JP2012511017A - キノリン誘導体の調製方法 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
式i(1) の化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製する方法。
式中、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
X1はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
X2はH、Br、Cl、Fのいずれかである。
sは2〜6である。
n1は0〜2である。
n2は0〜2である。
Description
本願は2008年12月4日出願の米国仮出願連続番号 61/201,003号に対する優先権の利益を請求し、その出願の全体を、参照により本明細書の一部とする。
本明細書はプロテインキナーゼの酵素活性の調節に役立つ化合物の調製方法に関する。より具体的には、本明細書は増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、浸潤などの細胞活動の調節に役立つ化合物の調製方法に関する。
癌治療薬投与に伴う副作用の軽減による治療上の有益性という観点から、それら治療薬の特異性の改善が注目を集めている。従来、新規な作用機序を通じて作用する治療薬の特定に伴い、癌治療の劇的な改善が達成されてきた。
一つの局面において、本発明は式i (1) の化合物
本発明の局面 (1) は、式i (1) の化合物
局面 (1) の別の実施形態で、X1 はClまたはFである。
局面 (1) の別の実施形態で、n1およびn2の各々が1である。
本明細書で使用する以下の語および語句は一般に、以下に定める意味を持つことを意図するが、ただし、それらが使用される文脈で、別の意味であることが示される限り、またはそれらが別の意味を持つと明示的に定義される場合は例外とする。
本発明は以下の例の図1およびその説明により、さらに詳しく説明するが、本発明の範囲または精神を、それらにおいて記載する特定の手順に限定するものではない。本発明に包含される化合物を生成するには、以下の例で実証するように、開始物質を変更し、追加の段階を導入できることを、当業者は認識するはずである。やはり当業者が認識する点として、上記の変換の一部を達成するために、異なる溶媒または試薬の使用を必要とする場合がある。
事前に混合した水(80 L)と濃硫酸の96%溶液(88 L)を5°C に冷却し、1-[4-(3-ハロプロポキシ)- 3-メトキシフェニル] エタノン(両方とも市販されている)の溶液が入った反応器に、バッチの温度が約18°Cを超えない程度の速度で注入した。溶液を5°Cに冷却し、バッチの温度が約10°Cを超えない程度の速度で65%硝酸(68L)を加えた。HPLC分析により、反応の完了を確認した。塩化メチレン(175 L)を、冷水(1500 Lの水に450 Kgの氷を加え、1800 Lにする)を含む別の反応器に注入した。この混合物に酸性の反応混合物を加えた。塩化メチレン層を分離した後、水層から塩化メチレン(78L)で逆抽出した。両方の塩化メチレン層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した、次に水(50 L)で洗浄した後、減圧蒸留により濃縮した。1-ブタノール(590L)を加え、混合液を再度、減圧蒸留により濃縮した。得られた溶液を約20°Cで攪拌する間に、生成物が結晶化した。濾過により固形物を回収し、ヘプタン(100 L)で洗浄し、表題の化合物を得た(湿重量89.8kg)。母液を濃縮し、得られた固形物を濾過し、n-ヘプタン(45 L)で洗浄し、再度、表題化合物を得た(湿重量25 kg)。両方の産物を合わせ、35°Cの回転乾燥機で乾燥させ、生成物を得た(99.7kg、25.6% LOD)。それ以上乾燥させずに、それを次の段階で直接使用した。3回分のバッチの生成を行った。
前の段階で分離した含溶媒湿潤ケーキ(湿重量82.8 kg、計算乾燥重量74.2 kg)をトルエン(390 L)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(29.9 kg)および水(170 L)に溶解した炭酸カリウム(53.0kg)の溶液をこの溶液に加えた後、テトラブチルアンモニウムブロミド(8.3kg)およびモルホリン(67 L)を加えた。得られた二相の混合物を約85°Cで約10時間加熱した(反応の完了は工程中のHPLCで確認した)。その後、混合物を外界温度まで冷却し、有機層を分離した。水層からトルエン(103L)で逆抽出した。トルエン層を合わせ、5%チオ硫酸ナトリウム[水(550 L)にチオ硫酸ナトリウム(26.8 kg)を溶解]で2回(各259 L)洗浄した後、NaCl水溶液(256L。15 kgのNaClを300 Lの水に溶解)で2回洗浄した。得られた溶液を減圧濃縮した後、n-ヘプタン(340 L)を加えた。そのスラリーを濾過し、n-ヘプタン(75L)で洗浄し、表題の化合物を得た(HPLCによるAUCは92%湿重量82.8 kg、乾燥重量に換算して67.2 kg)。それを乾燥させずに、次の段階で使用した。この段階では、4回分のバッチの生成を行った。
前の段階で得た生成物(30.3 kg)の次にエタノール(22 L)および10%パラジウム炭素( Pd C、50%水分含有、2.75 kg)を反応器に注入した。そのスラリーを約48°Cに熱し、ギ酸(12L)およびギ酸カリウム(22.6 kg)および水(30.8 L)を加えた。添加が完了し、HPLCにより反応の完了を確認した後、副産物の塩を溶解するために水(130L)を加えた。この混合物を濾過し、不溶性の触媒を取り除いた。Pd-Cケーキを洗浄水(25 L)で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮し、トルエン(105 L)を加えた。炭酸カリウム水溶液(70 L。28.9 kgのK2CO3を115 Lの水に溶解)を加え、混合物を塩基性にした(pHは10)。それに塩化メチレン(20 L)を加えた。有機層を分離し、水層に塩化ナトリウム(26.3kg)を加え、そこからトルエン(125 L)で逆抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム(前述の炭酸カリウム水溶液45 L)および水(135 L)で洗浄し、相を分離させた。有機層にトルエン(110L)を加え、減圧濃縮した後、再度トルエン(110 L)を加え、減圧濃縮した。工程中検査(カール・フィッシャー法)により乾燥を確認した。表題の化合物を含む溶液をそれ以上処理せずに、次の段階で使用した。
ナトリウムエトキシド(98 L、21%エタノール溶液)およびギ酸エチル(37 L)を、前の段階の溶液に加えた。この溶液を約46°Cで約3時間加熱した。反応の完了をHPLCで確認した後、混合物に水(100L)を注入し、濃塩酸(37%、50 L)を加えて溶液を酸性にした(pH=1)。水相にアセトン(335 L)を注入し、混合物を約10°Cに冷却し、5時間攪拌してスラリーを得た。濾過により生成物を回収し、生成物をアセトン(60L)で洗浄した後、約40°Cで減圧し、乾燥させた。乾燥した表題の化合物(33.8 kg)は、HPLCにより純度98%であることが確認された(HPLCによる曲線下面積[AUC])。上記の手順により、6ロットの表題化合物が生成された。
50〜55°C に熱したアセトニトリル(235 L)に溶解した前段階の化合物(40.0 kg)の溶液にオキシ塩化リン(59.5 kg)を加えた。添加の完了後、混合物を還流加熱し(約82°C)、攪拌しながら約10時間その温度に保った後、工程中に行うHPLC分析のためのサンプリングを行った。開始物質の残量が5%以下になった時点で、反応は完了とみなされた。反応混合物を20〜25°Cに冷却し、塩化メチレン(100L)を注入した。得られた混合物を事前に混合した塩化メチレン(155 L)、水酸化アンモニウム(230 L)、氷(175 kg)中で、温度を30°C未満に維持しつつクエンチした。得られた二相の混合物を分離し、水層を塩化メチレン(110L)で逆抽出した。塩化メチレン溶液を合わせ、水(185 L)で洗浄し、減圧濃縮した(残留容積が40 Lになるまで)。これをそれ以上処理せずに、次の段階で使用した。
生成物(前段階での)および2-フルオロ-4-ニトロフェノール(16.8 kg)を2,6-ルチジン(55 L)に溶解した溶液を約160°Cで約3時間攪拌した後、サンプリングして工程中のHPLC分析を行った。前段階の化合物の変換により(> 83 %、HPLC)、反応は完了とみなされた。次に、反応混合物を約75°Cに冷却し、水(315L)を加えた。水(90 L)に溶解した炭酸カリウム(47.5 kg)を混合物に加え、外界温度で1夜、攪拌した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水(82 L)で洗浄した。湿潤固形物を塩化メチレン(180L)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(65 L、重量%で5%)を注入し、0.4時間攪拌し、相を分離させた。この操作を4回繰り返し、得た溶液を35°Cで減圧濃縮した(残留容積40L)。次に、t-ブチルメチルエーテル(85 L)を注入し、35°Cで減圧蒸留を継続した(残留容積50 L)。この操作を3回繰り返した。次に、湿潤固形物をMTBE(70L)中で約0.3時間、約52°Cまで熱した。固形物を濾過し、MTBE(28 L)で洗浄した。この操作を2回繰り返した。湿潤固形物を35〜45°Cに熱して減圧下で乾燥させた結果、表題の化合物である4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)キノリンを得た(20.2kg、AUCは99%)。バッチ2回分の表題化合物の生成を行った。
濃塩酸(12.5 L)を含むエタノール(100 L)および水(87 L)の混合液に前段階の生成物(20.4 kg)と10%パラジウム炭素(水分含有率50%、4.3kg)を加え、反応器を水素ガスで加圧した(約5バール)。反応混合物の温度を46°C以下に抑えた。工程中のHPLC分析で反応の完了を確認し(通常2時間)、水素を排気し、窒素で不活性化した。反応混合物をCeliteTMで濾過し、触媒を除去した。pHを調整(約10)するために、炭酸カリウム水溶液(65L、5%)を加えた。スラリーを濾過し、水(63 L)で洗浄した。湿潤固形物をアセトニトリル(55 L)と水(55 L)に懸濁した後、反応混合物を約0.3時間攪拌した。固形物を濾過し、水(35L)、アセトニトリル(35 L)、トルエン(35 L)で順次洗浄した。固形物をトルエン(100 L)に懸濁し、共沸蒸留により乾燥させた。共沸蒸留を3回繰り返した。最後に、トルエン懸濁液を冷却し、固形物を濾過し、トルエン(15L)で洗浄し、減圧して40〜45°Cで乾燥させ、表題の化合物を得た(13.9 kg、AUCは100%)。バッチ2回分の表題化合物の生成を行った。
直接結合の手順
N-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キノリン-4-イルオキシ]-フェニル}-N’-フェネチルオキサルアミドの調製
前段階で得た化合物(13.7 kg)、ジメチルホルムアミド(70 L)、トリエチルアミン(6.8 kg)を反応器に注入した。反応器の内容を約5°Cに冷却し、反応温度を25°C未満に維持するために、クロロオキソ酢酸エチル(5.2kg)を加えた。反応完了後(通常2〜4時間。HPLCにより、前段階で得た化合物の残留分のAUCが2%未満)、反応温度を30°C に維持しつつ、2-フェニルエチルアミン(10.0kg)のテトラヒドロフラン(40 L)溶液を反応器に注入した。HPLCにより、エチルエステルの残留分のAUCが2%未満になった時点で、反応は完了したとみなした(通常、2〜4時間で完了)。反応器の内容を20〜25°Cに冷却し、温度が20°C未満を維持する速度で、氷(44kg)、水(98 L)、エタノール(144 L)の混合液に注入した。次に、反応器の内容を20〜25°Cで5時間以上攪拌した。スラリーを50°Cで減圧濃縮した。次に、水を注入し、それによって得た固形沈殿物を濾過により回収し、エタノール(100L)および水(100 L)の混合液で洗浄し、60〜65°Cで減圧下で乾燥し、表題の化合物を得た(16.9 kg。HPLCで98.7%)。それを次の段階で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H),8.46 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H),7.34-7.20 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.65(q, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.13 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): δ 160.1, 160.0,159.5, 155.2, 152.7, 152.6, 150.2, 149.5, 147.1, 139.7, 137.3, 137.1, 129.3,129.1, 126.9, 124.8, 117.9, 115.1, 109.2, 102.7, 99.6, 67.4, 66.9, 56.5, 55.5,54.1, 41.3, 35.2, 26.4; IR (cm-1): 1655, 1506, 1483, 1431, 1350,1302, 1248, 1221, 1176, 1119, 864, 843, 804, 741, 700; LC/MS (M+H)に関するCalcd(計算値) 603.66, found (実測値) 603。
前段階で得た化合物(16.8 kg)を反応器に注入し、エタノール(170 L)を加えた。バッチの温度が30°Cを超えないような速度でリン酸(10%、72.6 kg)を加えた。次に、バッチを約60°Cに熱し、3時間攪拌し、完全な溶解を確認した。バッチを20〜25°Cに冷却し、約6時間攪拌し、その間に生成物が沈殿した。固形物を濾過により回収し、エタノール(152L)で2回洗浄し、55〜60°Cの減圧下で乾燥させ、表題の化合物を得た(18.0 kg)。同様の戦略を使い、バッチ2回分の表題化合物の生成を行った(9.9kg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.04 (s, 1H), 9.14 (t, 1H), 8.48 (d, 1H),8.04 (dd, 1H), 7.84 (br d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46 (br s, 1H),7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74(bs, 4H), 3.48 (q, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.14 (br s, 2H)。
Claims (14)
- 請求項1に従う方法であって、sが3であり、R1およびR2はそれが結合する窒素原子と共にモルホリニルを形成する。
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