JP2001500890A - Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体 - Google Patents

Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体

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JP2001500890A JP10515386A JP51538698A JP2001500890A JP 2001500890 A JP2001500890 A JP 2001500890A JP 10515386 A JP10515386 A JP 10515386A JP 51538698 A JP51538698 A JP 51538698A JP 2001500890 A JP2001500890 A JP 2001500890A
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フランソワ アンドレ エネカン ローラン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトのような温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過性の低下作用を生じさせるために用いられる薬剤の製造における、式Ｉ： ｛式中：Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し；ｎは、０〜５の整数であり；Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−を表し；Ｇ1は、フェニルまたは５〜１０員の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環式基を表し；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、互いに独立して炭素または窒素を表し；Ｒ1は、フルオロまたは水素を表し；ｍは、１〜３の整数であり；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜3アルキル、−ＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルであってよい）または基Ｒ6−Ｘ1−［この場合、Ｘ1は、−ＣＨ2−またはヘテロ原子リンカー基を表し、Ｒ6は、場合により例えばヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキルで置換された、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖またはピリドン、フェニルおよびヘテロ環から選択される場合により置換された基を表し、その際、アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、ヘテロ原子リンカー基を有していてもよく、またはＲ6は、ピリドン、フェニルおよびヘテロ環から選択される場合により置換された基を表す］を表す｝で示される化合物およびその塩の使用、そのような誘導体の製造方法、活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含有する医薬組成物ならびに式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に認容性の塩は、癌およびリウマチ性関節炎を含む多数の疾病状態の治療に重要な性状である、ＶＥＧＦの作用を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＶＥＧＦのような成長因子の作用を 阻害するキノリン誘導体 本発明は、キノリン誘導体、その製造方法、活性成分として該誘導体を含む医 薬品、血管形成および／または増大する血管透過性に付随される疾病状態の処置 方法ならびにヒトのような温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過 性の低下作用を生じさせるために用いられる薬剤の製造における該誘導体の使用 に関する。 通常の血管形成は、胚発生、創傷治癒および、女性生殖機能のいくつかの構成 成分を含む様々な過程において重要な役割を果たしている。望ましくないか、ま たは異常な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテロ ーム、カポジ肉腫および血管腫を含む疾病状態に付随されている（Fan他，1995 年，Trends Pharmacol．Sci．16:57〜66;Folkman，1995，Nature Medicine 1:27 〜31）。血管透過性の変化は、通常および異常な生理学的過程の双方の役割を果 たしていると思われている（Cullinan-Bove他，1993年，Endocrinology 133;829 〜837;Senger他，1993年，Cancer and Metastasis Reviews，12:303〜324）。試 験管内で内皮細胞増殖促進活性を有する、幾 つかのポリペプチドは同定されており、これは酸性および塩基性の繊維芽細胞増 殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含ん でいる。それらの受容体の制限的発現のために、ＶＥＧＦの成長因子活性は、Ｆ ＧＦ類の活性と比較して、相対的に内皮細胞に対して特異的である。新しい根拠 は、ＶＥＧＦが通常および異常な血管形成（Jakeman他，1993年，Endocrinology ，133;848〜859;Kolch他，1995年，Breast Cancer Research and Treatment，36 :139〜155）ならびに血管透過性（Connolly他，1989年，J．Biol．Ｃhem．264:2 0017〜20024）の双方の重要な刺激物質であることを示している。抗体でＶＥＧ Ｆを隔絶することによるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらす （Kim他，1993年，Nature 362:841〜844）。 レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を横断する生化学 的シグナルの伝達に重要である。これらの膜内外分子は、特徴的に、原形質膜中 のセグメントを介して細胞内のチロシンキナーゼドメインに接続されている細胞 外リガンド結合ドメインから構成されている。レセプターへのリガンドの結合は 、レセプターおよび他の細胞内分子の双方においてチロシン残留物のリン酸エス テル化をまねくレセプターに付随されるチロシンキナーゼ活性の刺激をもたらす 。チロシンのリン酸エステル化のこれらの変化は、シ グナルの伝達を開始する多様な細胞応答をもたらす。これまでに、アミノ酸の配 列相同性により定義される、少なくとも１９個の別個のＲＴＫサブファミリーが 同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、ｆｍｓ様チロシンキ ナーゼレセプターである、ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーインサートドメインを 有するレセプターである、ＫＤＲ（同様に、Ｆｌｋ−１として挙げられる）およ び他のｆｍｓ様チロシンキナーゼレセプターである、Ｆｌｔ４を含んでいる。こ れらの関連するＲＴＫである、ＦｌｔおよびＫＤＲの２つは、ＶＥＧＦと高い親 和性を有して結合することが示されている（De Vries他，1992年，Science 255: 989〜991;Terman他，1992年，Blochem．Blophys．Res．Comm．1992年，187:1579 〜1586）。ＶＥＧＦと異種性の細胞中で発現されるこれらのレセプターとの結合 は、細胞タンパク質およびカルシウムフラックス(flux)のチロシンのリン酸化状 態への変化に付随されている。 欧州特許第０３２６３３０号明細書には、特別なキノリン、キナゾリンおよび シンノリンの植物抗真菌剤が開示されている。多少のこれらの植物抗真菌剤は、 殺虫活性および殺ダニ活性を有することが述べられている。しかしながら、任意 の開示された化合物がヒトのような動物の任意の目的に使用されてもよいことに ついて開示されていないし、示唆さえない。殊に、該 欧州特許明細書には、成長因子、例えばＶＥＧＦにより媒介される血管形成およ び／または増大した血管透過性に関連する教示は何も含まれていない。 本発明は、特別なキノリンが、ＶＥＧＦの作用、血管形成および／または増大 した血管透過性に伴う疾病状態、例えば癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、 カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローマ、動脈の再狭窄、自 己免疫疾患、急性肉芽腫生成および網膜血管増殖を伴う服病の処置に価値が大で ある性質を阻害するという意外な開示に基づいている。本発明の化合物は、ＶＥ ＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する良好な活性を有し、それにもかかわら ず上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターチロシンキナーゼに対していくらか活性を 有している。さらに、本発明の化合物は、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼま たはＦＧＦ Ｒ１レセプターチロシンキナーゼよりも、ＶＥＧＦレセプターチロ シンキナーゼに対する実質的に高い効力を有する。従って、試験された本発明の 化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼに対する活性を有するので、Ｖ ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用されることが でき、それにもかかわらず、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１レセプターチロシンキナーゼに対して有意な活性を示していない。 本発明の１つの態様によれば、ヒトのような温血動 物での抗血管形成作用および／または血管透過性の低下作用を生じさせるために 用いられる薬剤の製造において、式Ｉ： ｛式中： Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ア ルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； ｎは、０〜５の整数であり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−を表し； Ｇ1は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を 含む５〜１０員の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環式基を表し； Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、互いに独立して炭素または窒素を表す、但し、Ｙ1 、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が全て窒素ではない； Ｒ1は、フルオロまたは水素を表し； ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、−ＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって いてよく、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルを表す）または基Ｒ6−Ｘ1−［こ の場合、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＳＯ2ＮＲ9−、−ＮＲ10ＳＯ2 −または−ＮＲ11−（この場合、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに独 立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を 表し、Ｒ6は、次の１６の群： １）非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個または それ以上の基で置換されていてよいＣ1〜5アルキル； ２）Ｃ1〜5アルキルＸ2ＣＯＲ12（この場合、Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ13−（ この場合、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキ ルを表す）を表し、Ｒ12は、−ＮＲ14Ｒ15−または−ＯＲ16−（この場合、Ｒ14 、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜3アル キルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表す）； ３）Ｃ1〜5アルキルＸ3Ｒ17（この場合、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、− ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、− ＮＲ18ＣＯ−、−ＣＯＮＲ19−、−ＳＯ2ＮＲ20−、−ＮＲ21ＳＯ2−または−Ｎ Ｒ22−（この場合、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22は、互いに独立して水素 、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ17 は、水素、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、Ｓおよ びＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは ６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、ヒドロキ シ、ハロゲンおよびＣ1〜4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を 有していてよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1 〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシから選択される１個または２個 の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ1〜5アルキルＸ4Ｃ1〜5アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ4およびＸ5は同一 または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、Ｎ Ｒ24ＣＯ−、−ＣＯＮＲ25−、−ＳＯ2ＮＲ26−、−ＮＲ27ＳＯ2−または−ＮＲ28 −（この場合、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は、互いに独立して水素、 Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ23は 、水素またはＣ1〜3アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ29（この場合、Ｒ29は、Ｏ、Ｓ およびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５または ６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、 ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシ から選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ30（この場合、ｑは、０〜５の整数であり、Ｘ6は、直接結 合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32− 、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−（この場合、Ｒ31、Ｒ32 、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3 アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、フェニル基、ピリドン基ま たはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６ 員の芳香族ヘテロ環式基を表し、その際、フェニル、ピリドンまたは芳香族ヘテ ロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ シ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1〜4アミノア ルキル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ36Ｒ37および −ＮＲ38ＣＯＲ39（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は、同一または異な っていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3ア ルキルを表す）を表す）； ７）Ｃ2〜6アルケニルＲ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである） ； ８）Ｃ2〜6アルキニルＲ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである） ； ９）Ｘ7Ｒ40（この場合、Ｘ7は、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ41Ｒ42− （この場合、Ｒ41およびＲ42は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、 Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）であり、Ｒ40は 、非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個またはそ れ以上の置換基で置換されていてよいＣ1〜5アルキルを表す）、但し、Ｘ7が− ＳＯ2−である場合にはＸ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−である場合には、Ｘ1は カルボニルであり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ41Ｒ42−である場合には、Ｘ1は−Ｏ−また はＮＲ11（この場合、Ｒ41、Ｒ42およびＲ11は、上記で定義されたものである） であり； １０）Ｃ2〜6アルケニルＲ30（この場合、Ｒ30は、上記で定義されたものである ）； １１）Ｃ2〜6アルキニルＲ30（この場合、Ｒ30は、上記で定義されたものである ）； １２）Ｃ2〜6アルケニルＸ8Ｒ30（この場合、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、−ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46Ｓ Ｏ2−または−ＮＲ47−（この場合、Ｒ43、Ｒ44、 Ｒ45、Ｒ46およびＲ47は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3ア ルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、上記で定義されたものである ）； １３）Ｃ2〜6アルキニルＸ9Ｒ30（この場合、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51Ｓ Ｏ2−または−ＮＲ52−（この場合、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51およびＲ52は、互 いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表 す）を表し、Ｒ30は、上記で定義されたものである）； １４）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ30（この場合、Ｘ10は、−Ｏ−、− Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55 −、−ＮＲ56ＳＯ2−または−ＮＲ57−（この場合、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56お よびＲ57は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2 〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、上記で定義されたものである）； １５）Ｒ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである）； １６）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ29（この場合、Ｘ10およびＲ29は、 上記で定義されたものである） の１つから選択される］を表す｝ で示される化合物およびその塩の使用を提供する。 本発明の１つの態様において、Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキ ル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロ、有 利にヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜2アルキル、殊にヒドロキシまたはハロゲ ンを表す。 本発明の別の態様において、Ｒ2は、有利にヒドロキシであるが、有利に１つ のＲ2置換基は、メタ−ヒドロキシであり、他の１つまたはそれ以上のものは、 それぞれハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される。 本発明の別の態様において、（Ｒ2）nを有するフェニル基は、有利に式ＩＩ： ［式中： Ｒaは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、有利に水素、フルオロまたはク ロロ、殊にフルオロを表し； Ｒbは、水素、メチル、メトキシ、シアノ、ブロモ、 フルオロまたはクロロを表し； Ｒcは、水素またはヒドロキシ、殊にヒドロキシを表し； Ｒdは、水素、フルオロまたはクロロ、殊に水素またはフルオロを表す］ で示されるものである。 有利に、本発明の別の態様において、２つのＲ2置換基はハロゲンであり、他 の１つまたはそれ以上のものは、それぞれハロゲン、ヒドロキシおよびメチルか ら選択される。 本発明の特別な態様において、（Ｒ2）nを有するフェニル基は、２−フルオロ −５−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒ ドロキシフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、 ３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基または４− クロロ−２−フルオロフェニル基である。 殊に（Ｒ2）nを有するフェニル基は、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メ チルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基または ４−クロロ−２−フルオロフェニル基である。 有利に、ｎは、１〜３の整数、より有利にｎは２または３である。 有利に、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表すが、殊に−ＮＨ−を表す。 有利に、Ｇ1は、フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する５〜１０員の単 環もしくは二環の芳香族ヘテロ環式基を表す。 有利に、Ｇ1は、フェニルまたは１〜２個の窒素原子を有する５〜１０員の単 環もしくは二環の芳香族ヘテロ環式基を表す。 より有利に、Ｇ1は、フェニルを表す。 有利に、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4の２つは、それぞれ炭素を表し、かつ２つは それぞれ窒素を表すか、またはＹ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4の１つのみが窒素を表し 、他の３つはそれぞれ炭素を表すか、またはＹ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4は、それぞ れ炭素を表す。 有利に、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4の１つのみが窒素を表し、他の３つはそれぞ れ炭素を表すか、またはＹ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4は、それぞれ炭素を表す。 より有利に、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3またはＹ4は、それぞれ炭素を表す。 有利に、Ｒ1は、水素を表す。 有利に、ｍは、１または２の整数である。 有利に、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−または− ＮＲ11−（この場合、Ｒ7、Ｒ10およびＲ11は、互いに独立して水素、Ｃ1〜2ア ルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＮＲ10ＳＯ2−（この場 合、Ｒ7およびＲ10は、互い に独立して水素またはＣ1〜2アルキルを表す）または−ＮＨ−を表す。 より有利に、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ7ＣＯ−（この場合、Ｒ7は、水 素またはＣ1〜2アルキルを表す）またはＮＨを表す。 殊に、Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＲ7ＣＯ−（この場合、Ｒ7は、水素またはＣ1 〜2アルキルを表す）、特に−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−、殊に−Ｏ−を表す。 有利に、Ｘ2は、−Ｏ−またはＮＲ13（この場合、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜3アル キルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ18ＣＯ−、− ＮＲ21ＳＯ2−または−ＮＲ22−（この場合、Ｒ18、Ｒ21およびＲ22は、互いに 独立して水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ22−（こ の場合、Ｒ22は、水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す） を表す。 より有利に、Ｘ3は、−Ｏ−または−ＮＲ22−（この場合、Ｒ22は、水素また はＣ1〜2アルキルを表す）を表す。 有利に、Ｘ4およびＸ5は同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ −、−ＳＯ−、−ＳＯ2− または−ＮＲ28−（この場合、Ｒ28は、水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜2アル コキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ4およびＸ5は同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ −または−ＮＲ28−（この場合、Ｒ28は、水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2ア ルコキシエチルを表す）を表す。 より有利に、Ｘ4およびＸ5は同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−ま たは−ＮＨ−を表す。 有利に、Ｘ6は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ34ＳＯ2または−ＮＲ35−（ この場合、Ｒ35は、水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す ）を表す。 有利に、Ｘ6は、直接結合、−Ｏ−または−ＮＲ35−（この場合、Ｒ35は、水 素またはＣ1〜2アルキルを表す）を表す。 より有利に、Ｘ6は、直接結合を表す。 有利に、Ｘ7は、ＳＯ2または−ＣＯＮＲ41Ｒ42−を表す、但し、Ｘ7が−ＳＯ2 −である場合にはＸ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ41Ｒ42−である場合には 、Ｘ1は−Ｏ−またはＮＲ11（この場合、Ｒ41、Ｒ42およびＲ11は、上記で定義 されたものである）である。 有利に、Ｘ8は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ47−（この場合、Ｒ47は、水素 、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1 〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ8は、−Ｏ−または−ＮＲ47−（この場合、Ｒ47は、水素またはＣ1 〜2アルキルを表す）を表す。 有利に、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ52−（この場合、Ｒ52は、水素 、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ9は、−Ｏ−または−ＮＲ52−（この場合、Ｒ52は、水素またはＣ1 〜2アルキルを表す）を表す。 有利に、Ｘ10は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ57−（この場合、Ｒ57は、水素 、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ10は、−Ｏ−または−ＮＲ57−（この場合、Ｒ57は、水素またはＣ1 〜2アルキルを表す）を表す。 Ｒ29は、有利に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノま たはチオモルホリノであり、その際、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、 Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択さ れる１個または２個の置換基を有していてよい。 Ｒ30が５もしくは６員の芳香族ヘテロ環式基である場合には、これは有利に、 Ｏ、ＮおよびＳ、より有利に１つはＮから選択される１個または２個のヘテロ原 子を有しており、上記で定義されたように置換されていてよい。 Ｒ30は、殊に、フェニル、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、 チエニル、トリアゾリルまたはピリダジニル基であり、その際、この基は上記で 定義されたように置換されていてよく、特に、フェニル、ピリドン、ピリジル、 イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル基であり、殊に、フェニル、ピリ ジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル基であり、その際、この基 は上記で定義されたように置換されていてよい。 本発明の１つの態様において、Ｒ30はピリドン、フェニルまたはＯ、Ｎおよび Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族ヘテロ 環式基を表し、その際、この基は上記で定義されたような置換基の群から選択さ れる、有利に２個までの置換基、より有利に１個までの置換基で置換されていて よい。 Ｒ30の定義において、有利に、置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4 アルコキシおよびシアノから選択され、より有利に、置換基は、クロロ、フルオ ロ、メチルおよびエチルから選択される。 有利に、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ6 −Ｘ1−（この場合、Ｒ6およびＸ1は、上記で定義されたものである）を表す 。 有利に、Ｒ3は、クロロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ6− Ｘ1−（この場合、Ｒ6およびＸ1は、上記で定義されたものである）を表す。 有利に、Ｒ6は、次の１６の群： １）非置換または１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1〜5 アルキルあるいは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１つもし くはそれ以上の基で置換されていてよいＣ2〜5アルキル； ２）Ｃ2〜3アルキルＸ2ＣＯＲ12（この場合、Ｘ2は、上記で定義されたものであ り、Ｒ12は、−ＮＲ14Ｒ15−または−ＯＲ16−（この場合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16 は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1 〜2アルコキシエチルを表す）を表す）； ３）Ｃ2〜4アルキルＸ3Ｒ17（この場合、Ｘ3は、上記で定義されたものであり、 Ｒ17は、水素、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、Ｓ およびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５もし くは６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、ヒド ロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１個または２個の置換 基を有していてよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル 、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１個または ２個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4Ｃ2〜3アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ4およびＸ5は上記 で定義されたものであり、Ｒ23は、水素またはＣ1〜3アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ58（この場合、Ｒ58は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択 される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和ヘテロ環式基を 表し、その際、ヘテロ環式基は炭素原子を介してＣ1〜5アルキルと結合されてお り、ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3 ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１個または２個の置 換基を有していてよい）またはＣ2〜5アルキルＲ59（この場合、Ｒ59は、一つは Ｎであり、他はＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ 原子を有する５または６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、ヘテロ環式基は 窒素原子を介してＣ2〜5アルキルと結合されており、ヘテロ環式基は、オキソ、 ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ30（この場合、Ｘ6は、上記で定義されたものであり；Ｘ6 が直接結合である場合には 、ｑは０〜４の整数であり、Ｘ6が直接結合ではない場合には、ｑは０、２また は３であり；Ｒ30は、フェニル基、ピリドン基またはＯ、ＮおよびＳ、有利に１ つはＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族ヘ テロ環式基を表し、その際、フェニル基、ピリドン基または芳香族ヘテロ環式基 は、上記で定義されたように置換されていてもよく、有利に、上記で定義された 置換基２個まで、より有利に、上記で定義された置換基の群から選択される１個 の置換基で置換されている）； ７）Ｃ4〜5アルケニルＲ60（この場合、Ｒ60は、上記で定義されたＲ58またはＲ59 を表す）； ８）Ｃ4〜5アルキニルＲ60（この場合、Ｒ60は、上記で定義されたＲ58またはＲ59 を表す）； ９）Ｘ7Ｒ40（この場合、Ｘ7は、上記で定義されたものであり、Ｒ40は、非置換 またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個またはそれ以上の 基で置換されていてよいＣ1〜3アルキルを表す）； １０）Ｃ3〜5アルケニルＲ30（この場合、Ｒ30は、上記で定義されたものである ）； １１）Ｃ3〜5アルキニルＲ30（この場合、Ｒ30は、上記で定義されたものである ）； １２）Ｃ4〜5アルケニルＸ8Ｒ30（この場合、Ｘ8およびＲ30は、上記で定義され たものである）； １３）Ｃ4〜5アルキニルＸ9Ｒ30（この場合、Ｘ9およ びＲ30は、上記で定義されたものである）； １４）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ30（この場合、Ｘ10およびＲ30は、 上記で定義されたものである）； １５）Ｒ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである）；および １６）Ｃ1〜3アルキルＸ11Ｃ1〜3アルキルＲ29（この場合、Ｘ11およびＲ29は、 上記で定義されたものである） の１つから選択される。 有利に、Ｒ6は、次の１１の群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜4アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１つも しくは２個の基で置換されていてよいＣ2〜4アルキル； ２）Ｃ2〜3アルキルＸ2ＣＯＲ12（この場合、Ｘ2は、上記で定義されたものであ り、Ｒ12は、−ＮＲ14Ｒ15−または−ＯＲ16−（この場合、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16 は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1 〜2アルコキシエチルを表す）を表す）； ３）Ｃ2〜3アルキルＸ3Ｒ17（この場合、Ｘ3は、上記で定義されたものであり、 Ｒ17は、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよ びピペリジニルから選択される基であり、その際、こ の基は、炭素原子を介してＸ3と結合されており、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、 ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の 置換基を有していてよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまた はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜2アルキル、Ｃ1 〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を 有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4Ｃ2〜3アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ4およびＸ5は上記 で定義されたものであり、Ｒ23は、水素またはＣ1〜2アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜4アルキルＲ58（この場合、Ｒ58は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−３−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択さ れる基であり、その際、この基は炭素原子を介してＣ1〜4アルキルと結合されて おり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒド ロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換基 を有していてよい）またはＣ2〜4アルキルＲ59（この場合、Ｒ59は、モルホリノ 、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピペリ ジノから選択される基であり、その際、この基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン 、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1 〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個 の置換基を有していてよい）；および ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ30（この場合、Ｘ6は、上記で定義されたものであり；Ｘ6 が直接結合である場合には、ｑは１〜３の整数であり、Ｘ6が直接結合ではない 場合には、ｑは２または３であり；Ｒ30は、フェニル基、ピリドン基またはＯ、 ＮおよびＳ、有利に１つはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５も しくは６員の芳香族ヘテロ環式基を表し、その際、フェニル基、ピリドン基また は芳香族ヘテロ環式基は、上記で定義されたように置換されていてもよく、有利 に、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ1〜2ヒドロ キシアルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ36 Ｒ37および−ＮＲ38ＣＯＲ39（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は、同 一または異なっていてよく、それぞれ水素またはＣ1〜2アルキルを表す）から選 択される１個の置換基で置換されていてよい）； ７）Ｃ4〜5アルケニルＲ60（この場合、Ｒ60は、上記で定義されたものである） ； ８）Ｃ4〜5アルキニルＲ60（この場合、Ｒ60は、上記で定義されたものである） ； ９）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ30（この場合、Ｘ10およびＲ30は、上 記で定義されたものである ）； １０）Ｒ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである）；および １１）Ｃ1〜3アルキルＸ11Ｃ1〜3アルキルＲ29（この場合、Ｘ11およびＲ29は、 上記で定義されたものである） の１つから選択される。 有利に、Ｒ6は、次の９の群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜3アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１個も しくは２個の基で置換されていてよいＣ2〜3アルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウレイ ド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイド ）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メチル カルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−（カ ルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2〜3アルキルＸ3Ｒ17（この場合、Ｘ3は、上記で定義されたものであり、 Ｒ17は、Ｃ1〜2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルおよ びピペリジニルから選択される基であり、その際、この基は、炭素原子を介して Ｘ3と結合されており、Ｃ1〜2アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲンおよ びＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよく、 シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基はオキソ 、ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよ びＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4Ｃ2〜3アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ4およびＸ5は上記 で定義されたものであり、Ｒ23は、水素またはＣ1〜2アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜2アルキルＲ58（この場合、Ｒ58は、ピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル 、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択さ れる基であり、その際、この基は炭素原子を介してＣ1〜2アルキルと結合されて おり、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒド ロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有してい てよい）またはＣ2〜3アルキルＲ59（この場合、Ｒ59は、モルホリノ、チオモル ホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルから選 択される基であり、その際、この基はオキソ、ヒド ロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2ア ルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ30（この場合、Ｘ6は、上記で定義されたものであり；Ｘ6 が直接結合である場合には、ｑは１〜３の整数であり、Ｘ6が直接結合ではない 場合には、ｑは２または３であり；Ｒ30は、フェニル、ピリドン基、ピリジル、 イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピリダジニルから選 択され、有利にフェニル、ピリドン基、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリルお よびトリアゾリルから選択される基であり、その際、この基は、ヒドロキシ、ハ ロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキル、Ｃ1 〜2ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ36Ｒ37および−Ｎ Ｒ38ＣＯＲ39（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は、上記で定義されたも のである）から選択される１個の置換基で置換されていてよい）； ７）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ30（この場合、Ｘ10およびＲ30は、上 記で定義されたものである）； ８）Ｒ29（この場合、Ｒ29は、上記で定義されたものである）；および ９）Ｃ1〜3アルキルＸ11Ｃ1〜3アルキルＲ29（この場合、Ｘ11およびＲ29は、上 記で定義されたものである ） の１つから選択される。 より有利に、Ｒ6は、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミ ドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−ピ リジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、 ２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）ア ミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メチ ル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル 、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プ ロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、３−（ ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メチル、エチル、ト リフルオロメチル、２，２，２−トリフルロエチル、２−ヒドロキシエチル、３ −ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メ チル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエ チルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２− メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピ ル、２−（１，２，４−ト リアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチ ル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４− トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（ ４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４ −ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル 、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１， ２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリ アゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジ ニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノ エチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３− （ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３ −（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ ピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル− １−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（ イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル） プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル ）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（ １，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホ リノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル 、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、 ２−（メチルスルフィニル）エチル、ベンジル、２−スルファモイルエチルまた は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。 殊に、Ｒ6は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル オロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエ チル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチ ルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２− モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペ リジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１ −イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン− １−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１， ３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチ ル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルア ミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチ アゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メ チルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２− （１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル −２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２− （１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４ −ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、３−（３−ピリジル）プ ロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルア ミノ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチ ルを表す。 殊に、Ｒ6は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル オロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエ チル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチ ルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチ ル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モ ルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペラジノプロピル、２−（ピ ペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１ ，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２ −ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、 ２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イル メチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル −１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２− （１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル −４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３− （４−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２ −（４−ピリジルアミノ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ− １−ピリジル）エチルを表す。 有利に、Ｒ3は、Ｙ2またはＹ3に結合されている。 より有利に、Ｙ2は炭素であり、Ｒ6−Ｘ1ではないＲ3のものを有しており、か つＹ3は炭素であり、Ｒ6−Ｘ1であるＲ3のものを有している。 本発明の１つの態様によれば、ヒトのような温血動物での抗血管形成作用およ び／または血管透過性の低下作用を生じさせるために用いられる薬剤の製造にお いて、式Ｉａ： ［式中： Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、上記で定義されたものであり； Ｚａは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し； Ｇ1aは、フェニルまたは１Ｈ−インダゾル−６−イルを表し；かつ Ｙ1aおよびＹ4aは、互いに独立してＣ−Ｈまたは窒素を表し、Ｙ2aおよびＹ3aは 、それぞれ炭素または窒素を表す、但し、２つ以下のＹ1a、Ｙ2a、Ｙ3aおよびＹ4a が同時に窒素であってもよい］ で示される化合物；その塩の使用を提供する。 本発明の１つの態様によれば、薬剤として使用するための、式Ｉｂ：［式中： Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、上記で定義されたものであり； Ｚｂは、−Ｏ−または−ＮＨを表し； Ｇ1bは、フェニルまたは１Ｈ−インダゾル−６−イルを表し； Ｙ4bは、Ｃ−Ｈまたは窒素を表し； Ｒ1bは、フルオロまたは水素を表し；かつ Ｒ5bは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを表す］ で示される化合物；およびその塩を提供する。 本発明の１つの態様によれば、薬剤としての、式Ｉｃ： ｛式中： Ｇ1cは、フェニルを表し、付加的にＧ1cは、１Ｈ−インダゾル−６−イルであっ てよく； Ｙ4cは、Ｃ−Ｈを表し、付加的にＹ4cは、窒素であってよく； Ｒfcは、水素を表し、付加的にＲfcは、フルオロであってよく； Ｒ2cは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ア ルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； ｎｃは、０〜５の整数であり、付加的にｎｃは、０であってよく； Ｚｃは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−を表し； Ｒ1cは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを表し； Ｒ3cは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ア ルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオまたは−ＮＲ6cＲ7c（この場合、Ｒ6cおよびＲ7c は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルを表す） を表し、付加的にＲ3cは、Ｒ5c−ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは以下で定 義されるものである）の任意のものを有していてよく； Ｒ4cは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、−ＮＲ8cＲ9c（この場合、Ｒ8cおよびＲ9cは、同一または異な っていてよく、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルを表す）または基Ｒ5c−Ｘ1c −［この場合、Ｘ1cは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、− ＮＲ10cＣＯ−、−ＣＯＮＲ11c−、−ＳＯ2ＮＲ12c−−ＮＲ13cＳＯ2−または− ＮＲ14c−（この場合、Ｒ10cＮＲ11c、Ｒ12c、Ｒ13cおよびＲ14cは互いに独立し て水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し 、付加的にＸ1cは、−ＯＣＯ−を表し、かつＲ5cは、次の８の群： １）非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個または それ以上の基で置換されていてよいＣ1〜5アルキル； ２）Ｃ1〜5アルキルＸ2cＣＯＲ15c（この場合、Ｘ2cは、−Ｏ−または−ＮＲ16c −（この場合、Ｒ16cは、水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3 アルキルを表す）を表し、Ｒ15cは、−ＮＲ17cＲ18c −または−ＯＲ19c−（この場合、Ｒ17c、Ｒ18cおよびＲ19cは、同一または異な っていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3ア ルキルを表す）を表す）； ３）Ｃ1〜5アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ21cＣＯ−、−ＣＯＮＲ22c−、−ＳＯ2ＮＲ23 c −、−ＮＲ24cＳＯ2−または−ＮＲ25c−（この場合、Ｒ21c、Ｒ22c、Ｒ23c、 Ｒ24cおよびＲ25cは、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコ キシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ20cは、水素、Ｃ1〜3アルキル、シクロ ペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個ま たは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その 際、Ｃ1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜4アルコキ シから選択される１個または２個の置換基を有していてよく、環式基は、オキソ 、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1 〜4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ1〜5アルキルＸ4cＣ1〜5アルキルＸ5cＲ26c（この場合、Ｘ4cおよびＸ5c は、同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ27cＣＯ−、−ＣＯＮＲ28c−、−ＳＯ2Ｎ Ｒ29c−、−ＮＲ30cＳＯ2−または−ＮＲ31c−（この場合、Ｒ27c、Ｒ28c、Ｒ29 c 、Ｒ30cおよびＲ31cは、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3ア ルコキシＣ2〜3アルキルを表す）であり、Ｒ26cは、水素またはＣ1〜3アルキル を表す）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選 択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式 基を表し、その際、ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4ア ルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシから選択される１個 または２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c（この場合、ｑｃは、０〜５の整数であり、Ｘ6cは直 接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34cＣＯ−、−ＣＯＮＲ35c−、− ＳＯ2ＮＲ36c−、−ＮＲ37cＳＯ2−または−ＮＲ38c−（この場合、Ｒ34c、Ｒ35 c 、Ｒ36c、Ｒ37cおよびＲ38cは、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1 〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、かつＲ33cは、フェニル基、ピ リドン基またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５ または６員の芳香族ヘテロ環式基を表し、その際、フェニル、ピリドンまたは芳 香族ヘテロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ シ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシ アルコキシ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ39cＲ40cおよび−ＮＲ41cＣＯＲ4 2c （この場合、Ｒ39c、Ｒ40c、Ｒ41cおよびＲ42cは、同一または異なっていてよ く、それぞれ水素またはＣ1〜4アルキルを表す）から選択される５個までの置換 基を有していてよい）； ７）Ｃ2〜6アルケニルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、上記で定義されたものである ）；および ８）Ｃ2〜6アルキニルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、上記で定義されたものである ） の１つから選択される］を表す｝で示される化合物およびその塩の使用を提供す る。 有利に、本発明は、血管形成および／または増大した血管透過性に付随される 疾病状態の処置のための式Ｉｃの化合物の使用に関する。 本発明の１つの態様において、Ｒ2cは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキ ル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロ、有 利にヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ1〜2アルキル、殊にヒドロキシまたはハロゲ ンを表す。 本発明の別の態様において、１つのＲ2cは有利にヒドロキシであるが、有利に １つのＲ2c置換基はメタ−ヒドロキシであり、かつ他の１つまたはそれ以上のも のは、それぞれハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される。 本発明の別の態様において、（Ｒ2c）ncを有するフ ェニル基は、有利に、式ＩＩｃ：［式中： Ｒacは、水素、メチル、フルオロまたはクロロ、有利に水素、フルオロまたはク ロロ、殊にフルオロを表し； Ｒbcは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表し、付加 的にＲbcは、シアノであってもよく； Ｒccは、水素またはヒドロキシ、殊にヒドロキシを表し； Ｒdcは、水素、フルオロまたはクロロを表し、殊に水素またはフルオロを表す］ のものである。 有利に、本発明の別の態様において、２つのＲ2c置換基は、ハロゲンであり、 他の１つまたはそれ以上のものは、それぞれハロゲン、ヒドロキシおよびメチル から選択される。 本発明の特別な態様において、（Ｒ2c）ncを有するフェニル基は、２−フルオ ロ−５−ヒドロキシ−４− メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基また は４−クロロ−２−フルオロフェニル基であり、（Ｒ2c）ncを有するフェニル基 の付加的なものは、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基、３−ヒドロキシフ ェニル基および４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基である。 有利に、ｎｃは、１〜３の整数であり、より有利にｎｃは、２または３である 。 有利に、Ｚｃは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表すが、殊に−ＮＨ−を表す。 有利に、Ｒ1cは、水素、アミノ、ニトロまたはハロゲンを表すが、殊に水素を 表す。 有利に、Ｒ3cは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシまたはアミノを表し、Ｒ3cの付加的に有利な ものは、メトキシカルボニル、３−モルホリノプロポキシおよび３−モルホリノ プロピルカルバモイルである。 有利に、Ｒ3cは、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ3cの付加的に好ましいもの は、メトキシカルボニル、３−モルホリノプロポキシおよび３−モルホリノプロ ピルカルバモイルであり；より有利に、Ｒ3cは、水素、シアノ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシを 表し、Ｒ3cの付加的により好ましいものは、メトキシカルボニルであり；殊にＲ3c は、シアノまたはメトキシを表す。 有利に、Ｒfcは、水素である。 有利に、Ｇ1cは、フェニルである。 有利に、Ｙ4cは、Ｃ−Ｈである。 有利に、Ｒ4cは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5c −Ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは、上記で定義されたものである）を表 す。 有利に、Ｒ4cは、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5c−Ｘ1c− （この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは、上記で定義されたものである）を表す。 有利に、Ｒ4cは、基Ｒ5c−Ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは、上記で定義 されたものである）を表す。 有利に、Ｘ1cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10cＣＯ−、−ＮＲ13cＳＯ2−また は−ＮＲ14c−（この場合、Ｒ10c、Ｒ13cおよびＲ14cは、互いに独立して水素、 Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ1cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10cＣＯ−または−ＮＲ13cＳＯ2− （この場合、Ｒ10cおよびＲ13cは、互いに独立して水素またはＣ1〜2アルキルを 表す）。 より有利に、Ｘ1cは、−Ｏ−または−ＮＨＣＯ−、殊に−Ｏ−を表す。 有利に、Ｘ3cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ21cＣＯ−、 −ＮＲ24cＳＯ2−または−ＮＲ25c−（この場合、Ｒ21c、Ｒ24cおよびＲ25cは、 互いに独立して水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を 表す。 有利に、Ｘ3cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ25c−（ この場合、Ｒ25cは、水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表 す）を表す。 より有利に、Ｘ3cは、−Ｏ−または−ＮＲ25c−（この場合、Ｒ25cは、水素ま たはＣ1〜2アルキルを表す）を表す。 有利に、Ｘ4cおよびＸ5cは、同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ31c−（この場合、Ｒ31cは、水素、 Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ4cおよびＸ5cは、同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、 −Ｓ−または−ＮＲ31c−（この場合、Ｒ31cは、水素、Ｃ1〜2アルキルまたはＣ1 〜2アルコキシエチルを表す）を表す。 有利に、Ｘ6cは、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ38c−（この場合、 Ｒ38cは、水素、Ｃ1〜2アル キルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表し、Ｘ6cの付加的に有利なもの は、−ＮＲ37cＳＯ2−である。 有利に、Ｘ6cは、直接結合、−Ｏ−または−ＮＲ38c−（この場合、Ｒ38cは、 水素またはＣ1〜2アルキルを表す）を表す。 有利に、Ｒ5cは、次の８の群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜5アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１個も しくはそれ以上の基で置換されていてよいＣ2〜5アルキル； ２）Ｃ2〜3アルキルＸ2cＣＯＲ15c（この場合、Ｘ2cは、上記で定義されたも のであり、Ｒ15cは、−ＮＲ17cＲ18c−または−ＯＲ19c−（この場合、Ｒ17c、 Ｒ18cおよびＲ19は、同一または異なっていてよく、それぞれ、水素、Ｃ1〜2ア ルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す）； ３）Ｃ2〜4アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、上記で定義されたもので あり、Ｒ20cは、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはＯ、 ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もし くは６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、ヒド ロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜3アルコキ シから選択される１個または２個の置換基を有していてよく、環式基は、オキソ 、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキルおよびＣ1 〜3アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4cＣ2〜3アルキルＸ5cＲ26c（この場合、Ｘ4cおよびＸ5c は、上記で定義されたものであり、Ｒ26cは、水素またはＣ1〜3アルキルを表す ）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ43c（この場合、Ｒ43cは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選 択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式 基であり、その際、ヘテロ環式基は炭素原子を介してＣ1〜5アルキルに結合され ており、ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1 〜3ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１個または２個 の置換基を有していてよい）またはＣ2〜5アルキルＲ44c（この場合、Ｒ44cは、 一つはＮであり、他はＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または２個の ヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式基であり、その際、ヘテロ 環式基は、窒素原子を介してＣ2〜5アルキルと結合されており、ヘテロ環式基は 、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル およびＣ1〜3ア ルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；および ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c（この場合、Ｘ6cは、上記で定義されたものであり ；Ｘ6cが直接結合である場合には、ｑｃは０〜４の整数であり、かつＸ6cが直接 結合ではない場合には、ｑｃは０、２または３であり；Ｒ33cは、フェニル基、 ピリドン基またはＯ、ＮおよびＳから選択され、有利に一つはＮである１個〜３ 個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族ヘテロ環式基であり、その際、 フェニル基、ピリドン基または芳香族ヘテロ環式基は、上記で定義されたように 置換されていてよく、有利に、上記で定義された置換基２個まで、より有利に、 上記で定義された置換基の群から選択される１個の置換基で置換されている）； ７）Ｃ4〜5アルケニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたＲ43cま たはＲ44cを表す）；ならびに ８）Ｃ4〜5アルキニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたＲ43cま たはＲ44cを表す） の１つから選択される。 有利に、Ｒ5cは、次の８の群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜4アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１ 個もしくは２個の基で置換されていてよいＣ2〜4アルキル； ２）Ｃ2〜3アルキルＸ2cＣＯＲ15c（この場合、Ｘ2cは、上記で定義されたもの であり、Ｒ15cは、−ＮＲ17cＲ18c−または−ＯＲ19c−（この場合、Ｒ17c、Ｒ1 8c およびＲ19は、同一または異なっていてよく、それぞれ、水素、Ｃ1〜2アルキ ルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す）； ３）Ｃ2〜3アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、上記で定義されたものであ り、Ｒ20cは、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニ ルおよびピペリジニルから選択される基であり、その際、この基は、炭素原子を 介してＸ3cと結合されており、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ ンおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していて よく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル基は 、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキル およびＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4cＣ2〜3アルキルＸ5cＲ26c（この場合、Ｘ4cおよびＸ5c は、上記で定義されたものであり、Ｒ26cは、水素またはＣ1〜2アルキルを表す ）； ５）Ｃ1〜4アルキルＲ43c（この場合、Ｒ43cは、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イ ル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択 される基であり、その際、この基は炭素原子を介してＣ1〜4アルキルに結合され ており、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒ ドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換 基を有していてよい）またはＣ2〜4アルキルＲ44c（この場合、Ｒ44cは、モルホ リノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピ ペリジノから選択される基であり、その際、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ ロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシか ら選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；および ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c（この場合、Ｘ6cは、上記で定義されたものであり； Ｘ6cが直接結合である場合には、ｑｃは１〜３の整数であり、かつＸ6cが直接結 合ではない場合には、ｑｃは２または３であり；Ｒ33cは、フェニル基、ピリド ン基またはＯ、ＮおよびＳから選択され、有利に一つはＮである１個または２個 のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香族ヘテロ環式基であり、その際、フ ェニル基 、ピリドン基または芳香族ヘテロ環式基は、上記で定義されたように置換されて いてよく、有利にヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、 Ｃ1〜2ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ 、−ＣＯＮＲ39cＲ40cおよび−ＮＲ41cＣＯＲ42c（この場合、Ｒ39c、Ｒ40c、Ｒ41c およびＲ42cは、同一または異なっていてよく、それぞれ水素またはＣ1〜2ア ルキルを表す）から選択される１個の置換基で置換されていてよい）； ７）Ｃ4〜5アルケニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたものであ る）；ならびに ８）Ｃ4〜5アルキニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたものであ る） の１つから選択される。 有利に、Ｒ5cは、次の６の群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜3アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１個も しくは２個の基で置換されていてよいＣ2〜3アルキル； ２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、２−（３，３−ジメチルウレ イド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレイ ド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレ イドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル オキシ）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カル バモイルオキシ）エチル、３−（カルバモイルオキシ）プロピル； ３）Ｃ2〜3アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、上記で定義されたものであ り、Ｒ20cは、Ｃ1〜2アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニ ルおよびピペリジニルから選択される基であり、その際、この基は、炭素原子を 介してＸ3cと結合されており、Ｃ1〜2アルキル基はヒドロキシ、ハロゲンおよび Ｃ1〜2アルコキシおよびオキソから選択される１個または２個の置換基を有して いてよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル 基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアル キルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4cＣ2〜3アルキルＸ5cＲ26c（この場合、Ｘ4cおよびＸ5c は、上記で定義されたものであり、Ｒ26cは、水素またはＣ1〜2アルキルを表す ）； ５）Ｃ1〜2アルキルＲ43c（この場合、Ｒ43cは、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジニル、１，３ −ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチオラ ン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択される基であり、その 際、この基は炭素原子を介してＣ1〜2アルキルに結合されており、この基は、オ キソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよ びＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてよい）またはＣ2 〜3アルキルＲ44c（この場合、Ｒ44cは、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリ ジノ、ピペラジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルから選択される基であ り、その際、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1 〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個 の置換基を有していてよい）；および ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c（この場合、Ｘ6cは、上記で定義されたものであり； Ｘ6cが直接結合である場合には、ｑｃは１〜３の整数であり、かつＸ6cが直接結 合ではない場合には、ｑｃは２または３であり；Ｒ33cは、フェニル、ピリドン 基、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピリ ダジニル、有利に、フェニル、ピリドン基、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリ ルおよびトリアゾリルから選択される基であり、その際、この基は、ヒドロキシ 、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、 Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜2ヒドロギシアルコキシ、 カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ39cＲ40cおよびＮＲ41cＣＯＲ42c（この場合、 Ｒ39cＮＲ40c、Ｒ41cおよびＲ42cは、上記で定義されたものである）から選択さ れる１個の置換基で置換されていてよい） の１つから選択される。 より有利に、Ｒ5cは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−ト リフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メト キシエチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２− （メチルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル 、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル 、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３ −ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジ ン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリ ジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２− （１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエ チルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メ チルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、 １−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル 、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリ アゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル 、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２ −（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（ ４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ）エチルまたは２−（ ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチルを表し、Ｒ5cの付加的な より好ましいものは、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチ ルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（ Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリ ノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、３−（４−オキソ−１ ，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−１ −イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、３− （４−ピリジルオキシ）プロピル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２− （２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（ ２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４− トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル− １−イル）プロピル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２， ３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イ ル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２− （１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモル ホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ ル、３−（メチルスルフィニル）プロピルおよび３−（メチルスルホニル）プロ ピルである。 殊に、Ｒ5cは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル オロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエ チル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチ ルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２− モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペ リジノプロピル、２−（ピ ペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１ ，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イ ル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２ −ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、 ２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イル メチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル −１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２− （１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル −４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３− （４−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２ −（４−ピリジルアミノ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ− １−ピリジル）エチルを表し、Ｒ5cの付加的なものは、３−（３−ピリジル）プ ロピルである。 殊に、Ｒ5cは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル オロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエ チル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メチ ルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２− （Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２− モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペ リジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１ −イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン− １−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１， ３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチ ル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルア ミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチ アゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メ チルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２− （１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル −２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２− （１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４ −ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル 、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ） エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチルを表 す。 また、本発明は、式Ｉｄ：（式中、Ｒfc、Ｒ1c、Ｒ2c、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｙ4c、Ｇ1cおよびｎｃは、上記で定義 されたものである、但し、Ｒ4cが塩素である場合には、少なくとも１個のＲ2cは ヒドロキシである）で示される化合物およびその塩を提供する。 従って、Ｒ4cが塩素である場合には、成分ＩＩｄ： は、上記の式Ｉで定義されたＲ2cおよびｎｃの定義内で任意の置換されたフェニ ル基を表していてよい、但 し、フェニル成分は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する。 有利に、Ｒ4cは、塩素ではなく、有利に、ハロゲンではなく、殊に水素、ハロ ゲンまたはＣ1〜3アルキルではない。 有利に、Ｒ4cは、基Ｒ5c−Ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは、上記で定義 されたものである、但し、Ｒ5cは、非置換のＣ1〜5アルキル基ではなく、１個ま たはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ1〜5アルキル基ではない）である。 好ましい化合物は、次のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリ ジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（ジメチルアミノ）プ ロポキシ）−６−メトキシキノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［１ ，２，４］−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−クロロキノ リン、 ７−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５− ヒドロキシアニリノ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−（フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキ シ）−６−メトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホ リノプロポキシ）キノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メト キシキノリンおよび ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（Ｎ−［３− モルホリノプロピル］カルバモイル）キノリンおよびその塩、特にその塩酸塩。 より好ましい化合物は、次のものである： ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシ− ６−メトキシカルボニルキノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ −７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（２−メトキシエトキシ ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノ キシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−３−フルオロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒ ドロキシアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−エトキシ− ６−メトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−（３−ピリジル）プロポキシ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリ ノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（４−ピリジルメトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −メトキシキノリン、 ７−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キノ リン、および ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（ ２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキノリン およびその塩、特に塩酸塩である。 殊に好ましい化合物は、次のものである： ６−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキ シエトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメト キシキノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリ ノ）−６−メトキシキノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリ ノ）−６−メトキシキノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメト キシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（１−メチルイミダゾル−２−イルメトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−（２−メトキシ エトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−（３−モルホリ ノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キノリンおよび ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キノリン およびその塩、特に塩酸塩である。 本発明の特別な態様において、好ましい化合物は、次のものである： ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメト キシキノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ −７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）キノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メト キシキノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロ ポキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−６，７−ジメ トキシキノリン およびその塩、特に塩酸塩である。 不確かさを排除するために、本明細書中において、ある群が「上記で定義され た」として記載されている場合には、これは、その群の最初に現れたものおよび 最も広い定義ならびに各々および全ての好ましい定義を包含することが理解され うる。例えば、式Ｉの化合物では、ｎは０〜５の整数として定義されるが、有利 に１〜３の整数、より有利に２または３である。従って、本明細書において、「 上記で定義された」ものとしてのｎの記載は、ｎの最も広い先の定義の記載ばか りではなく、ｎの上記の好ましい定義も組み込まれることが理解されるべきであ る。 本明細書において、他に述べられていない限り、用語「アルキル」は、直鎖状 および分枝鎖状のアルキル基を包含するが、個々のアルキル基、例えば「プロピ ル」の記載は、直鎖状のもののみであることは明らかである。同様の変換は、他 の一般的な用語にも適用される。他に述べられていない限り、用語「アルキル」 は、有利に、炭素原子１〜６個、有利に炭素原子１〜４個を有する鎖であること が参照される。本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、他に述べら れていない限り、「アルキル」−Ｏ−基を包含し、「 アルキル」は、上記で定義されたものである。本明細書において使用される用語 「アリール」は、他に述べられていない限り、所望の場合には、ハロゲン、アル キル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノ（この場合、アル キルおよびアルコキシは上記で定義されたものである）から選択される１個また はそれ以上の置換基を有していてよいＣ6〜10アリールの記載を包含する。本明 細書において使用される用語「アリールオキシ」は、他に述べられていない限り 、「アリール」−Ｏ−基を包含し、その際、「アリール」は、上記で定義された ものである。本明細書において使用される用語「スルホニルオキシ」は、アルキ ルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ基が参照され、その際、「 アルキル」および「アリール」は上記で定義されたものである。本明細書で使用 される用語「アルカノイル」は、他に述べられていない限り、アルキルＣ＝Ｏ基 を包含し、その際、「アルキル」は、上記で定義されたものであり、例えばエタ ノイルは、ＣＨ3Ｃ＝Ｏが参照される。本明細書において、他に述べられていな い限り、用語「アルケニル」は、直鎖状および分枝状のアルケニル基を包含する が、個々のアルケニル基の記載、例えば２−ブテニルは、直鎖状のもののみであ ることは明らかである。他に述べられていない限り、用語「アルケニル」は、有 利に炭素原子２〜６個、有利に炭素原子４〜５個を有 する鎖が参照される。本明細書において、他に述べられていない限り、用語「ア ルキニル」は、直鎖状および分枝状のアルキニル基を包含するが、個々のアルキ ニル基の記載、例えば２−ブチニルは、直鎖状のもののみであることは明らかで ある。他に記載されていない限り、用語「アルキニル」は、有利に、炭素原子２ 〜６個、有利に炭素原子４〜５個の鎖が参照される。 本発明の範囲内で、式Ｉの化合物またはその塩が互変異性現象を示してもよい ことおよび本明細書内で製法の図面が可能な互変異性形の１つのみが表されてよ いことは、理解されるべきである。本発明は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナ ーゼ活性を阻害する任意の互変異性形を包含し、製法の図面内で使用される任意 の１つの互変異性形のみに制限されないことは理解されるべきである。 また、式Ｉの特別な化合物およびその塩が、溶媒和および非溶媒和形、例えば 水和形で存在してよいことは理解されるべきである。本発明が、ＶＥＧＦレセプ ターチロシンキナーゼ活性を阻害する全てのそのような溶媒和形を包含すること は理解されるべきである。 不確かさを排除するために、Ｘ1が、例えば式−ＮＲ7ＣＯ−の基である場合に は、それはヘテロ環／キノリン環に結合されているＲ7基を有する窒素原子であ り、カルボニル（ＣＯ）基はＲ6に結合されている、但し、Ｘ1が、例えば式−Ｃ ＯＮＲ8−の基である場 合には、それはヘテロ環／キノリン環に結合されているカルボニル基であり、Ｒ8 基を有する窒素原子はＲ6に結合されている。同様の変換は、他の２つの原子の Ｘ1結合基、例えば−ＮＲ10ＳＯ2−および−ＳＯ2ＮＲ9−に適用される。Ｘ1が −ＮＲ11−である場合には、それはヘテロ環／キノリン環およびＲ6に結合され ているＲ11基を有する窒素原子である。Ｘ1が−ＯＣＯ−である場合には、それ はヘテロ環／キノリン環に結合されているカルボニル基であり、オキシ基はＲ6 に結合されている。同様の変換は、Ｘ2〜10に適用される。さらに、Ｘ2が−ＮＲ13 −を表し、かつＲ13がＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルである場合には、それ はＸ2の窒素原子に結合されているＣ2〜3アルキルであり、同様の変換が他の基 に適用されることは理解されるべきである。 不確かさを排除するために、Ｒ30がＣ1〜4アミノアルキル置換基を有する場合 には、それはＲ30に結合されているＣ1〜4アルキル成分である、但し、Ｒ30がＣ1 〜4アルキルアミノ置換基を有する場合には、それはＲ30に結合されているアミ ノ成分であり、同様の変換が他の基に適用されることは理解されるべきである。 本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物ならびにその塩の使用に関する。医 薬組成物における使用のための塩は、薬剤学的に認容性の塩であるが、他の塩も 式Ｉの化合物およびその薬剤学的に認容性の塩の製造 に有用でありうる。本発明の薬剤学的に認容性の塩は、例えば、そのような塩を 形成するために十分に塩基性である、上記で定義された式Ｉの化合物の酸付加塩 を包含する。そのような酸付加塩は、例えば、薬剤学的に認容性のアニオンを得 る無機もしくは有機の酸、例えばハロゲン化水素（殊に塩酸または臭化水素酸） または硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン 酸を有する塩を包含する。付加的に、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合には 、薬剤学的に認容性の塩は、薬剤学的に認容性のカチオンを得る無機もしくは有 機の塩基で形成されていてよい。そのような無機もしくは有機の塩基を有する塩 は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土 類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または例 えばメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリ ンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチルアミン）を有する塩を包含する。 式Ｉｄの化合物またはその塩および本発明の他の化合物（以下に定義されたも のである）は、化学的に関連する化合物の製造に適用されうるのに公知の任意の 方法により製造されることができる。そのような方法は、例えば、欧州特許明細 書公告番号０３２６３３０および米国特許明細書公告番号３９３６４６１に説明 されているものを包含する。このような方法は、本発 明の別の特徴として提供されており、以下に記載されているものである。必要な 出発物質は、有機化学の標準の方法により得られることができる。そのような出 発物質の製造は、付随されている制限されない例に記載されている。選択的に必 要な出発物質は、説明されているものと同様の方法により得られることができ、 これは有機化学者には通常の技術内である。 従って、次の方法（ａ）〜（ｆ）および（ｉ）〜（ｖｉ）は、本発明の別の特 徴を構成している。式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびその塩は、式ＩＩＩ： （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびｍは上記で定義されたものであり 、Ｌ1は、置換可能な成分である）で示される化合物を式ＩＶ： （式中、Ｇ1、Ｒ2およびｎは上記で定義されたものである）で示される化合物と 反応させ、これにより式Ｉの化合物およびその塩を得ることにより製造されるこ とができる。有利な置換可能な成分Ｌ1は、例えばハロゲン、アルコキシ（有利 にＣ1〜4アルコキシ）、アリールオキシもしくはスルホニルオキシ基またはアル キルチオ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニル オキシもしくはトルエン−４−スルホニルオキシ基またはメチルチオ基である。 反応は、有利に、酸または塩基の存在で行われる。そのような酸は、例えば無 水の無機酸、例えば塩化水素である。そのような塩基は、例えば有機アミン塩基 、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン 、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシク ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、または例えばアルカリ金属またはアルカ リ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。選択的に、その ような塩基は、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、または アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えばナトリウムアミドまたは ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。反応は、有利に、不活性溶 剤または希釈剤、例えばアルカノールもしくはエステル、例えばメタノール、エ タノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化 メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒド ロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族炭化水素溶剤、例えばトルエン、 または二極性非プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスル ホキシドの存在で行われる。反応は、有利に、例えば１０〜１５０℃の範囲、有 利に４０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。 本発明の化合物は、遊離塩基の形で本方法から得られてもよいし、選択的に、 式Ｈ−Ｌ1（この場合、Ｌ1は上記で定義された意味を有する）の酸を有する塩の 形で得られてもよい。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合には、塩は、常 法を用いて上記で定義されているような塩基で処理されてよい。 （ｂ）式ＩＩ：（式中、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、上記で定義されたものである）で示される 基が、１個またはそれ以上のヒドロキシ基を有するフェニル基を表す場合には、 式Ｉの化合物およびその塩は、式Ｖ： （式中、ｎ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびＺは、上記で定義 されたものであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、ｐ１は、保護 されたヒドロキシ基の数と等しい１〜５の整数を表すので、従ってｎ−ｐ１は、 保護されたヒドロキシではないＲ2置換基の数に等しい）で示される化合物の脱 保護により製造されることができる。フェノール性ヒドロキシ保護基Ｐの選択は 、有機化学者の標準の知識 の範囲内であり、例えばこれらは、標準のテキスト、例えば“Protective Group s in Organic Synthesis”T．W．GreeneおよびR．G．M．Wuts，第2版，Wiley 19 91年に包含されており、その際、エーテル（例えばメチル、メトキシメチル、ア リールおよびベンジル）、シリルエーテル（例えばｔ−ブチルジフェニルシリル およびｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（例えばアセテート、ベンゾエー ト）およびカーボネート（例えばメチルおよびベンジル）を包含する。このよう なフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、上記で示されている標準のテキスト に示されているかまたは関連する方法による反応条件を包含するトランスフォー メーションのように公知の任意の方法により行われることができる。反応条件は 、有利に、ヒドロキシ誘導体が出発化合物または生成物化合物の中の他の位置で 望ましくない反応なしに生じるようにすべきである。例えば、保護基Ｐがアセテ ートである場合には、トランスフォーメーションは、有利に、キノリン誘導体を 上記で定義されたようなもので、アンモニア、そのモノおよびジ−アルキル化誘 導体を含む塩基で、有利にプロトン性溶剤または共溶剤、例えば水またはアルコ ール、例えばメタノールまたはエタノールの存在で処理することにより行われる ことができる。このような反応は、上記で定義されたような付加的な不活性溶剤 または希釈剤の存在で、０〜５０℃の範囲の温度、有 利に約２０℃で行われることができる。 （ｃ）式Ｉのこれらの化合物およびその塩（この場合、置換基Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1 −であり、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11−である）の製造は、有利に 、上記で定義されるような塩基の存在で、式ＶＩ： （式中、ｎ、Ｘ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、 上記で定義されたものである）で示される化合物を、式ＶＩＩ： Ｒ6−Ｌ1 （ＶＩＩ） ［（式中、Ｒ6およびＬ1は、上記で定義されているものである）；Ｌ1は、置換 可能な成分、例えばハロゲンまたはスルホニルオキシ基、例えばブロモまたはメ タンスルホニルオキシ基である］で示される化合物と反応させることにより達成 されることができる。反応は、有利に、塩基（上記の方法（ａ）で定義されたも のである）の存在で、および有利に不活性溶剤または希釈剤（上記の方法（ａ） で定義されたものである）の存在で、有利に例えば１０〜１５０℃の範囲の温度 、有利に約５０℃で行われることができる。 （ｄ）式Ｉの化合物およびその塩［この場合、Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1−であり、Ｒ6は 、Ｃ1〜5アルキルＲ61（この場合、Ｒ61は、次の２つの群： １）Ｘ11Ｒ17（この場合、Ｘ11は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ62ＣＯ −、−ＮＲ63ＳＯ2−または−ＮＲ64−（この場合、Ｒ62、Ｒ63およびＲ64は、 互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを 表す）を表し、かつＲ17は、上記で定義されたものである）； ２）Ｘ12Ｃ1〜5アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ12は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ65ＣＯ−、ＮＲ66ＳＯ2−または−ＮＲ67−（この場合、Ｒ65、Ｒ66 およびＲ67は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2 〜3アルキルを表す）を表し、Ｘ5およびＲ23は、上記で定義されたものである ）； の１つから選択される）］は、式ＶＩＩＩ： （式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｇ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｍおよびｎ は、上記で定義されたものであり、Ｒ68は、Ｃ1〜5アルキルである）で示される 化合物を式ＩＸ： Ｒ61−Ｈ （ＩＸ） （この場合、Ｒ61は、上記で定義されたものである）の化合物と反応させて式Ｉ の化合物を得ることにより製造されることができる。反応は、有利に、塩基（上 記の方法（ａ）で定義されたものである）の存在で、および不活性溶剤または希 釈剤（上記の方法（ａ）で定義されたものである）の存在で、例えば０〜１５０ ℃の範囲の温度、有利に約５０℃で行われることができる。 式Ｉの化合物［この場合、置換基Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1−であり、Ｒ6は、Ｃ2〜5ア ルキルＲ59（この場合、Ｒ59は、上記で定義されたものである）である］は、式 ＶＩＩＩ（この場合、Ｒ61は、Ｃ2〜5アルキルである）を式ＩＸａ： Ｒ59−Ｈ （ＩＸａ） （この場合、Ｒ59は、上記で定義されたものである）で示される化合物と反応さ せて、式Ｉの化合物を得ることにより製造されることができる。反応は、有利に 、塩基（上記の方法（ａ）で定義されたものである）の存在で、および有利に不 活性溶剤または希釈剤（上記の方法（ａ）で定義されたものである）の存在で、 例えば０〜１５０℃の範囲の温度、有利に約５０℃で行われることができる。 （ｅ）式Ｉの化合物およびその塩［この場合、置換基Ｒ3は、−ＮＲ4Ｒ5（この 場合、Ｒ4およびＲ5の１つまたは双方は、Ｃ1〜3アルキルである）により表され る］の製造は、式Ｉの化合物（この場合、置換基Ｒ3は、アミノ基である）およ びアルキル化剤を、有利に上記で定義された塩基の存在で反応させることにより 行われることができる。そのようなアルキル化剤は、上記で定義された置換可能 な成分を有するＣ1〜3アルキル成分、例えばハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、例えば 塩化Ｃ1〜3アルキル、臭化Ｃ1〜3アルキルまたはヨウ化Ｃ1〜3アルキルである。 反応は、有利に、不活性溶剤または希釈剤（上記の方法（ａ）で定義されたもの である）の存在で、例えば１０〜１００℃の範囲の温度、有利にほぼ周囲温度で 行われる。 （ｆ）式Ｉの化合物およびその塩（この場合、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ2 およびＲ3は、アミノ基であ る）の製造は、式Ｉの相応する化合物［この場合、ヘテロ環／キノリンおよび／ またはヘテロ環／フェニル環の相応する位置での置換基は、ニトロ基である］を 還元することにより行われることができる。ニトロ基の還元は、有利に、そのよ うなトランスフォーメーションに公知の任意の方法で行われることができる。還 元は、例えば、上記で定義された不活性溶剤または希釈剤の存在で、水素添加反 応を触媒するのに有効な金属、例えばパラジウムまたは白金の存在で、ニトロ化 合物の溶液の水素添加により実施される。別の還元剤は、例えば、活性金属、例 えば活性鉄（例えば、鉄粉末を酸、例えば塩酸の希釈溶液で洗浄することにより 製造される）である。従って、例えば、還元は、ニトロ化合物および活性金属を 、溶剤または希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばメタノールまたはエタ ノールの存在で、５０〜１５０℃の範囲の温度、有利に約７０℃で加熱すること により行われることができる。式Ｉの化合物およびその塩［この場合、ヘテロ環 ／キノリンおよび／またはヘテロ環／フェニル環の相応する置換基がニトロ基で ある］の製造は、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）の化合物［この場合、ヘテロ環／キノリ ンおよび／またはヘテロ環／フェニル環の相応する位置での置換基は、ニトロ基 である］から選択される化合物を用いて、上記および以下の方法（ａ〜ｄ）およ び（ｉ〜ｖｉ）に記載されている方法により行われる ことができる。中間体の合成 （ｉ）式ＩＩＩのそのような化合物およびその塩［この場合、Ｌ1は、ハロゲン である］は、例えば式Ｘ： （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、上記で定義されたものであ る）で示される化合物をハロゲン化することにより製造されることができる。 有利に、ハロゲン化剤は、無機酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、塩化リ ン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）を包含する。ハロゲ ン化反応は、有利に、不活性溶剤または希釈剤、例えばハロゲン化剤、例えば塩 化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素または芳香族炭化水素溶剤、 例えばベンゼンもしくはトルエンの存在で行われる。 反応は、有利に、例えば１０〜１５０℃の範囲、有利に４０〜１００℃の範囲の 温度で行われる。 式Ｘの化合物およびその塩［この場合、１個またはそれ以上のＹ1、Ｙ2、Ｙ3 およびＹ4は、窒素である］は、例えば、アザキノロン(azaquinolone)を製造す る のに公知の任意の方法、例えば“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”第2 巻，Naphthyridine Chemistry，KatritskyおよびRees，1984;ドイツ連邦共和国 特許第２４２３６５０号明細書；Cubza，Synthesis 1974，809;Barlin他，Aust ．J．Chem．1984，37 1065;国際特許出願公表番号９３１３０９７Ａ１号；同９ ５００５１１Ａ１号；Hirao他，Bull．Chem．Soc．Jpn．1973，46，1826 Carbon i他，Gazz．Chim．Ital．1972，102，253および264;Carboni他，Gazz．Chim．It al．1971，101，129および133および137;Bowie J．Chem．Soc．Perk．Trans I， 1972，1106;Brown J．Org Chem．1965，30，1607;Quequiner他，Can．J．Chem． 1992，70，2828;Reynolds他，J．Chem．Soc．Perk Trans II，1988，4，551;Nag ai他，日本国特許第５１０５４５９６号；Sato他，日本国特許第５１０５４５９ ３号公報に記載されているものに類似の方法により製造されることができる。 式Ｘの化合物およびその塩は、例えば式ＸＩ：で示される化合物を、式ＸＩＩ： Ｒ6−Ｘ1−Ｈ （ＸＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ3、ｍ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｌ1、Ｒ6およびＸ1は、上記で定 義されたものである）で示される化合物と反応させることにより製造されること ができる。反応は、有利に、塩基（上記の方法（ａ）で定義されたものである） の存在で、有利に不活性溶剤または希釈剤（上記の方法（ａ）で定義されたもの である）の存在で、有利に、例えば１０〜２００℃の範囲、有利に１００〜１５ ０℃の範囲の温度で行われることができる。 式Ｘの化合物およびその塩は、式ＸＩＩＩ： （式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ3およびｍは、上記で定義されたものである） で示される化合物を環化し、これにより、式Ｘの化合物またはその塩を形成する ことにより製造されることができる。環化は、式ＸＩＩＩの化合物を、不活性溶 剤および希釈剤、例えばエーテル、例えばジフェニルエーテルの存在で、高めら れた温度、有利に２００〜３００℃の範囲の温度で加 熱することにより行われることができる。 式ＸＩＩＩの化合物は、例えば、式ＸＩＶ： で示される化合物を、式ＸＶ： ［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ3およびｍは、上記で定義されたものであり、 Ａ1は、アルコキシ（有利に、Ｃ1〜4アルコキシ）基である］で示される化合物 と反応させることにより製造されることができる。反応は、有利に、溶剤として のアルコール、例えばエタノールの存在で、有利に、例えば２０〜１００℃の範 囲、有利に５０〜１００℃の範囲の温度で行われることができる。 また、式ＩＩＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶＩ： （式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、Ｒ3、ｍおよびＸ1は、上記で定義されたも のである、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではなく、Ｌ2は、置換可能な保護成分を表す ）で示される化合物を、上記で定義されたような式ＶＩＩの化合物と反応させ、 これにより、式ＩＩＩの化合物（この場合、Ｌ1はＬ2により表されている）を得 ることにより製造されることができる。 式ＸＶＩの化合物（この場合、Ｌ2が、クロロ基または所望の場合には、ハロ ゲン、ニトロおよびシアノから選択される５個までの置換基、有利に２個までの 置換基を有するフェノキシ基を表）は、有利に使用される。反応は、有利に上記 の方法（ｃ）で記載された条件下に行われることができる。 上記で定義された式ＸＶＩの化合物およびその塩は、例えば、式ＸＶＩＩ： （式中、Ｒ1、Ｒ3、ｍ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｐ、Ｘ1およびＬ2は、上記で定義 されたものである）で示される化合物を脱保護することにより製造されることが できる。脱保護は、文献において十分公知の技術により行われることができ、例 えばＰがベンジル基を表す場合には、脱保護は水素化分解によるか、またはトリ フルオロ酢酸での処理により行われることができる。 式ＩＩＩの化合物の１つは、所望の場合には、成分Ｌ1が異なる式ＩＩＩの他 の化合物に変換されることができる。従って、例えば式ＩＩＩの化合物（この場 合、Ｌ1は、ハロゲンではなく、例えば場合により置換されたフェノキシである ）は、式ＩＩＩの化合物（この場合、Ｌ1は、ハロゲンではない）を加水分解す ることにより式ＩＩＩの化合物（この場合、Ｌ1は、ハロゲンである）に変換さ れて、上記で定義された式Ｘの化合物を生じ、続いて、ハロゲン化物を上記で定 義されたようにして得られた式Ｘの化合物に導入し、式ＩＩＩの化合物（この場 合、Ｌ1は、ハロゲンを表す）を生じうる。 （ｉｉ）式Ｖの化合物およびその塩は、本発明の別の 特徴を構成しており、例えば、上記で定義された式ＩＩＩの化合物を式ＸＶＩＩ Ｉ： （式中、Ｒ2、ｎ、Ｚ、ｐｌおよびＰは、上記で定義されたものである）で示さ れる化合物と反応させることにより製造されることができる。反応は、例えば、 上記の方法（ａ）で記載されたようにして行われることができる。 また、式Ｖの化合物およびその塩は、式ＸＩＸ： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｘ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｐ、ｐｌ、ｍおよびｎ は、上記で定義されたものである、但し、Ｘ1は−ＣＨ2−ではない）で示され る化合物を上記で定義された式ＶＩＩの化合物と反応させることにより製造され ることができる。反応は、例えば、上記の方法（ｃ）で記載されたようにして行 われることができる。 式ＸＩＸの化合物およびその塩は、本発明の他の特徴を構成しており、上記で 定義された式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物を、上記の（ａ）に記載された 条件下で反応させて式ＸＸ： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｐ、Ｘ1、ｍ、ｐｌおよびｎ は、上記で定義されたものである）で示される化合物を得、ついで、例えば上記 の（ｉ）に記載されているようにして式ＸＸの化合物を脱保護することにより製 造されることができる。上記で定義された式ＸＸの化合物およびその塩は、本発 明の別の特徴を構成している。 （ｉｉｉ）上記で定義された式ＶＩの化合物およびその塩は、本発明の別の特徴 を構成しており、式ＸＸＩ ： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｇ1、Ｐ、Ｘ1、ｍおよびｎ は、上記で定義されたものである）で示される化合物を、例えば上記の（ｉ）に 記載されている方法により、脱保護することにより製造されることができる。 式ＸＸＩの化合物およびその塩は、上記で定義された式ＸＶＩＩおよびＩＶの 化合物を、上記の（ａ）に記載されている条件下で反応させて式ＸＸＩの化合物 またはその塩を得ることにより製造されることができる。 （ｉｖ）上記で定義された式ＶＩＩＩの化合物およびその塩は、本発明の別の特 徴を構成しており、例えば、上記で定義された式ＶＩの化合物を式ＸＸＩＩ： Ｌ1−Ｒ68−Ｌ1 （ＸＸＩＩ） （式中、Ｌ1およびＲ68は、上記で定義されたものである）で示される化合物と 反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を得ることにより製造されることができる。反応 は、例えば上記の（ｃ）に記載されている方法により行われることができる。 式ＶＩＩＩの化合物およびその塩は、例えば式ＸＸＩＩＩ： （式中、Ｌ1、Ｒ68、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｇ1、Ｐ、 ｍ、ｎおよびｐｌは、上記で定義されたものである）で示される化合物を、例え ば上記の（ｂ）で記載された方法により脱保護することにより製造されることが できる。 上記で定義された式ＸＸＩＩＩの化合物およびその塩は、本発明の別の特徴を 構成しており、例えば上記で定義された式ＸＩＸおおよびＸＸＩＩの化合物を、 上記の（ｃ）に記載されている条件下で反応させることにより製造されることが できる。 （ｖ）式ＩＶの化合物は、置換フェニルまたは置換もしくは非置換のヘテロ芳香 族基を製造するために公知の任意の方法により製造されることができる。殊に、 アミノインダゾールは、Cockerill他，国際特許出願 番号９７０３６９Ａ１号；Davies，J．Chem．Soc.，1955，2412〜2418;Pernot他 ，Bull．Soc．Chim．France，1958，152，156;Pfannstiel他，Chem．Bericht． ，1942，75，1096;米国特許第２７８７５１５号明細書、1955年；スイス国特許 第５４３５１５号明細書，1973年；Boyer他，J．Chem．Res．miniprint 1990，1 1，3601;Boyer他，Heterocycles 1995，41，487に記載されているものと同様の 方法に従って製造されることができる。 （ｖｉ）式Ｉの化合物およびその塩（この場合、Ｒ1は、フルオロである）は、 例１４に記載されているものと同様の方法で製造されることができる。 式Ｉｄの化合物の薬剤学的に認容性の塩が必要とされる場合には、これは、上 記の化合物を、例えば、常法を用いて酸と反応させることにより、薬剤学的に認 容性のアニオンを有する酸を得られることができる。 本明細書中で定義された多くの中間体は、新規であり、例えば式Ｖ、ＶＩ、Ｖ ＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸおよびＸＸＩＩＩのものであり、これらは、本発明の別の 特徴として提供される。 また、式ＩＩＩ、ＸおよびＸＸＩの中間体は、本発明の別の特徴として提供さ れる。 ＶＥＧＦレセプター、例えばＦｌｔおよび／またはＫＤＲに付随されるチロシ ンキナーゼ活性を強く阻害し、血管形成および／または増大した血管透過性を阻 害する化合物の同定は、望ましいものであり、本発明の課題である。これらの性 質は、例えば、以下に記載された１つまたはそれ以上の方法を用いて評価される ことができる：（ａ）試験管内レセプターチロシンキナーゼ阻害試験 本アッセイは、チロシンキナーゼ活性を阻害するための試験化合物の能力を測 定する。ＤＮＡでコードされたＶＥＧＦおよび上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体の 細胞質内ドメインは、全遺伝子合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19〜25，1987年）またはクローン化により得られうる。ついで、こ れらは適当な発現系で発現されて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチド が得られうる。例えば、昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現により得られたＶ ＥＧＦおよびＥＧＦ受容体の細胞質内ドメインは、内因性チロシンキナーゼ活性 を示すことが見い出されている。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（遺伝子バンク受け入れ 番号Ｘ５１６０２）の場合には、Shibuya他（Oncogene，1990年，5:519〜524） により記載されているように、大部分の細胞質内ドメインをコードし、メチオニ ン７８３と共に開始し、終止コドンを含む１．７ｋｂのＤＮＡフラグメントは、 ｃＤＮＡから単離され、バキュロウイルス・トランスプレイスメント(transplac ement)・ベクター中へクローン化された（例えばｐＡｃ ＹＭ１（The Baculovir us Expression System：A L aboratory Guide，L．A．King and R．D．Possee，Chapman and Hall，1992参照 ）またはｐＡｃ３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporation から入手可能））。この組換え構成は、昆虫細胞（例えばSpodoptera frugiperd a 21(Sf21)）中にウイルスＤＮＡ（例えばPharmingen BaculoGold）と共にトラ ンスフェクションされて、組換えバキュロウイルスが調製された（組換えＤＮＡ 分子の集成方法および組換えバキュロウイルスの調製および使用の詳細は、標準 的なテキスト、例えばSambrook他，1989年，Molecular cloning A Laboratory M anual，第2版，Cold Spring Harbour Laboratory PressおよびO'Reilly他，1992 年，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W．H．Freeman an d Co，New Yorkに見い出されうる）。アッセイでの使用のための他のチロシンキ ナーゼには、メチオニン８０６（ＫＤＲ、遺伝子バンク受け入れ番号Ｌ０４９４ ７）およびメチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、遺伝子バンク受け入れ番号Ｘ００ ５８８）から出発する細胞質内フラグメントがクローン化され、同様の方法で発 現される。 ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現のために、Ｓｆ２１細胞は、感染多重度 ３でプラークー純粋なｃＦｌｔ組換えウイルスで感染され、４８時間後に回収さ れた。回収された細胞は、氷冷のリン酸緩衝食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭリ ン酸ナトリウムｐＨ７．４ 、１３８ｍＭ塩化ナトリウム、２．７ｍＭ塩化カリウム）で洗浄し、ついで、氷 冷のＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭへぺスｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウ ム、１０％ｖ／ｖグリセロール、１％ｖ／ｖトリトン(Triton)Ｘ１００、１．５ ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテ ル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメ チルスルホニルフルオリド）；ＰＭＳＦは、メタノール中の新たに調製された１ ００ｍＭ溶液からまさに使用前に添加される）中に、１０００万細胞あたり、Ｈ ＮＴＧ／ＰＭＳＦ１ｍｌを使用して再懸濁される。懸濁液は、４℃で１３０００ ｒｐｍで１０分間遠心分離され、上澄み液（酵素原液）は除去され、７０℃でア リコートにして貯蔵された。それぞれ貯蔵酵素の新しいバッチは、酵素希釈液（ １００ｍＭヘペスｐＨ７．４、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．１ ％ｖ／ｖトリトン（Triton）Ｘ１００、０．２ｍＭジチオトレイトール）で希釈 することにより、アッセイで滴定された。典型的なバッチのために、貯蔵酵素は 、酵素希釈液で２０００分の１に希釈され、希釈酵素５０μｌはそれぞれのアッ セイによく使用される。 基質溶液の原液は、チロシンを含むランダムコポリマー、例えばポリ（Ｇｌｕ 、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１（シグマ(Sigma)Ｐ３８９９）から調製され、Ｐ ＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌ原液として貯蔵され、プレートコーティングのためにＰＢ Ｓで５００分の１に希釈された。 アッセイの一日前に、希釈した基質溶液１００μｌをアッセイプレート（Nunc maxisorp 96 well immunoplate）の全てのウェルに分配し、これを封入し、４ ℃で一晩放置した。 アッセイの日に基質溶液を棄却し、アッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（ＰＢ Ｓ含有０．０５％ｖ／ｖ Tween 20）で１回、へぺス(Hepes)ｐＨ７．４で１回洗 浄した。 試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、希釈化合物 ２５μｌを洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全体の」対照標準 のウェルは、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含有していた。８μＭアデノシ ン−５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）を含有する４ＯｍＭ塩化マンガン（ＩＩ ）の２５μｌを、すべての試験ウェルに添加した、但し、「ブランクの」対照標 準ウェルは、ＡＴＰを含有しない塩化マンガン（ＩＩ）を含有する。反応を開始 するために、新鮮な希釈酵素５０μｌを、それぞれのウェルに添加し、プレート を室温で２０分間、恒温保持した。ついで液体を棄却し、ウェルをＰＢＳＴで２ 回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳＴ で６０００分の１に希釈し たマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biot echnology Inc．product 05-321）の１００μｌを、それぞれのウェルに添加し、プレートを１時間、室温 で恒温保持し、その後、液体を棄却し、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０． ５％ｗ／ｖＢＳＡを含有するＰＢＳＴで５００分の１に希釈したホースラディッ シュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham produ ct NXA931）の１００μｌを添加し、プレートを１時間室温で恒温保持し、その 後、液体を棄却し、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。新鮮に製造した５０ｍＭ リン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水１ ００ｍｌあたり過ホウ酸ナトリウムを有するリン酸−クエン酸緩衝液（ＰＣＳＢ ）カプセル１個(Sigma P4922)で製造）５０ｍｌ中の５０ｍｇＡＢＴＳ錠剤１個 （Boehringer 1204 521)を用いて新鮮に製造した、２，２’−アジノ−ビス（３ −エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液の１００μｌを 、それぞれのウェルに添加した。プレートを、プレート読み取り分光光度計を用 いて４０５ｎｍで測定した「全体の」対照標準ウェルの光学密度の値が約１．０ まで、室温で２０〜６０分間恒温保持した。「ブランクの」（ＡＴＰなし）およ び「全体の」（化合物なし）対照標準の値は、酵素活性の５０％阻害を与える試 験化合物の希釈範囲を決定するのに使用された。（ｂ）試験管内ＨＵＶＥＣ抗細胞増殖アッセイ 本アッセイは、ヒトの臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の成長因子により刺激 された細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。 ＨＵＶＥＣ細胞は、ＭＣＤＢ １３１(Gibco BRL)＋７．５％ｖ／ｖウシ胎児 血清（ＦＣＳ）中で分離され、ＭＣＤＢ １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中で、９６ウェルプレート中の１ ０００細胞／ウェルの濃度で、プレートアウト(plate out)した（継代２〜８） 。最短４時間後に、これらを、適当な成長因子（すなわちＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ 、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌまたはｂ−ＥＧＦ０．３ｎｇ／ｍｌ）および化合物と共に 計量供給した。培養物を４日間、７．５％ＣＯ2で、３７℃で恒温保持した。４ 日目に、培養物にトリチウムチミジン(Amersham product TRA 61)の１μＣｉ／ ウェルを適用し、４時間恒温保持した。細胞を９６ウェルプレートハーベスター (Tomtek)を用いて回収し、ついでベータ(Beta)プレートカウンターでトリチウム の組み込みを評価した。ｃｐｍとして表現される、細胞への放射能の組み込みは 、化合物による成長因子で刺激された細胞増殖の阻害を測定するのに用いられた 。（ｃ）生体内ラット子宮水腫アッセイ 本試験は、エストロゲン刺激に続いて最初の４〜６時間に起こるラットの子宮 重量の急性増大を減少させ る化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量の増大は、子宮血管系の増大し た透過性によりもたらされる水腫のためであることが以前から公知であり、最近 、Cullinan-BoveおよびKoos(Endocrinology，1993，133:829〜837)が子宮内のＶ ＥＧＦ ｍＲＮＡの増大した発現に密接に時間的に関連することを証明している 。ＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体でのラットの上記の処理が、子宮重 量の急性増大を減少させ、その際、ＶＥＧＦにより実質的に媒介される重量の増 大が確認されることが見い出された。 ２０〜２２日齢のラット群を、溶剤中の安息香酸エストラジオール（２．５μ ｇ／ラット）または溶剤のみの皮下１回用量で処理した。後者は、刺激されない 対照標準として役立つ。試験化合物は、安息香酸エストラジオールの投与前に様 々な時間で経口投与した。安息香酸エストラジオールの投与の５時間後に、ラッ トを人為的に犠牲にして、それらの子宮を解剖し、吸い取り、秤量した。試験化 合物および安息香酸エストラジオールで、および安息香酸エストラジオールのみ で処理した群の子宮重量の増大は、スチューデントのＴ検定を用いて比較された 。安息香酸エストラジオールの作用の阻害は、ｐ＜０．０５である場合に、相当 に有意であった。 本発明の別の態様によれば、次の形： （ｉ）経口投与に適当な錠剤、トローチ剤またはカプ セル剤； （ｉｉ）腸管外注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、注入を包含する）、例え ば、滅菌溶液、懸濁液またはエマルション； （ｉｉｉ）局所投与用の軟膏、パッチまたはクリーム；または （ｉｖ）直腸投与用の座剤 の１つである薬剤学的に認容性の賦形剤およびキャリヤーに付随される上記で定 義された式Ｉの化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を含む医薬組成物を提供 する。一般に、上記組成物は、常用の賦形剤を用いて常法で製造されることがで きる。 本発明の組成物は、有利に、単位用量形で存在する。化合物は、通常、温血動 物に、５〜５０００ｍｇ／ｍ2動物の体表面積、即ち約０．１〜１００ｍｇ／ｋ ｇの範囲内の単位用量で投与される。例えば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜 ５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量が予見され、これは通常、薬剤学的に有効な用量 で提供される。単位用量、例えば錠剤またはカプセル剤は、普通、例えば活性成 分１〜２５０ｍｇを含有している。 本発明の別の態様によれば、治療によるヒトまたは動物の処置の方法における 使用のための、上記で定義された式Ｉの化合物またはその薬剤学的に認容性の塩 を提供することである。 本発明の化合物は、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害すること、従 って抗血管形成作用および／または血管透過性の低下をもたらすその能力が重要 であることが見い出された。 従って、本発明の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での抗血管形成作 用および／または血管透過性の低下作用を生じさせるのに使用される薬剤の製造 において、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に認容性の塩の使用を提供する。 本発明の別の特徴によれば、上記で定義された式Ｉの化合物またはその薬剤学 的に認容性の塩の有効量を上記動物に投与することからなる、そのような処置の 必要のある、ヒトのような温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過 性の低下作用を生じさせる方法を提供する。 上記のように、特別な疾病状態の治療上および予防上の処置に必要とされる用 量の大きさは、必然的に、治療されるホスト、投与経路および治療すべき疾病の 重度に応じて変化する。有利に、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の一日用量が使用 される。しかしながら、一日用量は、必然的に、治療されるホスト、特に投与経 路、治療すべき疾病の重度に応じて変化する。従って、最適な用量は、任意の特 別な患者を治療する開業医により決定される。 上記で定義された抗血管形成の処置および／または 血管透過性を低下させる処置は、単一の療法として適用されてもよいし、本発明 の化合物の他に、１つまたはそれ以上の他の物質および／または処置を含んでい てもよい。このような結合した処置は、処置の個々の成分の、同時、連続的また は別々の投与を用いることにより達成されてもよい。医学腫瘍学の分野において は、癌を有するそれぞれの患者を処置するために、処置の異なる形の組み合わせ を使用するのは、実施上普通のことである。医学腫瘍学において、上記で定義さ れた抗血管形成処置および／または血管透過性を低下させる処置の他に、このよ うな結合した処置の他の構成要素は：外科手術、放射線療法および化学療法であ ってよい。このような化学療法は、治療薬の３つの主要なカテゴリーをカバーし うる： （ｉ）上記で定義されたものとは異なる機構により作用する他の抗血管形成剤（ 例えばリノミド(linomide)、インテグリンαＶβ３機能の阻害剤、アンギオスタ チン(angiostatin)、ラゾキシン、サリドマイド）； （ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、ト レミフェン、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、 ヨードキシフェン(iodoxyfene)）、プロゲストゲン薬（例えば酢酸メゲストロー ル）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール(anastrozole)、レトラゾ ール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エグゼメ スタン(exemestane)）、抗プロゲストゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えばフルタ ミド、ニルタミド、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲ Ｈアゴニストおよび抗アンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド(lup rolide)）、テストテロン５ａ−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えばフィナ ステリド）、抗浸潤剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタト(mar imastat)およびウロキナーゼプラスミノゲン活性化剤レセプター機能の阻害剤） および成長因子機能の阻害剤、（このような成長因子は、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ 類、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成 長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／ スレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；および （ｉｉｉ）医学腫瘍学で使用されるような抗増殖薬／抗新生物薬およびその組合 せ物、例えば代謝拮抗薬（例えばアンティフォレート様メトトレキサート、フル オロピリミジン様５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似物、シト シンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン様ドキソルビ シン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ 、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カ ルボプラチン(carboplatin)）；アルキル化剤（例え ばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、 シクロフォスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；細胞分 裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド様ビンクリスチンおよびタキソイド(taxoi d)様タキソール、タキソテール(taxotere)）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば エピポドフィロトキシン類様エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポ テカン(topotecan)）。 上記のように、本発明で定義された化合物は、それらの抗血管形成作用および ／または血管透過性の低下作用に興味深いものである。本発明のこのような化合 物は、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および 慢性の腎障害、アテローマ、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性肉芽腫生成およ び網膜血管増殖を伴う眼病を含む、幅広い範囲の疾病状態に有用であることが期 待される。殊に、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに付随されるこれらの 主要で再発する充実性腫瘍の成長を阻害し、その際、殊に、その成長および広が りがＶＥＧＦの有意に依存するこれらの腫瘍は、例えば結腸、乳房、前立腺、肺 、外陰および皮膚を含む。 治療用医薬品におけるそれらの使用の他に、式Ｉの化合物およびその薬剤学的 に認容性の塩は、新規の治療薬のための探究の一部として、実験動物、例えば、 ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスでの ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用を測定するための試験 管内および生体内試験系の進展および標準化における生理学的なツールとして有 用である。 用語「エーテル」が使用される場合には、本明細書においてはどこでもそれは ジエチルエーテルが参照されることは理解されるべきである。 ところで、本発明は、次の制限されない例で説明されており、その際、他に述 べられていない限り： ［（ｉ）蒸発を、真空内でのロータリーエバポレーションにより実施し、後処理 の方法を、残留固体、例えば乾燥剤の除去後に、濾過により実施し； （ｉｉ）操作を、１８〜２５℃の範囲の周囲温度で、不活性ガス、例えばアルゴ ンの雰囲気下に実施し、 （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体ク ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、Ｅ．メルク、ダルムシュタット、ドイツから 得られる、メルク・キーゼルゲル・シリカ(Merck Kieselgel silica)（Ａｒｔ． ９３８５）またはメルク・リクロプレプ(Merck Lichroprep)ＲＰ−１８（Ａｒｔ ．９３０３）逆相シリカ上で実施し； （ｉｖ）収率は、説明のためのみに与えられ、必ずしも最大を与えるわけではな く； （ｖ）融点は、正確ではなく、メトラー(Mettler)ＳＰ６２自動融点測定装置、 油浴装置またはコフラー(K offler)ホットプレート装置を用いて測定し； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造を、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ） およびマススペクトル技術により同定し；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は 、δスケール上で測定し、ピークの多重度は、次のようにして示される：ｓ、一 重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；ｑ、四重線； （ｖｉｉ）中間体は、一般に完全に特性決定されておらず、純度は、薄層クロマ トグラフィー（ＴＬＣ）により評価され、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ ＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価され； （ｖｉｉｉ）石油エーテルは、４０〜６０℃の沸点留分のものが参照され； （ｉｘ）次の略符号が使用されている： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン］。 例１ イソプロパノール（１０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−シアノ−７−（２− メトキシエトキシ）キノリン（３００ｍｇ、１ミリモル）および２−フルオロ− ５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１４１ｍｇ、１ミリモル）を還流下に２ 時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集め、アセトンで 洗浄し、乾燥させて塩酸６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ −メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２７３ｍｇ、６ ８％）を得た。 融点 ３００〜３０２℃ 出発物質を次のようにして製造した： クロロギ酸メチル（６．８ｍｌ、８８ミリモル）を６％水酸化ナトリウム水溶 液中の４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０ｇ、７９ミリモル）の溶液に ０℃で３０分間に亘って添加した。混合物を２時間撹拌し、ついで酢酸エチル（ １００ｍｌ）で抽出した。 酢酸エチル抽出液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤 を蒸発により除去して、４−フルオロ−２−メチルフェニル メチル カーボネ ート（１１．４ｇ、７８％）を油として得た。 濃硝酸（６ｍｌ）および濃硫酸（６ｍｌ）の混合物 を、濃硫酸（６ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチルフェニル メチル カーボ ネート（１１．３４ｇ、６２ミリモル）の溶液に、混合物の温度が５０℃未満で 保持されるようにゆっくりと添加した。混合物を２時間撹拌し、ついで氷／水を 添加し、沈殿した生成物を濾過により集めた。粗生成物を、徐々に極性混合物を 通じてメタノール／塩化メチレン（１：１９）に進行させる塩化メチレン／ヘキ サンで溶離させるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して４−フルオロ− ２−メチル−５−ニトロフェノール（２．５ｇ、２２％）を固体として得た。 水（４０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（２． １ｇ、１３ミリモル）、鉄粉末（１ｇ、１８ミリモル）および硫酸鉄（ＩＩ）（ １．５ｇ、１０ミリモル）の混合物を、還流下に４時間加熱した。混合物を冷却 し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し た。酢酸エチル抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去して２ −フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．８ｇ、４７％）を固体 として得た。 水素化ナトリウム（鉱油中８０％懸濁液３００ｍｇ 、１０ミリモル）をＮＭＰ（５ｍｌ）中の２−メトキシエタノール（０．７６ｇ 、１０ミリモル）に添加し、混合物を１５分間撹拌した。４−アミノ−２−クロ ロベンゾニトリル（１．５ｇ、１０ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で５ 時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽 出した。組み合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去 した。残留物を、塩化メチレン／酢酸エチルの徐々に極性を増加させた混合物で 溶離させるクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−３−（２−メトキ シエトキシ）アニリン（７６０ｍｇ、４０％）を暗黄色油として得た。 エタノール（２０ｍｌ）中の４−シアノ−３−（２−メトキシエトキシ）アニ リン（７６０ｍｇ、４ミリモル）および２，２−ジメチル−５−メトキシメチレ ン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０ｇ、５．４ミリモル）、(Mon tatsh．Chem．1967，98，564)を、還流下に１時間加熱した。混合物を冷却し、 固体を濾過により集めて、５−（（４−シアノ−３−（２−メトキシエトキシ） アニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ ン（８４０ｍｇ、６１％）を橙色固体として得た。 ５−（（４−シアノ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリノ）メチレン）− ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８４０ｍｇ、２．４ ミリモル）をビフェニル（８ｍｌ）およびフェニルエーテル（２２ｍｌ）の混合 物に２５０℃で分けて添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。混合物を 冷却し、ヘキサンを添加し、固体生成物を濾過により集め、塩化メチレン／メタ ノール／ヘキサンから再結晶して、６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ） −１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（２３０ｍｇ、３８％）を得た。 融点 ３４４〜２４６℃ 塩化チオニル（５０ｍｌ）中の６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）− １，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１．９ｇ、７．８ミリモル）およびＤＭ Ｆ（０．２ｍｌ）を還流下に２時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発により 除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留し、真空下に乾燥させて、塩酸４−クロロ −６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２．４ｇ、８２％）を 固体として得た。 例２ ２−ペンタノール（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリ ン（０．２ｇ、０．８９ミリモル）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒド ロキシアニリン（１７３ｍｇ、１ミリモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細 書に記載されている）の懸濁液を１２０℃で６時間加熱した。生じた固体を濾過 により集め、イソプロパノール、ついでエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて 塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジ メトキシキノリン（２３１ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。 融点 ３１２〜３１８℃ 出発物質を次のようにして製造した： 塩化チオニル（６０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の６，７−ジメトキ シ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（３ｇ、１４ミリモル）（Ｊ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏc．1940，1209)の懸濁液を還流下に３時間加熱した。 過剰の塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留し、エー テルで洗浄して、塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンを得た。 塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンを酢酸エチル中に溶解させ、溶 液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ついでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。粗生成物を塩化メチレン／アセトニト リル（９／１ついで８／２）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２．５ｇ、８０％）を黄色 固体として得た。 融点 １３１〜１３２℃ 例３ ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の４−（５−ベンジルオ キシ−２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モル ホリノプロポキシ）キノリン（２７４ｍｇ、０．５ミリモル）および１０％パラ ジウム−オン−チャコール触媒（２７４ｍｇ）の混合物を水素下に５気圧で３時 間攪拌した。触媒を珪藻土を通して濾過により除去し 、溶剤を蒸発により除去した。生じた固体をエーテル中に懸濁させ、濾過により 集め、塩化メチレンおよびイソプロパールで洗浄して４−（２−フルオロ−５− ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプ ロポキシ）キノリン（１３４ｍｇ、６０％）を得た。 融点 ２１０〜２１７℃ 出発物質を次のようにして製造した： 濃アンモニア水溶液（３０ｍｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）中の（４−フル オロ−２−メチル−５−ニトロフェニル］）メチル カーボネート（６ｇ、２６ ミリモル）（欧州特許第０３０７７７７号明細書に記載されているようにして製 造）の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶剤の大部分を 蒸発により除去し、残留物を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去して、４−フルオロ−２ −メチル−５−ニトロフェノール（４．４５ｇ、１００％）を得た。 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェノール （４．６９ｇ、２７ミリモル）、臭化ベンジル（３．５９ｍｌ、３０ミリモル） および炭酸カリウム（７．５８ｇ、５５ミリモル）の混合物を、８０℃で４時間 加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、１５分間攪拌した。沈殿した生成物を 濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて５−ベンジルオキシ−２−フルオロ− ４−メチル−１−ニトロベンゼン（６．４ｇ、８９％）を得た。 メタノール（１０ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチル −１−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．９ミリモル）を、メタノール（１０ｍ ｌ）中のラネーニッケル（７５ｍｇ）およびヒドラジン水化物（０．４７ｍｌ、 ９．５ミリモル）の懸濁液に添加し、還流下に加熱した。混合物を還流下に１５ 分間保持し、ついで不溶性物質を珪藻土を通して濾過により除去した。フイルタ ーパッドをメタノールで洗浄し、溶剤を蒸発により濾液から除去して５−ベンジ ルオキシ−２−フルオロ−４−メチルアニリン（４４０ｍｇ、９９％）を得た。 水（３．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６８ｇ、２４ミリモル）の溶液 を、酢酸（２５ｍｌ）およ び７０％硫酸（２５ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチル アニリン（４．７ｇ、２０ミリモル）の溶液に１０℃で添加した。混合物を１０ ℃で２０分間攪拌し、水（７９０ｍｌ）中の硝酸銅（ＩＩ）三水和物（４８１ｇ 、２モル）の溶液、続いて酸化銅（ＩＩ）（３ｇ、１９ミリモル）を添加した。 混合物を３時間攪拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去した。残留物を石油エ ーテル／エーテル（８５／１５）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより 精製して、５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノール（１．２ ５ｇ、２７％）を橙色油として得た。 オルトギ酸メチル（２００ｍｌ）中のメルドラム酸（３２ｇ、２２．２ミリモ ル）の溶液を、１００℃で攪拌した。３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン（ ２８ｇ、２０ミリモル）を添加し、溶液を還流下に１５分間加熱した。冷却後、 混合物を一晩に亘って周囲温度で攪拌した。沈殿を濾過により集め、オルトギ酸 メチル、続いてエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて５−（（３−ヒドロキシ −４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン −４，６−ジオン（４７．５ｇ、８２％）を得た。 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−（（３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリノ） メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０ｇ 、６９ミリモル）、炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０ミリモル）および臭化べン ジル（１５．４ｇ、９０ミリモル）の混合物を、６５℃で２時間加熱した。ＤＭ Ｆの３分の２を蒸発により混合物から除去し、混合物を水で希釈し、５Ｍ塩酸で ｐＨ４に調節し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出液を水、ついでブラ インで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。固体残 留物をエーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて５−（（３−ベン ジルオキシ−４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３− ジオキサン−４，６−ジオン（２２ｇ、８３％）をクリーム色固体として得た。 ５−（（３−ベンジルオキシ−４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２− ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ、２６ミリモル）を、 直ちに、還流下に加熱したフェニルエーテル（１５０ｍｌ）に添加した。混合物 を５分間、激しい還流下に 保持し、４５℃に冷却し、ついで石油エーテル中に注ぎ込んだ。生じた固体を濾 過により集め、塩化メチレン／メタノール（９５／５に続いて９０／１０および ８５／５）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ベンジ ルオキシ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（６ｇ、８２％ ）を黄色固体として得た。 融点 ２３５〜２３６℃ 塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の７−ベンジルオ キシ−６−メトキシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（３．３７ｇ、１３ ミリモル）の懸濁液を、還流下に１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸発に より除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留し、エーテルで擦り、生成物を濾過に より集め、真空下に乾燥させて、塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メ トキシキノリン（３．９ｇ、８９％）を得た。 融点 １９１〜１９２℃ ＴＦＡ（８０ｍｌ）中の塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ キノリン（６．８ｇ、２０ミリモル）の溶液を、還流下に５．５時間加熱した。 揮発分を蒸発により除去し、残留物を水中に懸濁させ、混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液でｐＨ７に調節した。生じた固体を濾過により集め、水、エーテ ルで洗浄し、真空下に乾燥させて４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキ ノリン（４．１ｇ、９８％）を得た。 ジエチル アゾジカルボキシレート（１２０μｌ、０．７６ミリモル）を、塩 化メチレン（５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ミリ モル）、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１００ｍｇ、０ ．４７ミリモル）、３−モルホリノ−１−プロパノール（７５ｍｇ、０．５２ミ リモル）(Tett．Lett．1994，35，1715)の溶液に滴加した。混合物を周囲温度で ４時間攪拌し、溶剤を蒸発により除去して乾燥させ、塩化メチレン／メタノール （９／１）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して４−クロロ− ６−メトキシ−７−（３− モルホリノプロポキシ）キノリン（１０５ｍｇ、６６％）を得た。 ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（２ ５０ｍｇ、０．７４ミリモル）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ −２−フルオロ−４−メチルフェノール（２５７ｍｇ、１．１ミリモル）および カリウムｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に添加し、混合 物を１６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、水および酢酸エチルの間 で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶 剤を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶 離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（５−ベンジルオキシ− ２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノ プロポキシ）キノリン（１０５ｍｇ、６９％）を得た。 例４ ＴＦＡ（４ｍｌ）中の４−（５−ベンジルオキシ− ２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−６−シアノ−７−（２−メトキシエト キシ）キノリン（１９８ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液を、７０℃で１時間加 熱した。ついで、溶剤の半分を、蒸発により除去し、混合物を水で希釈し、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し 、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発に より除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５）で溶離させる カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−シアノ−４−（２−フルオロ− ５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノ リン（７１ｍｇ、４４％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ４−クロロ−６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１８７ｍ ｇ、０．７１ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造、但 し、炭酸水素ナトリウム水溶液での後処理を伴う）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の ５−ベンジルオキシ−２−フルオロ−４−メチルフェノール（２４８ｍｇ、１ミ リモル）（例３の出発物質に記載されているようにし て製造）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１ミリモル）の溶液に添 加し、ついで混合物を１６０℃で１．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢 酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／酢酸エチル（５５ ／４５）で溶離させるカラムクロマトグラフィー、続いて炭酸アンモニウム水溶 液（２ｇ／ｌ、二酸化炭素でｐＨ７に調節）およびメタノール（２０／８０）で 溶離させる分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（５−ベンジルオキシ−２− フルオロ−４−メチルフェノキシ）−６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ ）キノリン（２０４ｍｇ、６３％）を得た。 例５ ＤＭＦ（５ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエ トキシ）キノリン（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル）および３−ヒドロキシ−４ −メチルアニリン（１２３ｍｇ、１ミリモル）の混合物を、１５０℃で３０分間 加熱した。混合物をイソプロパノールで希釈し、生じた固体を濾過により集め、 イソプロパノールで洗浄して、塩酸４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１６８ｍｇ、５８ ％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（６ｇ、３５ミ リモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（４ｍｌ、４０ミリモル）、炭酸カ リウム（５．８ｇ、４０ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．５ｇ）の混合物 を、８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、水（４００ｍｌ）中に注ぎ込ん だ。生じた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空下に乾燥させて４−メトキ シ−３−（２−メトキシエトキシ）ニトロベンゼン（７．７５ｇ、９８％）を得 た。 酢酸エチル（７０ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ニ トロベンゼン（７ｇ、３０ミリモル）および１０％パラジウム−オン−チャコー ル触媒（１．４ｇ）の混合物を、水素下に３．３気圧で１時間撹拌した。触媒を 珪藻土を通して濾過により除去し、溶剤を蒸発により除去した。固体残留物を酢 酸エチル中に懸濁させ、濾過により集め、真空下に乾燥させて４−メトキシ−３ −（２−メトキシエトキシ）アニリン（６．１ｇ、１００％）を得た。 ４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）アニリン（５ｇ、２５．３ミリ モル）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（６ｍｌ、３０ミリモル）の 溶液を、１１０℃で３０分間加熱した。フェニルエーテル（５ｍｌ）を添加し、 混合物を２４０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、石油エーテルで希釈した 。生じた固体を濾過により集め、アセトニトリル／水（４０／６０）で溶離させ るダイヤイオン(Diaion)（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラ ム上の逆相クロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（５００ｍｇ、８％）を 得た。 塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（３滴）中の６−メトキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（５００ｍｇ、２ ミリモル）の溶液を、還流下に１時間加熱した。過剰 の塩化チオニルを蒸発により除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留し、ついでエ ーテルで擦った。固体を濾過により集め、真空下に乾燥させて塩酸４−クロロ− ６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（５９０ｍｇ、９５％） を得た。 例６ ２−エトキシエタノール（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン （６８ｍｇ、０．５５ミリモル）および塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ− ６−メトキシキノリン（１６８ｍｇ、０．５ミリモル）（例３の出発物質に記載 されているようにして製造）の溶液を、還流下に１時間加熱した。混合物を冷却 し、沈殿を濾過により集め、２−エトキシエタノール、ついでエーテルで洗浄し 、真空下に乾燥させて塩酸７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メ チルアニリノ）−６−メトキシキノリン（１３０ｍｇ、６１％）を得た。 例７ ２−ペンタノール（１５ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（３ −モルホリノプロポキシ）キノリン（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）および４ −クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１３０ｍｇ、０．８ミリモ ル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）の溶液を、還流下 に５時間加熱した。生じた固体を濾過により集め、アセトンで洗浄し、真空下に 乾燥させて塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）− ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン水和物（２８３ｍｇ 、７３％）を黄色固体として得た。 出発物質を次のようにして製造した： 炭酸カリウム（９４０ｍｇ、７．４８ミリモル）およびヨウ化カリウム（５６ ｍｇ、０．３４ミリモル）を含有するＤＭＦ（２５ｍｌ）中の５−（（３−ヒド ロキシ−４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ キサン−４，６−ジオン（例３の出発物質に記載されているようにして製造）、 塩酸４−（３−クロロプロピル）モルホリン（６８０ｍｇ、３．５７ミリモル） (J．Amer．Chem．Soc．1945，67，736)の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。混 合物を、酢酸、エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、不溶性物質を濾過により除去し、揮発分を蒸発 により除去した。残留物をエーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させ て、５−（（３−（３−モルホリノプロポキシ）−４−メトキシアニリノ）メチ レン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７２５ｍｇ 、５１％）を得た。 フェニルエーテル（５ｍｌ）中の５−（（３−（３−モルホリノプロポキシ） −４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン −４，６−ジオン（７００ｍｇ、１．６６ミリモル）の溶液を、還流下に２分間 加熱した。冷却後、残留物をエーテルおよびアセトンで擦った。固体を濾過によ り集め、アセトン、続いてエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて６−メトキシ −７−（３−モルホリノプロポキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（ ２０７ｍｇ、４１％）を得た。 ＤＭＦ（３滴）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ ）中の６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１，４−ジヒドロキ ノリン−４−オン（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液を、還流下に１時間 加熱した。蒸発による揮発分の除去後、残留物をトルエンと共沸蒸留し、エーテ ルで擦り、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４−ク ロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（２４０ｍｇ 、９３％）を得た。 例８ 粉末化した水酸化カリウム（５５ｍｇ、０．９８ミリモル）、続いて４−クロ ロ−６，７−ジメトキシキノリン（２００ｍｇ）０．８９ミリモル）（例２の出 発物質に記載されているようにして製造）を、１３０℃で加熱した２−フルオロ −５−ヒドロキシ−４−メチルフェノール（６００ｍｌ、４．２ミリモル）に添 加し、ついで、混合物を１４５℃で１．５時間攪拌した。混合物を冷却し、つい で酢酸エチルおよび水の間で分配し、水層を５Ｍ塩酸でｐＨ７に調節した。有機 層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除 去した。残留物を水／メタノール（９０／１０〜３０／７０）で溶離させる分取 逆相ＨＰＬＣにより精製して６，７−ジメトキシ−４ −（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）キノリン（６５ｍ ｇ、２２％）を白色固体として得た。 出発物質を次のようにして製造した： エタノール（１００ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）中の（４−フルオロ −２−メチル−５−ニトロフェニル）メチル カーボネート（８ｇ、３５ミリモ ル）（欧州特許第０３０７７７７Ａ２号明細書に記載されているようにして製造 ）および酸化白金（ＩＶ）（１７４ｍｇ）の混合物を水素下に１．３気圧で１． ５時間攪拌した。触媒を珪藻土を通して濾過により除去し、溶剤を蒸発により除 去した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶離させるカラムクロ マトグラフィーにより精製して（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニ ル）メチル カーボネート（６．５６ｇ、９４％）を油として得、これを結晶化 させた。 水（１９ｍｌ）および氷（４８ｇ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６３ｇ、２３ ミリモル）の溶液を、３５％硫酸（４８ｍｌ）中の（５−アミノ−４−フルオロ −２−メチルフェニル）メチル カーボネート（３．９３ｇ、２０ミリモル）の 溶液に０℃で滴加した。混 合物を０℃で３０分間攪拌し、水（７８０ｍｌ）中の硝酸銅（ＩＩ）三水和物（ ４６７ｇ、１．９３モル）の溶液、続いて酸化銅（ＩＩ）（２．６５ｇ、１８ミ リモル）を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去した。残留物を石油エーテル／ 酢酸エチル（８／２）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、 （４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル カーボネート （２．１３ｇ、５３％）を黄色固体として得た。 炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６．３ミリモル）を、メタノール（２０ｍｌ）中 の（４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル カーボネー ト（１．２ｇ、６ミリモル）の溶液に添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した 。混合物を冷却し、塩酸でｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせ た抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除 去した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶離させるカラムク ロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル フェノール（６０３ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。 例９ 例８に記載されている方法の一部のようにして、二番目の化合物を水／メタノ ール（９０／１０〜３０／７０）で溶離させることによるカラムクロマトグラフ ィーの間に抽出して、６，７−ジエメトキシ−４−（４−フルオロ−５−ヒドロ キシ−２−メチルフェノキシ）キノリン（７０ｍｇ、２４％）を得た。 例１０ ２−ペンタノール（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の塩酸４−クロロ− ６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（２０５ｍｇ、０． ５ミリモル）（例７の出発物質に記載されているようにして製造）および２−フ ルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（７０ｍｇ、０．５ミリモル）（ 例１の出発物質に記載されているようにして製造）の溶液を、還流下に５時間加 熱した。生じた固体を濾過により集め、塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム 水溶液の間で分配した。有機層を分離し、塩化メチレン／メタノール（７０／３ ０）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体生成 物をエタノール中に溶解させ、濃塩酸（０．２ｍｌ） を添加した。揮発分を蒸発により除去し、残留物をイソプロパノール／エーテル から再結晶させて、塩酸４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−６−メト キシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン水和物（２８３ｍｇ、７３％ ）を黄色固体として得た。 例１１ ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（９７ｍｇ、０．６ミリ モル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）を、イソプロパ ノール中の５Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を含有する２−ペンタノール（５ｍｌ） 中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ ）キノリン（１６０ｍｇ、０．５ミリモル）の懸濁液に添加した。混合物を還流 下に５時間加熱した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥 させて塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６− メトキシ−７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）キノリン（２００ｍ ｇ、８３％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： 塩酸４−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２２６ｍｇ、１．２３ミリモ ル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキ ノリン（２１６ｍｇ、１ミリモル）（例３の出発物質に記載されているようにし て製造）および炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ミリモル）の懸濁液に添加し た。混合物を７０℃で２．５時間攪拌した。揮発分を蒸発に除去し、残留物を酢 酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、不溶性物質を濾過により除去し、揮発分を蒸発により除去した。残留 物をエーテルで擦り、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）キ ノリン（３５２ｍｇ、５５％）を得た。 例１２ 例１１の合成に記載されているものと同様の方法を用いて、塩酸７−ベンジル オキシ−４−クロロ−６− メトキシキノリン（３３６ｍｇ、１ミリモル）（例３の出発物質に記載されてい るようにして製造）を、２−ブタノール（１５ｍｌ）中の４−クロロ−２−フル オロ−５−ヒドロキシアニリン（１７８ｍｇ、１．１ミリモル）（欧州特許第６ １７４１Ａ２号明細書に記載されている）と反応させて、塩酸７−ベンジルオキ シ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキ シキノリン（２００ｍｇ、４３％）を得た。 例１３ ２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（３ −ピリジル）プロポキシ）キノリン（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）の懸濁液 に、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（９１ｍｇ、０．５５ ミリモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）およびイソ プロパノール中の５Ｍ塩化水素（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を還流下に１ ５分間加熱し、ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加した。混合物を還流下に５時間加熱し、 揮発分を蒸発により除去した。残留物をイソプロパノールで擦り、濾過により集 め、真空下に乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニ リノ）−６−メトキシ−７−（３−（３−ピリジル）プロポキシ）キノリン（１ ５０ｍｇ、６２％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ジエチルアゾジカルボキシレート（３４０ｍｇ、２ミリモル）を、塩化メチレ ン（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５２０ｍｇ、２ミリモル）、４− クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（２６５ｍｇ、１．２６ミリモ ル）（例３の出発物質に記載されているようにして製造）および３−（３−ピリ ジル）−１−プロパノール（１７０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に滴加した 。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を塩 化メチレン／アセトニトリル／メタノール（５０／４５／５を増加させて５０／ ４０／１０にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。精 製した生成物をエーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて４−クロ ロ−６−メトキシ−７−（３−（３−ピリジル）プロポキシ）キノリン（３００ ｍｇ、７２％）を得た。 例１４ ４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１９４ｍｇ、１．２ミ リモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号に記載されている）を、２−ペンタノー ル（５ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−フルオロアニリン（２ ４１ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液に添加した。１５分間還流後、沈殿を濾過によ り集め、イソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥させた。固体を酢酸エチルお よび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレ ン／メタノール ９５／５で溶離させるカラムクロマトグラフイーにより精製し た。精製した生成物を塩化メチレン／イソプロパノール中に溶解させ、イソプロ パノール中の５Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。塩化メチレンの蒸発後、 沈殿を濾過により集め、イソプロパノール、ついでエーテルで洗浄し、真空下に 乾燥させて塩酸６，７−ジメトキシ−３−フルオロ−４−（４−クロロ−２−フ ルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）キノリン（１５０ｍｇ、３７％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ニトロメタン（４ｇ、６６ミリモル）を水（１６．４ｍｌ）中の水酸化ナトリ ウム（８ｇ、０．２モル）の溶液に滴加し、その間２５〜３０℃の範囲に温度を 保持した。添加が完了した後に、混合物を４０℃で１０分間加熱した。２５℃に 冷却後、別のニトロメタン（４ｇ、６６ミリモル）を添加した。混合物を４０〜 ４５℃、ついで５０〜５５℃で５分間加熱した。冷却後、混合物を氷（１８ｇ） 上に注ぎ、濃塩酸（１８ｍｌ）を添加した。この溶液を塩酸（５．４９ｍｌ）を 含有する水（１２０ｍｌ）中のアントラニル酸（１１．８ｇ、６０ミリモル）の 溶液に添加し、攪拌を一晩に亘って続けた。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し 、真空下に乾燥させて４，５−ジメトキシ−２−（β−ニトロエチリデンアミノ ）安息香酸（１４ｇ、８７％）を得た。 ＭＳ−ＥＩ：２６８［Ｍ．］+ 無水酢酸（７０ｍｌ）中の４，５−ジメトキシ−２−（β−ニトロエチリデン アミノ）安息香酸（１４ｇ、５２ミリモル）の懸濁液を、それが完全に溶解する まで還流下に加熱した。周囲温度に冷却後、酢酸カリウム（５．７ｇ、５８ミリ モル）（真空下に１１０℃で新たに乾燥）を添加した。混合物を還流下に１５分 間加熱し、周囲温度で１時間に亘って加熱した。沈殿を濾過により集め、入念に 酢酸、ついで水で洗浄し、真空下に１１０℃で乾燥させて６，７−ジメトキシ− ３−ニトロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（２．５ｇ、１９％）を得た 。 オキシ塩化リン（１．６９ｇ、１１ミリモル）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中 の６，７−ジメトキシ−３−ニトロ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（２ ．５ｇ、１０ミリモル）の懸濁液に添加し、混合物を１００℃で３０分間加熱し た。混合物を冷却し、氷／水上に注いだ。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、 真空下に乾燥させて４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン（２ ．２５ｇ、８３％）を得た。 ラネーニッケル（１ｇ）を含有するエタノール（４０ｍｌ）中の４−クロロ− ６，７−ジメトキシ−３−ニトロキノリン（１．０７ｇ、４ミリモル）の溶液を 、水素下に大気圧で３時間攪拌した。揮発分を蒸発により除去した。残留物を石 油エーテルで擦り、濾過に より集め、真空下に乾燥させて、３−アミノ−４−クロロ−６，７−ジメトキシ キノリン（９２５ｍｇ、９７％）を得た。、 テトラフル［オロホウ酸(hydrogen tetrafluoroborate)の５０％水溶液（１． ５ｍｌ、１２ミリモル）を、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の３−アミノ−４−クロロ− ６，７−ジメトキシキノリン（７１６ｍｇ、３ミリモル）に０℃で加えた。水（ １ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（２２８ｍｇ、３．３ミリモル）の溶液を、激しく 攪拌しながら滴加した。０℃で１５分間攪拌後、沈殿を濾過により集め、ＴＨＦ で洗浄し、真空下に乾燥させて４−クロロ−３−ジアゾニウム−６，７−ジメト キシキノリンテトラフルオロホウ酸塩（９５０ｍｇ、９５％）を得た。 ４−クロロ−３−ジアゾニウム−６，７−ジメトキシキノリンテトラフルオロ ホウ酸塩（１．２ｇ、３．５５ミリモル）を、それを約１８０℃に加熱すること により溶融させた。融解後、残留物を塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解させ、エ ーテルを添加した。任意の不溶性物質を濾過により除去し、揮発分を蒸発により 除去した。固体を塩化メチレンで擦り、濾過により集 め、真空下に乾燥させて４−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−フルオロキノリ ン（４４５ｍｇ、５２％）を得た。 融点 １５９〜１６０℃ 例１５ イソプロパノール中の５Ｍ塩酸（０．５ｍｌ）を含有する２−ペンタノール（ ５ｍｌ）中の４，７−ジクロロキノリン（１９８ｍｇ、１ミリモル）および２− フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１６９ｍｇ、１．２ミリモル ）（例１の出発物質に記載されているようにして製造）の溶液を、還流下に２時 間加熱した。揮発分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで擦った。固体を濾 過により集め、イソプロパノール、ついでエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させ て塩酸７−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ ）キノリン（３００ｍｇ）８８％）を得た。 例１６ ２−ペンタノール（８ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（ ２００ｍｇ、０．９ミリモル）（例２の出発物質に記載されているようにして製 造）および４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２０６ｍｇ、 １ミリモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）の懸濁液 を還流下に４時間加熱した。沈殿を濾過により集め、イソプロパノール、ついで エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５− ヒドロキシアリニノ）−６，７−ジメトキシキノリン（２２５ｍｇ、５８％）を 得た。 例１７ イソプロパノール（５ｍｌ）中の３−アセトキシ−４−メチルアニリン（１８ ２ｍｇ、１．１ミリモル）および塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メ トキシキノリン（３３６ｍｇ、１ミリモル）（例３の出発物質に記載されている ようにして製造）の溶液を、還流下に１時間加熱した。揮発分を蒸発により除去 した。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、水層を炭酸水素ナトリウム水 溶液でｐＨ７〜８に調節し た。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分 を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５／５を増加 させて８５／１５にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し た。精製した生成物を塩化メチレン／メタノール中に溶解させ、イソプロパノー ル中の５Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。塩化メチレンを蒸発により除去 した。沈殿を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥させて 塩酸４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６− メトキシキノリン（１４４ｍｇ、３１％）を得た。 融点 ２３０〜２３２℃ 出発物質を次のようにして製造した： ２−メチル−５−ニトロフェノール（２．５ｇ、１６．３ミリモル）および１ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４．５ｍｌ）の混合物に、周囲温度で無水酢酸（ １．９ｍｌ、２０．３ミリモル）を添加した。混合物を４０分間攪拌し、固体を 濾過により集め、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、揮発分を蒸発により除去して２−アセトキシ−４−ニトロトルエン（３．１ｇ 、１００％）を生じた。酢酸エチル（５０ｍｌ）中のこの物質（３．１ｇ、１５ ．９ミリモル）および１０％パラジウム−オン−チャコール触媒の混合物を水素 下に周囲温度で２時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、揮発分を蒸発により 除去して３−アセトキシ−４−メチルアニリン（２．４５ｇ、９４％）を得た。 例１８ ４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ミリモル）および無水酢酸（ １２２ｍｇ、１．２ミリモル）を、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ −２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキノリン（４６１ｍ ｇ、１ミリモル）（例１２に記載されているようにして製造）の懸濁液に添加し た。混合物を還流下に１時間加熱し、揮発分を蒸発により除去した。残留物を水 で擦り、生じた沈殿を濾過により集め、真空下に乾燥させて４−（５−アセトキ シ−４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ キノリン（４８０ｍｇ、９５％）を得た。 例１９ ２−ペンタノール（２５ｍｌ）中の塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６ −メトキシキノリン（１．６８、５ミリモル）（例３の出発物質に記載されてい るようにして製造）および４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン （１．０３ｇ、５ミリモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されて いる）の懸濁液を、窒素下で還流下に３時間加熱した。沈殿を濾過により集め、 イソプロパノール、続いてエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸７−ベン ジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６ −メトキシキノリン（１．４５ｇ、５７％）を得た。 例２０ ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．４ｍｌ、０ ．４ミリモル）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−（４−クロロ−５−ジフェニル− ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４− ピリジルメトキシ）キノリ ン（２２６ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に添加した。周囲温度で３０分間攪 拌後に、混合物を水で希釈し、沈殿を濾過により集めた。沈殿を塩化メチレン／ メタノールの混合物中に溶解させ、イソプロパノール中の７Ｍ塩化水素（１ｍｌ ）を添加した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレンで擦り、濾過 により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４−（４−クロロ−２ −フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−ピリジルメ トキシ）キノリン（１５０ｍｇ、８８％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオ ロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシキノリン（２．３５ｇ、７ミリモ ル）（例１２に記載されているようにして製造）、イミダゾール（１．２ｇ、１ ７．５ミリモル）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．１ｇ、７．７ミ リモル）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の混合物を２時間攪拌し、ついで水を添加 した。沈殿を濾過により集め、酢酸エチル（３０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中に懸 濁させ、周囲温度で１５分間攪拌した。固体を濾過に より集め、水で洗浄し、真空下に乾燥させて７−ベンジルオキシ−４−（４−ク ロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６ −メトキシキノリン（２ｇ、４３％）を得た。 １０％パラジウム−オン−チャコール触媒（４００ｍｇ）を含有するＤＭＦ（ ２０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の混合物中 の７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリル オキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキノリン（２ｇ、３ミリモル） の溶液を、水素下に１．７気圧で２時間攪拌した。固体を濾過により除去し、揮 発分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（９５／５を増 加させて９０／１０にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製 して油を得、これをエーテルから結晶化させた。固体を濾過により集め、真空下 に乾燥させて４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２ −フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１．６５ｇ、 ９５％）を得た。 ジエチルアゾジカルボキシレート（２１８ｍｇ、１ ．２５ミリモル）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−５−ジ フェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ −６−メトキシキノリン（２８６ｍｇ、０．５ミリモル）、トリフェニルホスフ ィン（３２８ｍｇ、１．２５ミリモル）および４−ピリジルカルビノール（６５ ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物に０℃でアルゴン下に滴加した。混合物を周囲 温度で４５分間攪拌し、シリカのカラム上に注いだ。生成物を、塩化メチレン／ アセトニトリル／メタノール（１／１／０を増加させて５０／３０／２０にする ）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ− ５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メト キシ−７−（４−ピリジルメトキシ）キノリン（１００ｍｇ、３０％）を得た。 例２１ 例２０に記載されているものと同様の方法を用いて、４−（４−クロロ−５− ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−７−エトキシ −６−メトキシキノリン（１７０ｍｇ、０．２８ミリモル）を、テトラブチルア ンモニウムフルオリド（０．３４ｍｌ、０．３４ミリモル）と反応させて、塩酸 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−エトキシ− ６−メトキシキノリン（７５ｍｇ、６７％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： 例２０の出発物質に記載されている方法の一部のようにして、二番目の化合物 を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（１／１／０を増加させて５０／ ３０／２０にする）で溶離させることによるカラムクロマトグラフィーの間に抽 出して、４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フ ルオロアニリノ）−７−エトキシ−６−メトキシキノリン（１７０ｍｇ、５７％ ）を得た。 例２２ ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍｌ、０．５ミ リモル）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブ チルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチル イミダゾル−２−イルメトキシ）キノリン（２８０ｍｇ、０．４２ミリモル）の 溶液に添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水を添加した。ＴＨＦを蒸 発により除去し、沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。固 体を塩化メチレン／メタノール中に溶解させ、メタノール中の５Ｍ塩化水素（０ ．３ｍｌ）を添加した。揮発分を塩化メチレンで擦り、濾過により集め、塩化メ チレン、続いてエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４−（４−クロロ− ２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルイ ミダゾル−２−イルメトキシ）キノリン（１２０ｍｇ、５７％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５６ｍｇ、３ミリモル）を 、塩化メチレン（２０ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）の混合物中の４−（４ −クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ） −７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（５７２ｍｇ、１ミリモル）（例２０ の出発物質に記載されているようにして製造）、トリブチルホスフイン（３００ ｍｇ、３ミリモル）および２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール（１ ３４ｍｇ、１．２ミリモル）(J．Chem．Soc．1927，3128〜3136)の混合物に添加 した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸（１２０ｍｇ、２ミリモル）、つ いでエーテルを添加した。不溶性物質を濾過により除去し、揮発分を蒸発により 除去した。残留物を塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（５０／４０／ １０を増加させて５０／３０／２０にする）で遊離させるカラムクロマトグラフ ィーにより精製して、４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ−ブチルオキシ− ２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルイミダゾル−２−イ ルメトキシ）キノリン（２８０ｍｇ、４２％）を得た。 例２３ 例２２に記載されているものと同様の方法を用いて、４−（４−クロロ−５− ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ −７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン（１４０ｍｇ、０．２ミリモル）を 、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３ｍｌ、０．３ミリモル）と 反応させて塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）− ６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン（６５ｍｇ、６１％） を得た。 出発物質を次のようにして製造した： １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７８ｍｇ、１．５ミリモル ）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−５−ジフェニル−ｔ− ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ キノリン（２８６ｍｇ、０．５ミリモル）（例２０の出発物質に記載されている ようにして製造）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（９８ｍｇ、０． ６ミリモル）およびトリブチルホスフィン（３００ｍｇ、１．５ミリモル）に、 ０℃でアルゴン下に分けて添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、エーテ ルで希釈した。沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させた 。固体を塩化メチレン／メタノール（９５／５を増加させて８５／１５にする） で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−５ −ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキ シ−７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン（１５０ｍｇ、４３％）を得た。 例２４ イソプロパノール中の５Ｍ塩化水素（３滴）を含有する２−ブタノール（１３ ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３００ｍｇ、１．３ミリ モル）（例２の出発物質に記載されているようにして製造）および３−ヒドロキ シ−４−メチルアニリン（１８１ｍｇ、１．４７モル）の懸濁液を、１１０℃で ５．５時間加熱した。エタノールを、固体が完全に溶解するまで添加し、溶液を ０℃に冷却した。エーテルを添加し、沈殿を濾過により集め、エーテルで洗浄し 、真空下に乾燥させて、６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチ ルアニリノ）キノリン（２０９ｍｇ、４６％）を得た。 例２５ ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（１６４μｌ、１． ４ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３００ｍｇ、１ ．３ミリモル）（例２の出発物質に記載されているようにして製造）の懸濁液を 、還流下に４時間加熱し、溶剤を蒸発により除去した。残留物をエーテルで擦り 、濾過により集めた。固体を水、エーテルで洗浄し、 真空下に乾燥させて塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７− ジメトキシキノリン（９８ｍｇ、２０％）を得た。 ＭＳ−ＥＳＩ：３３３［ＭＨ］+ 例２６ 水酸化カリウム（１４ｍｇ、０．２５ミリモル）および４−クロロ−６，７− ジメトキシキノリン（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）（例２の出発物質に記載さ れているようにして製造）を、溶融した１，３−ジヒドロキシベンゼン（１ｇ、 ９ミリモル）に１４０℃でアルゴン下に添加した。１４０℃で１時間攪拌後に、 混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配し、水相をｐＨ４に調節するために２Ｍ 塩酸を添加した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮 発分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（６／４を増加 させて３／７にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。 精製した生成物をエーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて６，７ −ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）キノリン（５１ｍｇ、７８％ ）を得た。 例２７ ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（２００ ｍｇ、０．８９ミリモル）（例２の出発物質に記載されているようにして製造） および６−アミノインダゾール（１３１ｍｇ、０．９８ミリモル）の懸濁液を１ ４０℃で１．５時間加熱した。固体を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄 し、真空下に乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（１Ｈ−インダゾル− ６−イルアミノ）キノリン（１７１ｍｇ、５４％）を得た。 例２８ 例２６に記載されているものと同様の方法を用いて、４−クロロ−６，７−ジ メトキシキノリン（１７０ｍｇ、０．７６ミリモル）（例２の出発物質に記載さ れているようにして製造）を、４−クロロ−２−フルオロフェノール（６００ｍ ｇ、４．１ミリモル）および水酸化カリウム（４９ｍｇ、０．８７ミリモル）と ３時間反応させて、精製後に、４−（４−クロロ−２ −フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（１１９ｍｇ、４７％） を得た。 例２９ 例２５に記載されているものと同様の方法を用いて、塩酸４−クロロ−６−メ トキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（５００ｍｇ、１．６４ミリモ ル）（例５の出発物質に記載されているようにして製造）を、４−クロロ−２− フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２７０ｍｇ、１．６４ミリモル）（欧州特 許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）と５時間反応させて、塩酸４− （４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７− （２−メトキシエトキシ）キノリン（４７５ｍｇ、６７％）を得た。 例３０ ２−ペンタノール（１０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）キノ リン（３００ｍｇ、１ミリモル）（例５の出発物質に記載されているようにして 製造）および６−アミノアンダゾール（１３０ｍｇ、０．９７ミリモル）の溶液 を還流下に３時間加熱した。沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄し、真空下 に乾燥させた。残留物を、メタノール／１％酢酸を含有する水（４０／６０）で 溶離させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。濃塩酸（５滴）を組 み合わせた生成物画分に添加し、揮発分を蒸発により除去して塩酸４−（１Ｈ− インダゾル−６−イルアミノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ） キノリン（２１３ｍｇ、５４％）を得た。例３１ ２−ペンタノール（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の塩酸４−クロロ− ６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン（３２５ ｍｇ、０．８２ミリモル）および４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシア ニリン（１３３ｍｇ、０．８２ミリモル）（欧州特許第６１７４１Ａ２号明細書 に記載されている）の溶液を、還流下に５時間加熱した。揮発分を蒸発により除 去し、残留物を、アセトニトリル／ＴＦＡ１％を含有する水（３０／７０）で溶 離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。濃塩酸を画分に添加し、溶 剤を蒸発により除去した。残留物をトルエンと共沸蒸留し、イソプロパノールで 擦った。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４ −（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ−７ −（３−ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キノリン（２１５ｍｇ、５０％） を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−（（３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリノ） メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ 、３４．１ミリモル）（例３の出発物質に記載されているようにして製造）、塩 化３−（ピロリジン−１−イル）プロピル（７．５５ｇ、５１．１ミリモル）（ Ｊ．Am．Chem．Soc．1955，77，2272)、炭酸カリウム（７．０６ｇ、５１．１ミ リモル）およびヨウ化カリウム（６００ｍｇ、３．４１ミリモル）の混合物を８ ０ ℃で２時間加熱した。混合物を水（８００ｍｌ）中に注ぎ込み、沈殿を濾過によ り集めた。固体を塩化メチレン中に溶解させ、有機溶液をブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。残留物をエーテル中に溶 解させ、不溶性物質を濾過により除去した。揮発分を蒸発により除去し、残留物 を石油エーテルで擦ることにより沈殿させ、濾過により集め、真空下に乾燥させ て５−（（３−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−４−メトキシアニリ ノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５ ．１ｇ、３７％）を得た。 フェニルエーテル（５０ｍｌ）中の５−（（３−（３−ピロリジン−１−イル プロポキシ）−４−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３ −ジオキサン−４，６−ジオン（４．９ｇ、１２ミリモル）の溶液を１分間還流 した後に、混合物を石油エーテル（５００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。固体を濾過に より集め、水／メタノール（１００／０を増加させて２０／８０にする）で溶離 させるダイヤイオン(Diaion)（Mitsubishiの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上の 逆相クロマトグラフィーにより精製した。蒸発による溶剤の除去後に、精製した 生成物をエタノールおよびトルエンの混合物と共沸蒸留して、６−メトキシ−７ −（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，４ −ジヒドロキノリン−４−オン（１ｇ、２７％）を得た。 ＤＭＦ（１０滴）を含有する塩化チオニル（２５ｍｌ）中の６−メトキシ−７ −（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−４− オン（９５０ｍｇ、３．１ミリモル）の溶液を、還流下に１．５時間加熱した。 冷却後、トルエンを添加し、揮発分を蒸発により除去した。残留物をエーテルで 擦り、濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４−クロロ −６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン（１． ２３ｇ、１００％）を得た。 例３２ ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキシ エトキシ）キノリン（３ｇ、９．８ミリモル）（例５の出発物質に記載されてい るようにして製造）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（２．２ｍｌ、１ ９．６ミリモル）の溶液を、１５０℃で３０分間加熱した。イソプロパノール（ ５０ｍｌ）で希釈後、沈殿を濾過により集め、真空下 に乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ −７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２．０５ｇ、５０％）を得た。 例３３ 例３１に記載されているものと同様の方法を用いて、塩酸４−クロロ−６−メ トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（３００ｍｇ、０．７３ミ リモル）（例７の出発物質に記載されているようにして製造）を４−クロロ−２ −フルオロアニリン（１６０μｌ、１．４ミリモル）と反応させて塩酸４−（４ −クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロ ボキシ）キノリン（８８ｍｇ、２３％）を得た。例３４ 例１５に記載されているものと同様の方法を用いて、４，７−ジクロロキノリ ン（１９８ｍｇ、１ミリモル）を、２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ −２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（１９４ｍｇ、１．２ミリモル）（欧 州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）と反応させて、７−クロロ −４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）キノリン（２５ ８ｍｇ、７２％）を得た。 例３５ 例１５に記載されているものと同様の方法を用いて、４，７−ジクロロキノリ ン（１９８ｍｇ、１ミリモル）を、２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−ブロモ −２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２４８ｍｇ、１．２ミリモル）（欧 州特許第６１７４１Ａ２号明細書に記載されている）と反応させて、塩酸４−（ ４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−クロロキノリン（ ３２７ｍｇ、８１％）を得た。 例３６ 例１５に記載されているものと同様の方法を用いて、塩酸４−クロロ−６−メ トキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン（１９７ｍｇ、 ０．５ミリモル）（例３１の出発物質に記載されているようにして製造）を、２ −ペンタノール（５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニ リン（８５ｍｇ、０．６ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにし て製造）と反応させて、塩酸４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノ リン（２０２ｍｇ、８３％）を得た。 例３７ 例１５に記載されているものと同様の方法を用いて、塩酸４−クロロ−６−メ トキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン（２３６ｍｇ、 ０．６ミリモル）（例３１の出発物質に記載されてい るようにして製造）を、２−ペンタノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−フル オロアニリン（８０μｌ、０．７２ミリモル）と反応させて、塩酸４−（４−ク ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イ ルプロポキシ）キノリン（１２４ｍｇ、４２％）を得た。 例３８ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［１，２，４］−トリアゾル−１− イル）エトキシ）キノリン（１３２ｍｇ、０．４３ミリモル）、４−クロロ−２ −フルオロフェノール（４００ｍｇ、２．７ミリモル）および水酸化カリウム（ ２８ｍｇ、０．４９ミリモル）の混合物を、アルゴン下に１６５℃で３時間加熱 した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。残留物を、塩化 メチレン／メタノール（９５／５）で溶離させるカラムクロマトグラフィーによ り精製した。精製した生成物を塩化メチレン中に溶解させ、２Ｍ塩化水素（０． ５ｍｌ）を添加した。揮発分を蒸発により除去し、残 留物をエーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて塩酸４−（４−ク ロロ−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（２−（［１，２，４］ −トリアゾル−１−イル）エトキシ）キノリン（１１０ｍｇ、６１％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ジエチル アゾジカルボキシレート（１ｍｌ、６．５ミリモル）を、塩化メチ レン（４０ｍｌ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（８ ４５ｍｇ、４．０ミリモル）（例３の出発物質に記載されているようにして製造 ）、２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）エタノール（５００ｍｇ、 ４．４ミリモル）(Ann．Pharm．Fr．1977，35，503〜508)およびトリフェニルホ スフィン（１．７ｇ、６．５ミリモル）の溶液にアルゴン下に滴加した。周囲温 度で４日間攪拌後に、不溶性物質を濾過により除去した。揮発分を蒸発により除 去し、残留物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（７５／２０／５ ）で溶離させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を 、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（７５／２０／５）で溶離させる 中性アルミナ上の第二のクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を エーテルで擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて４−クロロ−６−メトキ シ−７−（２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キノリン （５４４ｍｇ、４５％）を得た。 例３９ イソプロパノール中の５Ｍ塩化水素（０．４ｍｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍ ｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（［１，２，４］−トリアゾル −１−イル）エトキシ）キノリン（２０３ｍｇ、０．６６ミリモル）（例３８の 出発物質に記載されているようにして製造）および４−クロロ−２−フルオロア ニリン（７４μｌ、０．６６ミリモル）の溶液を、１５０℃で８時間加熱した。 揮発分を蒸発により除去し、残留物を水および塩化メチレンの間で分配した。水 層を１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／ メタノール中に溶解させ、２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。蒸発 による揮発分の除去後、残留物をエーテルで擦り、濾過により集め、エーテルで 洗浄し、真空下に乾燥させて塩酸４−（４−クロロ− ２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［１，２，４］−トリア ゾル−１−イル）エトキシ）キノリン（６０ｍｇ、１７％）を得た。 例４０ ２−ペンタノール（１５ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）キノリン（３０４ｍｇ、１ミリモル）（例５の出発物質に 記載されているようにして製造）、２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチル アニリン（１５５ｍｇ、１．１ミリモル）（例１の出発物質にに記載されている ようにして製造）の溶液を還流下に１５時間加熱した。沈殿を濾過により集め、 イソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥させて、塩酸４−（２−フルオロ−５ −ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエト キシ）キノリン（２０５ｍｇ、５０％）を得た。 例４１ 塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン（３００ｍｇ、 ０．８９ミリモル）（例３の出発物質に記載されているようにして製造）および ４−クロロ−２−フルオロアニリン（１６０ｍｇ、１．１ミリモル）の混合物を シクロヘキサン（２０ｍｌ）中で還流下に２４時間加熱した。溶剤を蒸発により 除去し、残留物をエーテルで擦った。固体の粗生成物を濾過により集め、塩化メ チレン／メタノール（１００／０を増加させて９５／５にする）で溶離させるカ ラムクロマトグラフィーにより精製して、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４− クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキノリン（８３ｍｇ、２１％） を得た。 融点 ２２２〜２２５℃ 例４２ ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ ドロキシ−６−メトキシキノリン（５００ｍｇ、１．７ミリモル）、炭酸カリウ ム（２３２ｍｇ、１．７ミリモル）および２−ブロモエタノール（１１８μｌ、 １．７ミリモル）の混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水で希 釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール （１００／０を増加させて９５／５にする）で溶離させるカラムクロマトグラフ ィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２− ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシキノリン（１６０ｍｇ、２６％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ＴＦＡ（１００ｍｌ）中の塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２− フルオロアニリノ）−６−メトキシキノリン（４．７ｇ、１１ミリモル）（例４ １に記載されているようにして製造）の混合物を、還流下に４時間加熱した。揮 発分を蒸発により除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を残留物に添加し、 混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、溶剤を蒸発により除去した。残留物をメタノール中に溶解させ、水性アンモニ アを添加し、混合物を１時間攪拌した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を水 で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて４−（ ４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン （３ｇ、７６％）を得た。例４３ ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒ ドロキシ−６−メトキシキノリン（１．２ｇ、４ミリモル）（例４２の出発物質 に記載されているようにして製造）、炭酸カリウム（５５６ｍｇ、４ミリモル） および１，３−ジブロモプロパン（４０８μｌ、４ミリモル）の混合物を８０℃ で２時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み 合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（−ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除 去した。残留物を塩化メチレン／メタノール（１００／０を増加させて７０／３ ０にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（４−ク ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシ プロポキシ）−６−メトキシキノリン（３６ｍｇ、３％）を得た。 融点 １７６〜１７８℃ ＭＳ−ＥＳＩ：３７６［ＭＨ］+ 例４４ １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９６３ｍｇ、４ミリモル）を 、塩化メチレン（３０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（４００ｍｇ、１．２ミリモル）（例４ ２の出発物質に記載されているようにして製造）、トリブチルホスフィン（９２ １μｌ、４ミリモル）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（２５１μｌ、 ２．５ミリモル）の混合物に、アルゴン下に１０℃で分けて添加した。混合物を 周囲温度で１８時間撹拌し、エーテルで希釈し、不溶性物質を濾過により除去し た。溶剤を蒸発により除去し、残留物を、塩化メチレン／メタノール／トリエチ ルアミン（１００／０／０を増加させて７０／３０／０．５にする）で溶離させ るカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をメタノール中に 溶解させ、１Ｍエーテル性塩化水素（８ｍｌ）を添加した。揮発分を蒸発により 除去し、残留物を塩化メチレンで擦り、濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾 燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ジメチ ルアミノ）エトキシ）−６−メトキシキノリン（１４５ｍｇ、３０％）を得た。 融点２５０℃以上 例４５ １，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９６３ｍｇ、４ミリモル）を 、塩化メチレン（５０ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（４００ｍｇ、１．２ミリモル）（例４ ２の出発物質に記載されているようにして製造）、トリブチルホスフイン（９２ １μｌ、４ミリモル）および３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（１７ ９μｌ、１．５ミリモル）の混合物に１０℃でアルゴン下に分けて添加した。混 合物を１８時間周囲温度で攪拌し、エーテルで希釈し、不溶性物質を濾過により 除去した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水およ びブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。揮発分を蒸発により除去した 。残留物を、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９７／３／０を増 加させて７５／２５／０．５にする）で溶離させるカラムクロマトグラフィーに より精製した。精製した生成物をメタノール中に溶解させ、１Ｍエーテル性塩化 水素（８ｍｌ）を添加した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を塩化メチレン で擦り、濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて４−（４−クロロ−２ −フルオロアニリノ）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−メト キシキノリン（９４ｍｇ、２０％）を得た。 例４６ ３−アミノフェノール（１ｍｌ）およびイソプロパノール（１５ｍｌ）中の塩 酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５４０ｍｇ、２．０８ミリモル） （例２の出発物質に記載されているようにして製造）の混合物を、還流下に２時 間加熱した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し 、乾燥させて塩酸６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシアニリノ）キノリ ン（３３６ｍｇ、４７％）を得た。 融点２８０〜２８３℃ 例４７ イソプロパノール（１５ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６， ７−ジメトキシキ ノリン（３６０ｍｇ、１．４ミリモル）（例２の出発物質に記載されているよう にして製造）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２１ ２ｍｇ、１．５ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造） の混合物を、還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過によ り集め、アセトンで洗浄し、乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（２− フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キノリン（１４６ｍｇ、２９ ％）を得た。 融点 ２８０℃以上 例４８ イソプロパノール（１０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ −６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２２０ｍｇ、０．８４ ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造）および３−ヒド ロキシ−４−メチルアニリン（１２３ｍｇ、１ミリモル）の混合物を還流下に１ 時間加熱した。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄 し、乾燥させて塩酸６−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ） −７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（２１０ｍｇ、６０％）を橙色固体と して得た。 融点 ２７５〜２７８℃ 例４９ イソプロパノール（１０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−シアノ−７−メトキ シキノリン（５００ｍｇ、２ミリモル）（例１の出発物質に記載されているもの と同様の方法で製造、但し、２−メトキシエタノールの代わりにメタノールを使 用する）および２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１４１ｍ ｇ、１ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造）の混合物 を、還流下に４時間加熱し た。混合物を冷却し、固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、乾燥さ せて塩酸６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリ ノ）−７−メトキシキノリン（１７６ｍｇ、５４％）と淡褐色固体として得た。 融点 ２７８〜２８１℃ 例５０ １，３−ジヒドロキシベンゼン（１１０ｍｇ、１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍ ｌ）中の水素化ナトリウム（６０ｍｇ、２ミリモル）の撹拌懸濁液に添加し、混 合物を３０分間撹拌した。塩酸４−クロロ−６−シアノ−７−（２−メトキシエ トキシ）キノリン（３００mg、１ミリモル）（例１の出発物質に記載されている ようにして製造）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却 し、水でクエンチし、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。抽出液を組み合 わせ、水（×２）、ついでブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤 を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンで擦り、濾過により集め、 乾燥させて６−シアノ−４−（３−ヒドロキシフェ ノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン（１１５ｍｇ、３４％）を得 た。 融点 １５９〜１６３℃ 例５１ ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ（Fluka Chemie AGの商標）（１００ｍｌ）中の５−（ （４−シアノ−３−（３−モルホリノプロポキシ）アニリノ）メチレン）−２， ２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．９６ｍｇ、７ミリモ ル）の混合物を、２５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ヘキサンを添 加し、溶剤を、生じたガムからデカントした。残留物をヘキサンで擦って、粗６ −シアノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１，４−ジヒドロキノリン−４ −オン（１．０ｇ）を褐色固体として得た。この生成物の一部（３８０ｍｇ、１ ．３ミリモル）を塩化チオニル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）に添加 し、混合物を還流下に３時間加熱した。揮発分を蒸発により除去し、残留物をト ルエン（×３）と共沸蒸留した。イソプロパノール（１０ｍｌ）中の２−フルオ ロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（１８４ｍ ｇ、１．３ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造）を残 留物に添加し、混合物を還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し、固体生成物 を濾過により集め、塩化メチレン／メタノール／酢酸エチルから２回再結晶させ て、６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ） −７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（１０５ｍｇ、全体で３％）を得 た。 融点 ３３０℃以上 出発物質を次のようにして製造した： 水素化ナトリウム（鉱油中８５％分散液２．０ｇ、６０ミリモル）をＮＭＰ（ ５０ｍｌ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４．８ｇ、３０ミ リモル）(Tet．Lett．1994，35，1715)に添加し、混合物を１５分間撹拌した。 ３−クロロ−４−シアノアニリン（４．８ｇ、３０ミリモル）を添加し、混合物 を１４５℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配 した。有機層を分離し、水、ついでブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル、ついで塩化メチレン／メタ ノール（９／１）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して４−シ アノ−３−（３−モルホリノプロポキシ）アニリン（２．０ａ、２６％）を黄色 ガムとして得た。 エタノール（４０ｍｌ）中の４−シアノ−３−（３−モルホリノプロポキシ） アニリン（２．５ｇ、９．６ミリモル）および２，２−ジメチル−５−メトキシ メチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．４ｇ、１３ミリモル）(M ontatsh．Chem．1967，98，564)を還流下に２時間加熱した。混合物を冷却し、 固体を濾過により集め、５−（（４−シアノ−３−（３−モルホリノプロポキシ ）アニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ オン（２．９６ｇ、７４％）を得た。 例５２ イソプロパノール（２０ｍｌ）中の塩酸４−クロロ−６−シアノ−７−（２− メトキシエトキシ）キノリン（３００ｍｇ、１ミリモル）（例１の出発物質に記 載されているようにして製造）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（０． ５ｍｌ、３．４ミリモル）の混合物を還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し 、固体生成物を濾過により集め、アセトンで洗浄して 塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−（２−メト キシエトキシ）キノリン（４００ｍｇ、９８％）を得た。 融点 ２４７〜２５０℃例５３ イソプロパノール（２０ｍｌ）中の２−アセトアミド−５−クロロ−１，８− ナフチリジン（３５７ｍｇ、１．６ミリモル）および２−フルオロ−５−ヒドロ キシ−４−メチルアニリン（２００ｍｇ、１．４ミリモル）（例１の出発物質に 記載されているようにして製造）の混合物を還流下に５時間加熱した。混合物を 冷却し、沈殿を濾過により集め、アセトンで洗浄し、乾燥させて、塩酸２−アセ トアミド−５−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１， ８−ナフチリジン（２８０ｍｇ、６１％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： エタノール（７５ｍｌ）中の２−アセトアミド−６−アミノピリジン（２．９ ｇ、１９ミリモル）(Angew．chem．1995，107，2589)および２，２−ジメチル− ５−メトキシメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．２８ｇ、２ ３ミリモル）（Ｍｏｎｔａｔｓｈ．Chem．1967，98，564)の混合物を撹拌し、還 流下に５時間加熱した。混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過により集め、乾 燥させて５−（（６−アセトアミド−２−ピリジルアミノ）メチレン）−２，２ −ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．３ｇ、２２％）を黄色 固体として得た。 ５−（（６−アセトアミド−２−ピリジルアミノ）メチレン）−２，２−ジメ チル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．３ｇ、４．３ミリモル）を２ ５０℃で加熱したビフェニル（１３．３ｍｌ）およびフェニルエーテル（３６． ８ｍｌ）の撹拌混合物に分けて添加し、生じた混合物を２５０℃で１時間撹拌し た。混合物を冷却し、ヘキサンで希釈した。沈殿を濾過により集め、乾燥させて ２−アセトアミド−５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン（７２０ｍｇ、８３ ％）を得た。 オキシ塩化リン（６．０ｍｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中の２−アセトア ミド−５−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン（２．４ｇ、１１．８ミリモル） およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．０ｍｌ）の撹拌混合物に添加した。つい で混合物を還流下に１時間加熱した。混合物を冷却し、トルエンを蒸発により除 去し、残留物を塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。 有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発により除去して、２−ア セトアミド−５−クロロ−１，８−ナフチリジン（４７０ｍｇ、１８％）を褐色 固体として得た。 例５４ エタノール（１０ｍｌ）中の塩酸２−アセトアミド−５−（２−クロロ−５− ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−１，８−ナフチリジン（１７０ｍｇ、０． ４６ミリモル）（例５３に記載されているようにして製造）および濃塩酸（０． ５ｍｌ）の混合物を還流下に２時間加熱した。混合物を冷却し、有機揮発分を蒸 発により除去した。水性残留物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性化し 、生じた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて２−アミノ−５−（２ −フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ） −１，８−ナフチリジン（１００ｍｇ、７６％）を得た。 例５５ ４−クロロ−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン（１．４ｇ、５ ．５ミリモル）をシクロヘキサノール（３０ｍｌ）中に溶解させ、４−クロロ− ２−フルオロアニリン（０．７８６ｇ、５．８ミリモル）を添加した。混合物を １３０℃で１時間、ついで１６０℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発により除去し 、残留物を、塩化メチレン／酢酸エチル（１００／０を増加させて５０／５０に する）で溶離させるフラッシュクロマトグラフイーにより精製した。溶剤を蒸発 により除去し、固体をエーテル／イソヘキサンで擦った。固体を濾過により集め 、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロア ニリノ）−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン（５７０ｍｇ、２８ ％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ３−メトキシ−４−メトキシカルボニルアニリン（１４．１５ｇ、７８ミリモ ル）をイソプロパノール中に懸濁させ、５０℃に加熱した。２，２−ジメチル− ５−メトキシメチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジォン（１４．８ｇ、８ ０ｍｌ）(Montatsh．Chem．1967，98，564)を、１０分間に亘って分けて添加し 、混合物を還流下に３０分間加熱した。混合物を周囲温度に一晩放置し冷却した 。形成された沈殿を濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥 させて、５−（（３−メトキシ−４−メトキシカルボニルアニリノ）メチレン） −２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．２ｇ、９６ ％）を得た。 ５−（（３−メトキシ−４−メトキシカルボニルアニリノ）メチレン）−２， ２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ、２９．８ミリモ ル）を、ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ（Fluka Chemie AGの商標）（１２５ｍｌ）中に 懸濁させ、１８０〜１９０℃に３０分間に亘って加熱した。出発物質を１００℃ で溶解させ、二酸化炭素を約１８０℃で取り除いた。さらに３０分後に加熱を止 め、温度が低下したので生成物は沈殿した。４０℃に達した際に、エーテルを添 加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、 真空下に乾燥させて７−メ トキシ−６−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（５． ５６ｇ、８０％）を得た。 ７−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オ ン（５．４ｇ、２３ミリモル）、ＤＭＦ（０．４ｍｌ）および塩化チオニル（７ ５ｍｌ）の混合物を、還流下に２時間加熱し、ついで周囲温度でさらに２時間撹 拌した。過剰の塩化チオニルを、蒸発により、およびトルエンと共沸蒸留により 除去した。残留物を塩化メチレン中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した。有機層を分離し、相分離紙を通すことにより乾燥させ、溶剤を蒸発 により除去した。残留物をエーテル中に懸濁させ、濾過により集め、ヘキサンで 洗浄し、乾燥させて４−クロロ−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリ ン（４．０６ｇ、７０％）を橙色固体として得た。 例５６ ３−モルホリノプロピルアミン（２９０ｍｇ、２ミリモル）を、ＤＭＦ（１５ ｍｌ）中の６−カルボキシ −４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキノリン（２００ ｍｇ、０．５ミリモル）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド（１９１ｍｇ、１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物（１３５ｍｇ、１ミリモル）の溶液に添加した。混合物を周囲温 度で２時間撹拌した。溶液を水（１００ｍｌ）および塩化メチレンの間で分配し た。有機層をブラインで洗浄し、相分離紙を通すことにより乾燥させた。溶剤を 蒸発により除去し、粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（９９／１を増加さ せて９０／１０にする）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発により除去した。残留する油をメタ ノール中に溶解させ、塩化水素のエーテル性溶液を添加した。溶剤を蒸発により 除去し、固体を一晩に亘って４０℃で真空乾燥機内で乾燥させて４−（４−クロ ロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（Ｎ−［３−モルホリノプロ ピル］カルバモイル）キノリン（９５ｍｇ、３３％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： メタノール（７５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フル オロアニリノ）−７−メト キシ−６−メトキシカルボニルキノリン（１．７９ｇ、４．９ミリモル）（例５ ５に記載されているようにして製造）および水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１５ ミリモル）の混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、揮発分を蒸発 により除去した。固体残留物を、水中に懸濁させ、酢酸を添加して水性懸濁液を ｐＨ５に調節した。混合物を１５分間撹拌し、固体生成物を濾過により集め、水 、ついでアセトン、最後にエーテルで洗浄し、乾燥させて６−カルボキシ−４− （４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシキノリン（１．５５ｇ、 ９０％）を得た。 例５７ １Ｍエーテル性塩化水素（１．２ｍｌ）を含有するシクロヘキサノール（５ｍ ｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン（０．２ ５２ｇ、１ミリモル）（例５５の出発物質に記載されているようにして製造）お よび２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（０．１５ｇ、１．２ ミリモル）（例１の出発物質に記載されているようにして製造）の懸濁液を、１ ００℃で２時間加熱した。 混合物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈した。固体を濾過により集め、つい で水酸化アンモニウム（１ｍｌ）を含有する塩化メチレン／メタノール（１／１ ）を用いてシリカ上に吸着させた。生成物を塩化メチレン／メタノール（１００ ／１を増加させて９４：６にする）で溶離した。蒸発により溶剤を除去し、固体 をエーテルで擦り、続いて濾過により固体を集めて４−（２−フルオロ−５−ヒ ドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−メトキシ−６−メトキシカルボニルキノ リンをクリーム色固体（１９５ｍｇ、５４％）として得た。例５８ １Ｍエーテル性塩化水素（８ｍｌ）を含有するイソプロパノール（５０ｍｌ） 中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−シアノキノリン（２ｇ、６．８ミリ モル）、４−クロロ−２−フルオロアニリン（１．１ｇ、７．５ミリモル）の懸 濁液を、還流下に２時間加熱した。周囲温度に冷却後、エーテルを添加した。沈 殿を濾過により集め、イソプロパノール、続いてエーテルで洗浄し、真空下に乾 燥させて塩酸７−ベンジル オキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノキノリン（２ ．４１ｇ、８１％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： 水素化ナトリウム（２．７ｇ、６７．５ミリモル）をＮＭＰ（７５ｍｌ）中に 懸濁させ、ベンジルアルコール（７．３ｇ、６７．６ミリモル）を１０分間に亘 って添加した。添加が完了した際、溶液を５０℃で３０分間撹拌した。４−アミ ノ−３−クロロベンゾニトリル（１０．３ｇ、６７．５ミリモル）(Synthesis 1 985，669)を添加し、混合物を１２０〜１３０℃で４時間加熱した。周囲温度に 冷却後、混合物を水およびエーテルの間で分配した。エーテル抽出液をブライン で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、不溶性物質を濾過により除去し、揮発分を 蒸発により除去した。粗生成物を、エーテル／イソヘキサン（１／１を増加させ て１／０にする）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 精製した生成物を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶させて、４−アミノ−３ −ベンジルオキシベンゾニトリル（４．７ｇ、３１％）を得た。 ４−アミノ−３−ベンジルオキシベンゾニトリル（６．８ｇ、１６．９ミリモ ル）をイソプロパノール中に周囲温度で懸濁させ、５０℃に加熱して淡黄色溶液 を得た。２，２−ジメチル−５−メトキシメチレン−１，３−ジオキサン−４， ６−ジオン（４．２４ｇ、２２．８ミリモル）(Montatsh．Chem．1967，98，564 )を添加し、生成物は直ちに溶液から遊離し、濃厚な黄色スラリーを得た。混合 物を３０分間還流下に加熱し、周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により集め、イ ソプロパノール、エーテルおよびイソヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥させて５ −（（３−ベンジルオキシ−４−シアノアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチ ル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．０５ｇ、９４％）を得た。 ５−（（３−ベンジルオキシ−４−シアノアニリノ）メチレン）−２，２−ジ メチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６ｇ、１５．９ミリモル）をＤ ＯＷＴＨＥＲＭ Ａ（Fluka Chemie AGの商標）（１００ｍｌ）中に懸濁させ、 １９０℃に加熱した。混合物を１９０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した 際に、生成物が沈殿した。エーテル（１２５ｍｌ）を 添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄 し、真空下に乾燥させて７−ベンジルオキシ−６−シアノ−１，４−ジヒドロキ ノリン−４−オン（３．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の段階で 使用した。 ７−ベンジルオキシ−６−シアノ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（３ ．５ｇ）、塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０滴）の混合物を還流下 に３時間加熱した。揮発分を蒸発により除去し、残留物を水および塩化メチレン の間で分配した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、水相がアルカリ性になるま で添加した。水相を塩化メチレンで抽出し、有機相を組み合わせ、水で洗浄し、 相分離紙を通すことにより乾燥させた。蒸発により溶剤を除去して、固体を得、 これをエーテル（５０ｍｌ）で擦り、濾過により集めた。得られた橙色固体を真 空乾燥機中で乾燥させて７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−シアノキノリン （２．２８ｇ、最後の２つの段階に亘って３６％）を得た。 例５９ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−ヒドロキシキ ノリン（１９５ｍｇ、０．６ミリモル）、４−（３−クロロプロピル）モルホリ ン（１２４ｍｇ、０．７６モル）(J．Amer．Chem．Soc．1945，67，736)、炭酸 カリウム（１７２ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を１ ００℃で６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水および塩化メチレンの 間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、不溶性物質を濾過により除去 し、シリカ（２ｇ）を濾液に添加した。溶剤を蒸発により除去し、得られた粉末 を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／２／０．５を増加させて １００／２０／１にする）で溶離させる、フラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。蒸発による揮発分の除去により、油を得、これをエーテルで擦り、濾 過により集め、真空下に乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ ）−６−（７−シアノ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン（１５０ｍ ｇ、５５％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ＴＦＡ（３５ｍｌ）中の塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フ ルオロアニリノ）−６−シアノキノリン（２．２ｇ、５ミリモル）（例５８に記 載されているようにして製造）の懸濁液を還流下に９時間加熱した。揮発分を蒸 発により除去し、残留物を 炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性化した。溶液を、メタノール／水 （６／４）で溶離させる逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−クロ ロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−ヒドロキシキノリン（３９０ｍ ｇ、２５％）を得た。 例６０ トリフル酸無水物(triflic anhydride)（６２０ｍｇ、２．２ミリモル）をピ リジン（６ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロ キシ−７−メトキシキノリン（６３７ｍｇ、２ミリモル）に０℃で５分間に亘っ て添加した。混合物を１時間撹拌し、周囲温度に温まるまで放置した。揮発分を 蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸を含有する水の間で分配 した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、不溶性物質を濾過により除去し、揮発 分を蒸発により除去した。生じた粗油を、酢酸エチル／イソヘキサン（１／９を 増加させて９／１にする）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精 製した。揮発分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで擦り、濾過により集め 、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロアニ リノ）−７−メトキシ−６−トリフルオロメチルスル ホニルオキシキノリン（５６０ｍｇ、６２％）を得た。 出発物質を次のようにして製造した： ４−ニトログアイアコール（１０．１５ｇ、４９ミリモル）のカリウム塩、無 水酢酸（８０ｍｌ）、ＤＭＡＰ（２５０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物 を８０℃で加熱した。１０分間攪拌後、無水酢酸を蒸発により除去し、水を添加 してクリーム色固体を得た。固体を濾過により集め、水、続いてエーテルおよび イソヘキサンで洗浄して４−アセトキシ−３−メトキシニトロベンゼン（９．８ ４ｇ、９５％）を得た。 １０％パラジウム−オン−チャコール触媒（水中５０％、０．５ｇ）を含有す るエタノール（１７５ｍｌ）中の４−アセトキシ−３−メトキシニトロベンゼン （８．５ｇ、４０ミリモル）の溶液を、水素下に大気圧で１．５時間撹拌した。 触媒を濾過により除去し、揮発分を蒸発により除去して４−アセトキシ−３−メ トキシアニリンを油（６．９２ｇ、９５％）として得た。 ＭＳ−ＥＳＩ：１８２［ＭＨ］+ ４−アセトキシ−３−メトキシアニリン（６．９５ｇ、３８．２ミリモル）を イソプロパノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、２，２−ジメチル−５−メトキシ メチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．１１ｇ、３８．２ミリモ ル）(Montatsh．Chem．1967，98，564)を添加した。生成物は直ちに晶出した。 混合物を一時的に８０℃に加熱し、周囲温度に冷却した。固体生成物を濾過によ り集め、イソプロパノール、続いてエーテル／イソプロパノール（１／１）およ びエーテルで洗浄して、５−（（４−アセトキシ−３−メトキシアニリノ）メチ レン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．８３ ｇ、８２％）を得た。 ＤＯＷＴＨＥＲＭ Ａ（Fluka Chemie AGの商標）（１２５ｍｌ）中の５−（ （４−アセトキシ−３−メトキシアニリノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１ ，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．５ｇ）の懸濁液を、１９５℃で３０ 分間加熱した。冷却後、エーテル（１００ｍｌ）を添加し、沈殿を濾過により集 めた。固体をエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて６−アセトキシ−７−メト キシ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オンを得、これをさらに精製することな く次の段階で使用した。 ６−アセトキシ−７−メトキシ−１，４−ジヒドロ キノリン−４−オン（６．２ｇ、２８ミリモル）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を 含有する塩化チオニル（７５ｍｌ）の溶液を還流下に１時間加熱した。揮発分を 蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）中に懸濁させ、メタノー ル／水酸化アンモニウムの撹拌溶液中にゆっくりと注ぎ込んだ。混合物を水およ び塩化メチレンの間で分配し、相分離紙を通すことにより乾燥させた。蒸発によ り溶剤を除去して、固体を得、これをエーテルで擦り、濾過により集め、エーテ ルで洗浄し、真空下に乾燥させて４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキ ノリンを得た。 １Ｍエーテル性塩化水素（１６ｍｌ）を含有するシクロヘキサン（１００ｍｌ ）中の４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン（３．０ｇ、１４ミ リモル）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（３．５ｇ、２３ミリモル） の溶液を１５５℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をエーテルおよびイソヘ キサンで希釈し、沈殿を濾過により集めた。粗生成物を塩化メチレン／メタノー ル／アンモニア（１００／１０／１）の混合物中に溶解させ、シリカ（１０ｇ） を添加した。溶剤を蒸発により除去し、生じた粉末を、塩化メチレン／メタノー ル／アンモニア（９５／５／１を増加させて８０／２０／１にする）で溶離させ る、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して４（４−クロロ−２−フルオ ロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン（１．１２ｇ、２５％） を得た。 例６１ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシ キノリン（２１０ｍｇ、０．６６ミリモル）（例６０の出発物質に記載されてい るようにして製造）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１３２ｍｇ、０ ．６６ミリモル）(J．Amer．Chem．Soc．1945，67，736)、炭酸カリウム（１８ ２ｍｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＦ（７．５ｍｌ）の溶液を、８０℃で４時 間加熱した。混合物を、周囲温度に冷却し、水および塩化メチレンの間で分配し た。有機層をブラインで洗浄し、相分離紙に通すことにより乾燥させ、シリカ（ ２ｇ）を添加した。蒸発により溶剤を除去した後、生じた粉末を、塩化メチレン ／メタノール／アンモニア（１００／２／０．５を増加させて１００／２０／１ にする）で溶離させる、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。蒸発に よる揮発分の除去後、生じた油を、これが凝固するまでエーテルで擦った。固体 を濾過により集め、エーテ ルで洗浄し、真空下に乾燥させて４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−メトキシ−６−（３−モルホリノ）プロポキシ）キノリン（８０ｍｇ、２７ ％）を得た。例６２ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−トリフルオ ロメチルスルホニルオキシキノリン（５６０ｍｇ、１．２ミリモル）（例６０に 記載されているようにして製造）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびトルエン（４０ ｍｌ）に懸濁させ、選択的に真空およびアルゴンを用いて数回脱気した。テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）およびナトリ ウム トリイソプロピルシランチオレート（６００ｍｇ、２．８ミリモル）(Tet Lett 1994，35，3221)を添加し、混合物を３時間還流下に加熱した。混合物を 周囲温度に冷却し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．０ｇ、７．２ミリモ ル）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフル オリド（１０ｍｌ）を添加した。周囲温度で１時間攪拌後、混合物を水および酢 酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、揮発分を蒸発により除去した。残留物を酢酸エチル／イソヘキサン（２５／７ ５）、続いて酢酸エチル／メタノール（９５／５）で溶離させるフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。溶剤を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル ／エーテル（１／４）で擦り、濾過により集め、真空下に乾燥させて４−（４− クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエチルチ オ）キノリン（２１０ｍｇ、４３％）を得た。 例６３ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−メト キシエチルチオ）キノリン（１７５ｍｇ、０．４５ミリモル）（例６２に記載さ れているようにして製造）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、ＯＸＯＮＥ （E．I．du Pont de Nemours & Co.,Inc.の商標）（水５ｍｌ中２３０ｍｇ）を 添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。さらにＯＸＯＮＥ（E．I．du P ont de Nemours & Co.,Inc.の商標）（６０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１ 時間攪拌した。混合物を水１００ｍｌで希釈し、塩化メチレン（３×１００ｍｌ ）で抽出した。組み合わせ た抽出液をブラインで洗浄し、相分離紙に通すことにより乾燥させ、揮発分を蒸 発により除去した。固体を、最初に塩化メチレン（１００％）を用い、溶媒の極 性を塩化メチレン／メタノール（９５／５）まで徐々に増加させるメガ・ボンド ・エルート(Mega Bond Elut)（Varian Sample Preparation Productsの商標）カ ラム上で精製した。揮発分を蒸発により除去して４−（４−クロロ−２−フルオ ロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエチルスルフィニル）キノリ ン（１２０ｍｇ、６６％）を得た。 例６４ 次に、ヒトにおける治療学的又は予防的使用のための式Ｉの化合物又はその薬 剤学的に認容性の塩（以下化合物Ｘ）を含有する代表的な薬剤学的投薬形を説明 する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ.................. １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ.... １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム .................... １２．０ コーンスターチペースト （５ｗ／ｖ％ ペースト）...... ２．２５ ステアリン酸マグネシウム...... ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ.................... ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ.... ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム.. ６．０ コーンスターチ.............. １５．０ ポリビニルピロリドン （５ｗ／ｖ％ ペースト）...... ２．２５ ステアリン酸マグネシウム...... ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物........................ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ...... ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム.. ４．０ コーンスターチペースト （５ｗ／ｖ％ ペースト）.... ０．７５ ステアリン酸マグネシウム...... １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ.................... １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ.... ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム...... １．５ （ｅ）注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ................. ５．０ｗ／ｖ％ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ............... １５．０ｖ／ｖ％ ０．１Ｎ塩酸 （ｐＨを７．６に調節するため） ポリエチレングリコール４００ ................. ４．５ｗ／ｖ％ 水を添加して１００％にする （ｆ）注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ................. １．０ｗ／ｖ％ リン酸ナトリウムＢＰ..... ３．６ｗ／ｖ％ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ............... １５．０ｖ／ｖ％ 水を添加して１００％にする （ｇ）注射液ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、 緩衝液でｐＨ６にする） 化合物Ｘ................. ０．１ｗ／ｖ％ リン酸ナトリウムＢＰ... ２．２６ｗ／ｖ％ クエン酸............... ０．３８ｗ／ｖ％ ポリエチレングリコール４００ ................. ３．５ｗ／ｖ％ 水を添加して１００％にする 注記 上記処方物は、製薬工業界において十分に公知である常法によって得ることが できる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、常用の手段で、例えば酢酸フタル酸セルロース のコーティングを備えさせて腸溶にすることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/14 9/14 Ｃ０７Ｄ 215/44 Ｃ０７Ｄ 215/44 215/48 215/48 401/12 401/12 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ローラン フランソワ アンドレ エネカ ン フランス国 Ｆ―51064 ランス セデク ス ブワト ポスタール 401 ゾヌ ア ンデュストリイエル スューデスト（番地 なし）ゼネカ ファルマ ソシエテ アノ ニム内 (72)発明者 パトリック アラン プレ フランス国 Ｆ―51064 ランス セデク ス ブワト ポスタール 401 ゾヌ ア ンデュストリイエル スューデスト（番地 なし）ゼネカ ファルマ ソシエテ アノ ニム内 【要約の続き】 物およびその薬剤学的に認容性の塩は、癌およびリウマ チ性関節炎を含む多数の疾病状態の治療に重要な性状で ある、ＶＥＧＦの作用を阻害する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ヒトのような温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過性の 低下作用を生じさせるために用いられる薬剤の製造において、式Ｉ： ｛式中： Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ア ルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； ｎは、０〜５の整数であり； Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−を表し； Ｇ1は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を 含む５〜１０員の単環もしくは二環の芳香族ヘテロ環式基を表し； Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は、互いに独立して炭素または窒素を表す、但し、Ｙ1 、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が全て 窒素ではない； Ｒ1は、フルオロまたは水素を表し； ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、−ＮＲ4Ｒ5（この場合、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって いてよく、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルを表す）または基Ｒ6−Ｘ1−［こ の場合、Ｘ1は、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ −、−ＳＯ2−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＳＯ2ＮＲ9−、−ＮＲ10Ｓ Ｏ2−または−ＮＲ11−（この場合、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、互いに 独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す） を表し、Ｒ6は、次の１６個の群： １）非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個または それ以上の基で置換されていてよいＣ1〜5アルキル； ２）Ｃ1〜5アルキルＸ2ＣＯＲ12（この場合、Ｘ2は、−Ｏ−または−ＮＲ13−（ この場合、Ｒ13は、水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキ ルを表す）を表し、Ｒ12は、−ＮＲ14Ｒ15−または−ＯＲ16−（この場合、Ｒ14 、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜3アル キルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す） を表す）； ３）Ｃ1〜5アルキルＸ3Ｒ17（この場合、Ｘ3は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、− ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ18ＣＯ−、−ＣＯＮＲ19−、−ＳＯ2ＮＲ20−、− ＮＲ21ＳＯ2−または−ＮＲ22−（この場合、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21およびＲ2 2 は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アル キルを表す）を表し、Ｒ17は、水素、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロ ヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個もしくは２個のヘテ ロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際、Ｃ1〜3アル キル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜4アルコキシから選択される １個または２個の置換基を有していてよく、環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ ゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシから 選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ1〜5アルキルＸ4Ｃ1〜5アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ4およびＸ5は同一 または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、Ｎ Ｒ24ＣＯ−、−ＣＯＮＲ25−、−ＳＯ2ＮＲ26−、ＮＲ27ＳＯ2−または−ＮＲ28 −（この場合、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は、互いに独立して水素、Ｃ1 〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アル キルを表す）を表し、Ｒ23は、水素またはＣ1〜3アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ29（この場合、Ｒ29は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択 される１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員の飽和ヘテロ環式基を 表し、その際、ヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル 、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシから選択される１個または ２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qＸ6Ｒ30（この場合、ｑは、０〜５の整数であり、Ｘ6は、直接結 合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ31ＣＯ−、−ＣＯＮＲ32− 、−ＳＯ2ＮＲ33−、−ＮＲ34ＳＯ2−または−ＮＲ35−（この場合、Ｒ31、Ｒ32 、Ｒ33、Ｒ34およびＲ35は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3 アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、フェニル基、ピリドン基ま たはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６ 員の芳香族ヘテロ環式基を表し、その際、フェニル、ピリドンまたは芳香族ヘテ ロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ シ、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルコキシ、Ｃ1〜4アミノア ルキル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ36Ｒ37および −ＮＲ38ＣＯＲ39（この場合、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38 およびＲ39は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、Ｃ1〜4アルキルま たはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表す）； ７）Ｃ2〜6アルケニルＲ29（この場合、Ｒ29は、ここで定義されたものである） ； ８）Ｃ2〜6アルキニルＲ29（この場合、Ｒ29は、ここで定義されたものである） ； ９）Ｘ7Ｒ40（この場合、Ｘ7は、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ41Ｒ42− （この場合、Ｒ41およびＲ42は、同一または異なっていてよく、それぞれ水素、 Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）であり、Ｒ40は 、非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個またはそ れ以上の置換基で置換されていてよいＣ1〜5アルキルを表す）、但し、Ｘ7が− ＳＯ2−である場合にはＸ1は−Ｏ−であり、Ｘ7が−Ｏ−である場合には、Ｘ1は カルボニルであり、Ｘ7が−ＣＯＮＲ41Ｒ42−である場合には、Ｘ1は−Ｏ−また はＮＲ11（この場合、Ｒ41、Ｒ42およびＲ11は、ここで定義されたものである） であり； １０）Ｃ2〜6アルケニルＲ30（この場合、Ｒ30は、ここで定義されたものである ）； １１）Ｃ2〜6アルキニルＲ30（この場合、Ｒ30は、ここで定義されたものである ）； １２）Ｃ2〜6アルケニルＸ8Ｒ30（この場合、Ｘ8は、 −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ43ＣＯ−、−ＣＯＮＲ44−、− ＳＯ2ＮＲ45−、−ＮＲ46ＳＯ2−または−ＮＲ47−（この場合、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45 、Ｒ46およびＲ47は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アル コキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、ここで定義されたものである） ； １３）Ｃ2〜6アルキニルＸ9Ｒ30（この場合、Ｘ9は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＮＲ48ＣＯ−、−ＣＯＮＲ49−、−ＳＯ2ＮＲ50−、−ＮＲ51Ｓ Ｏ2−または−ＮＲ52−（この場合、Ｒ48、Ｒ49、Ｒ50、Ｒ51およびＲ52は、互 いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを表 す）を表し、Ｒ30は、ここで定義されたものである）； １４）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ30（この場合、Ｘ10は、−Ｏ−、− Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ53ＣＯ−、−ＣＯＮＲ54−、−ＳＯ2ＮＲ55 −、−ＮＲ56ＳＯ2−または−ＮＲ57−（この場合、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56お よびＲ57は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2 〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ30は、ここで定義されたものである）； １５）Ｒ29（この場合、Ｒ29は、ここで定義されたものである）； １６）Ｃ1〜3アルキルＸ10Ｃ1〜3アルキルＲ29（この場合、Ｘ10およびＲ29は、 ここで定義されたものである） の１つから選択される］を表す｝ で示される化合物およびその塩の使用。 ２． ヒトのような温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過性の 低下作用を生じさせるために用いられる薬剤の製造において、式Ｉａ： ［式中： Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、請求項１で定義されたものであり； Ｚａは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し； Ｇ1aは、フェニルまたは１Ｈ−インダゾル−６−イルを表し；かつ Ｙ1aおよびＹ4aは、互いに独立してＣ−Ｈまたは窒素を表し、Ｙ2aおよびＹ3aは 、それぞれ炭素または窒素を表す、但し、２つ以下のＹ1a、Ｙ2a、Ｙ3aおよびＹ ４ａが同時に窒素であってもよい］ で示される化合物；その塩の使用。 ３． 薬剤として使用するための、式Ｉｂ： ［式中： Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、請求項１で定義されたものであり； Ｚｂは、−Ｏ−または−ＮＨを表し； Ｇ1bは、フェニルまたは１Ｈ−インダゾール−６−イルを表し； Ｙ4bは、Ｃ−Ｈまたは窒素を表し； Ｒ1bは、フルオロまたは水素を表し；かつ Ｒ5bは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを表す］ で示される化合物；およびその塩。 ４． 薬剤として使用するための、式Ｉｃ： ｛式中： Ｇ1cは、フェニルまたは１Ｈ−インダゾル−６−イルを表し； Ｙ4cは、Ｃ−Ｈまたは窒素を表し； Ｒfcは、水素またはフルオロを表し； Ｒ2cは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3ア ルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表し； ｎｃは、０〜５の整数であり； Ｚｃは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＣＨ2−を表し； Ｒ1cは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロまたはハロゲンを表し； Ｒ3cは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキルチオまたは−ＮＲ6cＲ7c（ この場合、Ｒ6cおよびＲ7cは、同一または異なっていてよく、それぞれ水素また はＣ1〜3アルキルを表す） を表し、付加的にＲ3cは、任意のＲ5c−Ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cはこ こで定義されるものである）のものを有していてよく； Ｒ4cは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 Ｃ1〜3アルキル、−ＮＲ8cＲ9c（この場合、Ｒ8cおよびＲ9cは、同一または異な っていてよく、それぞれ水素またはＣ1〜3アルキルを表す）または基Ｒ5c−Ｘ1c −［この場合、Ｘ1cは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ2−、−ＮＲ10cＣＯ−、−ＣＯＮＲ11c−、−ＳＯ2ＮＲ12c−、−ＮＲ13c ＳＯ2−または−ＮＲ14c−（この場合、Ｒ10c、Ｒ11c、Ｒ12c、Ｒ13cおよびＲ14 c は互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキ ルを表す）を表し、かつＲ5cは、次の８個の群： １）非置換またはヒドロキシ、フルオロおよびアミノから選択される１個または それ以上の基で置換されていてよいＣ1〜5アルキル； ２）Ｃ1〜5アルキルＸ2cＣＯＲ15c（この場合、Ｘ2cは、−Ｏ−または−ＮＲ16c −（この場合、Ｒ16cは、水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3 アルキルを表す）を表し、Ｒ15cは、−ＮＲ17cＲ18c−または−ＯＲ19c−（この 場合、Ｒ17c、Ｒ18cおよびＲ19cは、同一または異なっていてよく、それぞれ水 素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3 アルキルを表す）を表す）； ３）Ｃ1〜5アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ− 、−ＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ21cＣＯ−、−ＣＯＮＲ22c、−ＳＯ2ＮＲ23c −、−ＮＲ24cＳＯ2−または−ＮＲ25c−（この場合、Ｒ21c、Ｒ22c、Ｒ23c、Ｒ24c およびＲ25cは、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキ シＣ2〜3アルキルを表す）を表し、Ｒ20cは、水素、Ｃ1〜3アルキル、シクロペ ンチル、シクロヘキシルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個また は２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式基を表し、その際 、Ｃ1〜3アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびＣ1〜4アルコキシ から選択される１個または２個の置換基を有していてよく、環式基は、オキソ、 ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1 〜4アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ1〜5アルキルＸ4cＣ1〜5アルキルＸ5cＲ26c（この場合、Ｘ4cおよびＸ5c は、同一または異なっていてよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ27cＣＯ−、−ＣＯＮＲ28c−、−ＳＯ2ＮＲ29c−、−ＮＲ30cＳＯ2 −または−ＮＲ31c−（この場合、Ｒ27c、Ｒ28c、Ｒ29c、Ｒ30cおよびＲ31cは、 互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3ア ルコキシＣ2〜3アルキルを表す）であり、Ｒ26cは、水素またはＣ1〜3アルキル を表す）； ５）Ｃ1〜5アルキルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選 択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和ヘテロ環式 基を表し、その際、ヘテロ環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4ア ルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜4アルコキシから選択される１個 または２個の置換基を有していてよい）； ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c［この場合、ｑｃは、０〜５の整数であり、Ｘ6cは直 接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ34cＣＯ−、−ＣＯＮＲ35c−、− ＳＯ2ＮＲ36c、−ＮＲ37cＳＯ2−または−ＮＲ38c（この場合、Ｒ34c、Ｒ35c、 Ｒ36c、Ｒ37cおよびＲ38cは、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3 アルコキシＣ2〜3アルキルを表す）を表し、かつＲ33cは、フェニル基、ピリド ン基またはＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５また は６員の芳香族ヘテロ環式基を表し、その際、フェニル、ピリドンまたは芳香族 ヘテロ環式基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、 Ｃ1〜4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ 、−ＣＯＮＲ39cＲ40cおよび−ＮＲ41cＣＯＲ42c（この場合、Ｒ39c、Ｒ40c、Ｒ41c およびＲ42cは、同一または異なっていてよく 、それぞれ水素またはＣ1〜4アルキルを表す）から選択される５個までの置換基 を有していてよい］； ７）Ｃ2〜6アルケニルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、ここで定義されたものである ）；および ８）Ｃ2〜6アルキニルＲ32c（この場合、Ｒ32cは、ここで定義されたものである ） の１つから選択される］を表す｝で示される化合物およびその塩。 ５． 式Ｉｄ： （この場合、Ｒfc、Ｒ1c、Ｒ2c、Ｒ3c、Ｒ4c、Ｙ4c、Ｇ1cおよびｎｃは、請求項 ４で定義されたものである、但しＲ4cが塩素である場合には、少なくとも１個の Ｒ2cはヒドロキシである）で示される化合物およびその塩。 ６． Ｒ1cが水素である、請求項５記載の化合物。 ７． Ｒfcが水素である、請求項５または６記載の化合物。 ８． Ｙ4cがＣ−Ｈである、請求項５から７までの いずれか１項記載の化合物。 ９． Ｇ1cがフェニルである、請求項５から８までのいずれか１項記載の化合 物。 １０． （Ｒ2c）ncを有するフェニル基が２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ −メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル基、 ４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル基 、３−ヒドロキシフェニル基または４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ フェニル基である、請求項５から９までのいずれか１項記載の化合物。 １１． Ｒ3cが、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、 メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、３−モルホリノプ ロポキシまたは３−モルホリノプロピルカルバモイルを表す、請求項５から１０ までのいずれか１項記載の方法。 １２． Ｒ4cが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは基Ｒ5c −Ｘ1c−（この場合、Ｒ5cおよびＸ1cは、請求項５で定義されたものである） を表す、請求項５から１１までのいずれか１項記載の化合物。 １３． Ｒ4cが、Ｒ5c−Ｘ1c−［この場合、Ｘ1cは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ10c ＣＯ−または−ＮＲ13cＳＯ2−（この場合、Ｒ10cおよびＲ13cは、互いに独 立して水素またはＣ1〜2アルキルを表す）を表し、Ｒ5cは、次の８つの群： １）非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよいＣ1 〜4アルキルまたは非置換またはヒドロキシおよびアミノから選択される１個も しくは２個の基で置換されていてよいＣ2〜4アルキル； ２）Ｃ2〜3アルキルＸ2cＣＯＲ15c（この場合、Ｘ2cは、請求項５で定義された ものであり、Ｒ15cは、−ＮＲ17cＲ18c−または−ＯＲ19c−（この場合、Ｒ17c 、Ｒ18cおよびＲ19は、同一または異なっていてよく、それぞれ、水素、Ｃ1〜2 アルキルまたはＣ1〜2アルコキシエチルを表す）を表す）； ３）Ｃ2〜3アルキルＸ3cＲ20c（この場合、Ｘ3cは、請求項５で定義されたもの であり、Ｒ20cは、Ｃ1〜3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリ ジニルおよびピペリジニルから選択される基であり、その際、この基は、炭素原 子を介してＸ3cと結合されており、Ｃ1〜3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハ ロゲンおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換基を有して いてよく、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニル 基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアル キルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個の置換基を有していてよい）； ４）Ｃ2〜3アルキルＸ4cＣ2〜3アルキルＸ5cＲ26c（ この場合、Ｘ4cおよびＸ5cは、請求項５で定義されたものであり、Ｒ26cは、水 素またはＣ1〜2アルキルを表す）； ５）Ｃ1〜4アルキルＲ43c（この場合、Ｒ43cは、ピロリジニル、ピペラジニル、 ピペリジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イ ル、１，３−ジチオラン−２−イルおよび１，３−ジチアン−２−イルから選択 される基であり、その際、この基は炭素原子を介してＣ1〜4アルキルに結合され ており、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒ ドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシから選択される１個または２個の置換 基を有していてよい）またはＣ2〜4アルキルＲ44c（この場合、Ｒ44cは、モルホ リノ、チオモルホリノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびピ ペリジノから選択される基であり、その際、この基は、オキソ、ヒドロキシ、ハ ロゲン、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜2アルコキシか ら選択される１個または２個の置換基を有していてよい）；および ６）（ＣＨ2）qcＸ6cＲ33c（この場合、Ｘ6cは、請求項５で定義されたものであ り；Ｘ6cが直接結合である場合には、ｑｃは１〜３の整数であり、かつＸ6cが直 接結合ではない場合には、ｑｃは２または３であり；Ｒ33cは、フェニル基、ピ リドン基またはＯ、Ｎおよ びＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の芳香 族ヘテロ環式基であり、その際、フェニル基、ピリドン基または芳香族ヘテロ環 式基は、請求項５で定義されたように置換されていてよい）； ７）Ｃ4〜5アルケニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたＲ43cまた はＲ44cを表す）；ならびに ８）Ｃ4〜5アルキニルＲ45c（この場合、Ｒ45cは、上記で定義されたＲ43cまた はＲ44cを表す） の１つから選択される］を表している、請求項５から１２までのいずれか１項記 載の化合物。 １４． Ｒ5cが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシ エチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メ チルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２ −（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルファモイルエチル、２−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２ −モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノェチル、３−ピ ペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン− １−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン −１−イル）プロピル、（ １，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２− イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキ シエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（ ２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル 、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イ ルメチル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２ −（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ ル−４−イル）エチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３ −（４−ピリジル）プロピル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、 ２−（４−ピリジルアミノ）エチル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１ −ピリジル）エチル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチ ルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（ Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリ ノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）プロピル、３−（４−オキソ−１ ，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−１ −イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル− ４−イル）プロピル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、３−（４−ピリジ ルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（ ２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４− トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル− １−イル）プロピル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２， ３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イ ル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２− （１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモル ホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ ル、３−（メチルスルフィニル）プロピルまたは３−（メチルスルホニル）プロ ピルである、請求項１３記載の化合物。 １５． Ｒ5cが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ ルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシ エチル、３−メトキシプロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（メ チルスルホニル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２ −（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−スルフ ァモイルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２− ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エ チル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル） エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、（１，３−ジオキソラン−２ −イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２− メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、 ３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミ ノ）プロピル、２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトアミドチアゾ ル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、２−（イミダゾ ル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２ −（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾ ル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、４ −ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピ ル、ベンジル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、２−（４−ピリジルアミノ ）エチルまたは２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチルで ある、請求項１３記載の化合物。 １６． ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ ３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−（ジメチルアミノ）プ ロポキシ）−６−メトキシキノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（［１ ，２，４］−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−クロロキノ リン、 ７−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）キノ リン、 ６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−（フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキ シ）−６−メトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホ リノプロポキシ）キノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メト キシキノリンおよび ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（Ｎ−［３− モルホリノプロピル］カルバモイル）キノリンから選択される、請求項５記載の 化合物およびその塩。 １７． ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７− メトキシ−６−メトキシカルボニルキノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−６−メトキシ −７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルフェノ キシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−３−フルオロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒ ドロキシアニリノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−７−エトキシ− ６−メトキシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−（３−ピリジル）プロポキシ）キノリン、 ６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリ ノ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メチルチアゾル−４−イルメトキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ− ７−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（４−ピリジルメトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（２−モルホリノエトキシ）キノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７ −メトキシキノリン、 ７−クロロ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キノ リン、および ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ） −６−メトキシキノリンから選択される、請求項５記載の化合物およびその塩。 １８． ６−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（ ２−メトキシエトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメト キシキノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリ ノ）−６−メトキシキノリン、 ６−シアノ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ− ４−メチルフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン、 ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリ ノ）−６−メトキシキノリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６，７−ジメト キシキノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）−６−メトキシ− ７−（１−メチルイミダゾル−２−イルメトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−（２−メトキシ エトキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−シアノ−７−（３−モルホリ ノプロポキシ）キノリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キノリンおよび ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キノリンから選択される、請求項５記載の化合物およびその塩 。 １９． 薬剤学的に認容性の塩の形の請求項５から１８までのいずれか１項記 載の化合物。 ２０． 式Ｉの化合物またはその塩を製造する方法において、 （ａ）式ＩＩＩ： （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびｍは請求項１で定義されたもので あり、Ｌ1は、置換可能な成分である）で示される化合物を式ＩＶ：（式中、Ｇ1、Ｒ2およびｎは請求項１で定義されたものである）で示される化合 物と反応させ、これにより式Ｉの化合物およびその塩を得る； （ｂ）請求項１で定義された基Ｇ1が１つまたはそれ以上のヒドロキシ基を有す るフェニル基を表す場合には、式Ｉの化合物およびその塩を、式Ｖ： （式中、ｎ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびＺは、請求項１で 定義されたものであり、Ｐは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、ｐ1は、 保護されたヒドロキシ基の数に等しい１〜５の整数を表すので、従ってｎ−ｐ1 は、保護されたヒドロキシではないＲ2置換基の数に等しい）で示される化合物 の脱保護により製造することができる； （ｃ）式Ｉの化合物およびその塩（この場合、置換基Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1−であり 、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11−である）を、式ＶＩ：（式中、ｎ、Ｘ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｇ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、 請求項１で定義されたものである）で示される化合物と式ＶＩＩ： Ｒ6−Ｌ1 （ＶＩＩ） （式中、Ｒ6およびＬ1は、請求項１で定義されたものである）で示される化合物 とを反応させることにより製造することができる； （ｄ）式Ｉの化合物およびその塩［この場合、Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1−であり、Ｒ6は 、Ｃ1〜5アルキルＲ61（この場合、Ｒ61は、次の２つの群： １）Ｘ11Ｒ17（この場合、Ｘ11は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ62ＣＯ −、−ＮＲ63ＳＯ2−または−ＮＲ64−（この場合、Ｒ62、Ｒ63およびＲ64は、 互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2〜3アルキルを 表す）を表し、かつＲ17は、請求項１で定義されたものである）； ２）Ｘ12Ｃ1〜5アルキルＸ5Ｒ23（この場合、Ｘ12は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2 −、−ＮＲ65ＣＯ−、ＮＲ66ＳＯ2−または−ＮＲ67−（この場合、Ｒ65、Ｒ66 およびＲ67は、互いに独立して水素、Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3アルコキシＣ2 〜3アルキルを表す）を表し、Ｘ5およびＲ23は、請求項１で定義されたもので ある）； の１つから選択される）］を、式ＶＩＩＩ：（式中、Ｌ1、Ｘ1、Ｇ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚ、ｍおよびｎ は、請求項１で定義されているものであり、Ｒ68は、Ｃ1〜5アルキルである）で 示される化合物と式ＩＸ： Ｒ61−Ｈ （ＩＸ） （この場合、Ｒ61は、上記で定義されたものである）の化合物とを反応させて式 Ｉの化合物を得ることにより製造することができる； 式Ｉの化合物［この場合、置換基Ｒ3は、Ｒ6−Ｘ1−であり、Ｒ6は、Ｃ2〜5アル キルＲ59（この場合、Ｒ59は、一方がＮであり、他方がＯ、ＳおよびＮから独立 して選択されるヘテロ原子１個または２個を有する５または６員の飽和ヘテロ環 式基であり、その際、ヘテロ環式基は窒素原子を介してＣ2〜5アルキルに結合さ れており、そのヘテロ環式基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル 、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキルおよびＣ1〜3アルコキシから選択される１個または ２つの置換基を有していてよい）である］を、式Ｖ ＩＩＩ（この場合、Ｒ61は、Ｃ2〜5アルキルである）と式ＩＸａ： Ｒ59−Ｈ （ＩＸａ） （この場合、Ｒ59は、上記で定義されたものである）で示される化合物とを反応 させて、式Ｉの化合物を得ることにより製造することができる； （ｅ）式Ｉの化合物およびその塩［この場合、置換基Ｒ3は、−ＮＲ4Ｒ5（この 場合、Ｒ4およびＲ5の１つまたは双方は、Ｃ1〜3アルキルである）により表され る］を、式Ｉの化合物（この場合、置換基Ｒ3は、アミノ基である）およびアル キル化剤の反応により行うことができる； （ｆ）式Ｉの化合物およびその塩（この場合、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ2 およびＲ3は、アミノ基である）を、式Ｉの相応する化合物［この場合、ヘテロ 環／キノリン／および／またはヘテロ環／フェニル環の相応する位置での置換基 は、ニトロ基である］の還元により行うことができる； ならびに、式Ｉの化合物の塩が必要である場合には、得られた反応化合物を酸ま たは塩基と反応させ、これにより所望の塩を得ることを特徴とする、式Ｉの化合 物またはその塩を製造する方法。 ２１． 活性成分として、請求項５から１９までのいずれか１項記載の式Ｉの 化合物またはその薬剤学的に認容性の塩を、薬剤学的に認容性の賦形剤またはキ ャリヤーとともに含有する医薬組成物。 ２２． 温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過性の低下作用を 生じさせる方法において、温血動物に、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその 薬剤学的に認容性の塩の有効量を投与することを特徴とする、そのような治療を 必要とする温血動物での抗血管形成作用および／または血管透過性の低下作用を 生じさせる方法。
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