JP2019077692A - 癌および骨癌疼痛の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月2日に出願された米国仮特許出願番号第61/481,682号、および2011年11月8日に出願された米国特許出願番号第61/557,366号の優先権の利益を主張し、それらはすべて参照により本明細書に援用される。
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
R1はハロ、
R2はハロ、
R3は(C1−C6)アルキル、
R4は(C1−C6)アルキルおよび、
QはCHまたはNである。
またはその薬学的に受容可能な塩である。化合物1は、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N´−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドとして公知である。
以下の略語および用語は、本明細書全体にわたり、指定された意味を有する。
そして他で定義されない限り、置換基「R」は、環系の任意の原子上にあってもよく、安定構造が形成される限り、環原子のうちの一つからの、描写される、暗示される、または明確に定義される水素の交換が推測される。
そして他で定義されない限り、置換基「R」は、縮環系の任意の原子上にあってもよく、安定構造が形成される限り、環原子のうちの一つからの、描写される水素(たとえば、上式中の−NH−)、暗示される水素(たとえば、上式中で、水素が示されていないが、存在すると理解されるところ)、または明確に定義される水素(たとえば、上式中で、「Z」は、=CH−に相当する)の交換が推測される。描写される例中で、「R」基は、縮環系の5員環または6員環のいずれかにあってもよい。「R」基が飽和炭素を含有する環系に存在すると描写される場合(たとえば、下式):
この例において、「y」は、1つより多くてもよく、それぞれがこれまで描写されている、暗示されている、または明確に定義されている環上の水素を置換すると推測され、次いで、他で定義されない限り、得られた構造が安定しているところで、2つの「R」は同じ炭素上にあってもよい。シンプルな例としては、Rがメチル基の場合であり、描写される環(「輪状の」炭素)の炭素上でジェミナルなジメチルが存在しうる。他の例においては、同一炭素上の2つのR(その炭素を含む)は、環を形成してもよく、ゆえに、たとえば下式中に描写される環を有するスピロ環状環(「スピロ環状」基)構造を形成する。
一つの実施態様において、化学式Iの化合物は、化学式Ia:
またはその薬学的に受容可能な化合物であり、ここで、
R1はハロであり、
R2はハロであり、および、
QはCHまたはNである。
またはその薬学的に受容可能な塩である。上述のように、化合物1は、本明細書において、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N´−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを指す。WO2005/030140において、化合物1が開示され、作製方法(実施例12,37,38および48)が記述され、またキナーゼのシグナル伝達を阻害、調節および/または変化させる本化合物の治療的活性が開示されている(アッセイ等、表4、エントリー289)。実施例48は、WO2005/030140の[0353]段落にある。
化学式I、化学式Iaもしくは化合物1の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、精製された形で、または適切な医薬組成物として、一般に受容される任意の投与方法を介して、または類似の効用をもたらす剤を介して、実行される。ゆえに、投与は、たとえば、経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内または皮下)、局所、経皮、経腟、膀胱内、大槽内、または直腸内に、固形で、半固形で、凍結乾燥粉末で、または液体剤型で、たとえば錠剤、座薬、丸薬、軟弾性ゼラチンもしくは硬ゼラチンの投薬(それらはカプセル内、または錠剤内であることができる)、粉末、溶液、懸濁液またはエアロゾル等で、具体的には正確な用量の簡易な投与のために適した単位用量形態であることができる。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N´−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドおよび、その(L)−リンゴ酸塩の合成
反応器に、連続して、6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(10.0kg)およびアセトニトリル(64.0L)を入れた。得られた混合物を約65℃まで熱して、オキシ塩化リン(POCl3、50.0kg)を加えた。POCL3を加えた後、反応混合物の温度を約80℃まで上げた。開始材料の2パーセント未満が残った時点(工程内高速液体クロマトグラフィー[HPLC]分析)で、反応が完了したとみなした(約9.0時間)。反応混合物を約10℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン(DCM、238.0kg)、30%NH4OH(135.0kg)および氷(440.0kg)の冷却溶液内へ急冷した。得られた混合物を約14℃まで温め、相を分離した。有機層を水(40.0kg)で洗浄し、真空蒸留により溶媒(約190.0kg)を除去して濃縮した。メチル−t−ブチルエーテル(MTBE、50.0kg)をバッチに加え、混合物を生成物が晶出する間、約10℃に冷却した。固体を遠心により回収し、nヘプタン(20.0kg)で洗浄し、約40℃で乾燥させ、標題の化合物を得た(8.0kg)。
反応器に、連続して、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(8.0kg)、4ニトロフェノール(7.0kg)、4ジメチルアミノピリジン(0.9kg)および2,6−ルチジン(40.0kg)を入れた。反応器の内容物を、約147℃まで熱した。反応が完了したとき(工程内HPLCで測定した開始材料の残量が5%未満。約20時間)、反応器の内容物を約25℃まで冷却させた。メタノール(26.0kg)を加え、次いで、水(50.0kg)に溶解した炭酸カリウム(3.0kg)を加えた。反応器の内容物を約2時間、攪拌した。得られた固体沈殿物をろ過し、水(67.0kg)で洗浄し、25℃で約12時間、乾燥させ、標題の化合物を得た(4.0kg)。
ギ酸カリウム(5.0kg)、ギ酸(3.0kg)および水(16.0kg)を含有する溶液に、約60℃まで熱せられた、6,7−ジメトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4.0kg)とテトラヒドロフラン(40.0kg)に溶解した炭素上の10%パラジウム(50%水湿性(water wet)、0.4kg)の混合物を加えた。添加は、反応混合物の温度が約60℃に保たれるように行われた。工程内HPLC分析を用いた測定で反応が完了したとみなされたとき(開始材料の残量が2%未満、典型的には1.5〜15時間)、反応器の内容物をろ過した。ろ過物は、元の体積の半分になるまで約35℃で真空蒸留により濃縮し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、水(12.0kg)で洗浄し、約50℃で真空乾燥し、標題の化合物を得た(3.0kg、97パーセントAUC)。
トリエチルアミン(8.0kg)を、THF(63.0kg)に溶解した市販のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(10.0kg)の冷却溶液(約4℃)に、バッチ温度が10℃を超えないような速度で加えた。溶液を約30分間、攪拌し、次いで、塩化チオニル(9.0kg)を加え、バッチ温度を10℃以下に保った。添加が完了したとき、THF(25.0kg)に溶解した4−フルオロアニリン(9.0kg)を、バッチ温度が10℃を超えないような速度で加えた。混合物を約4時間、攪拌し、次いで、イソプロピルアセテート(87.0kg)で希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(50.0Lの水に溶解した2.0kg)、水(40.0L)および塩化ナトリウム水溶液(40.0Lの水に溶解した10.0kg)で連続して洗浄した。有機溶液を、真空蒸留で濃縮し、次いで、ヘプタンを加え、固体沈殿物を得た。固体は遠心で回収し、次いで、約35度で真空乾燥させ、標題の化合物を得た(10.0kg)。
塩化オキサリル(1.0kg)を、THF(11kg)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.02kg)の混合物中に溶解した1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(2.0kg)の溶液に、バッチ温度が30℃を超えない速度で加えた。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程で用いた。
上述の工程で合成した1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する溶液に、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(3.0kg)と、THF(27.0kg)に溶解した炭酸カルシウム(4.0kg)と、水(13.0kg)の混合物を、バッチ温度が30℃を超えないような速度で加えた。反応が完了したとき(約10分)、水(74.0kg)を加えた。混合物を、約10時間、15〜30℃で攪拌し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、事前に作製しておいたTHF(11.0kg)と水(24.0kg)の溶液で洗浄し、真空で約12時間、約65℃で乾燥させ、標題の化合物を得た(遊離塩基、5.0kg)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
水(2.0kg)に溶解したL−リンゴ酸(2.0kg)の溶液を、バッチ温度を約25℃に維持しながら、エタノールに溶解したシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド遊離塩基(15、5,0kg)の溶液に加えた。次いで、炭素(0.5kg)およびチオールシリカ(0.1kg)を加え、得られた混合物を約78℃に熱し、その温度の時点で水(6.0kg)を加えた。次いで、反応混合物をろ過し、イソプロパノール(38.0kg)を加えた。反応混合物を、約25℃まで冷却した。生成物をろ過で回収し、イソプロパノール(20.0kg)で洗浄し、約65℃で乾燥させ、標題の化合物を得た(5.0kg)。
反応器に、連続して、6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を入れた。得られた混合物を約60℃まで熱し、オキシ塩化リン(POCl3、130.6kg)を加えた。POCl3を加えた後、反応混合物の温度を約77℃まで上げた。開始物質の残量が3パーセント未満になったとき(工程内高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析)、反応が完了したとみなした(約13時間)。反応混合物を約2〜7℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン(DCM、482.8kg)、26パーセントNH4OH(251.3kg)および水(900L)の冷却溶液へ、急冷した。得られた混合物を約20〜25℃まで温め、相を分離した。有機層を、AW hyflo super−celNF(セライト;5.4kg)の床を通してろ過し、ろ過床をDCM(118.9kg)で洗浄した。結合した有機層をブライン(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相を分離し、有機層を、真空蒸留で溶媒を除去して(約95Lの残留量)、濃縮した。DCM(686.5kg)を、有機層を含有する反応器に入れ、真空蒸留で溶媒を除去して(約90Lの残留量)、濃縮した。次いで、メチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を入れ、混合物の温度を−20〜25℃に調製し、2.5時間、維持した。これにより、固形物沈殿が得られ、次いで、それをろ過し、n−ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、約25℃、窒素下、フィルター上で乾燥させ、標題の化合物を得た(35.6kg)
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184,3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を、4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)およびDMA(167.2kg)を含有する反応器に、20〜25℃で入れた。次いで、この混合物を、約13時間、100〜105℃に熱した。工程内HPLC分析を用いて測定し、反応が完了したとみなされた後(開始材料の残量が2パーセント未満)、反応器の内容物を15〜20℃に冷却し、水(前冷却、2〜7℃、587L)を、15〜30℃の温度に維持する速度で入れた。得られた固形物の沈殿をろ過し、水(47L)とDMA(89.1kg)の混合物で洗浄し、最後に水(214L)で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを、フィルター上で、約25℃で乾燥させ、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの粗生成物(LODに基づき算出し、59.4kg湿潤、41.6kg乾燥)を得た。4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンの粗生成物を、テトラヒドロフラン(THF、211.4kg)とDMA(108.8kg)の混合物中で、約1時間、還流し(約75℃)、次いで0〜5℃に冷却し、約1時間、熟成させ、その後に固体をろ過し、THF(147.6kg)で洗浄し、約25℃で、真空下、フィルター上で乾燥させ、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(34.0kg)を得た。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(34.8kg)および4−アミノフェノール(30.8kg)および3級5酸化ナトリウム(sodium tert pentoxide)(1.8当量、88.7kg、THF中の35wtパーセント)を反応器に入れ、次いで、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を入れた。次いで、この混合物を、約9時間、105〜115℃に熱した。工程内HPLC分析を用いて測定し、反応が完了したとみなされた後(開始材料の残量が2パーセント未満)、反応器の内容物を15〜25℃に冷却し、温度を20〜30℃の間に保ちながら2時間にわたり水(315kg)を加えた。次いで、反応混合物を、さらに1時間、20〜25℃で攪拌した。粗生成物をろ過で回収し、水(88kg)とDMA(82.1kg)の混合物で洗浄し、次いで、水(175kg)で洗浄した。生成物を53時間、フィルター乾燥器上で乾燥させた。LODは、1パーセント重量/重量(w/w)未満を示した。
THF(89.6kg)に溶解したシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(24.7kg)の冷却溶液(約5℃)に、トリエチルアミン(19.5kg)を、バッチ温度が5℃を超えないような速度で、加えた。溶液を約1.3時間、攪拌し、次いで、バッチ温度を10℃以下に維持しながら、塩化チオニル(23.1kg)を加えた。添加が完了したとき、温度を10℃以下に維持しながら、溶液を約4時間攪拌した。次いで、THF(33.1kg)に溶解した4−フルオロアニリン(18.0kg)の溶液を、バッチ温度が10℃を超えないような速度で添加した。混合物を約10時間、攪拌し、その後、反応は完了したとみなした。次いで、反応混合物を、イソプロピルアセテート(218.1kg)で希釈した。この溶液を、連続して、水酸化ナトリウム水溶液(10.4kg、119Lの水に溶解した50%)で洗浄し、さらに水(415L)で希釈し、次いで、水(100L)で希釈し、最終的に塩化ナトリウム水溶液(水100Lに溶解した20.0kg)で希釈した。有機層を、40℃以下で、真空蒸留により濃縮し(100L残留量)、次いで、n−ヘプタン(171.4kg)を添加し、固形物の沈殿を得た。固形物をろ過により回収し、n−ヘプタン(102.4kg)で洗浄し、湿潤粗生成物の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(29.0kg)を得た。粗生成物1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸を、約25℃で、メタノール(139.7kg)に溶解し、次いで、水(320L)を添加し、スラリーを得て、それをろ過により回収し、連続して、水(20L)、そしてn−ヘプタン(103.1kg)で洗浄し、次いで、窒素下、約25℃で、フィルター上で乾燥させ、標題の化合物を得た(25.4kg)。
THF(96.1kg)とN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)の混合物に溶解した1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)の溶液に、塩化オキサリル(12.6kg)を、バッチ温度が25℃を超えないような速度で添加した。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程に使用した。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(35kg)、DMF(344g)およびTHF(175kg)を、反応器に入れた。反応混合物を12〜17℃に調節し、次いで、塩化オキサリル19.9kgを1時間にわたり反応混合物に入れた。反応混合物を、12〜17℃で、3〜8時間、攪拌した。この溶液を、さらなるプロセスを加えず、次の工程に使用した。
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルを含有する上記工程の溶液に、THF(245.7kg)および水(116L)に溶解した化合物4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物に、バッチ温度が30℃を超えないような速度で加えた。反応が完了したとき(約20分後)、水(653L)を加えた。混合物を約10時間、20〜25℃で攪拌し、生成物の沈殿を得た。生成物をろ過で回収し、前もって作製したTHF(68.6kg)と水(256L)の溶液で洗浄し、最初に窒素下、約25℃で、フィルター上で乾燥させ、次いで、約45℃で真空下、乾燥させ、標題の化合物を得た(LODに基づき算出された41.0kg、38.1kg)。
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(35.7kg、1当量)を反応器に入れ、次いで、THF(412.9kg)を入れた。反応混合物に、水(169kg)に溶解したK2CO3(48.3g)の溶液を加えた。上述の「1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパン塩化カルボニルの代替合成」で記述された酸塩化物溶液を、最低2時間にわたり、温度を20〜30℃の間に維持しながら、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を、最低3時間、20〜25℃で攪拌した。次いで、反応温度を30〜25℃に調節し、混合物をかき混ぜた。攪拌を止め、混合物層を分離させた。低水相を除去し、廃棄した。水(804kg)を残った上の有機層に加えた。反応を、最低16時間、15〜25℃で、攪拌させたままにおいた。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(13.3kg)、Lリンゴ酸(4.96kg)、メチルエチルケトン(MEK;188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に入れ、混合物を約2時間、熱して灌流(約74℃)した。反応器の温度を50〜55℃に下げ、反応器の内容物をろ過した。上述のこれら一連の工程を、類似量のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(13.3kg)、Lリンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)および水(37.2kg)で開始して、2回以上繰り返した。組み合わせたろ過物を、約74℃で、MEK(1133.2kg)を用いて、大気圧で共沸乾燥させた(残留量は約711L;KF≦0.5%w/w)。反応器の内容物の温度を、20〜25℃に下げ、約4時間、維持し、得られた固形沈殿物をろ過し、MEK(448kg)で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させ、標題の化合物を得た(45.5kg)。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(47.9kg)、Lリンゴ酸(17.2)、658.2kgのメチルエチルケトン、および129.1kgの水(37.3kg)を反応器に入れ、約1〜3時間、混合物を50〜55℃に熱して、次いで、さらに4〜5時間、55〜60℃に熱した。混合物を、1μmのカートリッジを通してろ過で濾した。反応器の温度を20〜25℃に調節し、最大ジャケット温度55℃で、体積範囲558〜731Lまで、150〜200mmHgの真空で真空蒸留した。
METおよびVEGFのシグナル伝達経路は、骨芽細胞および破骨細胞の機能において重要な役割を果たすと思われる。発達中の骨において、METの免疫組織化学的の強染色が、両方の細胞型に観察される。HGFおよびMETは、in vitroにおいて骨芽細胞および破骨細胞により発現され、たとえば増殖、遊走およびALPの発現等の細胞性応答を調節する。骨芽細胞によるHGFの分泌は、骨芽細胞/破骨細胞カップリング、およびMETを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における重要な要素であると提示されている。また、骨芽細胞および破骨細胞はVEGFおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるVEGFシグナル伝達は、細胞遊走、分化、および生存を調節する、潜在的なオートクラインおよび/またはパンクラインのフィードバックメカニズムに関与する。
化合物1は、METおよびVEGFR2に対して潜在的な活性を有する、経口的な生物学的利用が可能な、複数標的化されたチロシンキナーゼ阻害剤である。化合物1は、METおよびVEGFR2シグナル伝達を抑制し、内皮細胞および腫瘍細胞のアポトーシスを急速に誘導し、ゼノグラフトの腫瘍モデルにおいて腫瘍縮小をもたらす。また、化合物1は、腫瘍浸潤および転移を有意に減少させ、マウスの膵臓神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を大幅に改善する。第I相臨床試験において、化合物1は、最も普遍的にみられる有害事象である、疲労、下痢、食欲不振、発疹および掌蹠の紅斑異感覚を伴うが、大部分において良好な忍容性であった。
表1
化合物1で治療したCRPC患者の基準特性および予備最良効果の要約
試験スクリーニングの前に、すべての患者からインフォームドコンセントを得た。
3人全ての患者において、化合物1の治療による、骨スキャン上での放射線追跡子取込の劇的な減少を認めた。これらの研究結果は、化合物1での治療の間の骨疼痛の大幅な減少、および軟組織病変部位における応答または安定化のエビデンスと同時に発生した。効果の出現は、患者のうちの2名において非常に急速であり、最初の6週で、疼痛発生の改善と、骨スキャンが大幅な改善または、ほぼ消失した。3番目の患者では、骨スキャンの明白なフレア(flare)が6週で観察され、12週までに改善された。我々の知っている限りでは、この患者群において、骨組織疾患および軟組織疾患の両方で、そのような高範囲で急速な効果は観察されたことがない。
アダプティブな第II相ランダム化非連続トライアル(randomized discontinuation traial、RDT)において、化合物1は、この方法により評価可能な108名の患者のうちの82名に(76%)、骨スキャンにおける転移性骨病変の消失または安定化をもたらした。化合物1で治療された患者の大部分において、骨疼痛の減少、および麻薬性鎮痛剤への依存の減少が報告された。全部で83名の患者が、骨転移ならびに、基準および少なくとも一つの基準後の疼痛状態分析で記録された骨疼痛を有していた。これらの患者のうち、56名(68%)が、6週または12週のいずれかで疼痛が改善した。麻薬使用の基準後レビューに対する分析が可能な67名の患者が、骨疼痛のコントロールのために、基準時で、麻薬性鎮痛薬が必要であった。これら67名の患者のうち、47名(70%)で、骨疼痛に対する麻薬の投与を減少または中止することが可能であった。調査員により分析された骨疼痛および麻薬使用のデータは、レトロスペクティブに回収された。これらの結果により、化合物1が骨の治療および改善、ならびに/または、他の種類の癌による骨転移および骨疼痛の改善に使用できることが提示された。
骨転移を伴う腎細胞癌患者の第I相試験において、骨スキャン分析に基づき、患者における腫瘍の縮小が観察された(図4)。骨スキャン上での骨病変部位の消失を示すこの患者はまた、7週までに、疼痛コントロールのための麻薬の使用を大幅に減少させ、25週まで、麻薬使用の減少を継続させた。骨転移および基準での疼痛(疼痛スコア10段階で5)を伴う腎細胞癌の第二の患者は、4週までに疼痛の完全の消失を報告し、試験の73週現在まで、疼痛が無い状態を維持した。
骨転移を伴うメラノーマの65名の患者のランダム化非連続試験において、65名の患者中39名において(60%)、骨スキャン分析に基づく腫瘍の縮小が観察された(図5)。
乳癌の44名の患者のランダム化非連続試験において、10名が骨スキャン解像で評価可能であることが判明した。骨スキャン分析にもとづき、4名の患者(40%)で、腫瘍の縮小が観察された。
第I相薬物間相互作用試験において、分化型甲状腺癌の15名の患者が登録され、そのうち1名が頭蓋骨への骨転移を有した。この病変部位は、MRIによる判定で、カボザンチニブ治療の9週後、劇的な応答を示した(図6)。
また、骨転移を伴う患者におけるI型コラーゲンの架橋C末端テロペプチド(CTx)濃度の血漿濃度における変化測定にもとづき、ビスホスホネート治療を受けた、およびビスホスホネート治療を受けていない骨転移が無い患者と比較して、破骨細胞活性への化合物1治療の効果を、調査した。CTxレベルは、ELISAにより分析された血漿サンプルにもとづく基準に対して、本試験の6週および12週目で、大部分の患者において、下落していた。この結果は、化合物1の骨吸収を阻害する活性を示唆する。
上述の開示は説明および例示のために、明確化および理解を目的として、少々詳しく記述されたものである。本発明は、様々の具体的な、および好ましい実施態様および技術に関連して記述されている。しかしながら、本発明の主旨および範囲の内にありながら、多くの変更および改変が作製できることが理解されなければならない。その変更および改変が、添付のクレームの範囲内で実行できることが当業者には明らかである。それゆえに、上記の記述は実例であって、制限を意図していないことが理解される。
Claims (22)
- 化学式I:
R1はハロであり、
R2はハロであり、
R3は(C1−C6)アルキルであり、
R4は(C1−C6)アルキルであり、および、
QはCHまたはNである、前記方法。 - METおよびVEGFの二重モジュレーターが化学式Ia:
R1はハロであり、
R2はハロであり、および、
QはCHまたはNである、請求項1に記載の方法。 - 前記化学式Iの化合物が、化合物1:
- N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N´−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドである、請求項3に記載の化合物。
- 前記化学式(I)、化学式I(a)および化合物1の化合物が(L)または(D)リンゴ酸塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学式(I)の化合物が、(L)リンゴ酸塩および/または(D)リンゴ酸塩の結晶形N−1型である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記骨癌が、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌由来の骨転移である、請求項1に記載の方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨転移による骨格骨折、脊髄圧迫および深刻な骨疼痛の増大を伴う非構造性の骨の異常な蓄積を改善する方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位を減少させる、または安定化させる方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する転移性骨病変部位による骨疼痛を減少させる、治療する、または最小化する方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物を含有する製剤処方の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌に関連する骨転移を予防する方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を、任意選択的に医薬組成物として、そのような治療を必要としている患者に投与することを含む、骨に転移している、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌または甲状腺癌の患者の全生存期間を延長させる方法。
- 請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物の有効量を、任意選択的に医薬組成物として、個人に投与することを含む、そのような治療を必要とする個人の骨癌疼痛を治療する方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨に発生した癌由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨肉腫由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した癌由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した乳癌由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した肺癌由来である、請求項17に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した肉腫由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した腎癌由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移した甲状腺癌由来である、請求項13に記載の方法。
- 前記骨癌疼痛が、骨へ転移したメラノーマ由来である、請求項13に記載の方法。
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