CN102933551A - N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式 - Google Patents

N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的结晶水合物。本发明提供了通过利用蛋白激酶活性的调节来治疗癌症的方法。本发明还提供了包含化合物(I)的结晶水合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

Description

N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119要求2010年3月12日提交的美国申请系列号61/313,192的优先权，每个所述申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的水合结晶形式。本发明还涉及包含本发明的结晶形式的药物组合物。本发明还涉及通过使用N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的结晶水合物抑制、调节和/或调制激酶信号转导来治疗癌症的方法。
发明背景
传统上，癌症治疗的惊人改进与通过新颖机理起作用的治疗剂的确定相关联。癌症治疗中可以被开发的一种机理是蛋白激酶活性的调节，因为通过蛋白激酶活化的信号转导负责肿瘤细胞的特征中的许多种。蛋白激酶信号转导在例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌；肝细胞癌；以及在脑肿瘤细胞的生长和增殖中具有特定关联性。
蛋白激酶可以被分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶主要由大量具有不同生物学活性的跨膜受体组成。对于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6)：334-339，1994。因为蛋白激酶和它们的配体在各种细胞活性中起到关键性的作用，所以蛋白激酶的酶促活性的反调节可以导致改变的细胞性质，例如与癌症相关联的不受控制的细胞生长。除了肿瘤迹象之外，改变的激酶信号传导牵连许多其他病理疾病，包括，例如，免疫性疾病、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是用于小分子药物发现的有吸引力的靶。用于关于抗血管生成和抗增殖活性的小分子调节的特别有吸引力的靶包括受体型酪氨酸激酶c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4。
激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTK)的亚族的原型成员。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种有效的血管生成诱导剂。将HGF结合至c-Met诱导受体经由自体磷酸化而活化，导致受体依赖性信号传导增加，这促进细胞生长和侵入。抗HGF抗体或HGF拮抗剂已经显示出抑制体内肿瘤转移(参见：Maulik等人，Cytokine&Growth Factor Reviews 200213，41-59)。已经在各种各样的肿瘤类型上证明了c-Met过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和成胶质细胞瘤。另外，已经在遗传性和散发性肾乳头状瘤和鳞状细胞癌中确定了c-Met的激酶域中的活化突变。(参见，例如，Maulik等人，Cytokine&Growth Factor reviews 200213，41-59；Longati等人，Curr Drug Targets 2001，2，41-55；Funakoshi等人，Clinica Chimica Acta 20031-23)。
上皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和生存所需的两个关键细胞过程。激酶KDR(是指激酶插入域受体酪氨酸激酶)和flt-4(fms样酪氨酸激酶-4)都是VEGF受体。EGF、VEGF和ephrin信号转导的抑制将防止细胞增殖和血管生成，细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和生存所需的两个关键性细胞过程。Matter，A.，Tumor angiogenesis as a therapeutic target，Drug Discovery Today(2001)，6(19)，1005-1024。EGF和VEGF受体是用于小分子抑制所期望的靶。VEGF家族的所有成员通过在细胞表面上结合至酪氨酸激酶受体(VEGFR)，使它们二聚且通过转磷酸作用变得被活化来刺激细胞响应。VEGF受体具有：具有免疫球蛋白样域的细胞外部分、单跨膜区和包含分裂酪氨酸激酶域的细胞内部分。VEGF结合至VEGFR-1和VEGFR-2。已知VEGFR-2向VEGF传递几乎所有已知的细胞响应。
激酶c-Kit(还称为干细胞因子受体或steel因子受体)是属于血小板源性生长因子受体亚族的3型受体酪氨酸激酶(RTK)。c-Kit和c-Kit配体的过度表达已经被描述在各种各样的人疾病中，包括人胃肠道间质瘤、肥大细胞病、生殖细胞肿瘤、急性骨髓性白血病(AML)、NK淋巴瘤、小细胞肺癌、成神经细胞瘤、妇科肿瘤和结肠癌。此外，c-Kit的升高的表达还可能涉及与神经纤维瘤病1型(NF-1)、间叶细胞肿瘤GIST和肥大细胞病相关联的瘤形成，以及与被活化的c-Kit相关联的其他病症的发展。
激酶Flt-3(fms样酪氨酸激酶-3)在大部分AML患者的在近膜区或在激酶域的活化环中经由突变而被组成性活化(Reilly，Leuk.Lymphoma 200344：1-7)。
因此，特别地抑制、调节和/或调制激酶、尤其是包括上述c-Met、VEGFR2、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4的激酶的信号转导的小分子化合物，特别适合作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关联的疾病状态的手段。一种这样的小分子是具有以下化学结构的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)：
Figure BDA00002129519400031
(I)。
WO 2005-030140描述了化合物(I)的合成(实施例25、30、36、42、43和44)且还公开了该分子抑制、调节和/或调制激酶的信号转导的治疗活性(测定，表4，条目312)。化合物(I)已经被测量为具有约0.6纳摩尔(nM)的c-Met IC50值。要求2008年11月13日提交的美国临时申请61/199,088的优先权的PCT/US09/064341描述了化合物(I)的放大合成。
虽然对于治疗剂主要考虑的是治疗功效，但是固态形式对于其开发可以同样重要。通常，药物研发者试图发现具有期望的性质的结晶形式，期望的性质例如令人满意的水溶解度(包括溶出速率)、储存稳定性、吸湿性、可配制性和再现性，它们全部可以影响药物的可加工性、制造和/或生物利用度。因此，发现具有这些所需性质中的一些或全部的一种或多种结晶形式是药物发展所不可缺少的。
发明概述
本发明涉及以具有若干水合状态的可变水合物存在的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的结晶水合物。本发明提供通过开发蛋白激酶活性的调节来治疗癌症的方法。如上所讨论的，通过蛋白激酶活化的信号转导负责肿瘤细胞的特征中的许多种。蛋白激酶信号转导在例如肾癌(例如，乳头状肾细胞癌)、胃癌(例如，转移性胃癌)、头颈癌(例如，鳞状细胞癌)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、遗传性和散发性肾乳头状瘤，以及在脑肿瘤细胞的生长和增殖中具有特定关联性。
因此，本发明还涉及治疗癌症的方法。这些方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的至少一种结晶水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗与不受控制的、异常的和/或有害的细胞活性相关联的疾病或病症的方法。这些方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的至少一种结晶水合物。
本发明还提供包含治疗有效量的化合物(I)的至少一种结晶水合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
附图简述
图1-A示出来自实施例1.1.1的化合物(I)结晶水合物的重力蒸气吸附研究(GVS)的吸附和脱附曲线。
图1-B示出来自实施例1.1.1的化合物(I)结晶水合物的XRPD图。
图1-C示出来自实施例1.1.1的化合物(I)结晶水合物的DSC热分析图。
图1-D示出来自实施例1.1.1的化合物(I)结晶水合物的TGA热分析图。
图1-E示出来自实施例1.1.2的化合物(I)结晶水合物的固态13CNMR光谱。
图1-F示出来自实施例1.1.2的化合物(I)结晶水合物的固态19FNMR光谱。
图1-G示出来自实施例1.1.2的化合物(I)结晶水合物的拉曼光谱。箭头表示光谱中与水合状态相关联的微小变化。图1-G(a)示出3700cm-1至200cm-1的光谱。图1-G(b)示出1700cm-1至1100cm-1的光谱的放大。
图1-H示出来自实例1.1.3的在各种相对湿度条件下的化合物(I)结晶水合物的XRPD图。在(a)中，示出完整的衍射图。在(b)中，示出突出峰移位的扩大区域。在(a)和(b)两者中，示出以下条件(从顶部至底部)的衍射图：40％RH的初始条件、刚好在应用真空(以达到约0％RH)之后、应用真空之后125分钟、以及在材料恢复至40％RH之后。
发明详述
N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧 基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的结晶水合 物
本发明涉及以具有从相对于化合物(I)的约0.1摩尔当量的水至约1摩尔当量的水变化的若干水合状态的可变水合物存在的化合物(I)的结晶水合物。下面的实施例描述了根据本发明的化合物(I)的这些结晶水合物，包括它们的制备和表征。这些结晶形式是可变水合物，还被称为同型去溶剂化物(isomorphic desolvate)和通道水合物，其中水合度从几乎无水至约等于一水合物的化学计量上限变化。(Stephenson，G.A.；Groleau，E.G.；Kleeman，R.L.；Xu，W.；Rigsbee，D.R.J.Pharm.Sci.1998，87，536-42)。化合物的固态可以通过各种物理性质来表征，例如溶解度、熔点、x射线粉末衍射、固态NMR光谱学和拉曼光谱学。通常，化合物的不同结晶形式可以通过比较它们的相应的分析数据例如它们的XRPD图或固态NMR峰来分别确定或表征。在本实例中，本发明的水合物状态导致包含与单一形式一致的相似性的固态表征数据。这些相似性通过表1中的峰来证明，表1示出来自XRPD图、固态NMR光谱和拉曼光谱的特征峰，其为各种水合状态所共有。
表1
Figure BDA00002129519400061
Figure BDA00002129519400071
本发明的结晶水合物可以通过单独的这些集合的特征峰或其组合或其子集来表征。例如，不会受到普通的药用赋形剂干扰的峰的组合和子集可以用于表征结晶水合物。
本文所公开的化合物(I)的结晶水合物可以具有彼此不同的优点和其他形式。这样的优点可以提出，一种形式用于特定的配制或处理，或作为中间体。例如，化合物(I)的结晶无水物在基于水的制剂中具有转化为本发明的水合物的倾向。
如下面的实施例中所示的，化合物(I)的结晶水合物可以通过将化合物(I)溶解在水性溶剂中，然后使化合物(I)的结晶水合物从水溶液结晶来制备。水溶剂可以是水或水与有机溶剂的组合，例如，水与丙酮的组合。可选择地，化合物(I)的结晶水合物可以通过将化合物(I)的结晶水合物放在处于各种条件下的湿度室中并持续足以增加或降低其水合度的时间来制备。湿度室可以是具有受控湿度的封闭环境，或开放环境，其中当结晶化合物(I)水合物暴露于该开放环境时，开放环境的湿度水平足以造成水合变化。
治疗方法
如上面所讨论的，化合物(I)在其特别地抑制、调节和/或调制激酶(尤其是包括c-Met、KDR、c-Kit、Axl、flt-3和flt-4的激酶)的信号转导的能力方面具有有益的治疗性质。这使化合物(I)特别适合作为治疗和/或预防与异常细胞增殖和血管生成相关联的疾病状态的治疗剂。
因此，本发明提供了通过开发蛋白激酶活性的调节来治疗和/或预防癌症的方法。如上所讨论的，通过蛋白激酶活化的信号转导负责肿瘤细胞的特征中的许多种。蛋白激酶信号转导在例如肾癌(例如，乳头状肾细胞癌、散发性肾乳头状瘤)、胃癌(例如，转移性胃癌)、头颈癌(例如，鳞状细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、脑癌(例如，星形细胞瘤、成胶质细胞瘤)和肝细胞癌中具有特定关联性。
因此，本发明涉及治疗和/或预防癌症的方法。该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据本发明的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的结晶水合物。所施用的化合物(I)的结晶水合物可以是本发明的任何结晶水合物和结晶水合物的混合物的形式。待治疗的受试者通常是哺乳动物，且最通常是人。待治疗的癌症不但优选地是上面所讨论的一种，例如肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、遗传性和散发性肾乳头状瘤、鳞状细胞癌和脑瘤，而且可以是根据本发明的化合物(I)的结晶水合物对其具有功效的任何形式的癌症。
本发明的药物组合物
本发明涉及包含治疗有效量的根据本发明的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，即化合物(I)的至少一种结晶水合物和至少一种药学上可接受的载体(还称为药学上可接受的赋形剂)的药物组合物。如上所讨论的，化合物(I)的结晶水合物在治疗上可用于治疗和/或预防与异常细胞增殖和血管生成相关联的疾病状态。化合物(I)的结晶水合物具有抑制、调节和/或调制激酶(例如WO2005-030140中所描述的)的信号转导的治疗活性。用于治疗那些疾病状态的药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的化合物(I)的至少一种结晶水合物，以在适当情况下抑制、调节和/或调制激酶的信号转导，来治疗罹患特定疾病的患者。本发明的药物组合物可以是包含根据本发明的化合物(I)的结晶水合物的任何药用形式。药物组合物可以是例如片剂、胶囊、液体悬浮液、可注射的、局部的或透皮的。药物组合物通常包含按重量计约1％至约99％的本发明的化合物(I)的至少一种结晶水合物和按重量计99％至1％的合适的药用赋形剂。在一个实例中，组合物将是在按重量计约5％和约75％之间的本发明的化合物(I)的结晶水合物，且组合物的剩余部分是合适的药用赋形剂或其他佐剂，如下面所讨论的。
“足以抑制、调节和/或调制激酶的信号转导的根据本发明的治疗有效量的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的结晶水合物”(本文关于药物组合物所讨论的)是指足以治疗罹患与异常细胞增殖和血管生成相关联的多种癌症中的任何癌症的患者的任何量。用于治疗任何特定的患者所需要的实际量将取决于各种因素，包括待治疗的疾病状态和其严重性；所采用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；施用模式；施用时间；施用途径；和根据本发明的化合物(I)的结晶水合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的任何药物；和医疗领域中熟知的其他这样的因素。这些因素在Goodman and Gilman’s“The PharmacologicalBasis of Therapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird编辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001中讨论。根据本发明的化合物(I)的结晶水合物和包含它们的药物组合物，可以与通常被施用至正治疗癌症的患者的抗癌剂或其他剂组合使用。它们还可以与这样的剂中的一种或多种被共配制在单一药物组合物中。
取决于药物组合物的类型，药学上可接受的载体可以选自本领域中已知的载体中的任何一种或组合。药学上可接受的载体的选择取决于药物形式和待使用的期望施用方法。对于本发明的药物组合物，即，包含本发明的化合物(I)的结晶水合物的药物组合物，载体应被选择为使得基本上维持本发明的化合物(I)的特定结晶水合物。换句话说，载体应基本上不改变本发明的化合物(I)的结晶水合物。载体不应以其他方式与根据本发明的化合物(I)的结晶水合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物学影响或另外以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用。
本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。在固体剂型中，化合物(I)的至少一种结晶水合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙或本领域技术人员已知的任何其他赋形剂混合，例如：(a)填料或增充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁以及类似物；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂还可以用于本发明的药物组合物中。这些包括但不限于，防腐剂、湿润剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可以通过各种抗微生物剂和抗真菌剂来确保，例如，尼泊金类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸以及类似物。还可能期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠以及类似物。如果期望的话，本发明的药物组合物还可以包含较少量的辅助物质，包括但不限于，湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂以及类似物，例如诸如，柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯以及其他的。
如上所描述的固体剂型可以被制备有包衣和壳，例如肠包衣和本领域中熟知的其他的。它们可以包含遮光剂，且还可以具有使得它们在肠道的某部分中以延迟方式释放一种或多种活性化合物的组成。可以使用的嵌入组合物的实例是聚合物质和蜡。如果适当的话，活性化合物，即化合物(I)的至少一种结晶水合物还可以与上述赋形剂中的一种或多种一起处于微胶囊化形式中。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物以及类似物。
用于直肠施用的组合物是例如栓剂，栓剂可以通过混合本发明的化合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡来制备，其在常温下是固体但在体温下是液体，且因此，同时在合适的体腔内熔化并在其中释放活性化合物。
因为本发明的化合物(I)的结晶水合物在它们的制备期间被维持，所以对于本发明的药物组合物，固体剂型是优选的。包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂的用于口服施用的固体剂型是特别优选的。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂(还称为药学上可接受的载体)混合。以纯的形式或以适当的药物组合物形式的化合物(I)的结晶水合物的施用，可以经由公认的施用模式中的任何施用模式或起到相似功能的剂来进行。因此，施用可以是例如，口服、经鼻、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠施用，以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，例如诸如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或类似物，优选地以适合于简单施用精确剂量的单位剂型。一种优选的施用途径是口服施用，使用可以根据待治疗的疾病状态的严重程度来调节的便利剂量方案。
实施例：
实施例1.N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺结晶水合物，即化合物(I)的制备和物理表征。
1.1.1.化合物(I)结晶水合物的制备。
水合物通过将4.9614g的化合物(I)和50mL的正丙醇加入250mL烧杯中来制备。在经由磁性搅拌棒以200rpm搅拌时将悬浮液加热至90℃。在2小时之后，固体完全溶解成琥珀色溶液。在1小时和2小时时间点，加入10mL正丙醇以抵消蒸发影响和使溶液的体积恢复至50mL。然后将溶液通过1.6微米玻璃纤维过滤器热过滤。然后使溶液在烧杯中干燥过夜，至粉末，然后将该粉末再溶解在150mL的丙酮和水的1∶1混合物中并浆化过夜(16小时)，且具有箔盖子以防止蒸发。然后通过真空过滤收集浆化的固体。所回收的最终重量是3.7324g(75％收率)。在分析之前，将该批料在环境条件下储存若干天。
使用标准程序进行卡尔·费歇尔水含量测定。使用设置有703Ti搅拌器的Brinkmann KF1V4 Metrohm 756电量计并使用HydranalCoulomat AG试剂来测量水含量。将样品以固体形式引入容器中。每次滴定使用约30-35mg的样品。以双份测量实施例1.1.2中制备的结晶化合物(I)的样品，且发现该样品具有2.5％重量/重量的平均水含量，且每一份一致在0.1％内。
使用标准程序进行重力蒸气吸附(GVS)研究。在运行DVSCFR软件的动态蒸气吸附分析器(Surface Measurement Systems)上运行样品。样品的量通常是10mg。如下面概述的，进行水分吸附脱附等温线。在25℃下进行的标准等温线实验是两循环运行，以40％RH开始，以10％RH间隔，将湿度增加至90％RH，将湿度降低至0％RH，将湿度再增加至90％RH和最后将湿度降低至0％RH。实施例1.1.1中制备的结晶化合物(I)在25℃和90％湿度下显示2.5％重量增加。图1-A示出GVS吸附和脱附曲线。图1-A示出GVS吸附和脱附曲线。GVS结果示出水合物表现为同型无水物的证据(Stephenson，G.A.；Groleau，E.G.；Kleeman，R.L.；Xu，W,；Rigsbee，D.R.J. Pharm.Sci.1998，87，536-42)。
使用PANalytical X’Pert Pro衍射仪获得实施例1.1.1中制备的化合物(I)结晶水合物的X射线粉末衍射图。将样品轻轻压扁在零背景硅插入样品支持器上。使用2°至50°的连续2θ扫描范围和Cu K-α辐射源以及40kV和45mA的发电机功率。使用0.017度/步的2θ步长和40.7秒的步长时间。使样品以30rpm旋转。在室温和环境湿度下进行实验。图1-B示出来自实施例1.1.1的N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺结晶水合物的XRPD图。在XRPD图中确定处于实验的°2θ+0.1°2θ的以下峰：6.6、9.0、10.2、12.0、12.2、13.1、13.3、14.6、15.6、16.2、17.0、17.1、17.4、18.2、18.4、18.7、20.0、20.3、20.8、21.7、22.1、23.1、23.4、23.8、24.2、24.5、25.0。仅给出在25°2θ以下的峰，因为对于结晶药物形式的确定，这些通常是优选的。峰的完全列表或其子集可以足以表征化合物(I)的水合物。
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热仪来获得DSC热分析图。将实施例1.1.1中制备的化合物(I)结晶水合物的2.1500mg样品质量直接称量入铝DSC锅。通过用手施加压力和将锅的各部件按压在一起来密封锅(还称为松盖配置)。将温度以10℃/分钟从25℃升温至225℃。对于熔化吸热，测量到137.4℃的峰值熔化温度和44.2J/g的热流量。在熔化事件之后，发生重结晶至无水形式，其然后在194.1℃熔化。图1-C示出DSC热分析图。以向上方向绘制放热事件。
使用TAInstruments Q500热重分析仪获得TGA热分析图。称量样品锅的皮重，并将实施例1.1.1中制备的9.9760毫克化合物(I)结晶水合物放在锅中。将温度以10℃/分钟从25℃升温至300℃。在达到160℃时观察到2.97％的重量损失，以及在超过200℃时由于分解的另外的重量损失。图1-D中示出TGA热分析图。
1.1.2.具有不同水合状态的化合物(I)结晶水合物的制备。
从实施例1.1.1中制备的结晶水合物批料中取出五个150mg等分试样并将其放在10mL螺旋盖小瓶中。除去小瓶盖，将这些等分试样各自储存在具有干燥剂(
Figure BDA00002129519400141
，硅酸三钙，RH 2-3％)、饱和溴化锂(6％RH)、饱和氯化锂(11％RH)、饱和氯化镁(33％RH)和饱和氯化钠(75％RH)的室中。在2星期之后除去样品并用盖立即密封，用于分析。
使用以399.87MHz的1H频率操作的Bruker Avance 400三重共振光谱仪获得实施例1.1.2中制备的化合物(I)结晶水合物的固态NMR光谱。使用交叉极化脉冲序列，使用Bruker 4-mm三重共振魔角旋转探头以8kHz的转子频率获得13C NMR光谱。在1H通道上使用75至90kHz的线性功率斜坡以增强交叉极化效率。通过五脉冲总边带抑制脉冲序列消除旋转边带。使用相同的光谱仪和探针，使用交叉极化脉冲序列和以12.5kHz的转子频率旋转获得19F光谱。图1-E示出实施例1.1.3中制备的化合物(I)结晶水合物的五种水合状态的固态13C NMR光谱。报告相对于在0ppm(每百万份)的四甲基硅烷的13CNMR峰位置并提供由于仪器可变性和校准的+/-0.2ppm的精确度。来自固态13C NMR光谱的为所有水合状态所共有的水合物的特征峰包括在173.3、160.9、158.6、155.3、152.7、149.8、135.4、125.4、100.3、67.1、54.6、26.1和22.6ppm±0.2ppm处的峰或其子集。除了该列表之外，图1-E中观察到其他峰因为水合状态改变而位移。图1-F示出实施例1.1.2中制备的化合物(I)结晶水合物的五种水合状态的固态19F NMR光谱。固态19F NMR光谱显示相对于CFCl3的峰-116.3和-125.1ppm和具有由于仪器可变性和校准的±0.4ppm的精确度。两个固态19F NMR峰被认为是水合物特有的。认为，13C和19F固态NMR光谱结果中观察到的微小的但容易地可探测的变化表明，材料以同型方式变成去溶剂化。
使用设置有液氮冷却的锗探测器和具有视频控制的自动平台附件的Thermo Nicolet 960光谱仪获得实施例1.1.2中制备的化合物(I)结晶水合物的傅里叶变换(FT)拉曼光谱。使用具有0.55W的功率设置的1.064微米激光器。将粉末状样品放在玻璃显微镜载玻片上并使用平台直接放在电子束中。使用1-mm激光点大小，并以2em-1分辨率收集512扫描。图1-G示出各种水合状态的化合物(I)的结晶水合物的FT-拉曼光谱。FT拉曼光谱中观察到以下峰(拉曼位移，cm-1+/-2em-1)在全部所采用的湿度范围内不变化：1623、1503、1436、1337、901、853、779、744、708、634。
1.1.3.通过可变湿度XRPD表征具有不同水合状态的化合物(I)结晶水合物。
使用与实施例1.1.1中的程序相似的程序制备化合物(I)结晶水合物样品。将通过在具有0.3至0.9的活性的丙酮/水混合物中浆化制备的一系列化合物(I)水合物批料组合以产生用于该研究的单一批料。在设置有Anton-Parr TTK450温度平台和SYCOS-H气体增湿器的Bruker D8 Advance X射线粉末衍射仪上进行可变湿度XRPD。将约30mg材料挤进不锈钢样品支持器中并轻轻压扁。使用以下采集参数：Cu K-α放射线，40mA，40kV，在整个扫描范围2°至40°2θ内使用0.017°2θ的步长、0.1s步长时间的连续扫描模式。图1-H示出在以下条件获得的结晶水合物的XRPD图：40％RH的初始条件、刚好在应用真空(以达到约0％RH)之后、应用真空之后125分钟、以及在材料恢复至40％RH之后。初始的和最终的时间点的XRPD图匹配在环境条件下收集并在图1-B示出的图。在XRPD图中，在实验的°2θ±0.2°2θ的以下峰被确定为当样品干燥时不会改变的峰：9.0、10.2、12.0、15.6、16.2、19.9、20.3、22.1和24.4。峰的完全列表或其子集可以足以表征化合物(I)的结晶水合物。

Claims (17)

1. 结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物。
2. 根据权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物，其中水合度从相对于N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的约0.1摩尔当量的水至约1摩尔当量的水变化。
3. 根据权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物，由以下中的至少一个表征：
具有在173.3、160.9、158.6、155.3、152.7、149.8、135.4、125.4、100.3、67.1、54.6、26.1和22.6 ppm ± 0.2 ppm处的峰的固态13C NMR光谱；
具有相对于CFCl3在-116.8和-128.6 ppm ± 0.4 ppm处的峰的固态19F NMR光谱；
具有在9.0、10.2、12.0、15.6、16.2、19.9、20.3、22.1和24.4 o2θ ± 0.2 o2θ处的峰的X射线粉末衍射图；和
具有在1623、1503、1436、1337、901、853、779、744、708和634 ± 2 cm-1处的峰的拉曼光谱。
4. 根据权利要求3所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物，由以下中的至少两个表征：
具有在173.3、160.9、158.6、155.3、152.7、149.8、135.4、125.4、100.3、67.1、54.6、26.1和22.6 ppm ± 0.2 ppm处的峰的固态13C NMR光谱；
具有相对于CFCl3在-116.8和-128.6 ppm ± 0.4 ppm处的峰的固态19F NMR光谱；
具有在9.0、10.2、12.0、15.6、16.2、19.9、20.3、22.1和24.4 o2θ ± 0.2 o2θ处的峰的X射线粉末衍射图；和
具有在1623、1503、1436、1337、901、853、779、744、708和634 ± 2 cm-1处的峰的拉曼光谱。
5. 根据权利要求4所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物，其中水合度从相对于N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的约0.1摩尔当量的水至约1摩尔当量的水变化。
6. 一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物和药学上可接受的赋形剂。
7. 一种治疗癌症的方法，包括以下步骤：向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者是人。
9. 根据权利要求7所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组：肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、鳞状细胞癌、肝细胞癌和脑癌。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组：乳头状肾细胞癌、鳞状细胞癌和转移性胃癌。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
12. 一种治疗癌症的方法，包括以下步骤：向需要其的受试者施用治疗有效量的权利要求3所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组：肾癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、鳞状细胞癌、肝细胞癌和脑癌。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者是人。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中待治疗的所述癌症选自由以下组成的组：细胞癌、鳞状细胞癌和转移性胃癌。
15. 根据权利要求12所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
16. 一种制备权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物的方法，包括以下步骤：
将N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺溶解在水性溶剂中，和
使结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物从所述水溶液结晶。
17. 一种制备权利要求1所述的结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物的方法，包括以下步骤：
将结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物放在处于各种条件下的湿度室中，且持续足以增加或降低结晶N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺水合物的水合度的时间。
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