ES2302106T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para sintetizar un compuesto 4-amino sustituido de estructura I, que comprende: hacer reaccionar un 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir con un 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir y una base o un ácido de Lewis, en el que se proporciona el compuesto 4-amino sustituido de estructura I y el compuesto 4-amino sustituido de estructura I tiene la siguiente estructura: (Ver fórmula) en donde, Y es un grupo -NR12R13; Z es un grupo NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y grupos -C(=O)R18; R5, R6, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=O)R23, grupos -S(=O)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R25, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; R9 y R14 son H; R12 es H; R13 es H; R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; R16 y R20 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir; R17 y R21 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)2, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; R18, R23, R24 y R25 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y R22 se selecciona entre el grupo constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir; y además en donde al menos uno de R5, R6, R7 o R8 se seleccionan entre el grupo constituidos por grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -OR19 donde R19 se selecciona entre el grupo constituido por grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR20R21 donde R21 se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)H(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; y grupos -C(=O)R25 donde R25 se selecciona entre el grupo constituido por H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)2, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustitu

Description

Procedimiento de preparación de derivados de bencimidazol-2-il quinolona.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis que incluyen cáncer. Más específicamente, la invención descrita en la presente memoria descriptiva se refiere al tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona pequeños inhibidores de molécula de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, procedimientos de tratamiento de pacientes con dichas formulaciones farmacéuticas y procedimientos de preparación de dichas formulaciones farmacéuticas e inhibidores.
Antecedentes de la invención
Los capilares llegan a casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran a los tejidos oxígeno y nutrientes, y retiran además los productos de desecho. En condiciones normales, las células endoteliales que recubren los capilares no se dividen, y los capilares, por tanto, no aumentan normalmente en número o tamaño en un humano adulto. Sin embargo, en ciertas condiciones normales, como cuando un tejido está dañado, o durante ciertas partes del ciclo menstrual, los capilares empiezan a proliferar rápidamente. Este procedimiento de formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos preexistentes se conoce como angiogénesis o neovascularización. Véase Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). La angiogénesis durante la curación de heridas es un ejemplo de neovascularización patofisiológica durante la edad adulta. Durante la curación de heridas, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan en la eliminación de los desechos. Después de la terminación del procedimiento de curación, los capilares retroceden normalmente. Lymboussaki, A. "Vascular Endotelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Disertación académica, Universidad
de Helsinki, Laboratorio de Biología del Cáncer/Molecular y Departamento de Patología, Instituto Haartman (1999).
La angiogénesis desempeña también un papel importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, aproximadamente de 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro sanguíneo para que el tumor siga creciendo cuando la difusión no sea suficiente para suministrar a las células cancerosas suficiente oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de células cancerosas.
Las tirosina quinasas de receptor (RTK) son polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento y diferenciación de células en desarrollo, la remodelación y la regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. y col., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. y col. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Se sabe que los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citoquinas activan las RTK. Las RTK de señalización implican unión de ligando y un cambio en la conformación del dominio externo del receptor que provoca su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular Endotelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Disertación académica, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología del Cáncer/Molecular y Departamento de Patología, Instituto Haartman (1999); Ullrich, A. y col., Cell 61, 203-212 (I990). La unión del ligando a la RTK da como resultado la transfosforilación de receptor en residuos de tirosina específicos y la consiguiente activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplásmicos. Id.
Existen dos subfamilias de RTK específicas del endotelio vascular. Éstas incluyen la subfamilia de factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia de receptores Tie. Las RTK de Clase III incluyen VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR 3. Shibuya, M. y col., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. y col., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. y col., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
Los miembros de la subfamilia VEGF se han descrito como capaces de inducir permeabilidad vascular y proliferación celular endotelial y se han identificado además como inductores principales de angiogénesis y vasculogénesis. Ferrara, N. y col., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Se sabe que VEGF se une específicamente a RTK que incluyen VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. y col., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF estimula la migración y proliferación de células endoteliales e induce angiogénesis in vitro e in vivo. Connolly, D. y col., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. y col., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. y col., Endocrino. Rev. 18, 4-25 (1997); Leung, D. y col., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. y col., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
Como se sabe que la angiogénesis es vital para el crecimiento del cáncer y que se controla con VEGF y VEGF-RTK, se han emprendido esfuerzos sustanciales para desarrollar terapias que sean antagonistas de VEGF-RTK para que inhiban o retrasen la angiogénesis, y con la esperanza de que interfieran o detengan la proliferación tumoral.
Se ha informado de una amplia variedad de composiciones y compuestos químicos que tienen actividad frente a una o más de las VEGF-RTK. Algunos ejemplos incluyen derivados de quinolina como los descritos en el documento WO-98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase, por ejemplo, el documento WO-01/55114), compuestos antisentido (véase, por ejemplo, el documento WO-01/52904), peptidomiméticos (véase, por ejemplo, el documento WO-01/52875), derivados de quinazolina (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.258.951), anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo, el documento EP-1.086.705-A1), diversas 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y 5,10,15-triaril-corroles (véase, por ejemplo, el documento WO-00/27379), derivados de los ácidos heterocíclicos alcanosulfónico y alcanocarboxílico (véase, por ejemplo, el documento DE-19841985), derivados de oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo, el documento WO-99/10349), derivados de 1,4-diazoantracina (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.763.441) y derivados de cinolina (véase, por ejemplo, el documento WO-97/34876), y diversos compuestos de indazol (véase, por ejemplo, el documento WO-01/02369 y el documento WO-01/53268).
Recientemente se han descrito diversos compuestos sustituidos con indolilo en los documentos WO-01/29025, WO-01/62251 y WO-01/62252, y recientemente se han descrito diversos compuestos sustituidos con bencimidazolilo en el documento WO-01/28993. Según se ha informado, estos compuestos son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de tirosina quinasas de tipo receptor y no receptor. Algunos de los compuestos descritos contienen un fragmento de quinolona unido al grupo indolilo o bencimidazolilo.
La síntesis de derivados de 4-hidroxiquinolona y 4-hidroxiquinolina se describen en una serie de referencias. Por ejemplo, Ukrainets y col. han descrito la síntesis de 3-(bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. y col., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. y col., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets ha descrito también la actividad anticonvulsiva y antitiroidea de síntesis de otras 4-hidroxiquinolonas y análogos tio tales como 1H-2-oxo-3-(2-bencimidazolil)-4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. y col., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. y col., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I, y col., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604 (1997).
La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en el documento WO-97/48694. Estos compuestos se describen como capaces de unirse a receptores hormonales nucleares y útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. Los compuestos se describen también como útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con familias de receptores hormonales nucleares.
En el documento WO-92/18483 se describen varios derivados de quinolina en los que el anillo bencénico de la quinolona está sustituido por un grupo azufre. Estos compuestos se describen como útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.
Los derivados de quinolona y cumarina se han descrito como útiles en una diversidad de aplicaciones no relacionadas con formulaciones medicinales y farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para su uso en composiciones fotopolimerizables o por sus propiedades luminiscentes incluyen: patente de EE.UU. nº 5.801.212 concedida a Okamoto y col.; documentos JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.
Pese a la exploración de una diversidad de químicas para proporcionar terapias de antagonistas de VEGF-RTK, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el crecimiento de tumores y/o inhiban tirosina quinasas de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y formulaciones farmacéuticas que contengan dichos compuestos. Existe también una necesidad de procedimientos para administrar dichos compuestos y formulaciones farmacéuticas a pacientes necesitados de los mismos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, procedimientos de preparación de las formulaciones farmacéuticas y procedimientos para el tratamiento de pacientes con las formulaciones farmacéuticas y compuestos.
La presente invención proporciona un primer grupo de compuestos que tiene la estructura I. La invención proporciona también tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la fórmula siguiente:
1
en la que, en el primer grupo de compuestos:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Y se selecciona entre grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre grupos O, S o NR^{14};
R^{1}, R^{2},R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -O-alquilo, grupos O-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos - C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=(O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)-N(alquil)(hetero-
ciclilo);
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un segundo grupo de compuestos que incluye compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros.
En el segundo grupo de compuestos:
Y se selecciona entre grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o -grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo), grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos-N(alquil)(heterociclilo), grupos -O-alquilo, grupos O-arilo, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, -grupos C(=O))N(alquil)(arilo), grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{15} y R^{16} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un tercer grupo de compuestos que incluye compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros.
En el tercer grupo de compuestos:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquilo)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} se selecciona entre grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -OR^{19} en los que R^{19} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocililoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{20} se selecciona entre grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{21} se selecciona entre grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un cuarto grupo de compuestos que tiene la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros.
En el cuarto grupo de compuestos:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos-NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)O(arilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, -grupos N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)-O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo -OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan compuestos preferidos en cualquiera de los grupos primero, segundo o tercero descritos anteriormente en los que Z es -NR^{14}. Se proporciona también un compuesto preferido del cuarto grupo en el que Z es un grupo -NR^{10}.
Se proporcionan compuestos preferidos según los grupos de compuestos primero, segundo, tercero y cuarto en los que Y es un grupo -OR^{10}, un grupo -NR^{12}R^{13} o un grupo alquinilo sustituido o sin sustituir.
Se proporcionan otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{1} se selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan además compuestos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir, y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
Se proporcionan además compuestos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{6} oR^{7} es un grupo alquilo. Otros compuestos preferidos más de los cuatro grupos son aquellos en los que R^{6} oR^{7} es un grupo -OR^{19} y R^{19} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo.
Se proporcionan compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos en los que R^{1} es un grupo -OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona además compuestos que tienen la estructura II. La invención proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura II tiene la fórmula siguiente
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en la que:
Y se selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se seleccionan entre C o N, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos -C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos -S(=O)R^{20}, grupos -S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir; R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N; R^{6} está ausente o es H si X^{2} es N; R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N; y R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N;
R^{9} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo);
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R^{12} y R^{13} pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros;
R^{15} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos -NH_{2};
R^{16} y R^{17} pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros; y
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, -grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
Se proporcionan también compuestos preferidos que tienen estructura II en los que Y se selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{10} o grupos -NR^{12}R^{13}.
Se proporcionan además otros compuestos preferidos más de estructura II en los que al menos dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son C y los sustituyentes correspondientes R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N, y el resto del compuesto es coherente con cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados.
Se proporcionan además otros compuestos preferidos más de estructura II en los que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo y el resto del compuesto es coherente con cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados.
Se proporcionan además otros compuestos de estructura II en los que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{15} y R^{15} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula es coherente con cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados.
Se proporcionan además compuestos que tienen la fórmula de estructura II en los que R^{1} se selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan otros compuestos más que tienen la estructura II en los que en otros compuestos que tienen la estructura II R^{2} se selecciona entre H, F, Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas según la presente invención que incluyen cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en combinación con un vehículo particularmente aceptable.
Se proporciona un procedimiento de tratamiento de un paciente que necesita un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular que incluye la administración de una cantidad eficaz de la formulación farmacéutica según la presente invención a un paciente necesitado de la misma.
Otros objetos, características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que actúan como antagonistas de tirosina quinasas de receptor, y, más en particular, como inhibidores de función bFGF y/o VEGF-RTK. Los compuestos proporcionados en la presente memoria descriptiva pueden formularse en formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de pacientes con necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, especialmente, en formas de realización particulares, proporcionar composiciones y procedimientos para reducir la proliferación capilar y en el tratamiento del cáncer.
A lo largo de esta solicitud se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:
"VEGF" es una abreviatura que significa factor de crecimiento endotelial vascular.
"RTK" es una abreviatura que significa tirosina quinasa del receptor.
"VEGF-RTK" es una abreviatura que significa tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular.
"Flt-l" es una abreviatura que significa tirosina quinasa-1 de tipo fms, conocida también como receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-1 o "VEGFR1".
"KDR" es una abreviatura que significa receptor que contiene dominio de inserción de quinasa, conocido también como receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 o "VEGFR2".
"bFGF" es una abreviatura que significa factor de crecimiento básico del fibroblasto.
"bFGFR" es una abreviatura que significa receptor de factor de crecimiento básico del fibroblasto.
En general, la referencia a cierto elemento como, por ejemplo, hidrógeno o H indica que se incluyen todos los isótopos de este elemento. Por ejemplo, si se define un grupo R que incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.
La frase "alquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Así, la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase incluye también isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes, que se proporcionan a título de ejemplo: -CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}), y otros. La frase incluye también grupos alquilo cíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada según se ha definido anteriormente. La frase incluye también grupos alquilo policíclicos que incluyen, pero no se limitan a, adamantilnorbornilo, y biciclo[2.2.2]octil y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada según se ha definido anteriormente. Así, la frase grupos alquilo sin sustituir incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo sin sustituir pueden unirse a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto principal. Los grupos alquilo sin sustituir preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono. Los grupos sin sustituir más preferidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono mientras que los grupos todavía más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo sin sustituir más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH_{3})_{2}.
La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que uno o más enlaces con uno o varios carbonos o hidrógenos están reemplazados por un enlace de átomos distintos de hidrógeno y carbono que incluyen, pero no se limitan a, un átomo de halógeno en haluros como F, Cl, Br e I; y un átomo de oxígeno en grupos como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos como grupos tiol, grupos de sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas; N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos diversos. Los grupos alquilo sustituidos incluyen también grupos en los que uno o más enlaces con uno o varios átomos de carbono o hidrógeno están reemplazados por un enlace con un heteroátomo como oxígeno en carbonilo, carboxilo y grupos éster; nitrógeno en grupos como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno está/están reemplazados por uno o más enlaces con átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno están reemplazados por un enlace con un átomo de oxígeno de forma que el grupo alquilo sustituido contiene un hidroxilo, grupo alcoxi, grupo ariloxi o grupo heterocicliloxi. Otros grupos alquilo más incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina o diheterociclilamina.
La frase "arilo sin sustituir" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos. Así, la frase incluye, pero no se limita a, grupos como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo a título de ejemplo. Aunque la frase "arilo sin sustituir" incluye grupos que contienen anillos condensados como naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo, mientras que los grupos arilo como tolilo se consideran en la presente memoria descriptiva grupos arilo sustituidos según se describe más adelante. Un grupo arilo sin sustituir preferido es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo sin sustituir pueden enlazarse a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto principal.
La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo arilo sustituido incluye también grupos arilo en los que uno de los carbonos aromáticos está unido a uno de los átomos distintos de carbono o hidrógeno descritos anteriormente e incluye también grupos arilo en los que uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo están unidos a grupos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o sin sustituir según se define en la presente memoria descriptiva. Esto incluye configuraciones de enlace en las que dos átomos de carbono de un grupo arilo están unidos a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo fundido (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Así, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, tolilo e hidroxifenilo, entre otros.
La frase "alquenilo sin sustituir" se refiere a grupos cíclicos y de cadena lineal y ramificada como los descritos con respecto a grupos alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente, con la salvedad de que al menos existe un doble enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, -CH=C(H)(CH_{3}), -CH-C(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})=C(H)_{2}, -C(CH_{3})=C(H)(CH_{3}), -C(CH_{2}CH_{3})=CH_{2}, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros.
La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo sin sustituir que tienen los grupos alquilo sustituidos con respecto a grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono en doble enlace con otro carbono y aquellos en los que uno de los átomos distintos de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono que no participa en un doble enlace con otro carbono.
La frase "alquinilo sin sustituir" se refiere a grupos de cadena lineal y ramificada como los descritos con respecto a grupos arilo sin sustituir según se ha definido anteriormente, con la salvedad de que al menos existe un triple enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -C\equivC(H), -C\equivC(CH_{3}), -C\equivC(CH_{2}CH_{3}),
-C(H_{2})C\equivC(H), -C(H)_{2}C\equivC(CH_{3}) y -C(H)_{2}C\equivC(CH_{2}CH_{3}), entre otros.
La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo sin sustituir que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto los grupos alquilo sin sustituir. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono unido con triple enlace con otro carbono y aquellos en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno está unido a un carbono que no participa en un triple enlace con otro carbono.
La frase "aralquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo sin sustituir está reemplazado con un enlace con un grupo arilo según se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo sin sustituir. Si se reemplaza un átomo de hidrógeno del grupo metilo por un enlace con un grupo fenilo, como si el carbono del metilo estuviera unido a un carbono de benceno, y a continuación el compuesto es un grupo aralquilo sin sustituir (es decir, un grupo bencilo). Así, la frase incluye, pero no se limita a, grupos como bencilo, difenilmetilo y 1-feniletilo (-CH(C_{6}H_{5})(CH_{3})), entre otros.
La frase "aralquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquilo sin sustituir que los grupos arilo sustituidos con respecto a grupos arilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido incluye también grupos en los que un enlace de carbono o hidrógeno de la parte alquilo del grupo está reemplazado por un enlace con un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Los ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}C(=O)(C_{6}H_{5}) y -CH_{2}(2-metilfenilo), entre otros.
La frase "heterociclilo sin sustituir" se refiere a compuestos de anillos aromáticos y no aromáticos que incluyen compuestos de anillos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos que incluyen, pero no se limitan a, quinuclidilo, que contiene 3 o más miembros de anillo de los que uno o más son una heteroátomo que incluyen, pero no se limitan a, N, O y S. Aunque la frase "heterociclilo sin sustituir" incluye anillos heterocíclicos condensados como bencimidazolilo, no incluyen grupos heterociclilo que tienen otros grupos como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo de manera que compuestos como, por ejemplo, 2-metilbencimidazolil son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolil, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, grupos heterocíclicos insaturados condensador que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno como, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, tiazolodinilo; anillos saturados e insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre que incluyen, pero no se limitan a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiafeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen átomos de oxígeno que incluyen, pero no se limitan a, furilo; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno como benzodioxolilo (por ejemplo 1,3-benzodioxoílo, etc.); anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de azufre que incluyen, pero no se limitan a, dihidrooxalquinilo; anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 2 átomos de azufre como as 1,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre como benzotienilo, benzoditilinilo; y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno como benzoxatiinilo. El grupo heterociclilo incluye también los descritos anteriormente en los que uno o más átomos de S en el anillo tienen doble enlace con uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 ó 6 miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en los que el átomo de S de la tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.
La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que uno de los miembros del anillo está unido a un átomo distinto de hidrógeno según se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metilpiperazinilo y 2-cloropiridilo, entre otros.
La frase "heterociclilalquilo sin sustituir" se refiere a grupos alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo sin sustituir se reemplaza por un enlace con un grupo heterociclilo según se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo sin sustituir. Si se reemplaza un átomo de hidrógeno del grupo metilo por un enlace con un grupo heterociclilo, como si el carbono del metilo estuviera unido al carbono 2 de la piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o a los carbonos 3 ó 4 de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo sin sustituir.
La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo sin sustituir que tienen los grupos aralquilo sustituidos con respecto a grupos aralquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido incluye también grupos en los que un átomo distinto de hidrógeno se une con un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo que incluye, pero no se limita a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo.
La frase "alquilaminoalquilo sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno está reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido con un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es -CH_{2}-N(H)(CH_{2}CH_{3}) que es un grupo alquilaminoalquilo sin sustituir.
La frase "alquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente con la salvedad de que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos grupos alquilo están sustituidos por un enlace con un átomo distinto de carbono o de hidrógeno según se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos con la salvedad de que el enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica en sí mismo a todos los grupos alquilaminoalquilo en fase de sustitución. Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo sustituidos no incluyen grupos en los que el hidrógeno unido con el átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza por un átomo distinto de carbono y distinto de
hidrógeno.
La frase "dialquilaminoalquilo sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a otros dos grupos alquilo sin sustituir similares o diferentes según se ha definido anterior-
mente.
La frase "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo está reemplazado por un enlace con un átomo distinto de carbono y de hidrógeno según se ha descrito con respecto a grupos alquilo sustituidos. El enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos dialquilaminoalquilo no califica en sí mismo a todos los grupos dialquilaminoalquilo en fase de sustitución.
La frase "heterocicliloxialquilo sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de oxígeno que está unido a un grupo heterociclilo sin sustituir según se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace con un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está unido a un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno según se ha descrito anteriormente con respecto grupos alquilo sustituidos o en el que el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido según se ha definido anteriormente.
La frase "arilaminoalquilo sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a al menos un grupo arilo sin sustituir según se ha definido anteriormente.
La frase "arilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente con la salvedad de que o bien el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo sustituido según se ha definido anteriormente o bien el grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido con la salvedad de que los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califican en sí mismos todos los grupos arilaminoalquilo en fase de sustitución. Sin embargo, los grupos arilaminoalquilo sustituidos no incluyen grupos en los que el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza por un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno.
La frase "heterociclilaminoalquilo sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido a al menos un grupo heterociclilo sin sustituir, según se ha definido anteriormente.
La frase "heterociclilaminoalquilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en los que el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido según se ha definido anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo sustituido según se ha definido anteriormente. Los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no califican en sí mismos todos los grupos heterociclilaminoalquilo en fase de sustitución. Sin embargo, los grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los que el hidrógeno unido con el átomo de nitrógeno de el grupo se reemplaza mediante un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno.
La frase "alquilaminoalcoxi sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de oxígeno que está unido al compuesto principal y en el que otro carbono o enlace de hidrógeno de grupo alquilo sin sustituir está unido a un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y a un grupo alquilo sin sustituir, según se ha definido anteriormente.
La frase "alquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi sin sustituir según se ha definido anteriormente en los que un enlace con un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido con el átomo de oxígeno que está unido con el compuesto principal se reemplaza por uno o más enlaces con átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno y/o si el hidrógeno unido con el grupo amino está unido con un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno y/o si el grupo alquilo unido con el nitrógeno de la amina está unido con un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno según se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de una funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica en sí misma a todos dichos grupos como grupos alquilaminoalcoxi sustituidos.
La frase "dialquilaminoalcoxi sin sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno está reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno que está unido con el compuesto principal y en el que otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo sin sustituir está unido a un átomo de nitrógeno que está unido a otros dos grupos alquilo sin sustituir similares o diferentes según se ha definido anteriormente.
La frase "dialquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi sin sustituir según se ha definido anteriormente en el que un enlace con un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido con el átomo de oxígeno que está unido al compuesto principal está reemplazado por uno o más enlaces con átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno según se ha expuesto anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo unidos al nitrógeno de la amina está unido a un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno según se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica en sí misma a todos dichos grupos como grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos.
La frase "heterocicliloxi sin sustituir" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el que el enlace con el átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo del anillo de un grupo heterociclilo sin sustituir distinto según se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el que el enlace con el átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo del anillo de un grupo heterociclilo sustituido distinto según se ha definido anteriormente.
El término "protegido" con respecto grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de reacción indeseable con un grupo protector conocido para los expertos en la materia como los expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3ª edición, 1999) que pueden añadirse o retirarse usando los procedimientos aquí expuestos. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres silílicos como los obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo que incluye, pero no se limita a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos y etílicos sustituidos que incluyen, pero no se limitan a, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico; ésteres que incluyen, pero no se limitan a, formato de benzoílo, formato, acetato, tricloroacetato y trifluorocetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas como ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres como tioéter S-bencílico y tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo sustituidos como hemitio, ditio y aminotio acetales; y otros.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido ácido o básico. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio y magnesio o aluminio; y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
En general, la invención proporciona compuestos que incluyen los que tienen la estructura I. La invención proporciona también tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la fórmula siguiente:
3
Los compuestos preferidos que tienen estructura I son los que están en uno de los siguientes cuatro grupos.
En el primer grupo de compuestos:
Y se selecciona entre grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre grupos O, S o NR^{14};
R^{1}, R^{2},R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -O-alquilo, grupos O-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=(O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{18},R^{23},R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otras formas de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I anterior incluyen un segundo grupo de compuestos que tienen los sustituyentes descritos a continuación:
Y se selecciona entre grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por-OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o -grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo), grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -O-alquilo, grupos O-arilo, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(arilo), grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{15} y R^{16} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heteraciclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)
OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un tercer grupo de compuestos que tienen la fórmula general I anterior con sustituyentes seleccionados entre los siguientes:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo),
-NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterocilil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquilo)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} se selecciona entre grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -OR^{19} en los que R^{19} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocililoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{20} se selecciona entre grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{21} se selecciona entre grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otra forma de realización más, la presente invención comprende compuestos de fórmula I en los que los sustituyentes descritos más adelante definen un cuarto grupo de compuestos:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos-N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)O(arilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, -grupos N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)-O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo -OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir.
En los grupos primero, segundo o tercero de compuestos Z es preferentemente un grupo -NR^{14}, más preferentemente en el que R^{14} es H. Los compuestos preferidos del cuarto grupo incluyen aquellos compuestos en los que Z es un grupo -NR^{10}, más preferentemente en el que R^{10} es H.
Y es preferentemente un grupo -OR^{10}, un grupo -NR^{12}R^{13} o un grupo alquinilo sustituido o sin sustituir, o más preferentemente es un grupo -NR^{12}R^{13} en el primero, segundo, tercero y cuarto grupos de compuestos. En compuestos más preferidos del primer grupo, Y es un grupo NR^{12}R^{13} y R^{12} es H. En compuestos más preferidos de los grupos segundo y tercero, Y es un grupo NR^{12}R^{13} y uno o los dos entre R^{12} y R^{13} son H.
Otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo y tercero incluyen aquellos en los que Y se selecciona entre -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, -NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos -NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}-NH(alquilo), grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}OCH_{3}, grupos -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, grupos -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo) o grupos en los que R^{12} y R^{13} formen conjuntamente un anillo que contenga N sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es un número entero comprendido entre 2 y 4 como, por ejemplo, 2, 3 ó 4 y n es un número entero comprendido entre 0 y 3 como, por ejemplo, 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos más preferidos de los grupos primero, segundo y tercero incluyen también aquellos en los que X se selecciona entre -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{2})_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metilpirrolidinilo)), -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
Entre los compuestos preferidos de los grupos primero y segundo se incluyen aquellos compuestos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos H. Otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{1} se selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-o aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-o aril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. Otros compuestos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{1} se selecciona entre F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-o aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalqulo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos (alquil)(aril)aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. Entre los ejemplos concretos se incluyen: -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo), -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo), -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos -OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos-OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo), grupos alcoxi, -O(4-piperidinilo), grupos -O[4-(1-alquil)piperidinilo], grupos -O[3-(1-alquil)piperidinilo], grupos -O[3-quinuclidinilo], -OCH_{2}(_{2}-piridilo), -OCH_{2}(4-piridilo), -O(3-pirrolidinilo) o grupos -O[3-(1-alquilo)pirrolidinilo].
Otros compuestos preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, -OCH_{3}, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo o -OCH_{2}(2-piridilo). Otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{2} se selecciona entre H, F, Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir. Otros compuestos preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-y aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquil-y diaril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-y aril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquil-y diaril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir.
Otros compuestos preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{6} es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto, R^{7} es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Otros compuestos preferidos más de los cuatro grupos son aquellos en los que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{19} y R^{19} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo heterociclilalquilo.
En otros compuestos preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto, R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, más preferentemente en el que el grupo heterociclilo del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}
(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, furano sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir, tetrahidrotiofeno sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
En grupos que incluyen grupos heterociclilo, el heterociclilo puede estar enlazado de varias formas. Por ejemplo, en el grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), el grupo heterociclilo puede estar unido a un carbono de metileno del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q} del-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) a través de varios miembros del anillo. Mediante un ejemplo no limitativo, en el que q es 1 y el grupo heterociclilo es tetrahidrofurano, el grupo podría representarse por la fórmula -OCH_{2}CH_{2}(tetrahidrofuranilo) que corresponde a las dos estructuras siguientes:
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4 
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en las que la estructura III representa el grupo que puede referirse como grupo -OCH_{2}CH_{2}(2-tetrahidrofuranilo) y la estructura IV representa el grupo que puede referirse como grupo -OCH_{2}CH_{2}(3-tetrahidrofuranilo). Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, que incluye, pero no se limita a, piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina, el heterociclo puede estar unido al carbono de metileno a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que contiene N. Estos dos son preferidos. Cuando el grupo heterociclilo es una piperidina y q es 2 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), son posibles y preferidas las siguientes estructuras:
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La estructura V es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(N-piperidinilo) u-O(CH_{2})_{3}(1-piperidinilo). La estructura VI es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}-(2piperidinilo). La estructura VII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(3-piperidinilo). La estructura VIII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{3}(4-piperidinilo). Cuando el grupo heterociclilo es una piperazina y q es 1 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), son posibles y preferidas las siguientes estructuras:
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La estructura IX es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(2-piperazinilo) y la estructura X es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(1-piperazinilo) u-O(CH_{2})_{2}(N-piperazinilo). Cuando el grupo heterociclilo es una morfolina y q es 1 para un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), son posibles y preferidas las siguientes estructuras:
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La estructura XI es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(3-morfolinilo), la estructura XII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}(4-morfolinilo) o un grupo -O(CH_{2})_{2}(N-morfolinilo) y la estructura XIII es un ejemplo de un grupo -O(CH_{2})_{2}
(2-morfolinilo). Se observará que cuando el grupo es un pirrolidina y q es 1, las estructuras disponibles incluyen-O(CH_{2})_{2}(1-pirrolidinilo) u-O(CH_{2})_{2}(N-pirrolidinilo), -O(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo) y -O(CH_{2})_{2}(3-pirrolidinilo).
Otros compuestos preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir, más específicamente un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir que comprende al menos un átomo O o N, más en particular todavía un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, tiomorfolina en la que el átomo de S del grupo tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, homopiperazina, bencimidazol, oxazalidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o piridina.
Otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que al menos uno de R^{19} o R^{21} se selecciona entre grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, que incluyen: grupos -CH_{2}(CH_{2})_{P}NH_{2}, grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
Otros compuestos preferidos más según los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{25} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que contienen N. En dichos compuestos, los heterociclos que contienen N están unidos al carbono de carbonilo del grupo -C(=O)-R^{25} a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En compuestos más preferidos que se proporcionan, el heterociclo que contiene N del grupo R^{25} se selecciona entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
Son también compuestos preferidos según los grupos primero, tercero y cuarto los grupos de compuestos en los que R^{9} es H.
Los compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos incluyen aquellos en los que R^{7} es un grupo -OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalqulo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir.
Otros inhibidores preferidos particularmente de VEGF-RTK son compuestos que tienen la estructura II, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura II tiene la fórmula siguiente:
10
En compuestos que tienen la estructura II, Y se selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir.
En compuestos preferidos de estructura II, Y se selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{9} o grupos -NR^{11}R^{12}. Más preferentemente, Y es un grupo -NR^{11}R^{12}. Más preferentemente aún, Y es un grupo -NR^{11}R^{12} y tanto R^{11} como R^{12} son hidrógeno. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, Y se selecciona entre -N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, -NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos -NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2}, grupos -NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}OCH_{3}, -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2},
-NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo), y grupos en los que R^{11} y R^{12} se juntan para formar un anillo que contiene N saturado sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Compuestos todavía más preferidos de este tipo son aquellos en los que Y se selecciona entre -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH)_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
En compuestos de estructura II, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se seleccionan entre C o N y al menos uno de X^{l}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N. En algunos compuestos preferidos de estructura II, X^{1} es N, R^{5} está ausente o es H y X^{2}, X^{3} y X^{4} son todos C. En otros compuestos preferidos de estructura II, X^{2} es N, R^{5} está ausente o es H, y X^{1}, X^{3} y X^{4} son C. En otros compuestos preferidos de estructura II, X^{3} es N, R^{7} está ausente o es H, y X^{1}, X^{2} y X^{4} son todos C. En otros compuestos preferidos más de estructura II, X^{4} es N, R^{5} está ausente o es H, y X^{1}, X^{2} y X^{3} son todos C.
En compuestos de estructura II R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos -C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos -S(=O)R^{20}, grupos -S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir; R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N; R^{6} está ausente o es H si X^{2} es N; R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N; y R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N.
Algunos compuestos preferidos tienen la estructura II en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir, y, en formas de realización más particulares, un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y piridina.
Otros compuestos preferidos más que tienen la estructura II son aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son H. En algunas formas de realización preferidas, R^{1} se selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-o aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-o aril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. En otros compuestos preferidos, R^{1} se selecciona entre F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-o aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos (alquil)(aril)aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. Entre los ejemplos concretos se incluyen: -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo), -N-morfolinilo, -N-cis-dimetilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo), -OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos-OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos alcoxi, grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo), -O(4-piperidinilo), grupos -O[4-(1-alquil)piperidinilo], grupos -O[3-(1-alquil)piperidinilo]-O[3-quinuclidinilo], -OCH_{2}(2-piridilo), -OCH_{2}(4-piridilo), -O(3-pirrolidinilo), -O[3-(1-alquil)pirrolidinilo] u otros grupos -O(heterociclilo) no enumerados en este párrafo.
En otros compuestos que tienen la estructura II, R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, -OCH_{3}, -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil)piperazinilo o -OCH_{2}(2-piridilo). En otros compuestos más que tienen la estructura II, R^{2} se selecciona entre H, F, Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir. Otros compuestos preferidos más que tienen la estructura II incluyen aquellos en los que R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-y aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquil-y diaril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-y aril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos dialquil-y diaril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir.
En algunos compuestos preferidos que tienen la estructura II, al menos dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son C y los correspondientes sustituyentes R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N. En otros compuestos preferidos más que tienen la estructura II, tres de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N. En otros compuestos preferidos más de estructura II, R^{6}, R^{7}, o R^{6} y R^{7} son grupos alquilo como los que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos más de estructura II, R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{14} y R^{14} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. En todavía más compuestos de estructura II, R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En más compuestos preferidos en los que R^{6} o R^{7} es un grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q}-(heterociclilo), el grupo heterociclilo del grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{n}(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir en la que el átomo de S del grupo tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, furano sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir, tetrahidrotiofeno sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{9} se selecciona H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo o grupos -C(=O)-arilo. Un grupo de compuestos de estructura II particularmente preferidos son aquellos en los que R^{9} es hidrógeno.
En compuestos de estructura II, R^{10} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura II, R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin sustituir, mientras que R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, -grupos C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir. R^{12} y R^{13} pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros.
En compuestos de estructura II, R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura II, R^{15} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{16} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, mientras que R^{17} se selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos -NH_{2}. R^{16} y R^{17} pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros.
Finalmente, En compuestos de estructura II, R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, -grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-NHOH, grupos -N(alquilo)OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
Los compuestos que tienen la estructura II pueden incluir incluyen aquellos en los que R^{18} se selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que contienen N, y los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del carbonilo del grupo -C(=O)-R^{18} a través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En otros compuestos preferidos más en los que R^{18} es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N del grupo R^{18} se selecciona entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
Otros compuestos preferidos que tienen la estructura II son aquellos en los que R^{15} o R^{16} se selecciona entre grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir que incluyen: grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}
NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
Los compuestos de estructura I se sintetizan fácilmente a partir de moléculas de partida simples, como se muestra en los siguientes Ejemplos. Los compuestos de estructura I pueden prepararse en general usando benceno sustituido con grupos nitrilo o de ácido carboxílico además de otros grupos opcionales.
Los compuestos de estructura I pueden sintetizarse a partir de moléculas de partida simples, como se muestra en los Esquemas 1 a 4 y se ejemplifica en los Ejemplos. Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de estructura I pueden prepararse en general usando compuestos aromáticos sustituidos con grupos aminas y de ácido carboxílico.
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Esquema 1
11
Como se muestra en el Esquema 1, puede hacerse reaccionar un compuesto aromático sustituido como, por ejemplo, un ácido 2-aminobenzoico sustituido o sin sustituir con un haluro de acilo como, por ejemplo, 2-(clorocarbonil)acetato de metilo para producir una amida que reaccionará con un 1,2-diaminobenceno sustituido o sin sustituir de estructura I. El producto resultante es un compuesto sustituido con 4-hidroxi de estructura I. Un experto en la materia reconocerá que el procedimiento expuesto en el Esquema 1 puede modificarse para producir diversos
compuestos.
En el Esquema 2 se muestra un procedimiento para preparar compuestos sustituidos con 4-amino de estructura I. Como se muestra en el Esquema 2, pueden usarse compuestos aromáticos sustituidos con grupos amina y nitrilo para sintetizar compuestos sustituidos con 4-amino de estructura I. Un compuesto como 2-cianoacetato de etilo puede hacerse reaccionar con etanol para producir clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. La reacción posterior con una 1,2-fenilendiamina sustituida o sin sustituir proporciona 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o sin sustituir. La reacción de un 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o sin sustituir con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitrilo como 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir con una base como bis(trimetilsilil)amida de litio o un ácido de Lewis como tetracloruro de estaño proporciona el compuesto sustituido con 4-amino sustituido o sin sustituir de estructura 1.
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Esquema 2
12 
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El esquema 3 ilustra una ruta sintética general que permite la síntesis de compuestos 4-dialquilamino y 4-alquilamino de estructura I. Una inspección del Esquema 3 muestra que los compuestos sustituidos con 4-hidroxi de estructura I pueden convertirse en el derivado 4-cloro por reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado de 4-cloro puede hacerse así reaccionar con una alquilamina o dialquilamina para producir el derivado 4-alquilamino o 4-dialquilamino correspondiente. La desprotección proporciona los compuestos 4-alquilamino o 4-dialquilamino finales de estructura I. Otros grupos que pueden hacerse reaccionar con el derivado 4-cloro de esta manera incluyen, pero no se limitan a, ROH, RSH y CuCN.
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Esquema 3
13 
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Como se muestra en el Esquema 4, la síntesis de compuestos de estructura I que tienen un H, grupo alquilo, grupo arilo o grupo heterociclilo en la posición 4 puede lograrse usando 2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o sin sustituir preparado como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
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Esquema 4
14 
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Pueden usarse diaminas heteroaromáticas como precursores de compuestos de estructura II. La síntesis de compuestos de estructura II en la que Y = NH_{2} se ilustra en el Esquema 5.
Esquema 5
15
Un compuesto como cianoacetato de etilo puede condensarse con un heterociclo sustituido o sin sustituir que contiene dos grupos amino orto como, por ejemplo, 1,2-diaminopiridina sustituida o sin sustituir para obtener un 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-iletanonitrilo sustituido o sin sustituir, que puede hidrolizarse posteriormente en medio ácido para proporcionar un 2-imidazolo[5,4,-b]piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o sin sustituir. Como ruta alternativa, puede obtenerse un 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o sin sustituir a partir de un compuesto como la sal clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato y una 1,2-diaminopiridina sustituida o sin sustituir. La reacción de 2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetatos de etilo con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitrilo como, por ejemplo, 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir con una base como bis(trimetilsilil)amida de litio proporciona el compuesto sustituido o sin sustituir de estructura II.
La presente invención proporciona también composiciones que pueden prepararse mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes, diluyentes particularmente aceptables o similares, para tratar o mejorar una diversidad de trastornos relacionados con la actividad de VEGF-RTK, más en particular angiogénesis asociada con cáncer. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere además a aquella cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para producir una mejora de los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse por procedimientos bien conocidos en la técnica como procedimientos convencionales de granulación, mezclado, disolución, encapsulado, liofilización, emulsificación o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden formularse para varias rutas de administración como, por ejemplo, por administración oral, por administración transmucosa, por administración rectal o administración subcutánea, así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención pueden administrarse también en una forma local en lugar de sistémica, como inyección como formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas de dosificación se dan a título de ejemplo y no deben entenderse como limitativas de la presente invención.
Para administración oral, bucal y sublingual, son aceptables como formas de dosificación sólidas polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos. Éstas pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado de uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente como un almidón u otro aditivo. Aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración, como un diluyente inactivo, o lubricantes como estearato de magnesio, o conservantes como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes aromatizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden añadirse colorantes o pigmentos para identificación. Los comprimidos y píldoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones espesas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, como, pero sin limitarse a ellos, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de los mismos. Para administración oral o parenteral pueden añadirse tensioactivos, agentes de suspensión o agentes de emulsificación farmacéuticamente aceptables.
Como se ha observado anteriormente, las suspensiones pueden incluir aceites. Dichos aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensiones puede contener también ésteres de ácidos grasos como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensiones pueden incluir alcoholes, que incluyen, pero no se limitan a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol. En las formulaciones de suspensiones pueden usarse también éteres, que incluyen, pero no se limitan a, poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo como aceite mineral y petrolato; y agua.
Para administración nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que contiene disolventes apropiados y opcionalmente otros compuestos que incluyen, pero no se limitan a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Un propelente para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un disolvente de bajo punto de ebullición con base de hidrocarburos. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un nebulizador o similar.
Las formas de dosificación inyectables incluyen en general suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que pueden prepararse usando un dispersante o agente de humidificación y un agente de suspensión adecuados. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en forma de una suspensión, que se prepara con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden emplearse aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di-o tri-glicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada según se ha descrito anteriormente. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polvos desecados por congelación, desecados por acción rotatoria o desecados por pulverización, polvos amorfos, gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección como, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede ser en ampollas o en envases multidosis.
Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, una pomada, un enema, un comprimido o una crema para liberación de compuesto en los intestinos, la flexura sigmoidea y/o el recto. Los supositorios rectales se preparan mediante mezclado de uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables como, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicol, que está presente en una fase sólida a las temperaturas de almacenamiento normales, y presente en una fase líquida a las temperaturas adecuadas para liberación de un fármaco en el interior del cuerpo, por ejemplo, en el recto. Pueden emplearse también aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y supositorios. Pueden emplearse soluciones en agua, salinas, en dextrosa acuosa y en azúcares relacionados en la preparación de formulaciones de suspensión que pueden contener también agentes de suspensión como pectinas, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como tampones y conservantes.
Además de las formas de dosificación representativas descritas anteriormente, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son en general conocidos por los expertos en la materia y se incluyen así en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia.
Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de corta acción, de liberación rápida, de larga acción y de liberación sostenida, como se describe más adelante. Así, las formulaciones farmacéuticas pueden formularse también para liberación controlada o liberación lenta.
Las presentes composiciones pueden comprender también, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o efecto de suministro. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse en granzas o cilindros e implantarse intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes en forma de endoprótesis. Dichos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos, como siliconas y polímeros biodegradables.
Las dosificaciones específicas pueden ajustarse dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso corporal, las condiciones generales de salud y la dieta del sujeto, los intervalos entre dosis, las rutas de administración, la velocidad de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidades eficaces se encuentran comprendidas dentro de los límites de la experimentación rutinaria y, por tanto, están dentro del ámbito de la presente invención.
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Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la ruta de administración y la forma de dosificación. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención son una formulación que muestra un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que puede expresarse como la proporción entre DL_{50} y DE_{50}. DL_{50} es la dosis letal para el 50% de la población y DE_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población. DL_{50} y DE_{50} se determinan mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o animales experimentales.
Dentro del contexto de la presente invención, "tratamiento" quiere decir alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detención de un mayor avance o empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en el contexto de tratamiento de pacientes necesitados de un inhibidor de VEGF-RTK, un tratamiento con éxito puede incluir una reducción en la proliferación de capilares que irritan un tumor o tejido enfermo, un alivio de los síntomas relacionados con crecimiento canceroso o tumor, proliferación de capilares, o tejido enfermo, una detención de la proliferación capilar, o una detención en el avance de una enfermedad como cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento puede incluir también administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse antes, durante o después de procedimiento quirúrgico y/o radioterapia. Los compuestos de la invención pueden administrarse también conjuntamente con otros fármacos anticancerosos, incluyendo los usados en terapia génica y antisentido.
Un procedimiento de tratamiento de un paciente necesitado de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular incluye administración de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica según la invención a un paciente necesitado de la misma.
Un procedimiento para inhibir crecimiento tumoral en un paciente incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene un tumor.
Un procedimiento para inhibir la proliferación de capilares en un paciente incluye la administración de una cantidad eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a paciente que lo necesite.
Un procedimiento de preparación de formulaciones farmacéuticas incluye el mezclado de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados con un vehículo particularmente aceptable y agua o una solución acuosa.
La presente invención, descrita así en general, se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a título de ejemplo y no pretenden ser limitativos de la presente invención.
Ejemplos
En los Ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
ATP:
Adenosintrifosfato
BSA:
Albúmina de suero bovino
DMA:
N,N-dimetilacetamida
DVLF:
N,N-dimetilformamida
dppf:
1,1'(difenilfosfino)ferroceno
DTT:
DL-ditiotreitol
EDTA:
Ácido etilendiaminotetraacético
EtOAc:
Acetato de etilo
EtOH:
Etanol
HBTU:
hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Valor CI_{50}:
Concentración de un inhibidor que hace provoca una reducción del 50% en la actividad medida.
LiHMDS:
Litio-bis(trimetilsilil)amida
MeOH:
Metanol
NMP:
N-metilpirrolidona
THF:
Tetrahidrofurano
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Los compuestos se nombraron usando Nomenclator (v. 3.0 y v. 5.0) de CmemInovation Software, Inc. y ACDIName v. 4.53.
Los diversos materiales de aril diamina usados para sintetizar acetatos de bencimidazol pueden obtenerse en fuentes comerciales, prepararse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia o prepararse mediante los siguientes procedimientos 1 a 15.
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Procedimiento 1
16
Se colocó 2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de fondo redondo seco equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona y hielo seco. Se condensó amoníaco en el matraz y se agitó a reflujo la solución resultante durante 7 horas. En 1 hora se formó un precipitado amarillo. Después de 7 horas, se retiró el condensador y se dejó que se evaporara el amoníaco líquido durante varias horas. Se purificó el producto en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 85:15, producto a R_{f} = 0,32, contaminante a R_{f} = 0,51). CG/EM m/z 156,1 (MH+), R_{f} 11,16 minutos.
Se disolvieron la 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1,0 eq) resultante y una amina (1,1 eq), por ejemplo, N-metilpiperazina, se disolvió en NMP y se añadió trietilamina (2,0 eq). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC durante 3 horas. A continuación se enfrió la solución a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se filtró el precipitado resultante y se secó al vacío para proporcionar el producto 2-nitro-diamino. Alternativamente, el mismo producto puede obtenerse a partir de 5-cloro-2-nitrofenilamina disponible comercialmente en condiciones idénticas, con la salvedad de que se calienta a 130ºC durante 1 a 2 días. En algunos ejemplos, el desplazamiento en 5-fluoro-2-nitrofenilamina o 5-cloro-2-nitrofenilamina puede producir una amina neta (5 eq) a 100ºC o 130ºC, respectivamente. El producto se aísla de una manera idéntica. CL/EM m/z 237,1 (MH+), R_{f} 1,304 minutos.
Se suspendieron la nitroamina (1,0 eq) y Pd/C al 10% (0,1 eq) en etanol anhidro a temperatura ambiente. Se evacuó el matraz de reacción y posteriormente se llenó con H_{2}. A continuación se agitó la mezcla resultante en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. Se filtró la solución resultante a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación.
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Procedimiento 2
17
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 eq) y NMP suficiente para formar una suspensión espesa viscosa. Se añadió una amina (5 eq), por ejemplo N-metilpiperazina, y se calentó la solución a 100ºC. Después de 2 horas, se enfrió la solución y se vertió en agua. Se formó un sólido amarillo brillante que se filtró y se secó. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación. CL/EM m/z 225,1 (MH+), R_{f} 0,335 minutos.
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Procedimiento 3
18
A una solución de DMF 0,1 M de 1,3-difluoro-2-nitrobenceno se añadió Et_{3}N (2 eq) seguido de una amina (1 eq), por ejemplo morfolina. Se agitó la mezcla durante 18 horas y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. CL/EM m/z 227,2 (MH+), R_{f} 2,522 minutos. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se condensó el amoníaco en una bomba que contenía el producto en bruto. Se selló la bomba y se calentó a 100ºC (sobre 2.757,9 kPa). Después de 72 horas se dejó enfriar la bomba y se evaporó el amoníaco para proporcionar un sólido rojizo. Se redujo la nitroamina como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación. CL/EM m/z 194,1 (MH+), R_{f} 1,199 minutos.
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Procedimiento 4
19
A una solución agitada de NMP que contenía NaH (1,3 eq) se añadió un alcohol (1,0 eq), por ejemplo 2-metiloxietanol. A continuación se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. A continuación se añadió lentamente una suspensión espesa de 5-fluoro-2-nitrofenilamina en NMP. A continuación se calentó la mezcla hasta 100ºC. Después de 2 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua. A continuación se filtró la mezcla y se lavó el sólido capturado con agua y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1). CL/EM m/z 213,2 (MH+), R_{f} 2,24 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación. CL/EM m/z 183,1 (MH+), R_{f} 0,984 minutos.
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Procedimiento 5
20
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 eq) gota a gota a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq), y un alcohol, por ejemplo N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), en tetrahidrofurano a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, y se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}: metanol 98:2) para dar 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina como un aceite marrón rojizo oscuro. CL/EM m/z 268,4 (MH+), R_{f} 1,01 minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para dar el producto en bruto que se usó sin más purificación. CL/EM m/z 238,3 (MH+), R_{f} 0,295 minutos.
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Procedimiento 6
21
A un matraz cargado con 4-amino-3-nitrofenol (1 eq), K_{2}CO_{3} (2 eq) y 2-butanona se añadió un dibromuro de alquilo, por ejemplo 1,3-dibromopropano (1,5 eq). A continuación se calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriamiento, se filtró la mezcla, se concentró y se diluyó con agua. A continuación se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (3 x) y se concentraron las capas orgánicas combinadas para dar un sólido que a continuación se lavó con pentano. CL/EM m/z 275,1 (MH+), R_{f} 2,74 minutos.
Se calentó a 70º una solución de acetonitrilo del bromuro preparado anteriormente, una amina, por ejemplo pirrolidina (5 eq), Cs_{2}CO_{3} (2 eq) y Bu_{4}NI (0,1 eq) durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se concentró para dar la nitroamina deseada, 2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilamina. CL/EM m/z 266,2 (MH+), R_{f} 1,51 minutos. Se redujo la nitroamina como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación.
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Procedimiento 7
22
A una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) en acetonitrilo se añadió una amina, por ejemplo morfolina (4 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se trituró el residuo con éter para proporcionar el compuesto deseado como un polvo amarillo brillante. CL/EM m/z 225,0 (MH+), R_{f} 1,79 minutos.
La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación.
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Procedimiento 8
23
Se disolvió un fenol (1 equivalente) y 5-cloro-2-nitroanilina (1 equivalente) en DMF, y se añadió K_{2}CO_{3} (2 equivalentes) en una porción. Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se destiló la mayoría del DMF y se añadió agua al residuo para obtener un precipitado. Se secó el sólido y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2-l0%) para dar el producto deseado. La nitroamina se redujo como en el procedimiento 1 para dar el producto en bruto que se usó sin más purificación.
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Procedimiento 9
24
Además, la introducción de sustituyentes en el anillo de bencimidazol no necesita limitarse a las primeras fases de la síntesis y pueden aparecer después de la formación del anillo de quinolinona. Por ejemplo, el éster de metilo en bruto mostrado en la figura anterior se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH acuoso al 30% y se agitó durante toda la noche a 70ºC. A continuación se enfrió la mezcla de reacción y se acidificó con HCl 1 N para dar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener ácido 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico, ácido 2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-6-carboxílico como un sólido pardo. CL/EM m/z: 321,1 (MH+), R_{f} 2,26 minutos.
Una mezcla de ácido 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico (1 eq), la amina (1 eq), EDC clorhidrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,2 eq), HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1,2 eq) y trietilamina (2,5 eq) en DMF, se agitó a 23 ºC durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se añadió agua y el precipitado así formado se filtró y se secó para producir el producto deseado.
Los diversos materiales de partida de ácido 2-aminobenzoico usados para sintetizar anhídridos isatoicos pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse por los procedimientos conocidos por los expertos en la materia o prepararse siguiendo los procedimientos generales 10 y 11. Los procedimientos generales de síntesis de anhídridos isatoicos se describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
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Procedimiento 10
25
Se formaron los compuestos 1 a 3 usando procedimientos similares a los encontrados en la patente de EE.UU. nº 4.287.341. El compuesto 3 se redujo usando condiciones de hidrogenación estándar de Pd/C al 10% en NH_{4}OH a 50ºC durante 48 horas. Se precipitó el producto por neutralización con ácido acético glacial, filtración y lavado con agua y éter. La producción fue de aproximadamente el 50%. El compuesto 5 se preparó de una manera similar a la descrita en la patente de EE.UU. nº 5.716.993.
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Procedimiento 11
26
Yodación de compuestos que contienen anilina: la yodación se realizó por un procedimiento similar al de J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922. El éster antranílico en EtOH se añadió a una mezcla de sulfato de plata (1 equivalente) e I_{2} (1 equivalente). Se realizó normalmente la reacción después de 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de Celite y se concentró. Se tomó el residuo en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (3x), agua (3x), salmuera (1x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto (\sim 5 g) se disolvió en MeOH (60-100 ml), NaOH 6 N (25 ml) y agua (250 ml). Las reacciones se realizaron normalmente después de calentamiento a entre 70 y 80ºC durante 4 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2x), se neutralizó con HCl acuoso, se filtró para recoger los sólidos y se lavaron con agua los productos sólidos. Los productos se secaron al vacío.
En varios casos, las sustituciones del anillo de quinolinona pueden introducirse también después de acoplamiento, según se muestra en los procedimientos generales 12 a 15.
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Procedimiento 12
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27 
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La conversión de los haluros C-6 o C-7 a un grupo ácido se realizó usando procedimientos de las referencias siguientes: Koga, H.; y col., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90, y Fukuyama, T.; et a1., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3125-3126.
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Procedimiento 13
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28 
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La conversión de los haluros C-6 o C-7 a un grupo ciano se realizó usando procedimientos de la referencia siguiente: Anderson, B.A.; y col., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-8228.
Procedimiento 14
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29 
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La conversión de los haluros C-6 o C-7 a un grupo arilo se realizó usando los métodos Suzuki o Stille estándar, según se describe a continuación.
Método Suzuki: A 1 vial de 1 dram (4 ml) se añadieron en secuencia la quinolona (1 equivalente), ácido borónico (1,2-1,5 equivalentes), Pd(dppf)Cl_{2}, Cl_{2}CH_{2} (0,2 equivalentes), DMF (0,5-1 ml) y TEA (4 equivalentes). Se insufló la reacción con argón, se tapó y se calentó a 85ºC durante 12 horas. Una vez hecho esto, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de jeringuilla. A continuación se neutralizó la solución transparente con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en HPLC preparatoria. Los productos se liofilizaron hasta sequedad.
Método de Stille: A 1 vial de 1 dram (4 ml) se añadieron en secuencia la quinolona (1 equivalente), reactivo de estaño (1,8 equivalentes), Pd(dppf)Cl_{2}, Cl_{2}CH_{2} (0,2 equivalentes) y DMF (0,5-1 ml). Se insufló la reacción con argón, se tapó y se calentó a entre 60 y 85ºC durante 4 horas. Una vez hecho esto, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de jeringuilla. A continuación se neutralizó la solución transparente con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en HPLC preparatoria. Los productos se liofilizaron hasta sequedad.
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Procedimiento 15
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30 
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Se colocó una dihaloquinolona como, por ejemplo, una difluoroquinolona (12-15 mg) en un vial de 1 dram (2 ml). Se añadió NMP (seco y prepurgado con argón durante 5 minutos) al vial (0,5 ml). A continuación se añadió el reactivo de amina (40-50 mg). Si la amina era una sal de HCl, se neutralizó la reacción con TEA (\sim1,2-1,5 equivalentes). Se purgó de nuevo la reacción con argón durante 5 segundos aproximadamente, e inmediatamente se tapó. La reacción se calentó normalmente en un bloque de calentamiento a 90-95ºC durante 18 horas. La reacción se siguió por HPLC o CL/EM. Después de tomar muestras para HPLC, se purgó el vial de nuevo con argón y se tapó. Algunos elementos de acoplamiento necesitaron 24 ó 48 horas para llegar a la terminación. Las aminas menos nucleófilas como el pirrol necesitaron la adición de una base fuerte para llegar a la terminación. En estos casos, se añadió carbonato de cesio (2 equivalentes basados en la amina usada) a la reacción. Una vez hecho esto, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringuilla. A continuación se neutralizó la solución transparente con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en una HPLC preparatoria. Los productos se liofilizaron hasta
sequedad.
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Ejemplo 1
2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo
Se agitó una solución de 1,2-fenilenediamina (1,0 eq) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1,3 eq) en etanol a 90ºC durante toda la noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se retiró el disolvente al vacío. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2} al residuo. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se retiró el disolvente. El sólido recuperado se usó sin purificación. CL/EM m/z 205,2 (MH+), R_{f} 1,44 minutos.
5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
Se disolvió 5-fluoro-2-nitrobencenocarbonitrilo (1,02 eq) y N-metilpiperazina (1,0 eq) en NMP. Se añadió trietilamina (2,1 eq), y se calentó la solución resultante a 100ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. Se formó un precipitado que se filtró para producir el producto deseado como un sólido verde. CL/EM m/z 247,3 (MH+), R_{f} 1,46 minutos.
2-amino-5-(4-metilpiperazinil)bencenocarbonitrilo
Se disolvió 5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo (1,0 eq) en EtOAc. Se purgó el matraz con nitrógeno, y se añadió Pd/C al 10% (0,1 eq). Se evacuó el matraz y se purgó con H_{2} tres veces. Se agitó la mezcla resultante durante tres días a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó la almohadilla de filtro con EtOAc. Se retiró el disolvente al vacío para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:Et_{3}N:EtOAc 5:1:95) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. CL/EM m/z 217,3 (MH+), R_{f} 0,95 minutos.
Procedimiento A
4-amino-3-bencimidazol-2-il-6-(4-metilpiperazinil)hidroquinolin-2-ona
Se disolvió 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,1 eq) y 2-amino-5-(4-metilpiperazinil)bencenocarbonitrilo (1,0 eq) en 1,2-dicloroetano, y a continuación se añadió SnCl_{4} (1,1 eq). Se calentó la mezcla a reflujo durante toda la noche. Tras enfriar, se concentró la mezcla al vacío. Se añadió NaOH (3 M) al sólido, y se calentó la mezcla a 80ºC durante 0,5 horas. Se filtró el sólido y se lavó en secuencia con H_{2}O, CH_{2}Cl_{2} y acetona. CL/EM indicó que el producto estaba presente en la capa de acetona y el sólido. Estas fracciones se combinaron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) para dar el producto deseado. CL/EM m/z 375,4 (MH+), R_{f} 1,65 minutos.
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Ejemplo 2
6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bencenocarbonitrilo
Se añadió 4-(hidroxietil)morfolina (1,02 eq) a NaH (1,2 eq) en NMP. Después de 10 minutos, se añadió 6-amino-2-fluorobencenocarbonitrilo (1,0 eq) en NMP. Se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla y se vertió en H_{2}O. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir una goma parda. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:Et_{3}N:EtOAc 5:1:95) para dar el producto deseado. CL/EM m/z 248,3 (MH+), R_{f} 1,26 minutos.
4-amino-3-bencimidazol-2-il-5-(2-morfolin-4-iletoxi)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A usando 6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bencenocarbonitrilo. CL/EM m/z 406,4 (MH+), R_{f} 1,67 minutos.
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Ejemplo 3
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,1 eq) a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) y N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), en THF a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2) para producir un aceite marrón rojizo oscuro. CL/EM m/z 268,0 (MH+), R_{f} 1,01 minutos.
4-(2-morfolin-4-iletoxi)benceno-1,2-diamina
A una solución de 4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina (1,0 eq) en EtOH se añadió Pd/C (0,1 eq). Se purgó repetidamente el vaso de reacción con nitrógeno, a continuación se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. Se filtró el producto a través de un tapón de Celite, y se lavó el tapón con EtOH. Se usó diamina sin purificación. CL/EM m/z 238,3 (MH+), R_{f} 0,295 minutos.
2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1 usando 4-(2-morfolin-4-iletoxi)benceno-1,2-diamina. Se concentró la capa orgánica y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:EtOAc 10:1:2) para producir un aceite marrón rojizo oscuro. CL/EM m/z 334,4 (MH+) R_{f} 1,08 minutos.
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]-6-nitrohidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo y 5-nitroantranilonitrilo. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) para dar el producto deseado. CL/EM m/z 451,2 (MH+), R_{f} 1,89 minutos.
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Ejemplo 4
4-amino-5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando 2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo y 6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bencenocarbonitrilo. CL/EM m/z 535,4 (MH+), R_{f} 1,44 minutos.
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Ejemplo 5
Ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1 usando ácido 3,4-diaminobenzoico. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto deseado como un sólido blanco o blancuzco. CL/EM m/z 249,1 (MH+), R_{f} 1,35 minutos.
2[5-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
Se disolvió ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico (1,0 eq) en THF. Se añadieron HBTU (1,1 eq) y diisopropiletilamina (2,0 eq), seguido por dimetilamina (2,0 M en THF, 1,1 eq). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se concentró y se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH: CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el compuesto deseado. CL/EM m/z 276,2 (MH+), R_{f} 1,18 minutos.
[2-(4-amino-2-oxo(3-hidroquinolil))bencimidazol-5-il]-N,N-dimetilcarboxamida
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando 2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo y antranilonitrilo. Se recoció el sólido resultante por filtración y se lavó con agua seguido por acetona para dar el producto deseado como un sólido blanco. CL/EM m/z 348,3 (MH+), R_{f} l,87 minutos.
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Ejemplo 6
4-amino-3-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona
Se disolvió ácido 2-[(etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico (1,0 eq) en THF. Se añadieron HBTU (1,1 eq) y diisopropiletilamina (2,0 eq), seguido por morfolina (1,1 eq). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se concentró y purificó por cromatografía sobre gel de sílice (metanol/diclorometano al 5-10%). Se concentraron las fracciones que contienen producto y se disolvió en 1,2-dicloroetano anhidro. Se añadió antranilonitrilo (1,0 eq) seguido por SnCl_{4} (5,0 eq) y se calentó la reacción a 90ºC durante toda la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se volvió a disolver el residuo resultante en NaOH (2 M) y se calentó a 90ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió el sólido resultante y se lavó con agua seguido por acetona para dar el producto deseado. CL/EM m/z 390,2 (MH+), R_{f} 1,95 minutos.
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Ejemplo 7
4-bromobenceno-1,2-diamina
Se calentó a reflujo una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) y SnCl_{2} (2,2 eq) en EtOH durante 3 horas. Después de este tiempo, se vertió la solución en hielo, se llevó a pH 10 con NaOH 2 N y se extrajo con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el aceite marrón resultante por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos 0-50%) para proporcionar un sólido amarillo claro. CL/EM m/z 187,1 (MH+), R_{f} 1,33 minutos.
2-nitro-4-(2-tienil)fenilamina
Se disolvió 4-bromo-2-nitroanilina (1,0 eq) y Na_{2}CO_{3} (2,0 eq) en DMF/H_{2}O (5:1) a temperatura ambiente. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y se añadió PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,1 eq). Después de agitar a 23ºC durante aproximadamente 10 minutos, se añadió ácido 2-tiopenborónico (1,1 eq) en DMF y se calentó la reacción a 90ºC durante 12 horas. Después de este tiempo, se concentró la solución y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El residuo negro resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos 0-20%) para producir un sólido naranja. CL/EM m/z 221,1 (MH+), R_{f} 2,67
minutos.
2-[5-(2-tienil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
Se suspendieron 2-nitro-4-(2-tienil)fenilamina (1,0 eq) y Pd/C al 10% (0,1 eq) en EtOH anhidro a temperatura ambiente. Se evacuó el matraz de reacción y posteriormente se llenó con H_{2}. Se mantuvo en agitación la mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. A continuación se añadió clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 12 horas. Después de este tiempo, se filtró la solución a través de un tapón de Celite, se concentró, se disolvió en 50 ml de HCl 2 N y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se llevó la capa acuosa a pH 12 con NH_{4}OH(ac.) concentrado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas con MgSO_{4} y se concentró para producir un aceite marrón que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:95) para proporcionar un sólido amarillo. CL/EM m/z 287,1 (MH+), R_{f} 1,98 minutos.
4-amino-3-[5-(2-tienil)bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando 2-[5-(2-tienil)bencimidazol-2-il]acetato de etilo y antranilonitrilo. CL/EM m/z 359,2 (MH+), R_{f} 2,68 minutos.
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Ejemplo 8
5-fluoro-2-nitrofenilamina
Se colocó 2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona/hielo seco. Se condensó amoníaco en el matraz y se agitó a reflujo la solución resultante durante 7 horas. Se formó un precipitado amarillo en 1 horas. Después de 7 horas, se retiró el condensador y se dejó que se evaporara el amoníaco líquido durante varias horas. Se purificó el producto en bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 85:15, producto a R_{f} = 0,32, contaminante a R_{f} = 0,51). CG/EM m/z 156,1 (M+), R_{f} 11,16 minutos.
2-nitro-5-[1-(1,2,4-triazolil)]fenilamina
Se calentó 5-fluoro-2-nitrofenilanmina (1,0 eq), 1H-1,2,4-triazol (3,0 eq) y NaH (3,0 eq) en NMP a 100ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre agua helada. Se filtró el precipitado resultante y se secó al vacío para producir el producto deseado. Se recristalizó el sólido resultante a partir de EtOH para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante. CL/EM m/z 206,2 (MH+), R_{f} 1,88 minutos.
2-{5-{1-(1,2,4-triazolil)]bencimidazol-2-il}acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando 2-nitro-[5-[1-(1,2,4-triazolil)]fenilamina. CL/EM m/z 272,1 (MH+), R_{f} 1,19 minutos.
4-amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolil)]bencimidazol-2-il}hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando 2-(5-[1-(1,2,4-triazolil)]bencimidazol-2-il)acetato de etilo y antranilonitrilo. Se recogió el sólido en bruto y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 92:7:1). CL/EM m/z 344,3 (MH+), R_{f} 2,01 minutos.
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Ejemplo 9
Procedimiento B
N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetamida
Se añadió LiHMDS (2,5 eq) a 2-(5-(2-morfolin-4iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato de etilo (1,0 eq) en THF a-78ºC. Después de 1 hora, se añadió 2-amino-5-clorobencenocarbonitrilo (0,82 eq) en THF. Se dejó calentar la reacción a 23ºC y se agitó durante toda la noche. Se inactivó la mezcla resultante con NH_{4}Cl (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido pardo. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 5:1) para dar el producto deseado. CL/EM m/z 396,1 (MH+), R_{f} 1,79 minutos.
4-amino-6-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se calentó N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetamida (1,0 eq) en NaOMe (0,5 M en MeOH, 18 eq) a 70ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla resultante, y se filtró el sólido resultante y se lavó con agua para dar el producto deseado. CL/EM m/z 396,4 (MH+), R_{f} 2,13 minutos.
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Ejemplo 10
2-nitro-5-piperidilfenilamina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 8 usando piperidina (3,0 eq, el exceso actúa como base en lugar de NaH). Se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo cristalino. CL/EM m/z 222,2 (MH+), R_{f} 2,53 minutos.
2-(5-piperidilbencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando 2-nitro-5-piperidilfenilamina. Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM m/z 288,3 (MH+), R_{f} 1,31 minutos:
4-amino-3-(5-piperidilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-(5-piperidilbencimidazol-2-il)acetato de etilo y antranilonitrilo. Se usó la amida acíclica en bruto en la etapa de ciclación de NaOMe. Se obtuvo el producto deseado después de purificación por cromatografía por gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 96,5:3:0,5, R_{f} 0,2). CL/EM m/z 360,4 (MH+), R_{f} 1,83 minutos.
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Ejemplo 11
[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 8 usando 3-(dimetilamino)pirrolidina (3,0 eq, el exceso de amina se usó como base en lugar de NaH). CL/EM m/z 251,3 (MH+), R_{f} 1,25 minutos.
2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando [1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina. Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM m/z 317,4 (MH+), R_{f} 1,36 minutos.
2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil)]bencimidazol-2-il}-N-(4-cloro-2-cianofenil)acetamida
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}acetato de etilo. CL/EM m/z 423,4 (MH+), R_{f} 1,67 minutos.
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil)bencimidazol-2-il}-6-clorohidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}-N-(4cloro-2-cianofenil)acetamida. CL/EM m/z 423,4 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
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Ejemplo 12
2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando (3-amino-4-nitrofenil)dimetilamina. Se purificó la película tostada resultante por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:Et_{3}N:CH_{2}Cl_{2} 5:1:94) para dar el producto deseado. CL/EM 248,3 m/z (MH+), R_{f} 1,24 minutos.
2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il)-N-(2-cianofenil)acetamida
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]acetato de etilo y antranilonitrilo. CL/EM m/z 320,2 (MH+), R_{f} 1,68 minutos.
4-amino-3-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]-N-(2cianofenil)acetamida. CL/EM m/z 320,2 (MH+), R_{f} 1,72 minutos.
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Ejemplo 13
2-(5-cianobencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando 4-amino-3-nitro-benzonitrilo. CL/EM m/z 230,2 (MH+), R_{f} 1,29 minutos.
2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando 2-(5-cianobencimidazol-2-il)acetato de etilo y antranilonitrilo (no se observaron amidas acíclicas, de forma que no se necesitó la etapa de NaOMe). CL/EM m/z 302,3 (MH+), R_{f} 2,62 minutos.
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Ejemplo 14
2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-5-carboxamidina
Se colocó 2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-5-carbonitrilo (1,0 eq) en EtOH en una bomba de vidrio, se enfrió a 0ºC y se hizo burbujear HCl (g) durante 15 minutos. A continuación se selló la bomba, se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se retiró el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en EtOH en una bomba de vidrio y se enfrió a 0ºC. Se hizo burbujear NH_{3} (g) durante 15 minutos y se selló la bomba y se calentó a 80ºC durante 5 horas.
Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto por HPLC de fase inversa. CL/EM m/z 319,2 (MH+), R_{f} 1,70 minutos.
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Ejemplo 15
4-amino-3-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)-bencimidazol-2-il]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando antranilonitrilo. Se usaron amidas acíclicas en bruto sin purificación en la etapa de ciclación de NaOMe. Se purificó el producto final en bruto por HPLC de fase inversa (DMSO/TFA al 5%). CL/EM m/z 406,4 (MH+), R_{f} 1,56 minutos.
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Ejemplo 16
5-morfolin-4-il-nitrofenilamina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 8 usando morfolina (3,0 eq, el exceso amina se usó como base en lugar de NaH). CL/EM m/z 224,1 (MH+), R_{f} 1,89 minutos.
2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina. Se purificó el aceite amarillo en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 89,5:10:0,5) para producir el producto deseado como un sólido amarillo. CL/EM m/z 290,3 (MH+), R_{f} 1,31 minutos.
Procedimiento C
4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
A una solución de 2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetato de etilo (1,0 eq) en THF anhidro a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió LiHMDS (1 M en THF, 3,1 eq) y se agitó la solución durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota una solución de 1-bencilbenzo[d]1,3-oxazaperhidroína-2,4-diona (1,05 eq) en THF anhidro y se dejó calentar la solución resultante a 0ºC durante 1 hora. Se inactivó la mezcla resultante con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separó la fase orgánica. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 veces). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron al vacío, y se disolvió el material en bruto en tolueno y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se retiró el tolueno al vacío y se usó el material en bruto sin más purificación. Se obtuvo el producto como un sólido blanco. CL/EM m/z 453,1 (MH+), R_{f} 2,91 minutos.
4-hidroxi-3-(5-morfolin-4ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se disolvió 4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona (1,0 eq) en bruto en ácido trifluorometanosulfónico y se calentó a 40ºC durante 16 horas. Se diluyó con agua la solución resultante y se neutralizó con NaOH (ac.) 6 N, después de lo cual se formó un precipitado amarillo. Se aisló el sólido en bruto por centrifugado y se purificó por HPLC de fase inversa para producir el producto deseado como un sólido amarillo brillante. CL/EM m/z 363,3 (MH+), R_{f} 1,77 minutos.
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Ejemplo 17
N-[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 8 usando 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1,01 eq) con diisopropiletilamina (2,0 eq) como base (en lugar de NaH). Se obtuvo el producto como un sólido naranja cristalino. CL/EM m/z 323,3 (MH+), R_{f} 2,53 minutos.
2-{5-(3-[(terc-butoxi)carboxilamino]pirrolidinil}bencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando N-[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida. Se obtuvo el producto como un aceite amarillo. CL/EM m/z 323,3 (MH+), R_{f} 2,53 minutos.
3-[5-(3-aminopirrolidinil)bencimidazol-2-il]-4-hidroxihidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando 2-(5-{3-[(tercbutoxi)carbonilamino]pirrolidinil}bencimidazol-2-il)acetato de etilo. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo después de escisión del grupo bencilo (véase el procedimiento en el Ejemplo 15). CL/EM m/e 362,3 (MH+), R_{f} 1,55 minutos,
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Ejemplo 18
(3-amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino)etil]metilamina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 8 usando 1,1,4-trimetiletilendiamina (1,01 eq) con diisopropiletilamina (2,0 eq) como base (en lugar de NaH). Se obtuvo el producto como un sólido cristalino amarillo brillante. CL/EM m/z 239,3 (MH+), R_{f} 1,29 minutos.
2-{5-([2-(dimetilamino)etil]metilamino}bencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 7 usando (3-amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino)etil]metilamina. Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM m/z 305,2 (MH+), R_{f} 1,17 minutos.
3-(5-([2-(dimetilamino)etil]metilamino)bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando 2-(5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}bencimidazol-2-il)acetato de etilo. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro. CL/EM m/z 468,4 (MH+), R_{f} 2,26 minutos.
3-(5-{[2-(dimetilamino)etil)metilamino}bencimidazol-2-il)-4-hidroxihidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando 3-(5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se purificó el material en bruto por HPLC de fase inversa para producir el producto como un sólido amarillo. CL/EM m/z 378,4 (MH+), R_{f} 1,99 minutos.
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Ejemplo 19
Procedimiento D
4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se calentó una solución de 4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona (1,0 eq) y POCl_{3} en un matraz de fondo redondo seco a 80ºC durante 2 horas. El exceso de POCl_{3} se retiró al vacío y el material en bruto se inactivó con agua. Se recogió el producto en bruto por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9). Se aisló 4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona como un sólido rojo. CL/EM m/z 471,4 (MH+), R_{f} 2,35 minutos.
4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se trató una solución de 4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona (1,0 eq) y EtOH con 2-metoxietilamina (10 eq) a temperatura ambiente. Se calentó la solución resultante a reflujo durante 16 horas y a continuación se retiró el disolvente al vacío. Se sonicó el sólido en bruto en agua, se filtró, se sonicó en hexanos y se filtró de nuevo. El producto en bruto se usó sin más purificación. CL/EM m/z 510,4 MH+), R_{f} 2,20 minutos.
4-[2-(metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimdidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se desbenciló 4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para producir el compuesto del título. CL/EM m/z 420,2 (MH+), R_{f} 1,57 minutos. Se produjo 4-[(2-hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona como un producto secundario (véase más adelante).
4-[(2-hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo se obtuvo el compuesto del título como un producto secundario de la desbencilación de 4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y se aisló por HPLC de fase inversa como un sólido amarillo. CL/EM m/z 406,2 (MH+), R_{f} 1,39 minutos.
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Ejemplo 20
4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando O-metilhidroxilamina. El producto se usó sin purificación.
4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de 4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin 2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 392,2 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
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Ejemplo 21
Carboxilato de terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}piperidina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. El producto se usó sin purificación.
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-(3-piperidilaimino)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el producto como un sólido amarillo después de desbencilación de carboxilato de terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}piperidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 445,4 (MH+), R_{f} 1,73 minutos.
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Ejemplo 22
Carboxilato de terc-butil-3-({[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}metil)piperidina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina. El producto se usó sin purificación.
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-[(3-piperidilmetil)amino]-hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de carboxilato de terc-butil-3-({[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}metil)piperidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 459,6 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
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Ejemplo 23
4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1,1-dimetiletilendiamina. El producto se usó sin purificación.
4-{[2-(dimetilamfno)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de 4-{[2-(dimetilamino)etil)amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 433,4 (MH+), R_{f} 1,55 minutos.
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Ejemplo 24
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 2-aminometiltetrahidrofurano. El producto se usó sin purificación.
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de 3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 446,5 (MH+), R_{f} 2,19 minutos.
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Ejemplo 25
4-{[2-(metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-1-metiletilendiamina. El producto se usó sin purificación.
4{[2-(metilamino)etil]amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de 4-{[2-(metilamino)etil)amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 419,4(MH+), R_{f} 1. 50 minutos.
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Ejemplo 26
Carboxilato de terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}pirrolidina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina. El producto se usó sin purificación.
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación de carboxilato de terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-bencil-4-hidroquinolil]amino}pirrolidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 431,4 (MH+), R_{f} 1,50 minutos.
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Ejemplo 27
4-[((2S)-2-amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentilamina. El producto se usó sin purificación.
4-[(2S)-2-amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después desbencilación de 4-[((2S)-2-amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 461,4 (MH +), R_{f} 1,78 minutos.
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Ejemplo 28
4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona protegido con t-butoxicarbonilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina. El producto se usó sin purificación.
4-[((2S)-2-amino-3-metilbulil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de reacción. CL/EM m/z 447,5 (MH+), R_{f} 2,96 minutos.
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Ejemplo 29
4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento A, usando amoníaco en un tubo de vidrio sellado. El producto se usó sin purificación.
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4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo brillante después de desbencilación de 4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y purificación por HPLC de fase inversa. CL/EM m/z 362,3 (MH+), R_{f} 1,61 minutos.
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Ejemplo 30
3-bencimidazol-2-il-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando acetato de 2-bencimidazol-2-ilacetato. Se obtuvo el producto como un sólido blanco y se usó sin más purificación. CL/EM m/z 368,4 (MH+), R_{f} 2,99 minutos.
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 3-bencimidazol-2-il-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona. El producto en bruto se usó sin purificación.
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Ejemplo 31
3-bencimidazol-2-il-4-(metilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando metilamina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el producto después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 291,3 (MH+), R_{f} 1,64 minutos.
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Ejemplo 32
3-bencimidazol-2-il-4-(etilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando etilamina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 305,3 (MH+), R_{f} 2,01 minutos.
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Ejemplo 33
3-bencimidazol-2-il-4-[(oxoxan-2-ilmetil)amino]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 2-aminometiltetrahidrofurano y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 361,2 (MH+), R_{f} 1,74 minutos.
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Ejemplo 34
3-bencimidazol-2-il-4-[(4-piperidilmetil)amino]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título protegido según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo después de desprotección y desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 374,3 (MH+), R_{f} 1,29 minutos.
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Ejemplo 35
3-bencimidazol-2-il-4-[(4-fluorofenil)amino]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 4-fluoroanilina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como unsólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 371,2 (MH+), R_{f} 1,92 minutos.
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Ejemplo 36
3-bencimidazol-2-il-4(metoxiamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando O-metilhidroxilamina y 3-(bencimidazol-2-il)4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 307,3 (MH+), R_{f} 1,77 minutos.
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Ejemplo 37
3-bencimidazol-2-il-4-(bencimidazol-6-ilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 5-aminobencimidazol y 3-(bencimidazol-2-il)-4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 393,4 (MH+), R_{f} 1,41 minutos.
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Ejemplo 38
3-bencimidazol-2-il-4-(fenilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando anilina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 353,4 (MH+), R_{f} 2,38 minutos.
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Ejemplo 39
3-bencimidazol-2-il-4-(quinuclidin-3-ilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 3-aminoquinuclidina y 3-(bencimidazol-2-il)-4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 386,4 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
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Ejemplo 40
3-bencimidazol-2-il-4-[(imidazol-5-ilmetil)amino]hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 4-aminometil-1H-imidazol y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 357,4 (MH+), R_{f} 1,34 minutos.
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Ejemplo 41
3-bencimidazol-2-il-4-(morfolin-4-ilamino)hidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 4-aminomorfolina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 362,4 (MH+), R_{f} 1,42 minutos.
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Ejemplo 42
3-bencimidazol-2-il-4-hidrazinohidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título bencilado según se describe en el Ejemplo 13, Procedimiento D, usando hidrazina y 3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de desbencilación usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 292,3 (MH+), R_{f} 1,19 minutos.
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Ejemplo 43
3-bencimidazol-2-il-2-oxohidroquinolina-4-carbonitrilo
Se disolvió 3-bencimidazol-2-il-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona (1 eq) en DMA, y se añadió CuCN (10 eq) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante toda la noche. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se retiró el precipitado naranja por filtración. Se trató el sólido con una solución de FeCl_{3} hidratado a 70ºC durante 1 hora. Se centrifugó la suspensión y se retiró la solución. Se lavó el sólido remanente con HCl 6 N (2 veces), Na_{2}CO_{3} sat. (2 veces), agua (2 veces) y se liofilizó. Se disolvió el polvo resultante en 1 mL de ácido tríflico y se calentó a 60ºC durante toda la noche. Se enfrió la mezcla resultante a 0ºC y se añadió agua lentamente. Se añadió LiOH saturado gota a gota a la suspensión hasta un pH de 8, a continuación se filtró el sólido y se lavó con agua (3 veces). La purificación por HPLC de fase inversa produjo el producto deseado. CL/EM m/z 287,1 (MH+), R_{f} 1,89 minutos.
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Ejemplo 44
2-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)acetato de etilo
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 1 usando 4,5-dimetilbenceno-1,2-diamina. Se purificó el aceite amarillo en bruto primero por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 96,5:3,0:0,5), y después por recristalización a partir de tolueno para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. CL/EM m/z 233,1 (MH+), R_{f} 1,73 minutos.
3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-4-hidroxi-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando 2-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)acetato de etilo. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98,5:1,5) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. CL/EM m/z 396,2 (MH+), R_{f} 3,60 minutos.
3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-4-hidroxi-bencilhidroquinolin-2-ona. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo-naranja. CL/EM m/z 414,2 (MH+), R_{f} 2,47 minutos.
Carboxilato de terc-butil-3-{[3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4hidroquinolil]amino}piperidina
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando 1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. CL/EM m/z 578,5 (MH+), R_{f} 3,05 minutos.
3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-4-(3-piperidilamino)hidroquinolin-2-ona
Se desbenciló carboxilato de terc-butil 3-{[3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}piperidina según se describe en el Ejemplo 16. Se purificó el material en bruto por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro. CL/EM m/z 388,4 (MH+), R_{f} 1,61 minutos.
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Ejemplo 45
3H-imidazo[4,5-b]pirrolidin-2-ilacetonitrilo
Se calentaron cianoacetato de etilo (3,5 eq) y 2,3-diaminopiridina (2 eq) a 185ºC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trituró con éter el sólido negro. Se obtuvo así el producto deseado como un polvo marrón oscuro. CL/EM m/z 159,1 (MH+), R_{f} 0,44 minutos.
3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetato de etilo
Se suspendió 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo en EtOH, y se hizo burbujear HCl gaseoso durante 3 horas. La suspensión parecía inicialmente disolverse, pero empezó a formarse un precipitado casi inmediatamente. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió detenidamente una solución de NaHCO_{3} saturada. Se añadió también NaHCO_{3} sólido para llevar el pH a un valor de 7,6. A continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc, y se secaron los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}). Después de evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) proporcionando el producto deseado como un sólido marrón claro. CL/EM m/z 206,1(MH+), R_{f} 0,97 minutos.
4-amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Se añadió LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5-b)piridin-ilacetato de etilo (1,0 eq) en THF a -78ºC. Después de 20 minutos, se añadió una solución de 2aminobencenocarbonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, y a continuación se mantuvo a reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se formó un precipitado, se filtró totalmente y se lavó repetidamente con éter para producir el compuesto deseado como un sólido marrón claro. CL/EM m/z 278,2 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
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Ejemplo 46
6-morfolin-4-il-3-nitropiridin-2-amina
Se añadió morfolina (4 eq) a una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 eq) en CH_{3}CN, y se agitó la mezcla de reacción a 70ºC durante 5 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se trituró el residuo con éter para dar el compuesto deseado como un polvo amarillo brillante. CL/EM m/z 225,0 (MH+), R_{f} 1,79 minutos.
(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)acetato de etilo
A una solución 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,0 eq) en EtOH se añadió Pd/C (0,1 eq). Se purgó repetidamente el vaso de reacción con hidrógeno y a continuación se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. Se añadió clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) en una porción, y se mantuvo la mezcla de reacción a reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y se lavó el tapón con EtOH. Después de evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) proporcionando el producto deseado como un sólido pardo. CL/EM m/z 291,3 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
4-amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Se sintetizó el compuesto del título según se describe en el Ejemplo 45, Procedimiento E, usando 2-(5-morfolin-4-ilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)acetato de etilo y 2-aminobencenocarbonitrilo, con un procedimiento de trabajo modificado. Después de inactivación con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Después de reposo, se formó un sólido y precipitó a partir de los extractos orgánicos. El precipitado, a sólido marrón oscuro, se filtró completamente y se secó. La purificación por cromatografía de fase inversa produjo el producto deseado como un sólido rojizo. CL/EM m/z 363,2 (MH+), R_{f} 2,20 minutos.
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Ejemplo 47
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Se añadió LiHMDS (3,0 eq) a 3H-imidazo[4,5-b]piridin-ilacetato de etilo (1,0 eq) en THF a -78ºC. Después de 20 minutos, se añadió una solución de 2-amino-6[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y a continuación se calentó a 60ºC durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 veces) y se recogieron los extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el producto en bruto por HPLC. CL/EM m/z 391,2 (MH+), R_{f} 2,35 minutos.
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Ejemplo 48
{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]acetato de etilo
Se disolvió 6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1,0 eq) y 3-(dimetilamino)pirrolidina (1,1 eq) en CH_{3}CN y se añadió diisopropiletilamina (2,0 eq). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante toda la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, y se evaporó el disolvente. Se trituró el residuo con éter y agua y se secó al vacío (CL/EM m/z 252,2(MH+), R_{f} 1,09 minutos). Se suspendió el producto aislado (1,0 eq) y se suspendió Pd/C al 10% (0,1 eq) en EtOH anhidro a temperatura ambiente. Se evacuó el matraz de reacción y posteriormente se llenó con H_{2}. Se mantuvo en agitación la mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. A continuación se añadió clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2,0 eq) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante toda la noche. A continuación se filtró la solución a través de Celite y se evaporó bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió NH_{4}OH concentrado hasta que se alcanzó un pH de 11. Se filtró completamente el NH_{4}Cl así formado. Se separaron las dos fases, y se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente y la trituración del residuo con éter dieron un polvo verde claro. CL/EM 318,1 (MH +), R_{f} 1,11 minutos.
4-amino-3-(5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona
Se añadió LiHMDS (3,5 eq) a {5-[3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}acetato de etilo (1,0 eq) en THF a -40 ºC. Después de 10 minutos, se añadió una solución de 2-aminobencenocarbonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente; se agitó durante 1 h y a continuación se calentó a 60ºC durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se inactivó con NH_{4}Cl (ac. saturado). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 veces). El producto se desgaja de la solución orgánica durante las extracciones. La evaporación del disolvente bajo presión reducida produjo un sólido marrón que se trituró repetidamente con MeOH y acetona para obtener un polvo amarillo verdoso. CL/EM m/z 390,2 (MH+), R_{f} 1,48 minutos.
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Ejemplo 49
2-(4-etilpiperazinil)-6-nitrobencenocarbonitrilo
Se disolvió 2,6-dinitrobencenocarbonitrilo (1,0 eq) y etilpiperazina (3,6 eq) en DMF. La solución resultante se calentó a 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. Se formó un precipitado que se filtró para producir el producto deseado como un sólido pardo. CL/EM m/z 260,1 (MH+), R_{f} 1,69 minutos.
6-amino-2-(4-etilpiperazinil)bencenocarbonitrilo
Se disolvió 2-(4-etilpiperazinil)-6-nitrobencenocarbonintrilo (1,0 eq) en EtOH y EtOAc. Se purgó el matraz con Na, y se añadió Pd/C al 10% Pd (0,1 eq). Se evacuó el matraz y se purgó con H_{2} tres veces. Se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se lavó la almohadilla de filtro con EtOAc. Se retiró el disolvente al vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. CL/EM m/z 231,2 (MH-F-), R_{f} 1,42 minutos.
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-(4-etilpiperazin-1-il)quinolin-2(1H)-ona
Se añadió t-BuLi (3,1 eq) a 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1,0 eq) y 6-amino-2-(4-etilpiperazinil)bencenocarbonitrilo (1,0 eq) en THF a 0ºC. Se agitó la reacción durante toda la noche. Se inactivó la mezcla resultante con NH_{4}Cl (ac., saturado) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío para producir un sólido marrón. Se trituró el material en bruto con CH_{2}Cl_{2} y MeOH para proporcionar un sólido de color tostado. CL/EM m/z 389,1 (MH +), R_{f} 1,80 minutos.
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Ejemplos 50-154
Los 2-aminobenzonitrilos o materiales de partida de anhídrido isatoico usados para sintetizar los Ejemplos 50 a 154 son fácilmente reconocibles para un experto en la materia. Pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse siguiendo los ejemplos mostrados anteriormente (por ejemplo, los Ejemplos 1, 2 y 49). El anhídrido 6-cloro-1-(fenilmetil)-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona se sintetizó siguiendo los procedimientos generales de síntesis de anhídridos isatoicos descritos en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Los acetatos de bencimidazol se formaron por reacción de arildiaminas con clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo, como se muestra en el Ejemplo 1. Las diaminas requeridas usadas en las síntesis son también fácilmente reconocibles por un experto en la materia y pueden sintetizarse siguiendo los procedimientos 1 a 9. Los anhídridos isatoicos se acoplaron con los acetatos de bencimidazol usando los procedimientos C y D. Los 2-aminobenzonitrilos se acoplaron con los acetatos de bencimidazol usando el procedimiento B, el procedimiento de acoplamiento del ejemplo 49 o el procedimiento general expuesto más adelante.
Procedimiento E
Se añadió LiHMDS (3-4 eq) al acetato de bencimidazol (1,0 eq) en THF (a una temperatura constante comprendida entre -78ºC y 0ºC). Después de 20 minutos, se añadió a continuación una solución del 2-aminobenzonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente, se agitó durante 1 a 3 horas y a continuación se calentó a aproximadamente a entre 40ºC y 65ºC (de 1 hora a 12 horas). Se enfrió la mezcla a 0ºC y se inactivó con NH_{4}Cl (ac., saturado). Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} o EtOAc, y se recogieron los extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. La evaporación del disolvente bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice o HPLC proporcionó los productos de 4-aminoquinolinona.
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Ejemplos 155-270
Los Ejemplos 155 a 270 mostrados en la siguiente Tabla se sintetizaron usando los procedimientos descritos anteriormente como Procedimientos 1 a 25 y los expuestos en los Esquemas y otros Ejemplos o se modificaron como sería evidente para un experto razonable en la materia usando materiales disponibles comercialmente.
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Procedimientos de ensayo Ensayos de quinasa in vitro para tirosina quinasas de receptor
La actividad quinasa de diversas tirosina quinasas de proteínas puede medirse proporcionando ATP y un péptido adecuado o un sustrato de proteína que contenga tirosina, y sometiendo a ensayo la transferencia de la fracción de fosfato con el residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes correspondientes a los dominios citoplásmicos de receptores de flt-l (VEGFR1), KDR (VEGFR2) y bFGF se expresaron en células de insectos Sf9 usando un sistema de expresión de baculovirus (InVitrogen) y se purificaron a través de interacción de anticuerpos Glu (para construcciones marcadas con epítope de Glu) o por cromatografía de iones metálicos (para construcciones marcadas con His_{6}). Para cada ensayo, se diluyeron en serie compuestos de prueba en DMSO y a continuación se mezclaron con un tampón de reacción de quinasa apropiado más ATP. Se añadieron proteína quinasa y un sustrato peptídico biotinilado apropiado para dar un volumen final de 100 \muL, se incubaron las reacciones durante 1 a 2 horas a temperatura ambiente y se detuvo por la adición de 50 \muL de EDTA 45 mM, Hepes 50 mM de pH 7,5. La mezcla de reacción detenida (75 \muL) se transfirió a una placa de microtitulación revestida con estreptavidina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante 1 hora. Se midió el producto peptídico fosforilado con el sistema de fluorescencia de resolución temporal DELFIA (Wallac), usando un anticuerpo de antifosfotirosina etiquetado con Eu con la modificación de que el tampón de ensayo DELFIA se complementó con MgCl_{2} 1 mM para la dilución del anticuerpo. Se leyó la fluorescencia con resolución temporal en un fluorómetro DELFIA Wallac 1232. Se calculó la concentración de cada compuesto durante inhibición al 50% (CI_{50}) mediante regresión no lineal usando software de análisis de datos XL Fit.
Se sometieron a ensayo quinasas Flt-1, KDR y bFGFR en Hepes 50 mM de pH 7,0, MgCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 10 mM, NaF 1 mM, DDT 1 mM, 1 mg/ml de BSA, ATP 2 \muM y biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH_{2} 0,42 \muM; se añadieron quinasas Flt-1, KDR y bFGFR a 0,1 \mug/mL, 0,05 \mug/mL o 0,1 \mug/mL, respectivamente.
Se sintetizó y sometió a ensayo cada uno de los siguientes compuestos usando los procedimientos descritos anteriormente:
3-{5-[2-(etilanilino)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-aminofenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 3-{6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-1H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; 4-hidroxi-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona; 3-[5-(3-amino-1-pirrolidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona; N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona; 3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-4-quinolincarbonitrilo; 4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[6-(3-amino-1-pirrolidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-N,N-dimetil-1H-bencimidazol-5carboxamida; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-6-carboximidamida; 4-amino-3-[5-(4 morfolinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-2-1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(dimetilamino)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(1-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(2-tienil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinil)propoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[hidroxi(oxido)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(1-metil-3-piperidinil)oxi]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona; 4-amino-6-[hidroxi(oxido)amino]-3-(5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3(1H-bencimidazol-2-il)-6-(2-piridinilmetoxi)-2(1H)-quinolinona; 4-amino-6-fluoro-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-6-fluoro-2(1H)quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(metilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(etilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimiclazol-2-il)-4-((2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(4-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(4-fluoroanilino)-2(1H)-quinolinona; 4-(1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 3(1H-bencimidazol-2-il)-4-(1H-bencimidazol-6-ilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-anilino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-metoxiamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(1H-imidazol-5-ilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(4morfolinilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-hidrazino-2(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-metoxietil)amino]-3-[6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-hidroxietil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-(metoxiamino)-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(3-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{[2(dimetilamino)etil]amino}-3-(5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(tetrahidro-2furanilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona; 4-{2-(metilamino)etil]amino}-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4(3-pirrolidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-amino-4-metilpentil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona; 4-[(2-amino-3-metilbutil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxibenzo[g]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,3-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin 2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3S)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(3R)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-2-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-piperazin-1-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(piridin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-metil-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)ona; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-fluoro-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-il}quinolin-2(1H)-ona; {4-[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-bencimidazol-6-il]piperazin-1-il}acetato de etilo; 4-amino-3-{6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 3-[6-(4-acetilpiperazín-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-aminoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; ácido 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico; 4-amino-5-(metiloxi)3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3{6-[4-(1H-metiletil)piperazin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; ácido {4[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-il]piperazin-2il}acético; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2,2]oct-3-ilamino]-3-(1,H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2[(dimetilamino)metil-5-metilmorfolin-4-il}-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-morfolinil-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(1-metilpiperidin-3il)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-5-[(piridin-4-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il) ,5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1H-bencimidazol-2-il}-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-dicloro-3-{5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 3-{5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-1H-bencimidazol-2-il)quinolin 2(1H)-ona; 4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{6-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[6-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1Himidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3-[5-([4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-6-nitroquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-[5-(1-oxidotiomorfolin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 3-{5[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-4-aminoquinolin-2(1H)ona; 4-amino-3-{5-([(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-(((3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-([4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo; 4-amino-3-{5-(1,3'-bipirrolidin-1'-il)-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(piridin-3-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5,6-bis(metiloxi)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3{5-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)ona; 4-amino-3-{5-[(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-{[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metiloxi)metil]pirrolidin-3-il]amino}-1H-bencimidazol2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-5-fluoro-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona; 4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]amino}piperidina-1-carboxilato de etilo; 4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3-(5-tien-2-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N,N-dimetil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida; 4-amino-6-yodo-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-amino-3-(5-(2[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloro-6-yodoquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-carbonitrilo; 4[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-bis(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-dicloroquinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxamida; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(3-hidroxipropil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7(dimetilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-([2-(dimetilamino)etil]amino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(3-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona; 1-[4[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-carboxamida; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 6-(3-acetilfenil)-4-[(3R)-1-azabiciclo[2-2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-5-cloroquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-(ciclopropilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona; N-{3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinonil-6-il]fenil}acetamida; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-7-(1H-imidazol-2-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-piridin-2iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-piperidin-1-ilquinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etilo; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(1-benzotien-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(2H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-pirrolidin-1-ilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7il]piperidin-3-carboxilato de etilo; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-etilfenil)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-metilpropil)amido]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-(2,4-diclorofenil)-3-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-6-[3-(trifluorometil)pbenil]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-hidroxi-3-(1Himidazo[4,5-b]quinolin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-hidroxi-3-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; 4[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-2-il]benzamida; N-{(3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6il]fenil}acetamida; ácido 3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; N-(3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]fenil)acetamida; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloro-5-(2-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona; 4[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-7-carbonitrilo; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[4-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]benzamida; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-7-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2)oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-yodoquinolin-2(1H)-ona; ácido 3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico; ácido 4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-7-piperidin-1-il-1,2-dihidroquinolin-6il]benzoico; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] 3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(metiloxi)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metil-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-[3(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([2(dimetilamino)etil]amino}l-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piperidin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piperidin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-([(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-{([(2S)-2-amino-3S-metilbutil]amino})-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 4-({([4-(aminometil)fenil]metil})amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4il-1H-bencinaidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-{([(1R)-1(aminometil)propil]amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il})quinolin-2(1H)-ona; 4-{([(1S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]amino})-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([3-(4metilpiperazin-1-il)propil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-([1(fenilmetil)piperidin-4-il]amino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-1-bencimidazol-2-il)-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)4-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([3-(1Himidazol-1-il)propil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piridin-4ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([2-(metilamino)etil])amino}-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([(2metil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol-5-il)metil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 4-{([(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino})-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-({([4-(aminometil)fenil]metil})amino)-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-{([2-(metilamino)etil]amino})-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-([3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-([1-(fenilmetil)piperidin-4-il]amino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-5-(4-metilpiperaxin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-2-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2)oct-3-ilamino]-7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona; 7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimzdazol-2-il]-4-{([(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]amino})quinolin-2(1H)-ona; 6cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-{([(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino})quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({([(2S)-1-etilpirrolidin-2il]metil)amino})-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 6-cloro-4-({([(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil})amino)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona; 4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[4(metiloxi)fenil]quinolin-=2(1H)-ona; y 6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-1azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
Cada uno de los compuestos anteriores mostraron un valor de CI_{50} de menos de 10 \muM con respecto a VEGFR1, VEGFR2 y bFGF.
Debe entenderse que los compuestos orgánicos según la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Como las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de las formas tautoméricas posibles, debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica de la estructura descrita.
Debe entenderse que la invención no está limitada a las formas de realización expuestas en la presente memoria descriptiva para ilustración, sino que comprende todas dichas formas de las mismas que se encuentran dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Chiron Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Derivados de quinolinona
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P62793
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 01973722.0-2117 PCT/US 0142131
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 2001-09-11
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/232.159
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 2000-09-11
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C-terminal amidado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Gly Gly Gln Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Val Leu Pro Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His His His His His His}

Claims (11)

1. Un procedimiento para sintetizar un compuesto 4-amino sustituido de estructura I, que comprende:
hacer reaccionar un 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir con un 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir y una base o un ácido de Lewis, en el que se proporciona el compuesto 4-amino sustituido de estructura I y el compuesto 4-amino sustituido de estructura I tiene la siguiente estructura:
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde,
Y es un grupo -NR^{12}R^{13};
Z es un grupo NR^{14};
R^{1}, R^{2},R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22}, grupos -S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}
R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{9} y R^{14} son H;
R^{12} es H;
R^{13} es H;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N
(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{18},R^{23},R^{24} y R^{25} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -NHOH, grupos
-N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre el grupo constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir;
y además en donde al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} se seleccionan entre el grupo constituidos por grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -OR^{19} donde R^{19} se selecciona entre el grupo constituido por grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR^{20}R^{21} donde R^{21} se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)H(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; y grupos -C(=O)R^{25} donde R^{25} se selecciona entre el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir reacciona con el 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir y el ácido de Lewis.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el acido de Lewis es tetracloruro de estaño.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir reacciona con el 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir y la base.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la base es bis(trimetilsilil)amida de litio.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende la adición de bis(trimetilsilil)amida de litio al 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir en tetrahidrofurano, y la adición a continuación de 2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende proporcionar el 2-bencimidazolil-2-acetato de etilo sustituido o sin sustituir mediante la reacción de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo con una 1,2-fenilenediamina sustituida o sin sustituir.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la reacción de clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo con una 1,2-fenilenediamina sustituida o sin sustituir comprende agitar el 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo con la 1,2-fenilenediamina sustituida o sin sustituir en etanol a una temperatura de 90ºC.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, que además comprende la reacción de 2-cianoacetato de etilo con etanol para producir el clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo.
10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto 4-amino sustituido de estructura I es 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencilmidazol-2-il]quinolin-2(H)-ona.
11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido de Lewis es tetracloruro de estaño o la base es bis(trimetilsilil)amida de litio.
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