TW201806598A - 治療癌症及骨癌疼痛之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種已經轉移至骨中之癌症，尤其肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌、甲狀腺癌之療法。本發明亦係關於一種為需要此治療之個體治療骨癌疼痛之方法，其包括投與該個體有效量之式I之化合物。

Description

治療癌症及骨癌疼痛之方法
本發明係關於癌症，尤其係骨病較為常見之癌症的療法。此類癌症包括乳癌、黑素瘤、腎細胞癌及甲狀腺癌以及其他癌症，利用文中所揭示之式I之化合物治療。除治療此類形式的癌症外，式I之化合物可用於治療與骨轉移相關的疼痛。可利用成像技術(尤其包括磁共振成像)監測式I之化合物治療此類及其他形式的癌症及相關骨疼痛之能力。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2011年5月2日申請之美國臨時申請案第61/481,682號及於2011年11月8日申請之美國臨時申請案第61/557,366號之優先權，所有均以引用之方式併入本文。
骨病在患有前列腺癌、肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌及甲狀腺癌之患者中為常見的。例如，去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)為男性癌症相關死亡的主要原因。儘管用於CRPC之系統療法之進展，但存活方面的改良不足，且事實上，罹患該疾病之所有患者平均存活時間為約2年。CRPC之致病率及死亡率之主要原因為轉移至骨中，其在約90%的病例中發生。
轉移至骨中為涉及癌細胞與包括成骨細胞、蝕骨細胞及內皮細 胞之骨微環境之組份之間的相互作用的複雜過程。骨轉移導致局部擾亂正常骨重塑及病變一般顯示成骨(骨形成)或溶骨(骨溶解)活性的傾向。儘管患有骨轉移之大多數CRPC患者表現兩種類型的病變特徵，而前列腺癌骨轉移通常為成骨性，其中未結構化骨之異常沉積，伴有增加之骨骼斷裂、脊髓壓迫及嚴重骨疼痛。
受體酪胺酸激酶MET在細胞遷移、增殖及存活中起著重要作用，且已經表明為一種在腫瘤血管生成、侵入及轉移中之關鍵因素。在原發及轉移性前列腺癌中已經觀察到MET之顯著表現，相比淋巴結轉移或原發腫瘤，在骨轉移中之表現程度明顯更高。
MET信號可影響成骨細胞及蝕骨細胞的功能。已經在成骨細胞成骨時觀察到MET之強免疫組化染色，而HGF及MET兩者均係藉由活體外成骨細胞及蝕骨細胞表現並調節細胞反應諸如增殖、遷移及分化。已經提出由成骨細胞之HGF的分泌為一種在成骨細胞/蝕骨細胞偶聯中之關鍵因素及被認為可促進藉由表現MET之腫瘤細胞之骨轉移之形成。
血管內皮生長因子(VEGF)及其內皮細胞上之受體被廣泛認為作為在腫瘤血管生成過程中之關鍵調節物。在前列腺癌中，在血漿或尿中升高之VEGF係與更短的總存活時間有關。VEGF亦可藉由結合至神經纖毛蛋白-1激活腫瘤細胞中之MET途徑中起作用，神經纖毛蛋白-l在前列腺癌中頻繁地上調及激活共受體錯合物中之MET。靶向VEGF信號途徑之藥物在患有CRPC以及乳癌、黑素瘤、腎細胞癌及甲狀腺癌之患者中已經證實某些活性。
類似於MET，VEGF信號途徑在骨形成及重塑中強烈地牽涉到。成骨細胞及蝕骨細胞均表現VEGF及VFGF受體，其涉及調節細胞增 殖、遷移、分化及存活之自分泌及/或副分泌回饋機制[62-66]。利用基因改性之小鼠的實驗已經表明血管生成及成骨細胞中之VEGF信號在骨形成及修復中均為重要的。
需要一種治療患有乳癌、黑素瘤、腎細胞癌及甲狀腺癌之人類患者之癌症及與此類形式之癌症相關之骨轉移的方法。亦需要一種為需要治療之個體治療骨癌或與骨轉移有關之疼痛的方法。
此類及其他需要係藉由本發明來滿足，其係關於一種治療與乳癌、黑素瘤、腎細胞癌、肺癌及甲狀腺癌有關之骨癌的方法。該方法包括對需要該治療之患者投與治療有效量的可調節MET及VEGF信號之化合物。在一些實施例中，該骨癌為與乳癌、黑素瘤、腎細胞癌及甲狀腺癌有關之骨轉移。
在一個態樣中，本發明係關於一種治療骨轉移、肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌或與乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌相關之骨轉移之方法，其包括對需要該治療之患者投與治療有效量的可調節MET及VEGF信號之化合物。在一些實施例中，該骨癌或轉移為成骨細胞性骨癌或骨轉移。
在該態樣及其他態樣之一個實施例中，雙效MET/VEGF抑制劑為式I之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；R3為(C1-C6)烷基；R4為(C1-C6)烷基；及Q為CH或N。
在另一實施例中，該式I之化合物為化合物1：
或其醫藥上可接受的鹽。已知化合物1為N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
在另一態樣中，本發明提供一種治療與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之骨轉移的方法，其包括對需要該治療之患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種減少或穩定與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之轉移骨病變的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種減少因與肺癌、乳癌、黑素 瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之轉移骨病變的骨疼痛的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或減少因與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之轉移骨病變的骨疼痛的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種預防與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之骨轉移的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種預防患有肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌但還未發展成轉移性疾病之患者之骨轉移的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種延長患有肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌之患者之總存活時間的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽的醫藥調配物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體骨癌疼痛之方法，其包括對該個體投與有效量之式I之化合物或式I之化合物之蘋果酸鹽或 式I之化合物之另一醫藥上可接受的鹽，給需要該治療之患者。在一個具體實施例中，該式I之化合物為化合物1。在此態樣中，骨癌疼痛可來源於骨癌、骨肉瘤以及轉移至骨中之癌症。因此，在此態樣中，骨癌疼痛可來自包括但不限於自肺癌、乳癌、肉瘤或腎癌之骨轉移之列表。
在此類及其他態樣中，可以利用各種生理標記物(諸如骨代謝之循環生物標記物(即bALP、CTx及NTx))、循環腫瘤細胞(CTC)計數及成像技術，以定性及定量方式測定式I之化合物於治療、減輕或降低骨轉移嚴重性之能力。成像技術包括正子放射斷層攝影術(PET)或電腦斷層攝影術(CT)及磁共振成像。藉由利用此類成像技術，可以監測及定量對利用式I之化合物之治療作出反應之腫瘤尺寸之減少及骨病變之數目及尺寸之減少。
在此類及其他態樣中，當投與式I之化合物給患有CRPC之患者時，已經觀察到軟組織及內臟性病變收縮之結果。而且，投與式I之化合物導致患有貧血之CRPC患者之血紅蛋白濃度增加。
圖1A-C顯示患有CRPC之患者1之骨掃描(圖1A)、骨掃描反應(圖1B)及CT掃描數據(圖1C)。
圖2A-C顯示患有CRPC之患者2之骨掃描(圖2A)、骨掃描反應(圖2B)及CT掃描數據(圖2C)。
圖3A-B顯示患有CRPC之患者3之骨掃描(圖3A)、骨掃描反應(圖3B)。
圖4A及B顯示患有骨轉移之腎細胞癌患者之骨掃描(圖4A)、骨掃描反應(圖4B)。
圖5A及5B顯示患有骨轉移之黑素瘤患者之骨掃描(圖5A)、骨掃描反應(圖5B)。
圖6顯示來自患有分化型甲狀腺癌之患者在治療之前(圖6A)及之後(圖6B)的骨轉移之CT掃描。
縮寫及定義
下列縮寫及術語在全文中具有指定之含義：
符號「-」表示單鍵，「=」表示雙鍵。
當描述或敘述化學結構時，除非另外明確表明，否則假定所有碳含有氫取代基以符合四價。例如，在如下示意圖左邊的結構中，暗指含9個氫。在右邊結構中描繪9個氫。有時，結構中之特定原子係在本文化學式中敘述為具有氫作為取代基(明確定義之氫)，例如-CH2CH2-。一般技術者應理解，前述技術在化學技術中為共同的，以提供簡短及間潔地敘述其他複雜之結構。
若基團「R」描述為「浮」於環體系上，例如在以下化學式：
中，除非另有定義，否則取代基「R」可位於環體系之任何原子上，其假設從環原子中之一個取代一個描述、暗指或明確定義之氫，只要形成穩定結構。
若基團「R」描述為浮於稠環體系上，例如在以下化學式：或或
中，除非另有定義，否則取代基「R」可位於稠環體系的任何原子上，其假設從環原子中之一個取代一個描述之氫(例如在上式中之-NH-)、暗指之氫(例如在上式中，其中氫未顯示但應理解為存在)或明確定義之氫(例如在上式中，「Z」表示=CH-)，只要形成穩定結構。在所描述之實例中，「R」基團可位於稠環體系之5員或6員環上。當 基團「R」描述為存在於包含飽和碳之環體系上時，例如在以下化學式：
中，其中在該實例中，「y」可大於1，其假設每個取代環上當前描述、暗指或明確定義之氫；除非另外定義，否則在所得結構為穩定的情形下，兩個「R'」可位於相同碳上。一個簡單實例為R為甲基；可在描述之環的碳(「環狀」碳)上存在同碳二甲基。在另一實例中，位於相同碳上之兩個R'(包括該碳)可形成環，因此產生如例如在下列化學式中所描述之環的螺環(「螺環」基團)結構：
「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
針對文中所述之各反應的「產率」表述為理論產率之百分比。
用於本發明之目的之患者包括人及其他動物(尤其哺乳動物)及其他生物。因此，該等方法可適用於人類療法及獸用應用中。在另一實施例中，該患者為哺乳動物，及在另一實施例中，該患者為人。
化合物之「醫藥上可接受的鹽」表示一種醫藥上可接受且具有母化合物之所需藥理活性的鹽。應理解，醫藥上可接受的鹽為無毒的。有關適當的醫藥上可接受的鹽的其他資訊可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，或S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」J.Pharm.Sci.,1977；66：1-19，兩者均以引用之方式併入本文。
醫藥上可接受的酸加成鹽之實例包括利用無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙 酸、己酸、環戊基丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、安息香酸、肉桂酸、3-(4-羥基苄醯基)安息香酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀胺酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸及水楊酸等形成之彼等。
「前藥」係指藉由例如在血中水解在體內轉換(一般迅速地)以產生上式母化合物之化合物。常見實例包括但不限於具有攜帶羧酸部份之活性形式之化合物的酯及醯胺形式。本發明之化合物之醫藥上可接受的酯的實例包括但不限於烷基酯(例如具有約1至約6個碳之彼等)，該烷基為直連或分支鏈。可接受的酯亦包括環烷基酯及芳烷基酯，諸如但不限於苯甲酯。本發明之化合物之醫藥上可接受的醯胺的實例包括但不限於一級醯胺、二級及三級烷基醯胺(例如具有約1至約6個碳之彼等)。可按照習知方法製備本發明之化合物之醯胺及酯。前藥之詳盡論述提供於T.Higuchi及V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series and Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，出於各種目的，兩者均以引用之方式全文併入本文。
「治療有效量」為當投與至患者時可減輕疾病症狀之本發明之化合物的含量。治療有效量欲包括有效調節c-Met及/或VEGFR2或有效治療或預防癌症之僅化合物或化合物與其他活性成分組合之含量。 構成「治療有效量」之本發明之化合物之含量將根據該化合物、疾病狀態及其嚴重性、待治療患者之年齡等而變化。考慮到其知識及本揭示案，一般技術者可以確定治療有效量。
文中使用之疾病、病症或症候群之「治療」或「療法」包括(i)預防在人體發生疾病、病症或症候群，即，使得疾病、病症或症候群之臨床症狀不會在可能會暴露或先期暴露至疾病、病症或症候群但還未經歷或展現該疾病、病症或症候群之症狀的動物中形成；(ii)抑制疾病、病症或症候群，即抑制其發展；及(iii)減輕疾病、病症或症候群，即，使得疾病、病症或症候群退化。如在相關技術中所知，可能需要因全身對局部遞送、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、藥物相互作用及病症的嚴重性作出調解，及可藉由一般經驗確定。
實施例
在一個實施例中，該式I之化合物為式Ia之化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為鹵素；R2為鹵素；及Q為CH或N。
在另一實施例中，該式I之化合物為化合物1：
或其醫藥上可接受的鹽。如先前所述，化合物1在此係指N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。WO 2005/030140揭示化合物1及敘述如何製備之(實例12、37、38及48)及亦揭示此化合物抑制、調控及/或調節激酶之信號傳遞的治療活性(分析，表4，條目289)。實例48位於WO 2005/030140中之段落[0353]中。
在其他實施例中，式I、Ia之化合物或化合物1或其醫藥上可接受的鹽係以醫藥組合物投與，其中該醫藥組合物另外包括醫藥上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在一個具體實施例中，該式I之化合物為化合物1。
文中所述之式I、式Ia之化合物及化合物1包括所述化合物以及各自的異構物及異構物之混合物。在各情形下，該式I之化合物包括所述化合物之醫藥上可接受的鹽、水合物及/或溶劑化物及任何各自的異構物或其異構物之混合物。
在其他實施例中，該式I、Ia之化合物或化合物1可為蘋果酸鹽。式I之化合物及化合物1之蘋果酸鹽揭示於PCT/US2010/021194及61/325095中。
在其他實施例中，該式I、Ia或1之化合物可為(D)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，該式I、Ia或1之化合物可為蘋果酸鹽。
在其他實施例中，該式I、Ia或1之化合物或化合物1可為(L)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，化合物1可為(D)-蘋果酸鹽。
在其他實施例中，化合物1可為(L)-蘋果酸鹽。
在另一實施例中，化合物1之蘋果酸鹽為在美國專利申請案第61/325095號中所揭示之化合物1之(L)-蘋果酸鹽及/或(D)-蘋果酸鹽之結晶型N-1型。亦在WO 2008/083319可見包括化合物1之蘋果酸鹽之N-1及/或N-2結晶型之結晶型對映異構體之性質。製備及表徵此類形式之方法全面地敘述於PCT/US10/21194中，其係以引用之方式全文併入本文。
在另一實施例中，本發明係關於一種減輕骨轉移症狀之方法，其包括對需要該治療之患者投與在文中所揭示之任何實施例中之治療有效量的式I之化合物。在一個具體實施例中，該式I之化合物為化合物1。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療與骨轉移相關之疼痛之方法，其包括對需要該治療之患者投與在文中所揭示之任何實施例中之治療有效量的式I之化合物。在一個具體實施例中，該式I之化合物為化合物1。
在另一實施例中，在多西他賽(taxotere)治療後投與該式I之化合物。在一個具體實施例中，該式I之化合物為化合物1。
在另一實施例中，該式I之化合物係與米托蒽醌(mitoxantrone)加強的松(prednisone)同樣有效或比其更有效。在一個具體實施例中， 該式I之化合物為化合物1。
在另一實施例中，該式I、Ia之化合物或化合物1或其醫藥上可接受的鹽作為錠劑或膠囊每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式經口投與。
在另一實施例中，化合物1係作為包含至多100mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含100mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含95mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含90mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含85mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含80mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含75mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含70mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含65mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含60mg化合物1之膠囊或錠 劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含55mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含50mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含45mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含40mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含30mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含25mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含20mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含15mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含10mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為包含5mg化合物1之膠囊或錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為下表所提供之錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為下表所提供之錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
在另一實施例中，化合物1係作為下表所提供之錠劑以其游離鹼或蘋果酸鹽形式每日經口投與一次。
可根據所需化合物1之劑量，調整以上提供之任何錠劑調配物。因此，各調配物成分之含量可按比例調整以提供包含如在先前段落中所提供之各種含量之化合物1的錠劑調配物。在另一實施例中，該調配物可包含20、40、60或80mg化合物1。
投與
以單純形式或適宜醫藥組合物形式之式I、式Ia之化合物或化合物1之投與可經由任何可接受的投與模式或用於起相似作用之藥物而進行。因此，投與可為例如以固體、半固體、凍乾粉末，或液體劑型例如錠劑、栓劑、藥丸、軟彈性及硬明膠劑量(其可呈膠囊或錠劑)、粉末、溶液、懸浮液、或氣溶膠等之形式，具體言之以適合精確劑量之簡單投與的單位劑型，經口、鼻、非經腸(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部、經皮、陰道內、膀胱內、鞘內或經直腸。
組合物將包括習知醫藥載體或賦形劑及作為活性藥物之式I之化合物，及另外可包括載體及佐劑等。
佐劑包括防腐劑、潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、調味品、芳香劑、乳化劑及分散劑。可以藉由各種抗細菌及抗真菌藥物(例如對羥苯甲酸、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)確保預防微生物的作用。亦可能需要包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。可以藉由利用延遲吸收的作用 劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之延長吸收。
若需要，式I之化合物之醫藥組合物亦可包含少量輔助性物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑等，諸如檸檬酸、單月桂酸山梨醇酐酯、油酸三乙醇胺酯、丁羥甲苯等。
組合物之選擇取決於多種因素諸如藥物投與模式(例如，就經口投與而言，組合物可為錠劑、藥片或膠囊的形式)及藥物的生物可利用性。最近，尤其針對顯示不良生物可利用性之藥物而言，基於可藉由增加表面積(即降低顆粒大小)增加生物可利用性之原理，研製醫藥組合物。例如，美國專利第4,107,288號敘述具有10至1,000nm之尺寸範圍之顆粒的醫藥組合物，其中活性物質支撐於交聯大分子基質上。美國專利第5,145,684號敘述一種醫藥組合物之製法，其中藥物在表面改質劑之存在下粉碎成奈米顆粒(400nm之平均顆粒尺寸)及隨後分散在液體介質中以產生展現顯著高生物可利用性的醫藥組合物。
適合非經腸注射之組合物可包括生理可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復水為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適宜的混合物、植物油(如橄欖油)及可注射有機酯如油酸乙酯。可藉由例如利用塗料如卵磷脂，藉由在分散液的情形中維持所需顆粒大小及藉由利用界面活性劑而維持適當的流動性。
一種具體投與途徑為利用可按照待治療疾病狀態之嚴重程度調整的常規每日劑量方案經口投與。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥片、粉末及顆粒。在該類固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性常用賦形劑 (或載體)，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或增充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(b)黏合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯樹膠，(c)保濕劑例如甘油，(d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、交聯羧甲纖維素鈉、矽酸鹽絡合物及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收加速劑，例如四級銨化合物，(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等，(h)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物混合。在膠囊、錠劑及藥片的情形下，劑型亦可包括緩衝劑。
可以利用包衣及殼諸如腸衣及相關技術中已知的其他各者製備如上所述之固體劑型。其可包含遮光劑，及亦可為在腸道之某一部份以延遲方式釋放活性化合物之此組合物。可使用之植入式組合物的實例為聚合物物質及蠟。活性化合物亦可呈微囊封形式，若適宜，可加入一或多種上述賦形劑。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此類劑型係例如藉由溶解、分散等式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽、及可選之醫藥佐劑於載體諸如水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，尤其係棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨糖醇之脂肪酸酯；或此類物質的混合物等中，藉此形成溶液或懸浮液而製備。
除活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異十八 烷醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠或此類物質的混合物等。
用於直腸投與之組合物為例如栓劑，其可以藉由混合式I之化合物與例如適當的無刺激性賦形劑或載體諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟而製備，其在常溫下為固體但在體溫下為液體及因此當在適當的體腔中時熔化及釋放其中之活性組分。
用於局部投與式I之化合物的劑型包括軟膏、粉末、噴霧及吸入劑。活性組分在無菌條件下與生理可接受的載體及任何需要的防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼藥組合物、眼膏、粉末及溶液亦視為位於本揭示案之範圍內。
壓縮氣體可用於分散呈氣溶膠形式的式I之化合物。適合該目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
一般而言，取決於預定投與模式，醫藥上可接受的組合物將包含約1重量%至約99重量%之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及99重量%至1重量%之適當的醫藥賦形劑。在一個實例中，該組合物將為約5重量%至約75重量%之式I、式Ia之化合物或化合物1或其醫藥上可接受的鹽，剩餘為適當的醫藥賦形劑。
製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者所知曉或明瞭；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。根據該揭示案之教示，待投與之組合物在任何情形中包含治療有效量之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽以治療疾病狀態。
該揭示案之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物係以治療有效量投與，該治療有效量將依據包括所用之具體化合物的活性、化 合物之代謝安定性及作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病狀態之嚴重性及進行療法之主體的多種因素而變化。式I、式Ia之化合物或化合物1可以在每日約0.1至約1,000mg之範圍內之劑量水準投與至患者。對於具有約70kg體重的正常成人，劑量可為例如在約0.01至約100mg/公斤體重/日之範圍內。然而，使用之具體劑量可變化。例如，劑量可取決於包括患者之需求、待治療病症的嚴重性及所使用化合物之藥理活性的諸多因素。用於特定患者之最佳劑量的確定為一般技術者所知曉。
在其他實施例中，將式I、式Ia之化合物或化合物1與其他癌症治療同時投與至患者。此類治療尤其包括其他癌症化療、荷爾蒙替代療法、輻射療法或免疫療法。其他療法的選擇取決於包括化合物之代謝安定性及作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定疾病狀態的嚴重性及進行療法之主體的諸多因素。
化合物1之製法
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽之製法
用於製備N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺及其(L)-蘋果酸鹽的合成途徑描繪於反應圖1中。
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉之製法
向反應器按順序添加6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(10.0kg)及乙腈(64.0L)。將所得混合物加熱至約65℃及添加磷醯氯(POCl3，50.0kg)。在添加POCl3後，反應混合物之溫度升至約80℃。當少於2%之初始物質殘留(處理中高效液相層析法[HPLC]分析)時，反應視為完全(約9.0小時)。反應混合物冷卻至約10℃及隨後在二氯甲烷(DCM，238.0kg)、30% NH4OH(135.0kg)及冰(440.0kg)之冷溶液中停止。將所得混合物加溫至約14℃，及分離相。利用水(40.0kg)洗滌有機相及藉由真空蒸餾濃縮，除去溶劑(約190.0kg)。向該批料中添加甲基第三丁基醚(MTBE，50.0kg)，及將混合物冷卻至約10℃，在此期間產物結晶出。藉由離心回收固體、利用正庚烷(20.0kg)洗滌及在約40℃下乾燥以獲得標題化合物(8.0kg)。
6,7-二甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉之製法
向反應器中按順序添加4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉(8.0kg)、4-硝基苯酚(7.0kg)、4-二甲基胺基吡啶(0.9kg)及2,6-二甲基吡啶(40.0kg)。將反應器內容物加熱至約147℃。當反應完全(如藉由處理中HPLC分析所測定，小於5%之初始物質殘留，約20小時)時，使反應器內容物冷卻至約25℃。添加甲醇(26.0kg)，接著添加溶於水(50.0kg)中之碳酸鉀(3.0kg)。攪拌反應器內容物約2小時。過濾所得固體沉澱物、用水(67.0kg)洗滌及在25℃乾燥約12小時以獲得標題化合物(4.0kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之製法
將包含甲酸鉀(5.0kg)、甲酸(3.0kg)及水(16.0kg)之溶液添加至已經加熱至約60℃之含於四氫呋喃(40.0kg)中之6,7-二甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-喹啉(4.0kg)、10%碳載鈀(50%親水，0.4kg)的混合物中。進行添加以使反應混合物的溫度保持約60℃。當利用處理中HPLC分析測定反應完全(小於2%之初始物質殘留，一般1.5至15小時)時，過濾反應器內容物。藉由在約35℃真空蒸餾濃縮濾液至其原體積的一半，其導致產物沉澱。藉由過濾回收產物，用水(12.0kg)洗滌及在真空約50℃下乾燥以獲得標題化合物(3.0kg；97%AUC)。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸之製法
將三乙胺(8.0kg)以一定速率添加至可購得之含於THF(63.0kg)中之環丙烷-1,1-二羧酸(10.0kg)之冷卻(約4℃)溶液中以使該批料溫度不超過10℃。攪拌溶液約30分鐘，及接著添加亞硫醯氯(9.0kg)，保持該批料溫度低於10℃。當完成添加時，以一定速率添加含於THF(25.0kg)中之4-氟苯胺(9.0kg)之溶液以使該批料溫度不超過10℃。攪拌混合物約4小時及接著利用乙酸異丙酯(87.0kg)稀釋。按順 序利用氫氧化鈉水溶液(2.0kg，溶於50.0L水中)、水(40.0L)及氯化鈉水溶液(10.0kg，溶於40.0L水中)洗滌該溶液。藉由真空蒸餾濃縮有機溶液，接著藉由添加庚烷，導致固體沉澱。藉由離心回收固體及接著在約35℃真空下乾燥以獲得標題化合物(10.0kg)。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之製法
將草醯氯(1.0kg)以一定速率添加至含於THF(11kg)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.02kg)之混合物中之1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸(2.0kg)之溶液中以使該批料溫度不超過30℃。該溶液可用於下一步驟中而不需進一步處理。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之製法
將包含1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之來自上一步驟之溶液以一定速率添加至含於THF(27.0kg)及水(13.0kg)中之4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(3.0kg)及碳酸鉀(4.0kg)之混合物中以使該批料溫度不超過30℃。當反應完全(約10分鐘)時，添加水(74.0kg)。在15至30℃下攪拌混合物約10小時，其導致產物沉澱。藉由過濾回收產物，利用預先製備的THF(11.0kg)及水(24.0kg)之溶液洗滌及在約65℃真空下乾燥約12小時以獲得標題化合物(游離鹼，5.0kg)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 10.2(s,1H),10.05(s,1H),8.4(s,1H),7.8(m,2H),7.65(m,2H),7.5(s,1H),7.35(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),6.4(s,1H),4.0(d,6H),1.5(s,4H)。LC/MS：M+H=502。
N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺、(L)蘋果酸鹽之製法
將含於水(2.0kg)中之L-蘋果酸(2.0kg)之溶液添加至含於乙醇中之環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺游離鹼(15，5.0kg)之溶液中，保持約25℃之批料溫度。接著添加碳(0.5kg)及硫醇矽石(0.1kg)，及將所得混合物加熱至約78℃，在此刻，添加水(6.0kg)。然後過濾反應混合物，接著添加異丙醇(38.0kg)。使反應混合物冷卻至約25℃。藉由過濾回收產物及利用異丙醇(20.0kg)洗滌及在約65℃乾燥以獲得標題化合物(5.0kg)。
用於製備化合物1之另一途徑描繪於反應圖2中。
4-氯-6,7-二甲氧基-喹啉之製法
向反應器中按順序添加6,7-二甲氧基-喹啉-4-醇(47.0kg)及乙腈(318.8kg)。將所得混合物加熱至約60℃及添加磷醯氯(POCl3，130.6kg)。在添加POCl3後，反應混合物溫度升至約77℃。當小於3%之初始物質殘留(處理中高效液相層析法[HPLC]分析)時，反應視為完全 (約13小時)。將反應混合物冷卻至約2至7℃及隨後在二氯甲烷(DCM，482.8kg)、26% NH4OH(251.3kg)及水(900L)之冷溶液中停止。所得混合物升溫至約20至25℃，及分離相。透過AW hyflo super-cel NF床(矽藻土，5.4kg)過濾有機相，及利用DCM(118.9kg)洗滌過濾床。係利用鹽水(282.9kg)洗滌合併之有機相及與水(120L)混合。分離相及藉由真空蒸餾濃縮有機相，除去溶劑(約95L殘餘體積)。將DCM(686.5kg)加入含有有機相之反應器中並藉由真空蒸餾濃縮，除去溶劑(約90L殘餘體積)。隨後加入甲基第三丁基醚(MTBE，226.0kg)及將混合物之溫度調整至-20至25℃及保持2.5小時。此導致固體沉澱物，接著過濾其，利用正庚烷(92.0kg)洗滌，及在約25℃、氮氣下，於過濾器上乾燥以獲得標題化合物(35.6kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之製法
在20至25℃下，將溶於N,N-二甲基乙醯胺(DMA，184.3kg)之4-胺基苯酚(24.4kg)添加至包含4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、第三丁氧化鈉、(21.4kg)及DMA(167.2kg)之反應器中。接著將該混合物加熱至100至105℃達約13小時。在利用處理中HPLC分析測定反應視為完全(少於2%之初始物質剩餘)後，將反應器內容物在15至20℃下冷卻及以一定速率加水(預冷卻，2至7℃，587L)以維持15至30℃之溫度。過濾所得固體沉澱物，利用水(47L)及DMA(89.1kg)之混合物及最後用水(214L)洗滌。接著在約25℃，於過濾器上乾燥濾餅以產生粗製4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(59.4kg濕重，基於LOD計算為41.6kg乾重)。將粗製4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺在四氫呋喃(THF，211.4kg)及DMA(108.8kg)之混合物中回流(約75℃)約1小時及接著冷卻至0至5℃及老化約1小時，隨後，過濾固體，利用 THF(147.6kg)洗滌及在真空，約25℃下，於過濾器上乾燥以產生4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(34.0kg)。
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之另一製法
將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(34.8kg)及4-胺基苯酚(30.8kg)及第三戊氧化鈉(1.8當量)88.7kg，35重量%THF溶液)加入反應器，接著加入N,N-二甲基乙醯胺(DMA，293.3kg)。然後將該混合物加熱至105至115℃達約9小時。在利用處理中HPLC分析測定反應視為完全(少於2%之初始物質剩餘)後，將反應器內容物在15至25℃冷卻，及歷時2小時加水(315kg)同時維持介於20與30℃之間的溫度。接著在20至25℃下，再攪拌反應混合物1小時。藉由過濾收集粗產物及利用水(88kg)及DMA(82.1kg)之混合物，再用水(175kg)洗滌。在過濾乾燥器中乾燥產物53小時。LOD顯示少於1%重量/重量(w/w)。
在另一程序中，使用1.6當量第三戊氧化鈉，及反應溫度自110℃增加至120℃。此外，冷卻溫度自35℃增加至40℃，及水添加之初始溫度調整至35至40℃，容許放熱至45℃。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸之製法
將三乙胺(19.5kg)以一定速率添加至含於THF(89.6kg)中之環丙烷-1,1-二羧酸(24.7kg)之冷卻(約5℃)溶液中以使批料溫度不超過5℃。攪拌該溶液約1.3小時，及接著添加亞硫醯氯(23.1kg)，保持低於10℃之批料溫度。當添加完成時，攪拌溶液約4小時，同時保持低於10℃之溫度。隨後以一定速率添加含於THF(33.1kg)中之4-氟苯胺(18.0kg)之溶液以使批料溫度不超過10℃。攪拌混合物約10小時，此後，反應視為完全。接著利用乙酸異丙酯(218.1kg)稀釋反應混合物。按順序利用氫氧化鈉水溶液(10.4kg，50%溶於119L水中)洗滌該 溶液，再以水(415L)稀釋，接著用水(100L)及最後用氯化鈉水溶液(20.0kg溶於100L水中)洗滌。藉由在低於40℃下之真空蒸餾濃縮有機溶液，接著添加正庚烷(171.4kg)，其導致固體沉澱。藉由過濾回收該固體及利用正庚烷(102.4kg)洗滌，產生濕粗製1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸(29.0kg)。在約25℃下，將該粗製1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸溶於甲醇(139.7kg)中，接著添加水(320L)，產生漿液，藉由過濾回收其，按順序利用水(20L)及正庚烷(103.1kg)洗滌，及接著在約25℃、氮氣下，於過濾器上乾燥，以獲得標題化合物(25.4kg)。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之製法
將草醯氯(12.6kg)以一定速率添加至含於THF(96.1kg)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF；0.23kg)之混合物中之1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸(22.8kg)之溶液中以使批料溫度不超過25℃。該溶液可用於下一步驟中而不需進一步處理。
1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之另一製法
向反應器中添加1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羧酸(35kg)、DMF(344g)及THF(175kg)。將反應混合物調整至12至17℃，接著歷時1小時向反應混合物添加19.9kg草醯氯。在12至17℃下留置攪拌反應混合物達3至8小時。該溶液可用於下一步驟中而不需進一步處理。
環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺之製法
將來自上一步驟之包含1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之溶液以一定速率添加至含於THF(245.7kg)及水(116L)中之化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(23.5kg)及碳酸鉀(31.9kg)之 混合物中以使批料溫度不超過30℃。當反應完全時(在約20分鐘內),添加水(653L)。在20至25℃下攪拌混合物約10小時，其導致產物沉澱。藉由過濾回收產物，利用預先製備的THF(68.6kg)及水(256L)之溶液洗滌及首先在氮氣、約25℃下，於過濾器上乾燥，及接著在約45℃、真空下乾燥以獲得標題化合物(41.0kg，基於LOD計算為38.1kg)。
環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹酮-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺之另一製法
向反應器中添加4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(35.7kg，1當量)，接著添加THF(412.9kg)。向反應混合物中添加含於水(169kg)中之K2CO3(48.3g)之溶液。歷時最少2小時，將在以上1-(4-氟-苯基胺甲醯基)-環丙烷羰基氯之另一製法中所述之醯基氯溶液轉移至包含4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺之反應器中，同時維持介於20與30℃之間的溫度。在20至25℃攪拌反應混合物至少3小時。接著將反應溫度調整至30至25℃，及攪拌混合物。停止攪拌，容許分離混合物之相。除去下層水相並丟棄。將水(804kg)添加至剩餘的上層有機相中。在15至25℃下，留置攪拌反應至少16小時。
產物發生沉澱。過濾產物及利用水(179kg)及THF(157.9kg)之混合物分兩次洗滌之。在真空下乾燥粗產物至少2小時。接著將乾燥產物溶於THF(285.1kg)中。將所得懸浮液轉移至反應容器及攪拌直至懸浮液變為澄清(溶解)溶液，其需要加熱至30至35℃達約30分鐘。然後將水(456kg)添加至溶液中，以及添加SDAG-1(20kg)乙醇(歷時2小時，利用甲醇使乙醇變性)。在15至25℃下攪拌混合物至少16小時。過濾產物及利用水(143kg)及THF(126.7kg)之混合物分兩次洗滌。在 40℃之最高溫度設定點乾燥產物。
在另一程序中，將在醯基氯形成期間之反應溫度調整至10至15℃。重結晶溫度自15至25℃改為45至50℃達1小時及隨後歷時2小時冷卻至15至25℃。
環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(L)蘋果酸鹽之製法
將環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、甲基乙基酮(MEK；188.6kg)及水(37.3kg)加入反應器，及將混合物加熱至回流(約74℃)達約2小時。將反應器溫度降至50至55℃，及過濾反應器內容物。以相似量之環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(13.3kg)、L-蘋果酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)及水(37.2kg)開始，再重複上述此類順序步驟兩次。在約74℃下，利用MEK(1133.2kg)於大氣壓下共沸乾燥合併之濾液(殘餘體積約711L；KF0.5重量%)。反應器內容物之溫度降至20至25℃及保持約4小時，導致固體沉澱，其經過濾，利用MEK(448kg)洗滌，及在50℃、真空下乾燥以獲得標題化合物(45.5kg)。
環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(L)蘋果酸鹽之另一製法
將環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(47.9kg)、L-蘋果酸(17.2)、658.2kg甲基乙基酮及129.1kg水(37.3kg)加入反應器，及將混合物加熱至50至55℃達約1至3小時，及接著在55至60℃再加熱4至5小時。透過1μm濾筒過濾淨化混合物。將反應器溫度調整至20至25℃及利用以55℃之最大套溫，在 150至200mm Hg下真空蒸餾至558至731 L之體積範圍。
利用分別加入380kg及380.2kg甲基乙基酮再進行真空蒸餾兩次。在第三次蒸餾後，藉由加入甲基乙基酮(159.9kg)將批料體積調整至18體積/重量(v/w)環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺以獲得880L之總體積。藉由調整甲基乙基酮(245.7kg)進行另一次真空蒸餾。在20至25℃下留置適度攪拌反應混合物達至少24小時。過濾產物及利用甲基乙基酮(415.1kg)分三次洗滌。在具有45℃之套溫設定點之真空下乾燥產物。
在另一程序中，改變添加順序以使溶於水(129.9kg)中之L-蘋果酸(17.7kg)之溶液添加至含於甲基乙基酮(673.3kg)中之環丙烷-1,1-二羧酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-醯胺(4-氟-苯基)-醯胺(48.7kg)之溶液中。
式I之化合物於治療癌症之用途
MET及VEGF信號途徑在成骨細胞及蝕骨細胞功能中起重要作用。已經在成骨之兩種細胞類型中觀察到MET之強免疫組化染色。HGF及MET係藉由成骨細胞及蝕骨細胞在體外表現及調節細胞反應諸如ALP之增殖、遷移及表現。已經提出：藉由成骨細胞之HGF之分泌為成骨細胞/蝕骨細胞偶聯及藉由表現MET之腫瘤細胞之骨轉移的形成之關鍵因素。成骨細胞及蝕骨細胞亦表現VEGF及其受體，及在此類細胞中之VEGF信號涉及調控細胞遷移、分化及存活之潛在自分泌及/或副分泌回饋機制。
化合物1為具有抗MET及VEGFR2之強有力活性的口服生物可利用之多靶型酪胺酸激酶抑制劑。在異種移植腫瘤模型中，化合物1抑制MET及VEGFR2信號，快速誘導內皮細胞及腫瘤細胞之細胞凋亡及 引起腫瘤退化。在鼠胰腺神經內分泌腫瘤模型中，化合物1亦顯著降低腫瘤侵入及轉移及實質上提高總的存活時間。在1期臨床研究中，化合物1一般耐受性較佳，其中疲勞、腹瀉、厭食、皮疹及手足症候群為最常見的不良事件。
病例研究1
化合物1為具有抗MET及VEGFR2之強有力活性的口服生物可利用之多靶型酪胺酸激酶抑制劑。在異種移植腫瘤模型中，化合物1抑制MET及VEGFR2信號，快速誘導內皮細胞及腫瘤細胞之凋亡及引起腫瘤退化。在鼠胰腺神經內分泌腫瘤模型中，化合物1亦顯著降低腫瘤侵入及轉移及實質上提高總的存活時間。在1期臨床研究中，化合物1一般耐受性較佳，其中疲勞、腹瀉、厭食、皮疹及手足症候群為最常見的不良事件。
基於目標基本原理及臨床研究中觀察到之抗腫瘤活性，在包括CRPC之多種適應症下進行適應性2期試驗(http：//clinicaltrials.gov/ct2/results？term=NCT00940225 for Study NCT00940225，2011年9月20日最新訪問))，其中化合物1係以100mg劑量投與至患者。前三個參加該研究之於骨掃描中顯示骨轉移之CRPC患者的結果敘述於以下病例研究中。
患者1至3之基線特徵匯總於表1中。
患者1在1993年診斷為局部性前列腺癌及利用攝護腺根除手術治療(Gleason评分不可用；PSA，0.99ng/mL)。在2000年，利用放射療法治療局部性疾病復發。在2001年，與亮丙瑞林及比卡魯胺組合之雄性激素阻斷(CAB)開始用於升高PSA(3.5ng/mL)。在2006年，主要投與己烯雌酚(DES)。在2007年，因新發生肺轉移，進行6周期的多烯紫 杉醇治療。升高PSA對取消抗雄性激素無反應。繼續雄性激素去除療法直至出現臨床進展。在2009年10月，利用放射療法(37.5Gy)治療與脊髓及背部疼痛之衝擊有關之至脊柱的骨轉移。在2010年2月，因為增加之骨疼痛，進行骨掃描及顯示在軸骨及附肢骨中之放射示蹤物的擴散吸收。CT掃描顯示新的肺部及縱隔淋巴結轉移。PSA為430.4ng/mL。
患者2在出現病理性骨折後於2009年4月進行診斷(Gleason評分，4+5=9；PSA，45.34ng/mL)。骨掃描顯示在左髂骨翼、左骶骼關節、股骨頭及恥骨聯合中之放射示蹤物的吸收。左恥骨支之活體組織檢查證實具有混合之溶解病變及增生病變的皮膚轉移癌。亮丙瑞林及比卡魯胺之CAB及對左恥骨支及髋臼之放射療法(8Gy)導致骨疼痛減輕及PSA正常化。在2009年11月升高PSA(16ng/mL)對取消抗雄性激素無反應。在2010年2月，骨掃描顯示遍及軸骨及附肢骨之多處病灶。CT掃描顯示腹膜後淋巴結擴大及肝臟轉移(PSA，28.1ng/mL)。藉由復發骨疼痛、新的肺及肝轉移表示疾病之進一步進展。
患者3在出現右臀疼痛後於2009年4月進行診斷(Gleason評分，4+5=9；PSA，2.6ng/mL)。骨掃描顯示遍及軸骨及附肢骨之多處放射示蹤物之吸收。CT掃描顯示腹膜後、髂總及鎖骨上腺病。開始亮丙瑞林及比卡魯胺之CAB。患者在2009年12月中接受6周期的多烯紫杉醇。治療後，骨掃描顯示無變化。CT掃描顯示接近治癒腹膜後及髂總腺病。在2010年3月，PSA開始升高，及骨疼痛惡化。重複骨掃描顯示新病灶，及CT掃描顯示腹膜後、主動脈旁及兩側髂總腺病之增加。在2010年4月升高PSA(2.8ng/mL)及增加骨疼痛對取消抗雄性激素無反應。
結果
所有患者在研究篩選之前提供書面同意。
患者1在2010年2月12日接受化合物1。4周後，記錄骨疼痛顯著減少。在第6周，骨掃描顯示藉由骨轉移之放射示蹤物吸收之急劇減少(圖1A)。CT掃描顯示部份反應(PR)，其中可測量之目標病變降低33%(圖1C)。在第12周，觀察到接近完全治癒之骨病變及目標病變降低44%，且直到第18周保持穩定。與骨掃描反應一致，在初始上升後，血清tALP濃度自基線處之689U/L降至第18周之159U/L(圖1B及表1)。此外，相較於基線，在第2周，血紅蛋白增加1.4g/dL(表1)。PSA自基線之430ng/mL降低至第18周之93.5ng/mL。該患者進行開放標籤治療直到第18周，當時形成3級腹瀉後退出。
患者2在2010年3月31日接受化合物1。在第4周，記錄骨疼痛減少。在第6周，骨掃描顯示藉由骨病變之放射示蹤物吸收的略微恢復(圖2A)，及CT掃描顯示目標病變降低13%(圖2C)。在第12周，觀察到放射示蹤物吸收之實質性降低(圖2A)及可測量疾病減少20%(表1)。在第12周隨機接受安慰劑後，該患者形成嚴重骨疼痛及骶神經根衝擊。在第15周，進行脊柱放射療法，及該患者交叉至開放標籤化合物1治療。血清tALP濃度位於正常範圍內(101至144U/L)(圖2B)。相較於基線，血紅蛋白在第12周增加1.8g/dL(表1)。PSA係在第16周以接近6倍於基線達到峰值，但自安慰劑交叉至化合物1後在第18周降至2倍於基線(圖2B及表1)。該患者繼續進行與2010年9月一樣的化合物1治療。
患者3在2010年4月26日接受化合物1。在3周後，記錄完全解除疼痛。在第6周，骨掃描顯示放射示蹤物吸收之急劇減少(圖3A)，及 CT掃描顯示PR，其中可測量目標病變降低43%。在第12周，藉由骨掃描觀察到完全治癒骨病變(圖3A)及可測量疾病減少51%(表1及圖3B)。在初始上升後，血清tALP濃度穩步下降，tALP在基線處為869U/L及在第18周為197U/L(圖3B及表1)。相較於基線，血紅蛋白在第2周增加2.2g/dL(表1)。PSA自篩選時之2.4ng/mL降至第18周之1.2ng/mL(圖3B及表1)。該患者繼續進行與2010年9月一樣的化合物1治療。
討論
在利用化合物1治療時，所有3名患者經歷藉由骨掃描之放射示蹤物之吸收顯著降低。在利用化合物1治療期間，該類結果伴隨骨疼痛之實質性降低及顯示軟組織病變之反應或穩定化。該影響在2名患者中極快地出現，在前6周內，出現骨掃描實質性改良或接近治癒及疼痛之改良。在第3名患者中，在第6周觀察到骨掃描中之明顯恢復，接著第12周得以改良。已知對骨質及軟組織之此綜合及快速的影響還未在此患者群體中觀察到。
骨中放射示蹤物之吸收取決於局部血流及成骨活性，兩者均可藉由與骨病變相關之腫瘤細胞進行病理性調節。因而，消除吸收可歸因於局部血流之擾亂、成骨活性之直接調節、對骨中腫瘤細胞之直接作用或此類方法之組合。然而，在患有CRPC之患者中，骨掃描時降低的吸收極少在VEGF/VEGFR靶向療法中被注意到，儘管利用該類藥物做了大量試驗。相似地，對於直接靶向癌細胞之阿比特龍(abiraterone)及對於靶向癌細胞及蝕骨細胞之達沙替尼(dasatinib)而言，極少記錄在CRPC患者中觀察到骨掃描時降低之吸收。因此，僅靶向血管生成或選擇性靶向癌細胞及/或蝕骨細胞不會導致與利用化 合物1治療之患者中觀察之彼等相似的效果。
此類結果表明信號途徑在CRPC進展中之MET及VEGF信號途徑之潛在關鍵作用及寄望於同時靶向此類途徑可在此患者群體中具有降低的致病率及死亡率。
病例研究2
在2期適應性隨機中斷試驗(RDT)中，藉由該方法可評估，化合物1可在82名患者中(108名，76%)導致骨掃描時之轉移性骨病變之治癒或穩定。利用化合物1治療之多數患者記錄減少的骨疼痛及降低對麻醉止痛藥物的依賴性。合計83名患者具有骨轉移及在基線處之骨疼痛及至少一種基線後評估之疼痛狀態。在此類患者中，56名(68%)在第6或12周具有疼痛改良。在基線處需要麻醉止痛劑以控制可評估之基線後麻醉藥服用情形之67名患者的骨疼痛。在此類67名患者中，47名(70%)可減少或中斷用於骨疼痛之麻醉藥。回顧性收集由研究者所評估之有關骨疼痛及麻醉藥使用之數據。此類結果表明化合物1可用於治療及改善骨及/或改善因其他形式的癌症的骨轉移及疼痛。
當與未達成骨掃描治癒之彼等相比時，具有藉由骨掃描之部份或完全治癒轉移骨病變的患者更可能在第6個月保持疾病不進展，經歷疼痛緩解，減少或消除麻醉止痛劑之使用，達成腫瘤退化及經歷骨更新標記物之顯著降低。
更新之無進展存活(PFS)數據顯示化合物1導致似乎與在未使用多烯紫杉醇及經前期治療的患者中.之相似，且可優於群體相匹配之歷史對照組之中值PFS。在該研究之隨機中斷期中，在隨機接受化合物1之患者中觀察到中值PFS之顯著改良。儘管在第12周僅有31名患者隨機化，結果在統計上極顯著，表明相比安慰劑相當大的治療效果。亦 觀察到在貧血患者中之血紅蛋白濃度之可持續增加。
在隨機化中斷期中，具有SD之合計31名患者在第12周隨機接受安慰劑或化合物1。自第12周開始，經研究者評估之中值PFS對於安慰劑組(n=17)為6周(95%置信區間[CI]：5，12周)及對於化合物1組(n=14)為21周(95% CI：11周，未達到上限)。0.13(95% CI 0.03，0.50)之風險比(HR)強烈地利於化合物1組及對應於相比安慰劑利用化合物1治療之患者之進展風險降低87%。此等結果在統計上顯著(p=0.0007)。
排除隨機接受安慰劑之彼等，總群體(n=154)之中值PFS為29周。在未使用多烯紫杉醇及經前期治療的患者子群體中之中值PFS分別為24周(95% CI 24，未達到上限)及29周(95% CI 18，33)。此等數據表明化合物1治療在未使用多烯紫杉醇之群體及經預先治療之群體中均導致可持續的疾病控制。
藉由獨立觀察者在患有骨轉移之更大子群體(n=108)中進一步評估骨掃描之效果。在82名個體(76%)中觀察到骨掃描之部份或完全治癒。23名患者(21%)出現骨掃描時之穩定疾病(SD)及作為其最佳評估，僅有3名患者(3%)出現骨中之進展性疾病。
基於事後分析，與未達成骨掃描治癒(穩定或進展性骨掃描)之彼等相比，出現骨掃描治癒(完全或部份)之患者更可能在第6個月無疾病進展(61%相對於35%)，經歷疼痛緩解(83%相對於43%)，減少或消除對於麻醉止痛劑之需要(68%相對於33%)，達成腫瘤退化(78%相對於58%)，及經歷骨更新標記物之顯著降低(60%相對於43%)。
在55名處於骨疼痛基線的患者中，藉由骨掃描評估，42名出現疾病之完全(n=10)或部份(n=32)治癒及13名出現疾病之穩定。在此類 患者中，分別有80%、84%及38%記錄到改善骨疼痛。此類結果首次顯示骨掃描影像變化與疾病之臨床症狀改善之間的關聯。
作為腫瘤生長、轉移及血管生成之抑制劑之化合物1可同時靶向MET及VEGFR2，其等為涉及許多癌症形成及進展的關鍵激酶。已經在原發及轉移前列腺癌中觀察到MET之顯著表現，其在骨轉移中出現更高程度的表現。亦在前列腺癌中觀察到肝細胞生長因子(HGF)(MET之配體)之過度表現，且增加之HGF血漿濃度係與降低的CRPC之總存活時間相關。來自前期臨床研究的數據亦顯示HGF及MET均受前列腺癌中之雄性激素信號途徑調控，其中MET信號之上調係與轉變至雄激素非依賴性腫瘤生長有關。此外，MET及VEGFR信號途徑亦在成骨細胞及蝕骨細胞(在骨轉移之建立及進展期間通常出現失調之骨微環境中的細胞)的功能中具有重要作用。
患有CRPC之患者之致病率及死亡率的主要原因在於轉移至骨中，其在約90%的病例中會發生。骨轉移導致局部擾亂正常骨重塑，病變在成像時一般傾向顯示成骨(骨形成)表現型。此類病變一般導致骨骼破裂增加、脊髓壓迫及嚴重的骨疼痛。成骨病變一般藉由骨掃描在CRPC患者中可見，骨掃描檢測快速併入新形成骨中之99mTc標記之亞甲基二膦酸鹽放射示蹤物。此外，具有骨轉移之CRPC患者經常出現增加之ALP及CTx(分別係成骨細胞及蝕骨細胞活性之標記物)之血液含量，及係與較短的存活時間有關。
病例研究4：具有骨轉移之腎細胞癌
在具有骨轉移之腎細胞癌患者的I期試驗中，基於骨掃描分析，在患者中觀察到腫瘤收縮(圖4)。骨掃描時顯示治癒骨病變之該患者在第7周亦實質上降低用於控制疼痛之麻醉藥用量，並繼續降低麻醉 藥用量直至第25周。具有骨轉移及基線處疼痛(疼痛評分5分，10分)之第二名腎細胞癌患者在第4周記錄完全治癒疼痛及保持無疼痛至該研究之第73周。
病例研究5：具有骨轉移之黑素瘤
在65名具有骨轉移之黑素瘤患者的隨機中斷研究中，基於骨掃描分析，在65名患者中的39名(60%)中觀察到腫瘤收縮(圖5)。
病例研究6：具有骨轉移之乳癌
在44名具有骨轉移之乳癌患者的隨機中斷研究中，發現10名可評估為骨掃描治癒。基於骨掃描分析，在4名患者(40%)中觀察到腫瘤收縮。
病例研究7：具有骨轉移之分化型甲狀腺癌
在1期藥物-藥物試驗中，招入15名患有分化型甲狀腺癌的患者，其中一名已經骨轉移至頭顱。如藉由MRI所評定，該病變在9周卡贊替尼(cabozantinib)治療後顯示急劇反應。
其他實施例
出於闡明及理解之目的，已經藉由附圖說明及實例在一定程度上詳述以上揭示案。已經參考各種具體及較佳實施例及技術，敘述本發明。然而，應理解，在不脫離本發明之實質及範圍下，可作出諸多變化及修改。熟習此項技術者將明瞭，可在隨附申請專利範圍內實踐此類改變及修改。因此，應理解以上敘述旨在說明而非限制。
因此，本發明之範圍不應參考以上敘述確定，而應參考下列隨附申請專利範圍以及符合此申請專利範圍之相當項的全範圍而確定。

Claims (22)

  1. 一種治療與乳癌、黑素瘤、腎細胞癌、肉瘤、肺癌或甲狀腺癌有關之骨癌之方法，其包括對需要該治療之患者投與式I之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1為鹵素；R2為鹵素；R3為(C1-C6)烷基；R4為(C1-C6)烷基；及Q為CH或N。
  2. 如請求項1之方法，其中MET及VEGF雙效調節劑為式Ia之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1為鹵素；R2為鹵素；及Q為CH或N。
  3. 如請求項1至2之方法，其中該式I之化合物為化合物1： 或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其為N-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。
  5. 如請求項1至4之方法，其中該式(I)、式(Ia)之化合物及化合物1為(L)-或(D)-蘋果酸鹽。
  6. 如請求項1至5之方法，其中該式(I)之化合物為(L)蘋果酸鹽及/或(D)蘋果酸鹽的結晶型N-1型。
  7. 如請求項1之方法，其中該骨癌為來自肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌的骨轉移。
  8. 一種減緩伴有骨轉移之增加之骨骼斷裂、脊髓壓迫及嚴重骨疼痛之未結構化骨之異常沉積的方法，其包括對需要該治療之患者投與治療有效量之視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物。
  9. 一種減少或穩定與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之轉移性骨病變的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物。
  10. 一種減少、治療或最小化因與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之轉移性骨病變的骨疼痛的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物。
  11. 一種預防與肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌有關之骨轉移的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之包括視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物的醫藥調配物。
  12. 一種延長患有肺癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌或甲狀腺癌之患者之總存活時間的方法，其包括對需要該治療的患者投與治療有效量之視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物。
  13. 一種為需要治療之個體治療骨癌疼痛之方法，其包括對該個體投與有效量之視需要呈醫藥組合物之如請求項2至6之化合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自源於骨之癌症。
  15. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於骨肉瘤。
  16. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之癌症。
  17. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之乳癌。
  18. 如請求項17之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之肺癌。
  19. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之肉瘤。
  20. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之腎癌。
  21. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之甲狀腺 癌。
  22. 如請求項13之方法，其中該骨癌疼痛來自於轉移至骨之黑素瘤。
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