(179㎏)과 THF(157.9㎏)의 혼합물로 2회 세척하였다. 조질의 생성물을 적어도 2시간 동안 진공하에 건조시켰다. 그 다음에 건조시킨 생성물을 THF(285.1㎏) 중에서 취하였다. 얻어진 현탁액을 반응 용기에 옮겼고, 현탁액이 맑은(용해된) 용액이 될 때까지 교반시켰는데, 이는 30 내지 35℃에서 대략 30분 동안 가열을 필요로 하였다. 그 다음에 물(456㎏)을 용액뿐만 아니라 SDAG-1(20㎏) 에탄올(2시간에 걸쳐 메탄올로 변성시킨 에탄올)에 첨가하였다. 혼합물을 적어도 16시간 동안 15 내지 25℃에서 교반시켰다. 생성물을 여과시켰고, 물(143㎏)과 THF(126.7㎏)의 혼합물에 의해 2회 세척하였다. 생성물을 최대 40℃의 설정 온도에서 건조시켰다.
대안적인 절차에서, 산 염화물 형성 동안 반응 온도를 10 내지 15℃로 조절하였다. 재결정화 온도는 15로부터 25℃로 45로부터 50℃로 1시간 동안 변화되었고, 그 다음에 15℃ 내지 25℃로 2시간에 걸쳐 냉각되었다.
사이클로프로판-1,1- 다이카복실산 [4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페 닐]- 아마이드 (4- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드 , (L) 말산염의 제조
사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드(13.3㎏), L-말산(4.96㎏), 메틸 에틸 케톤(methyl ethyl ketone: MEK; 188.6㎏) 및 물(37.3㎏)을 반응기에 채웠고, 혼합물을 대략 2시간 동안 환류로(대략 74℃) 가열하였다. 반응기 온도를 50 내지 55℃로 감소시켰고, 반응 내용물을 여과시켰다. 유사한 양의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드(13.3㎏), L-말산(4.96㎏), MEK(198.6㎏) 및 물(37.2㎏)로 출발하여 상기 기재한 이들 순차적 단계를 2회 이상 반복하였다. 합한 여과액을 대략 74℃에서 MEK(1133.2㎏)(대략의 잔사 용적 711ℓ; KF ≤ 0.5 % w/w)를 사용하여 대기압에서 공비혼합으로 건조시켰다. 반응 내용물의 온도를 20 내지 25℃로 감소시켰고, 대략 4시간 동안 유지시켰으며, 고체 침전물을 초래하여, 이를 여과시키고, MEK(448㎏)로 세척하였으며, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(45.5㎏)을 얻었다.
사이클로프로판-1,1- 다이카복실산 [4-(6,7- 다이메톡시 -퀴놀린-4- 일옥시 )- 페 닐]- 아마이드 (4- 플루오로 - 페닐 )- 아마이드 , (L) 말산염의 대안적인 제조
사이클로프로판-1,1-다이-카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드(47.9㎏), L-말산(17.2), 658.2㎏ 메틸 에틸 케톤 및 129.1㎏ 물(37.3㎏)을 반응기에 채웠고, 혼합물을 50 내지 55℃로 대략 1 내지 3시간 동안 가열한 다음, 55 내지 60℃에서 추가 4 내지 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 ㎛ 카트리지를 통한 여과에 의해 정화하였다. 반응기 온도를 20 내지 25℃로 조절하였고, 558 내지 731ℓ의 용적 범위로 최대 55℃의 쟈켓 온도에 의해 150 내지 200㎜Hg에서 진공으로 진공증류시켰다.
각각 380㎏ 및 380.2㎏ 메틸 에틸 케톤으로 채우는 것과 함께 진공 증류를 수 2회 이상 수행하였다. 세 번째 증류 후, 메틸 에틸 케톤(159.9㎏)을 채우는 것에 의해 배치 용적을 18 용적/중량(v/w)의 사이클로프로판-,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드로 조절하여 전체 880ℓ의 용적을 제공하였다. 메틸 에틸 케톤(245.7㎏)을 조절함으로써 추가적인 진공 증류를 수행하였다. 20 내지 25℃에서 적어도 24시간 동안 보통의 교반에 의해 반응 혼합물을 남겼다. 생성물을 여과시켰고, 메틸 에틸 케톤(415.1㎏)으로 3회 세척하였다. 생성물을 45℃의 쟈켓 설정 온도로 진공 하에서 건조시켰다.
대안적인 절차에서, 첨가 순서를 변화시켰고, 따라서 수 중에서(129.9㎏) 용해시킨 L-말산(17.7㎏)의 용액을 메틸 에틸 케톤(673.3㎏) 중의 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀린-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드 (48.7㎏)에 첨가하였다.
암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 사용
MET 및 VEGF 신호처리 경로는 조골세포 및 파골세포 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. MET의 강한 면역조직화학적 염색이 발생중인 뼈의 세포 유형 둘 다에서 관찰되었다. HGF 및 MET는 시험관 내 조골세포 및 파골세포에 의해 발현되며, ALP의 증식, 이동 및 발현과 같은 세포 반응을 매개한다. 조골세포에 의한 HGF의 분비는 조골세포/파골세포 결합에서 그리고 MET를 발현시키는 종양 세포에 의한 뼈 전에의 발생에서 중요한 인자로서 제안되었다. 조골세포 및 파골세포는 또한 VEGF 및 그것의 수용체를 발현시키며, 이들 세포에서 VEGF 신호처리는 세포 이동, 분화 및 생존을 조절하는 잠재적인 자가분비 및/또는 근거리분비 피드백 메커니즘에 연루된다.
화합물 1은 MET 및 VEGFR2에 대해 강한 활성을 지니는 경구로 생체이용가능한 다중표적화된 티로신 키나제 저해제이다. 화합물 1은 MET 및 VEGFR2 신호처리를 억제하며, 내피세포 및 종양 세포의 아포토시스를 빠르게 유도하고, 이종세포 종양 모델에서 종양 퇴보를 야기한다. 화합물 1은 또한 종양 침입성 및 전이를 상당히 감소시키며, 뮤린 췌장 신경내분비 종양 모델에서 전반적인 생존도를 개선시킨다. 1상 임상 연구에서, 화합물 1은 일반적으로 잘 관용되었으며, 피로, 설사, 식욕 부진, 발진 및 손발바닥 홍반성 감각장애는 가장 흔히 관찰되는 부작용이다.
사례 연구 1
화합물 1은 MET 및 VEGFR2에 대해 강한 활성을 지니는 경구로 생체이용가능한 다중표적화된 티로신 키나제 저해제이다. 화합물 1은 MET 및 VEGFR2 신호처리를 억제하며, 내피세포 및 종양 세포의 아포토시스를 빠르게 유도하고, 이종이식 종양 모델에서 종양 퇴보를 야기한다. 화합물 1은 또한 종양 침입성 및 전이를 상당히 감소시키며, 뮤린 췌장 신경내분비 종양 모델에서 전반적인 생존도를 개선시킨다. 1상 임상 연구에서, 화합물 1은 일반적으로 잘 관용되었으며, 피로, 설사, 식욕 부진, 발진 및 손발바닥 홍반성 감각장애는 가장 흔히 관찰되는 부작용이다.
임상 연구에서 표적 근거 및 관찰한 항종양 활성을 기반으로, 적합한 2상 시험은 CRPC를 포함하는 다양한 적응증을 겪었으며(2011년 9월 20일 최종 방문한 연구 NCT00940225에 대해 http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NCT00940225)), 이때 화합물 1은 환자에게 100㎎ 용량으로 투여하였다. 이 연구에 대해 등록된 뼈 스캔 상에서 뼈 전이의 증거를 지니는 처음 3명의 CRPC 환자에서 발견점을 다음의 사례 연구에서 기재한다.
환자 1 내지 3에 대한 기준 특징을 표 1에 요약한다.
Figure pct00017
환자 1은 1993년에 국소화된 전립선 암으로 진단되었고, 근치적 전립선적출술로 치료받았다(글리슨(Gleason) 스코어는 이용가능하지 않음; PSA, 0.99 ng/㎖). 2000년에, 국소 질병 재발을 방사선 치료로 치료받았다. 2001년에, 류프롤라이드(leuprolide) 및 바이칼루타마이드(bicalutamide)에 의한 조합된 안드로겐 차단(CAB)을 PSA를 상승시키기 위해(3.5 ng/㎖) 개시하였다. 2006년에, 다이에티스틸베스트롤(diethystillbestrol: DES)을 간단하게 투여하였다. 2007년에 새로운 폐 전이에 대해 도세탁셀을 6주기로 제공하였다. 상승된 PSA는 항안드로겐 회수에 반응이 없었다. 임상적 진행까지 안드로겐 제거를 계속하였다. 2009년 10월에, 척수 및 등 통증에 대한 충격과 관련된 척수에 대한 뼈 전이를 방사선 치료로 치료하였다(37.5 Gy). 2010년 2월에, 뼈 통증의 증가 때문에 뼈 스캔을 수행하였고, 중축 골격과 부속 골격에서 방사성 트레이서의 분산된 흡수를 나타내었다. CT 스캔은 새로운 폐 및 종격동 림프절 전이를 나타내었다. PSA는 430.4 ng/㎖였다.
환자 2는 병적 골절을 지니는 것으로 제시된 후 2009년 4월에 진단되었다(글리슨 스코어, 4+5=9; PSA, 45.34 ng/㎖). 뼈 스캔은 좌장골 날개, 좌 천장관절, 대퇴골두 및 치골결합에서 방사성 트레이서의 흡수를 나타내었다. 좌 두덩뼈가지의 생검으로 혼합된 용균 및 출아형(blastic) 병변을 지니는 전이성 선암을 확인하였다. 류프롤라이드 및 바이칼루타마이드에 의한 CAB 및 좌 두덩뼈가지 및 관골구에 대한 방사선 치료(8 Gy)는 뼈 통증 경감 및 PSA 정규화를 야기하였다. 2009년 11월에 상승된 PSA(16 ng/㎖)는 항안드로겐 회수에 반응하지 않았다. 2010년 2월에 뼈 스캔은 중축 골격과 부속 골격을 통해 다수의 초점을 나타내었다. CT 스캔은 복막 후 림프절 확장 및 간 전이(PSA, 28.1 ng/㎖)를 나타내었다. 질병의 추가적인 진행은 재발된 뼈 통증, 새로운 폐 및 간 전이에 의해 표시되었다.
환자 3은 오른쪽 둔부 통증을 지니는 것으로 제시된 후 2009년 4월에 진단되었다(글리슨 스코어, 4+5=9; PSA, 2.6 ng/㎖). 뼈 스캔은 중축 골격과 부속 골격을 통해 다수의 부위에서 방사성 트레이서의 흡수를 나타내었다. CT 스캔은 복막후, 총장골 및 쇄골 선병증을 나타내었다. 류프롤라이드 및 바이칼루타마이드에 의한 CAB를 시작하였다. 환자는 2009년 12월에 6주기의 도세탁셀을 투여받았다. 처리 후, 뼈 스캔은 변화를 나타내지 않았다. CT 스캔은 복막후 및 총장골 선병증의 근거리 분해능을 나타내었다. 2010년 3월에, PSA는 상승되기 시작했고, 뼈 통증은 악화되었다. 반복적인 뼈 스캔은 새로운 초점들을 나타내었고, CT 스캔은 복막후, 대동맥 주위 및 쌍방 총장골 선병증의 증가를 나타내었다. 2010년 4월에 PSA의 상승(2.8 ng/㎖) 및 뼈 통증의 증가는 항안드로겐 회수에 대해 반응되지 않았다.
결과
모든 환자는 연구 스크리닝 전 사전동의서를 제공하였다.
환자 1은 2010년 2월 12일에 화합물 1에서 시작하였다. 4주 후, 뼈 통증의 상당한 감소가 보고되었다. 제6주에, 뼈 스캔은 뼈 전이에 의한 방사성 트레이서의 극적인 감소를 나타내었다(도 1A). CT 스캔은 측정가능한 표적 병변에서 33% 감소를 지니는 부분적 반응(partial response: PR)을 나타내었다(도 1C). 제12주에, 뼈 병변의 거의 완전한 분해능 및 표적 병변의 44% 감소를 관찰하였고, 18주 내내 안정하였다. 뼈 스캔 반응에 대응하여, 초기 상승 후, 혈청 tALP 수준은 기준에서 689 U/L로수버 제18주에 159 U/L로 감소되었다(도 1B 및 표 1). 추가로, 기준과 비교하여 제2주에 1.4 g/㎗의 헤모글로빈의 증가가 있었다(표 1). PSA는 기준에서 430 ng/㎖로부터 제18주에 93.5 ng/㎖로 감소되었다(도 1B 및 표 1). 환자는 그가 3등급 설사가 생긴 후 철수되었을 때, 18주 내내 개방-표지 처리하였다.
환자 2는 2010년 3월 31일에 화합물 1을 시작하였다. 제4주에, 뼈 통증의 감소를 보고하였다. 제6주에 뼈 스캔은 뼈 병변에 의한 방사성 트레이서의 약간의 능력을 나타내었고(도 2A), CT 스캔은 표적 병변에서 13% 감소를 나타내었다(도 2C). 제12주에, 방사성 트레이서의 실질적인 감소(도 2A) 및 측정가능한 질병의 20% 감소를 관찰하였다(표 1). 제12주에 위약에 대한 무작위화 후, 환자는 중증의 뼈 통증 및 천골 신경근 침해가 발생하였다. 척추에 대해 방사선을 투여하였고, 환자는 제15주에 개방 표지 화합물 1 처리로 전환하였다. 혈청 tALP 수준은 정상 범위 내였다(101-144 U/L)(도 2B). 기준과 비교하여 제12주에 헤모글로빈은 1.8 g/㎗만큼 증가되었다(표 1). PSA는 제16주에 기준의 6배에 가깝게 최고를 나타냈지만, 그 다음에 제18주까지 기준의 2배로 감소되었고, 후속하여 위약으로부터 화합물 1로 전환되었다(도 2B 및 표 1). 환자는 2010년 9월에서와 같이 화합물 1 처리를 지속하였다.
환자 3은 2010년 4월 26일에 화합물 1을 시작하였다. 3주 후, 통증의 완전한 분해능을 보고하였다. 제6주에, 뼈 스캔은 방사성 트레이서 흡수에서 극적인 감소를 나타내었고(도 3A), CT 스캔은 측정가능한 표적 병변에서 43% 감소를 지니는 PR을 나타내었다. 제12주에 뼈 스캔 상의 뼈 병변의 완전한 분해능(도 3A) 및 측정가능한 질병의 51% 감소를 관찰하였다(표 1 및 도 3B)). 초기 상승 후, 혈청 tALP 수준은 꾸준히 감소되었으며, tALP는 기준에서 869 U/L 및 제18주에 197 U/L였다(도 3B 및 표 1). 헤모글로빈은 기준과 비교하여 제2주에 2.2 g/㎗로 증가되었다(표 1). PSA는 스크리닝시 2.4 ng/㎖로부터 제18주에 1.2 ng/㎖로 감소되었다(도 3B 및 표 1). 환자는 2010년 9월과 같이 화합물 1 치료를 계속한다.
논의
모두 3명의 환자는 화합물 1로 처리 시 뼈 스캔에 대한 방사성 트레이서 흡수의 현저한 감소를 경험하였다. 이들 발견점은 화합물 1에 의한 치료 동안 뼈 통증 및 반응 증거의 실질적인 감소 또는 연조직 병변의 안정화를 수반하였다. 환자 중 2명에서 효과의 개시는 매우 빨랐고, 뼈 스캔의 실질적인 개선 또는 근거리 분해능 및 통증의 개선은 처음 6주에 생겼다. 세 번째 환자에서, 뼈 스캔에서의 명백한 능력을 제6주에 관찰하였고, 제12주에 개선을 관찰하였다. 본 발명의 지식으로, 뼈와 연조직 빌병 둘 다에 대한 이러한 종합적이고 빠른 영향은 이 환자 집단에서 관찰된 적이 없었다.
뼈에서 방사성 트레이서의 흡수는 국소 혈액 유동 및 조골세포 활성 둘 다에 의존하며, 이들은 둘 다 뼈 병변과 관련된 종양 세포에 의해 병리적으로 조절될 수 있다. 따라서 흡수를 분석하는 것은 국소 혈액 유동의 중단, 조골세포 활성의 직접적인 조절, 뼈에서 종양 세포에 대한 직접적인 효과 또는 이들 처리의 조합에 기인할 수 있다. 그러나, CRPC를 지니는 인간에서 뼈 스캔에 대한 감소된 흡수는 이러한 작용제에 의한 수많은 시도에도 불구하고, VEGF/VEGFR 표적화된 치료에 의해 거의 단지 주목되지 않았다. 유사하게, CRPC 환자에서 뼈 스캔에 대해 감소된 흡수의 관찰은 암 세포를 직접적으로 표적화하는 아비라테론 및 암 세포와 파골세포 둘 다를 표적화하는 다사티닙에 대해 단지 거의 보고되지 않았다. 따라서, 혈관생성만을 표적화하는 것 또는 종양 세포 및/또는 파골세포를 선택적으로 표적화하는 것은 화합물 1로 처리된 환자에서 관찰된 것과 유사한 효과를 초래하지 않았다.
이들 결과는 CRPC의 진행에서 MET 및 VEGF 신호처리 경로에 대해 잠재적인 중요한 역할을 나타내며, 이들 경로를 동시에 표적화하는 것이 이 환자 집단에서 이환율과 사망률을 감소시키는 것을 보류할 수 있다는 가능성을 지적한다.
사례 연구 2
2상 적합한 무작위 중단 시험(randomized discontinuation trial: RDT)에서, 화합물 1은 본 방법에 의해 평가가능한 108명의 환자 중 82명(76%)에서 뼈 스캔에 대해 전이성 뼈 병변의 분해능 또는 안정화를 초래하였다. 화합물 1로 처리한 환자의 대다수는 감소된 뼈 통증을 보고하였고, 마약성 통증 의약에 의존하여 감소되었다. 전체 83명의 환자는 기준에서 보고된 뼈 전이 및 뼈 통증 및 통증 상태의 적어도 하나의 기준 후 평가가 있었다. 이 환자들 중에서, 56(68%)는 제6주 또는 제12주에 통증 개선이 있었다. 마약성 통증 의약은 기준 후 마약제 소모의 검토에 대해 평가가능한 67명의 환자에서 뼈 통증의 제어를 위해 기준시 필요하였다. 이들 67명 중에서, 47명(70%)은 뼈 통증에 대해 마약성 의약을 감소시키거나 또는 중단할 수 있었다. 조사자에 의해 평가되는 바와 같이, 뼈 통증 및 마약성 사용에 대한 데이터를 소급해서 수집하였다. 이들 결과는 화합물 1이 다른 형태의 뼈를 치료하고 개선시키며/시키거나 암에 기인하는 뼈 전이 및 통증을 개선시키기 위해 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
뼈 스캔에 의한 전이성 뼈 병변의 부분적 또는 완전한 분해능을 지니는 환자는 6개월에 질병 진행이 없이 남아있고, 통증 경감을 경험하거나, 그들의 마약성 진통제의 사용을 감소시키거나 또는 제거하거나, 종양 억제를 달성하고, 뼈 스캔 분해능을 달성하지 못한 환자와 비교할 때 골 전환의 마커에서 현저한 감소를 경험할 가능성이 더 많았다.
최근의 무진행 생존도(progression-free survival: PFS) 데이터는 화합물 1이 도세탁셀-나이브(naive) 및 사전처리된 환자에서 유사하고 것으로 나타난 중앙값 PFS를 초래하는 것으로 나타나며, 이를 바람직하게는 집단 매칭된 역사적 대조군과 비교한다. 이 연구의 무작위 중단 단계에서, 중앙값 PFS의 상당한 개선이 화합물 1에 대해 무작위화된 환자에서 관찰되었다. 단지 31명의 환자가 제12주에 무작위화되었지만, 결과는 고도로 통계적으로 유의하였고, 이는 위약 이상으로 상당히 큰 치료 효과를 시사한다. 빈혈 환자에서 헤모글로빈 수준의 지속적 증가가 또한 관찰되었다.
무작위화된 중단 단계에서, 제12주에 SD를 지니는 전체 31명의 환자를 위약 또는 화합물 1로 무작위화하였다. 제12주로부터, 조사자-평가된 중앙값 PFS는 위약 그룹(n=17)에 대해 제6주(95% 신뢰구간[Confidence Interval: CI]: 제5주, 제12주), 화합물 1 그룹(n=14)에 대해 제21주(95% CI: 11주, 상한이 아직 도달되지 않음)였다. 0.13(95% CI 0.03, 0.50)의 위험비(hazard ratio: HR)는 화합물 1 부문을 강하게 선호하였고, 이는 위약과 비교하여 화합물 1로 처리한 환자에 대해 진행 위험의 87% 감소와 대응된다. 이들 결과는 통계적으로 유의하였다(p=0.0007).
위약에 대해 무작위화된 것을 제외하고, 중앙값 PFS는 전체 집단에 대해 제29주였다(n=154). 도세탁셀-나이브 및 사전처리된 환자의 서브세트에서 중앙값 PFS는 각각 제24주(95% CI 24, 상한에 아직 도달되지 않음) 및 제29주(95% CI 18, 33)였다. 이들 데이터는 화합물 1 처리가 도세탁셀-나이브 및 사전처리된 집단 둘 다에서 지속적 질병 제어를 야기한다는 것을 나타낸다.
뼈 스캔에 대한 효과를 뼈 전이를 지니는 환자의 더 큰 서브세트(n=108)에서 독립적 평가자에 의해 추가로 평가하였다. 뼈 스캔의 부분적 또는 완전한 분해능을 82명(76%)의 피험체에서 관찰하였다. 23명의 환자(21%)는 뼈 스캔에 대해 안정한 질병(stable disease: SD)을 가졌고, 3명의 환자(3%) 만이 그들의 최고 평가로서 뼈에서 진행성 질병을 가졌다.
사후검증(post-hoc analysis)을 기반으로, 뼈 스캔 분해능을 지니는 환자(완전 또는 부분적)는 뼈 스캔 분해능을 달성하지 못한 환자와 비교하여(안정한 또는 진행중인 뼈 스캔), 6개월에 질병 진행에 없을 가능성이 더 컸고(61% 대 35%), 통증 경감을 경험하였으며(83% 대 43%), 그들의 마약성 진통제에 대한 필요를 감소시키거나 제거하였고(68% 대 33%), 종양 퇴보를 달성하였으며(78% 대 58%), 골 전환 마커에서 현저한 감소를 경험하였다(60% 대 43%).
기준 뼈 통증을 갖는 55명의 환자 중에서, 42명은 완전한(n=10) 또는 부분적(n=32) 분해능을 가졌고, 13명은 뼈 스캔 평가에 의한 질병의 안정화를 가졌다. 이들 환자 중에서, 각각 80%, 84% 및 38%는 뼈 통증의 개선이 보고되었다. 이들 발견점은 뼈 스캔 영상의 변화와 질병의 임상적 증상의 개선 사이의 연관을 처음으로 나타내는 것이다.
종양 성장, 전이 및 혈관생성의 저해제인 화합물 1은 다수 암의 발생 및 진행에 연루된 중요한 키나제인 MET 및 VEGFR2를 동시에 표적화한다. MET의 두드러진 발현이 뼈 전이에서 더 높은 발현 수준에 대한 증거와 함께 원발성 및 전이성 전립선 암종에서 관찰되었다. MET에 대한 리간드인 간세포 증식 인자(hepatocyte growth factor: HGF)의 과발현이 또한 전립선 암종에서 관찰되었고, HGF의 증가된 혈장 수준은 CRPC의 전반적인 생존도의 감소와 관련된다. 임상전 연구로부터의 데이터는 또한 HGF와 MET가 둘 다 전립선 암에서 안드로겐 신호처리 경로에 의해 조절되며, MET 신호처리의 상향조절이 안드로겐-독립적 종양 성장에 대한 전이와 관련된다는 것을 시사한다. 추가적으로, MET와 VEGFR 신호처리 경로는 둘 다 또한 조골세포 및 파골세포(뼈 전이의 확립 및 진행 동안 종종 조절장애가 있는 뼈 미세환경의 세포)의 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다.
CRPC를 지니는 환자에서 이환율 및 사망률의 주요 원인은 뼈에 대한 전이인데, 이는 약 90%의 경우에 발생한다. 뼈 전이는 정상 뼈 리모델링의 국소 파괴를 야기하며, 병변은 일반적으로 영상에 대한 조골세포(뼈형성) 표현형에 대한 경향을 나타낸다. 이들 병변은 종종 증가된 골격 골절, 척수 압박 및 중증의 뼈 통증을 야기한다. 조골세포 병변은 새로 형성된 뼈에 99mTc-표지된 메틸렌-다이포스포네이트 방사성 트레이서의 빠른 혼입을 검출하는 뼈 스캔에 의해 CRPC 환자에서 전형적으로 시각화된다. 추가로, 조골세포 및 파골세포 활성에 대한 마커인 ALP 및 CTx의 증가된 혈액 수준은 뼈 전이를 지니는 CRPC 환자에서 종종 관찰되었고, 이는 더 짧은 전반적인 생존도와 관련된다.
사례 연구 4: 뼈 전이를 지니는 신세포암
뼈 전이를 지니는 신세포암이 있는 환자의 I상 시험에서, 환자 기반 뼈 스캔 분석에서 종양 수축을 관찰하였다(도 4). 뼈 스캔에 대해 뼈 병변의 분해능을 나타내는 이 환자는 또한 통증을 제어하기 위해 제7주까지 마약의 사용이 실질적으로 감소되었고, 제25주까지 마약 사용의 감소가 계속되었다. 기준에서 뼈 전이 및 통증(10의 규모에 대해 통증 스코어 5)을 지니는 신세포암이 있는 두 번째 환자는 제4주까지 통증의 완전한 분해능을 보고하였고, 연구의 제73주 현재 무통증으로 남아있었다.
사례 연구 5: 뼈 전이를 지니는 흑색종
뼈 전이를 지니는 흑색종이 있는 65명의 환자의 무작위 중단 연구에서, 뼈 스캔 분석에 기반하여 65명의 환자 중 39명(60%)에서 종양 차단을 관찰하였다(도 5).
사례 연구 6: 뼈 전이를 지니는 유방암
유방암을 지니는 44명 환자의 무작위 중단 연구에서, 10명이 뼈 스캔 분해능에 대해 평가가능하게 되는 것을 발견하였다. 뼈 스캔 분석을 기반으로 4명(40%) 환자에서 종양 차단을 관찰하였다.
사례 연구 7: 뼈 전이를 지니는 분화된 갑상선암.
1상 약물-약물 시험에서, 분화된 갑상선암을 지니는 15명의 환자를 등록하였는데, 이들 중 한명은 두개골에 뼈 전이가 있었다. 이 병변은 MRI에 의해 판단되는 바와 같은 카보잔티닙 처리의 9주 후 극적인 반응을 나타내었다(도 6).
연구 8: CTx 혈장 농도에 대한 화합물 1 투여의 효과
뼈 전이가 없는 비스포스포네이트 처리된 환자 및 비스포스포네이트 나이브 환자와 비교한 바와 같이 뼈 전이가 있는 환자에서 1형 콜라겐의 가교된 C-말단 텔로펩타이드(CTx) 농도의 혈장 농도에서 변화의 측정에 기반하여 파골세포 활성에 대한 화합물 1 처리 효과를 또한 조사하였다. 연구의 제6주 및 제12주에 ELISA에 의해 분석한 혈장 샘플에 기반한 기준선에 대해 대다수의 환자에서 CTx 수준은 하락하였다. 결과는 뼈 흡수를 저해하는 화합물 1의 능력을 나타낸다.
기타 실시형태
앞서 언급한 개시내용은 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 정신과 범주 내에 남아있기는 하지만, 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.변화 및 변형은 첨부하는 특허청구범위의 범주 내에서 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적이며, 제한적이지 않은 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 범주는 따라서, 상기 기재를 참조하지 않고 결정되어야 하지만, 이러한 특허청구범위에 부여되는 동등물의 전체 범주와 함께 다음의 첨부하는 특허청구범위를 참조로 하여 결정되어야 한다.

Claims (22)

  1. 유방암, 흑색종, 신세포암, 육종, 폐암 또는 갑상선암과 관련된 뼈암을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뼈암의 치료방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    R1은 할로이고;
    R2는 할로이며;
    R3은 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 (C1-C6)알킬이며;
    Q는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이중 MET 및 VEGF 조절제는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 뼈암의 치료방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00019

    상기 식에서,
    R1은 할로이고;
    R2는 할로이며;
    Q는 CH 또는 N이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 뼈암의 치료방법:
    [화합물 1]
    Figure pct00020
  4. N-(4-{[6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-다이카복사마이드인 제3항의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I, 화학식 Ia의 화합물 및 화합물 1은 (L)- 또는 (D)-말산염인 것인 뼈암의 치료방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 (L) 말산염 및/또는 상기 (D) 말산염의 상기 결정질 N-1 형태인 것인 뼈암의 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 뼈 암은 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암으로부터의 뼈 전이인 것인 뼈암의 치료방법.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뼈 전이의 증가된 골격 골절, 척수 압박 및 중증의 뼈 통증을 수반하는 비구조적(unstructured) 뼈의 비정상적 침착을 개선시키기 위한 방법.
  9. 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 전이성 뼈 병변을 감소시키거나 또는 안정화시키는 방법으로서, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 뼈 병변을 감소시키거나 또는 안정화시키는 방법.
  10. 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 전이성 뼈 병변에 기인하는 뼈 통증을 감소시키거나, 치료하거나 또는 최소화하는 방법으로서, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 뼈 병변에 기인하는 뼈 통증을 감소시키거나, 치료하거나 또는 최소화하는 방법.
  11. 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암과 관련된 뼈 전이를 예방하기 위한 방법으로서, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 치료적 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뼈 전이를 예방하기 위한 방법.
  12. 폐암, 유방암, 흑색종, 신세포암 또는 갑상선암이 뼈에 전이된 환자에서 전반적인 생존도를 연장시키기 위한 방법으로서, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 전반적인 생존도를 연장시키기 위한 방법.
  13. 치료가 필요한 개체에서 뼈 암 통증을 치료하는 방법으로서, 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을, 선택적으로 약제학적 조성물로서 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뼈 암 통증의 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 뼈암 통증은 뼈에서 비롯된 암으로부터 유래하는 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 골육종으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 암으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 유방암으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 폐암으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 육종으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 신장암으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 갑상선암으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 뼈 암 통증은 뼈에 전이된 흑색종으로부터 유래된 것인 뼈 암 통증의 치료방법.
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