EA006711B1 - Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы - Google Patents

Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA006711B1
EA006711B1 EA200300354A EA200300354A EA006711B1 EA 006711 B1 EA006711 B1 EA 006711B1 EA 200300354 A EA200300354 A EA 200300354A EA 200300354 A EA200300354 A EA 200300354A EA 006711 B1 EA006711 B1 EA 006711B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
groups
substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA200300354A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300354A1 (ru
Inventor
Пол Ренхауэ
Сабина Пекки
Тим Махаевски
Синтия Шейфер
Кларк Тэйлор
Билл МакКреа
Крис МакБрайд
Элиза Джазан
Original Assignee
Чирон Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чирон Корпорейшн filed Critical Чирон Корпорейшн
Publication of EA200300354A1 publication Critical patent/EA200300354A1/ru
Publication of EA006711B1 publication Critical patent/EA006711B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описаны органические соединения, имеющие формулы I и II, где значения радикалов определены в настоящем описании. Фармацевтические композиции включают органические соединения или фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель и могут быть получены смешиванием указанных органических соединений или фармацевтически приемлемых солей данных органических соединений с носителем и водой. Способ лечения пациента предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится, в основном, к лечению заболеваний, характеризующихся ангиогенезом, включая рак. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, характеризующихся активностью тирозинкиназ рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста. Настоящее изобретение относится к небольшим молекулам ингибиторов тирозинкиназы рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста, к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, к способам лечения пациентов указанными фармацевтическими композициями и способам получения указанных композиций и ингибиторов.
Предпосылки создания изобретения
Капилляры присутствуют почти во всех тканях организма человека и снабжают эти ткани кислородом и питательными веществами, а также удаляют побочные продукты. В нормальных условиях, эндотелиальные клетки, выстилающие капилляры, не делятся, и поэтому число или размер капилляров у взрослого человека обычно не увеличиваются. Однако в некоторых нормальных условиях, например при повреждении тканей или во время некоторых периодов менструального цикла, начинается быстрая пролиферация капилляров. Этот процесс образования новых капилляров из уже присутствующих кровеносных сосудов известен как ангиогенез или образование новых сосудов. См. Бо1ктаи 1. 8с1еп!Шс Атепсап 275, 150-154 (1996). Ангиогенез в процессе заживления раны является примером патофизиологического образования новых сосудов во время жизненного цикла взрослого человека. В процессе заживления раны дополнительные капилляры обеспечивают снабжение тканей кислородом и питательными веществами, стимулируют образование грануляцию ткани и способствуют удалению побочных продуктов. После завершения процесса заживления раны обычно наблюдается регресс капилляров. ЬутЬоиееак1 А. Уаеси1аг Епбо1йе11а1 Оготе!й Бас!оге апб 1йе1г Весер!оге ίη ЕтЬгуое, Аби1!е апб ίη Итоге Асабетк П1ееейа!юп, υηίуегейу о! Некшкц Мо1еси1аг/Сапсег Вю1оду ЬаЬога1огу аиб Эерайтеп1 о! Ра1йо1оду, Наайтап 1пе1йи!е, (1999).
Ангиогенез также играет важную роль в росте раковых тканей. Известно, что после того, как скопление из раковых клеток достигнет определенного размера, по грубой оценке, диаметра 1-2 мм, раковые клетки должны снабжаться кровью для дальнейшего роста опухоли, поскольку диффузии не достаточно для адекватного снабжения раковых клеток кислородом и питательными веществами. Поэтому, предполагается, что ингибирование ангиогенеза может способствовать остановке роста раковых клеток.
Тирозинкиназы рецепторов (ВТК) представляют собой трансмембранные полипептиды, которые регулируют зависящий от внешних условий рост и дифференцировку клеток и способствуют ремодуляции и регенерации тканей взрослого организма. Мие!опеп Т. е! а1., 1. Се11 Вю1оду 129, 895-898 (1995) уап бег Оеег, Р. е! а1. Апп Веу. Се11 Вю1. 10, 251-337 (1994). Сообщалось, что полипептидные лиганды, известные как факторы роста или цитокины, активируют ВТК. Передача сигнала ВТК предусматривает связывание с лигандом и изменение конформации во внешнем домене рецептора, которое приводит к его димеризации. ЬутЬоиееак1 А. Уаеси1аг Епбо1йе11а1 Оготе!й Бас!оге апб !йей Весер!оге т ЕтЬгуое, Аби1!е апб т Итоге Асабетю П1ееейа1юп, ишуегейу о! Не1ешк1, Мо1еси1аг/Сапсег Вю1оду ЬаЬога1огу апб ЭераПтеп! о! Ра1йо1оду, Наайтап 1п81йи!е, (1999), и11г1сН А. е! а1., Се11 61, 203-212 (1990). Связывание этого лиганда с ВТК приводит к трансфосфорилированию рецептора в специфических тирозиновых остатках и к последующей активации каталитических доменов для фосфорилирования цитоплазматических субстратов. См. ниже.
Существует два подсемейства ВТК, специфических к сосудистому эндотелию. Ими являются подсемейство васкулярных эндотелиальных факторов роста (УЕОБ) и подсемейство рецепторов Ие. ВТК класса III включают УЕОБВ-1, УЕОБВ-2 и УЕОБВ-3. 8ЫЬиуа М. е! а1., Опсодепе 5, 519-525 (1990); Тегтап В. е! а1., Опсодепе 6, 1677-1683 (1991); Аргейкоуа О. е! а1., Сапсег Вее. 52, 746-748 (1992).
Члены подсемейства УЕОБ, как было описано, способны индуцировать сосудистую проницаемость и пролиферацию эндотелиальных клеток, и, кроме того, было показано, что они являются главными индукторами ангиогенеза и образования сосудов. Беггага N. е! а1., ЕпбосгшоБ Веу. 18, 4-25 (1997). Известно, что УЕОБ, включая УЕОБВ-1 и УЕОБВ-2, специфически связывается с ВТК. ЭеУг1ее С. е! а1., 8с1епсе 255, 989-991 (1992); Ошпп Т. е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8сг 90, 7533-7537 (1993). УЕОБ стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток и индуцирует ангиогенез как ш уйго, так и ш у1уо. Соппо1у Ό. е! а1., 1. Вю1. Сйет. 264, 20017-20024 (1989); Соппо11у Ό. е! а1., 1. С1т. 1пуее!. 84, 1470-1478 (1989); Беггага N. е! а1. Епбосппо Вете. 18, 4-25 (1997); Ьеипд Ό. е! а1., 8с1епсе 246, 1306-1309 (1989); Р1оие! 1. е! а1., ЕМВО 1. 8, 3801-3806 (1989).
Поскольку известно, что ангиогенез играет важную роль в развитии рака и регулируется УЕОБ и УЕОБ-ВТК, было предпринято много попыток разработать терапевтические средства, являющиеся антагонистами УЕОБ-ВТК и поэтому способные ингибировать или замедлять ангиогенез, и, по всей вероятности, препятствовать или прекращать пролиферацию опухоли.
Сообщалось, что широкий ряд химических соединений и композиций обладает активностью против одного из нескольких УЕОБ-ВТК. В качестве примеров могут служить хинолиновые производные, такие как производные, описанные в XVО 98/13350, аминоникотинамидные производные (см. например, XVО 01/55114), антисмысловые соединения (см. например, XVО 01/52904), пептидомиметики (см. например,
-1006711 \νϋ 01/52875), хинозалиновые производные (см. например, патент США № 6258951), моноклональные антитела (см. например, ЕР 1086705 А1), различные 5101520-тетраарилпорфирины и 51015триарилкорролы (см. например, νθ 00/27379), гетероциклические производные алкансульфоновых и алканкарбоновых кислот (см. например, ΌΕ19841985), оксиндолилхиназолиновые производные (см. например, νθ 99/10349), 1,4-диазаантрациновые производные (см. например, патент США № 5763441), циннолиновые производные (см. например, νθ 97/34876) и различные индазольные соединения (см. например, νθ 01/02369 и νθ 01/53268).
Различные индолил-замещенные соединения были недавно описаны в νθ 01/29025, νθ 01/62251 и в νθ 01/62252, а различные бензимидазолильные соединения были недавно описаны в νθ 01/28993. Как сообщалось, данные соединения способны ингибировать, модулировать и/или регулировать передачу сигнала от тирозинкиназ рецептороного или нерецепторного типа. Некоторые из описанных соединений содержат хинолоновый фрагмент, связанный с индолильной или бензимидазолильной группой.
Синтез 4-гидроксихинолоновых и 4-гидроксихинолиновых производных описан в ряде публикаций. Так, например, икта1пе18 е! а1. описывают синтез 3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолина. икгатей I. е! а1., Те!. Ье!!. 42, 7747-7748 (1995); икгате!8 I. е! а1., КЫш1уа СеЮгоЫкйс11С5кП<11 §оеб1пп, 2, 239-241 (1992). икгатей также описывает синтез других 4-гидроксихинолонов и тиоаналогов, таких как 1Н-2-оксо-3-(2-бензимидазолил)-4-гидроксихинолин, обладающих противосудорожной и антитироидной активностью. икгате!8 I. е! а1., КЫш1уа Се!его!81кНсНе8к1кН §оеб1пн, 1, 105-108 (1993); икгате15 I. е! а1., КЫш1уа Се1его!81кПс11е8к1кН §оебшп, 1, 1105-1108 (1993); икгатеК I. е! а1., Сйет. Не!егосус11с Сотр. 33, 600-604, (1997).
Синтез различных хинолиновых производных описан в νθ 97/48694. Раскрыты такие соединения, которые способны связываться с рецептором ядерного фактора и поэтому они могут быть использованы для стимуляции пролиферации остеобластов и образования кости. Также раскрыты такие соединения, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения заболеваний, ассоциированных с семейством рецепторов ядерного фактора.
В νθ 92/18483 описаны различные хинолиновые производные, в которых бензольное кольцо хинолона замещено серусодержащей группой. Раскрыты такие соединения, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях и лекарственных препаратах.
Описаны хинолоновые и кумариновые производные, которые могут быть использованы для различных целей, не связанных с медициной и получением фармацевтических средств. Получение хинолоновых производных для использования в фотополимеризуемых композициях или для придания люминесцентных свойств, описано в патенте США № 5801212, выданном Окато!о е! а1., и в 1Р 8-29973, 1Р 743896, 1Р 6-9952, 1Р 63-258903, ЕР 797376 и ΌΕ 23 63 459.
Несмотря на исследование ряда химических соединений, которые могут быть использованы в терапии как антагонисты УЕСЕ-КТК, получение соединений, которые ингибируют пролиферацию капилляров, рост опухолей и/или тирозинкиназу рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста, а также композиций, содержащих такие соединения, остается актуальным. Необходимо также разработать способы введения указанных соединений и фармацевтических композиций пациентам, нуждающимся в таком введении.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, к способам получения фармацевтических композиций и к способам лечения пациентов данными фармацевтическими композициями и соединениями.
Настоящее изобретение относится к первой группе соединений, имеющих структуру I. Настоящее изобретение также относится к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров. Структура I имеет следующую формулу:
где в первой группе соединений
Υ выбран из -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -НК.12К13-групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп,
-2006711 замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или ЫЯ14-групп;
К1, Я2, Я3 и Я4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп Н, С1, Вг, Р, I, -СЫ, -ΝΟ2, -ОН, -ОЯ15-групп, -ЫЯ16Я17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп или -С(=О)Я18-групп;
Я5, Я6, Я7 и Я8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, -ΝΟ2, -ОН, -ОЯ19-групп, -ЫЯ20Я21-групп, -8Н, -8Я22-групп, -8(=О)Я23-групп, -8(=О)2Я24-групп, -СЫ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Я25-групп замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я9 и Я14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
Я10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп,
-С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -Ы(арил)(гетероциклил)-групп,
-С(=О)ЫН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы( гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
Я11 выбран из Н, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)групп, -Ы(арил)(гетероциклил)-групп, -О-алкильных групп, О-арильных групп, гетероциклилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
Я12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
Я13 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, за-3006711 мещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)МН2, -С(=О)МН(алкил)-групп, -С(=О)МН(арил)-групп, -С(=О)М(алкил)2групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклилильных групп, -С(=О)О-гетероциклилильных групп, -С(=О)МН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил )2-групп,
-С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклоалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С (=О)ЯН (алкил)-групп, -С(=О)МН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, МН(гетероциклил)-групп, Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)№2, -С(=О)МН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2групп, -С(=О)М(алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)МН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп;
К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2-, -МН(алкил)-групп, -NН(арил)-групп, -Малкил)2-групп. -Марил)2-групп. -^алкил)(арил)-групп, -NН(гетероциклил)-групп, -^гетероциклил)(алкил)-групп, -^гетероциклил)(арил)-групп, -^гетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, гетероциклилоксигрупп, -NНОН, -Ν (алкил)ОН-групп, -Марил)ОН-групп, -^алкил)О-алкильных групп, ^(арил)О-алкильных групп, -^алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Изобретение относится ко второй группе соединений, имеющих структуру I, к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров.
Во второй группе соединений
Υ выбран из -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -NК12К13-групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или неза
-4006711 мещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламин оалкильных, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или ЫК14-групп;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -СЫ, -ΝΟ2, -ОН, -ОК15-групп, -ЫК16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)К18групп;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп Н, С1, Вг, Г, I, -ΝΟ2, -ОН, -ОК19-групп, -ЫК20К21-групп, -8Н-, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -СЫ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)К25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 выбран из группы, состоящей из -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламин о групп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп,
-С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)ЫН(гетероциклил)групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
К11 выбран из Н, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)групп, -О-алкильных групп, -О-арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных
-5006711 ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О) О-гетероциклильных групп, -С(=О)ЫН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О) Ы(арил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арило к сиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К14 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О^Н(алкил)-групп, -С(=О^Н(арил)-групп, -С(=О)Малкил)2-групп. -С(=О)Марил)2-групп. -С(=О)^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -С(=О)NН(алкил)-групп, -С(=О)NН(арил)-групп, -С(=О)Малкил)2-групп, -С(=О)Марил)2групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)NН(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп,
-С(=О)^алкил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2-, -NΗ(алкил)-групп, -NΗ(арил)-групп, -Малкил)2-групп, -Марил)2-групп, -^алкил)(арил)-групп, -ΝΗ(π> тероциклил)-групп, -^гетероциклил)(алкил)-групп, -^гетероциклил)(арил)-групп, -Мгетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -NΗОΗ, -Малкил)ОН-групп, -Марил)ОН-групп, ^(алкил)О-алкильных групп, ^(арил)О-алкильных групп, ^(алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Изобретение относится к третьей группе соединения, имеющих структуру I, к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров.
В третьей группе соединений
Υ выбран из -ОН, -§Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, ^К12К13групп, -ΟΝ, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алке-6006711 нильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных ал кил амин о ал кильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или КК14-групп;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ΟΝ, -ΝΟ2, -ОН, -ОК15-групп, -ЫК16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)К18групп;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ΝΟ2, -ОН, -ОК19-групп, -ЫК20К21-групп, -8Н-, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -ΟΝ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламин оалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)К25групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, С(=О)-арильных групп, -С(=О)Оалкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=Ο)NН2, -С(=Ο)NН(алкил)-групп, -С(=Ο)NН(арил)групп, -С(=О^(алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2, -ЫН(алкил)групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=Ο)NН(гетероциклил)-групп, -С(=О^(гетероциклил)2-групп, -С(=О^(алкил)(гетероциклил)-групп или -С(=О^(арил) (гетероциклил)-групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -ЖарилУ-групп. -Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -№Н(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламино-7 алкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН(арил)-групп, -С(=О) И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-О-гетероциклильных групп, -С(=О)ИН(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О) ИН(арил)-групп, -С(О)И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН(арил)-групп, -С(=О)И( алкил)2-групп, -С (=О)И(арил)2групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)ИН (гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)И (арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2-, -ИН(алкил)-групп, -NН(арил)-групп, -Малкил)2-групп. -Марил)2-групп. -И(алкил)(арил)-групп, -ИН(гетероциклил)-групп, -И(гетероциклил)(алкил)-групп, -И(гетероциклил)(арил)-групп, -И(гетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ИНОН, -Малкил)ОН-групп, -И(арил) ОН-групп, -И(алкил)О-алкильных групп, -И(арил)О-алкильных групп, -И(алкил)О-арильных групп или -И(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В третьей группе соединений по меньшей мере один из К5, К6, К7 и К8 выбран из замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных ал-8 коксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -ОК19-групп, где К19 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О) НН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -νκ20κ21 -групп, где К20 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; -НК20К21-групп, где К21 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН(алкил)-групп, -С(=О)NН(арил)-групп, -С(=О)Н(алкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; или -С(=О)К25-групп, где К25 выбран из Н, -ΝΉ2-, -NН(алкил)-групп, -NН(арил)-групп, -Н(алкил)2-групп, -Марил)2-групп. -Н(алкил)(арил)-групп, -NН(гетероциклил)-групп, -Н(гетероциклил)(алкил)-групп, -Н(гетероциклил) (арил)-групп, -Н(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Изобретение относится к четвертой группе соединения, имеющих структуру I, к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров.
В четвертой группе соединений
Υ выбран из -ОН, -8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -ΝΚ12Κ13групп, -СН замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или НК14-групп;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, -СН -НО2, -ОН, -ОК15-групп, -НК16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)К18-групп;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, -НО2, -ОН, -ОК19-групп, -НК20К21-групп, -8Н-, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -СН замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, заме-9006711 щенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О) К25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -ί’(=Ο)ΝΗ2. -С(=О^Н(алкил)-групп, -ί’(=Ο)ΝΗ (арил)-групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2-, -ΝΗ (алкил)-групп, -НН(арил)-групп, -Малкил)2-групп, -^алкил)(арил)-групп, -Марил)2-групп, -С(=О) НН(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О^(алкил)(гетероциклил)-групп или
-С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2-, -НН(алкил)-групп, -НН(арил)-групп, -Малкил)2-групп, -Марил)2-групп, -^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ЫЩгетероциклил^групп, -Мгетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных амин оалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С^О^Щалкил^групп, -С(=Ο)NΗ(арил)-групп, -С(=О)Малкил)2групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-Огетероциклильных групп, -С(=Ο)NΗ(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)Малкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=Ο)NΗ2, -С^О^Щалкил^групп, -С(=Ο)NΗ(арил)-групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О^(арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незаме
-10006711 щенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н. замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН(арил)-групп, -С(=О)И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, -С(=О)гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С (=О)ИН(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп,
-С(=О)И(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкиль ных групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2-, -Р1Н(алкил)-групп, -NН(арил)-групп, -И(алкил)2-групп, -И(арил)2-групп, -И(алкил)(арил)-групп,
-NН(гетероциклил)-групп, -И(гетероциклил)(алкил)-групп, -И(гетероциклил)(арил)-групп, -И(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ИНОН, -И(алкил)ОН-групп, -Марил)ОН-групп, -И(алкил)О-алкильных групп, -И(арил)О-алкильных групп, -И(алкил)О-арильных групп или -И(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В четвертой группе соединений по меньшей мере один из К1, К2, К3 или К4 представляет -ОК15группу, где К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
Предпочтительными соединениями первой, второй или третьей групп, описанных выше, являются соединения, в которых Ζ представляет -ΝΒ.14. Предпочтительным соединением четвертой группы также является соединение, в котором Ζ представляет -ИК10-группу.
Предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых Υ представляет -ОК10-группу, -ИК12К13-группу или замещенную или незамещенную алкинильную группу.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, -ИО2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп и замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К6 или К7 представляют алкильную группу. Другими предпочтительными соединениями указанных четырех групп являются соединения, в которых К6 или К7 представляют -ОК19группу, где К19 представляет алкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу или гетероциклилалкильную группу.
Предпочтительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых К1 представляет -ОК15-группу, где К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или не
-11006711 замещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил) (арил)аминоалкильных групп.
Изобретение относится к соединениям, имеющим структуру II. Настоящее изобретение также относится к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров. Структура II имеет следующую формулу:
П где в первой группе соединений
Υ выбран из Н, -ОН, -ОК10-групп, -8Н, -8К11, -ЫК12К13-групп, -СЫ, -С(=О)-К14-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных или замещенных, незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
X1, X2, X3 и X4 выбраны из С или Ν, и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет Ν;
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ЫО2, -СЫ, -ОН, -ОК15-групп, -ЫК16К17-групп, -С(=О)К18-групп, -8Н, -8К19-групп, -8(=О)К20групп, -8(=О)2К21-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламин оалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; где К5 отсутствует либо представляет Н, если X1 представляет Ν; К6 отсутствует либо представляет Н, если X2 представляет Ν; К7 отсутствует либо представляет Н, если X3 представляет Ν; и К8 отсутствует либо представляет Н, если X4 представляет Ν;
К9 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ЫН2, замещенных или незамещенных ал кил амин о групп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)К, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О) ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2-, -ЫН (алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)
-12006711
МН(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)М(алкил)(гетероциклил)-групп или
-С(=О)М(арил)(гетероциклил)-групп;
Я11 и Я19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп;
Я12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
Я13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О) О-арильных групп, -0(=0)ΝΗ2, -С(=О^Н(алкил)-групп, -С(=О)NН(арил)-групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О^(алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-О-гетероциклильных групп, -С(=О)NН(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)Малкил)(гетероциклил)-групп, С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я14 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, -NН(алкил)-групп, -NН(арил)-групп, -^алкил)2-групп, -^арил)2-групп, -^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -NН(гетероциклил)-групп, -Мгетероциклил)2групп, -^алкил)(гетероциклил)-групп или -Марил)(гетероциклил)-групп;
Я12 и Я13, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо;
Я15 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О) ΝΗ2, -С(=О)NН(алкил)-групп, -С(=О)NН(арил)-групп, -С (=О^ (алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я16 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
Я17 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН(алкил)-групп, -С(=О^Н(арил)-групп, -С(=О) ^алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О) О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)Огетероциклильных групп, -С(=О)NН(гетероциклил)-групп, -С(=О)^гетероциклил)2-групп, -С(=О)Малкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или NН2-гρупп;
Я16 и Я17, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо; и
-13006711
К18, К20 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2, -ΝΗ(αΛкил)-групп, -Е1Н(арил)-групп, -Малкил)2-групп. -Марил)2-групп. -Малкил)(арил)-групп. замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещецных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ΝΗΟΗ, -^алкил)ОН-групп, ^(арил)ОН-групп, -Малкил)Оалкильных групп, -Марил)О-алкильных групп, -Малкил)О-арильных групп или -Марил)О-арильных групп.
Предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, также являются соединения, где Υ выбран из Н, -ОН, -ОК10-групп или -ХЙ?2К13-групп.
Другими предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где по меньшей мере два из X1, X2, X3 и X4 представляют С, и соответствующими заместителями К5, К6, К7 и К8 является водород, и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет Ν, а остальные заместители являются такими, как описано выше.
Еще более предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где К6 и К7 представляют алкильную группу, и остальные заместители являются такими, как описано выше.
Другими соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где К6 и К7 представляют -ОК15-группу, где К15 представляет алкильную, арильную, гетероциклильную или гетероциклоалкильную группу, и остальные заместители являются такими, как описано выше.
Другими соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Другими соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, где К2 выбран из Н, Е, С1, -ΝΟ2, замещенных или незамещенных гетероциклиьных групп, или замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп.
Фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются композиции, которые включают любое из соединений, описанных выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Способ лечения пациента, нуждающегося во введении ингибитора тирозинкиназы рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста, предусматривает введение эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения пациенту, нуждающемуся в этом.
Другие объекты, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют как антагонисты тирозинканаз рецептороного типа, и более конкретно, как ингибиторы функции ЬЕОЕ и/или УЕОЕ-КТК. Соединения настоящего изобретения могут быть включены в фармацевтические композиции, которые могут быть использованы для лечения пациентов, нуждающихся во введении ингибитора УЕОЕ-КТК, и, в частности, в конкретных вариантах своего осуществления, изобретение относится к композициям и способам ослабления капиллярной пролиферации и лечения рака.
В настоящей заявке используются следующие аббревиатуры и определения.
Аббревиатура УЕОЕ означает васкулярный эндотелиальный фактор роста.
Аббревиатура КТК означает тирозинкиназу рецептора.
Аббревиатура УЕОЕ-КТК означает тирозинкиназу рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста.
Аббревиатура Είΐ-1 означает Етк-подобную тирозинкиназу-1, известную также как рецептор-1 васкулярного эндотелиального фактора роста или УЕОЕК1.
Аббревиатура КОК означает рецептор, содержащий домен с киназным участком, также известный как рецептор-2 васкулярного эндотелиального фактора роста или УЕОЕК2.
Аббревиатура ЬЕОЕ означает основный фактор роста фибробластов.
Аббревиатура ЬЕОЕК означает рецептор основного фактора роста фибробластов.
В основном, ссылка на определенный элемент, такой как водород или Н, означает, что имеются в виду все изотопы данного элемента. Так, например, если группа К определена как водород или Н, то это определение также включает дейтерий и тритий.
Термин незамещенный алкил означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомов. Данный термин включает алкильные группы с прямой цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Данный термин также означает разветвленные изомеры алкильных групп с прямой цепью, включая, но не ограничиваясь ими, нижеследующие группы, например -СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2 СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, -СН2С(СН3)3, -СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН(СН3) (СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, -СН2СН2С(СН3)3, -СН2 СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2, -СН(СН2СН3)СН(СН3)СН(СН3) (СН2СН3) и другие. Данный термин также включает циклические алкильные группы, такие как цикло
-14006711 пропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и указанные кольца, замещенные прямыми или разветвленными алкильными группами, определенными выше. Данный термин также означает полициклические алкильные группы, такие как, но не ограничивающиеся ими, адамантил, норборнил и бицикло [2,2,2]октил, и указанные кольца, замещенные прямыми или разветвленными алкильными группами, определенными выше. Так, например, термин незамещенные алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Предпочтительными незамещенными алкильными группами являются прямые или разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода. Более предпочтительно, незамещенные алкильные группы имеют от 1 до 10 атомов углерода, а еще более предпочтительно такие группы имеют от 1 до 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительными незамещенными алкильными группами являются прямые и разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил и -СН((СН3)2.
Термин замещенный алкил означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с атомами, не являющимися водородом и углеродом, такими как, но не ограничивающимися ими, атом галогена в галогенидах, такой как Р, С1, Вг и I, и атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в таких группах, как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах, как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, Ν-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах, как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенными алкильными также являются группы, в которых одна или несколько связей с атомом(ами) углерода или водорода заменены связью с гетероатомом, таким как кислород в карбонильных, карбоксильных и сложноэфирных группах, и азот в таких группах, как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительными замещенными алкильными группами являются, среди прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с углеродом или водородом заменена(ы) одной или несколькими связями с атомами фтора. Один из примеров замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, содержащие трифторметильную группу. Другими алкильными группами являются группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода так, что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную группу, алкоксигруппу, арилоксигруппу или гетероциклилоксигруппу. Другими алкильными группами являются алкильные группы, содержащие аминную, алкиламинную, диалкиламинную, ариламинную, (алкил)(арил)аминную, диариламинную, гетероциклиламинную, (алкил)(гетероциклил)аминную, (арил)(гетероциклил)аминную группу или дигетероциклиламинную группу.
Термин незамещенный арил означает арильную группу, не содержащую гетероатомов. Данный термин включает, но не ограничивается ими, группы, такие как, например, фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя термин незамещенный арил означает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, однако он не включает арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные группы или галогены, связанные с одним из атомов кольца, поскольку арильные группы, такие как толил, рассматриваются в данном описании как замещенные арильные группы, описанные ниже. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. Однако в исходном соединении незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, кислорода, азота и/или серы.
Термин замещенная арильная группа имеет те же значения, что и незамещенные арильные группы, подобно тому, как замещенные алкильные группы имеют те же значения, что и незамещенные алкильные группы. Однако термин замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических углеродов связан с одним из атомов, не являющихся углеродом или водородом, как описано выше, а также включает арильные группы, в которых один или более ароматических углеродов арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, определенной выше. Данный термин также относится к расположениям связей, где два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы, и которые определяют систему конденсированных колец (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Таким образом, термин замещенный арил включает, но не ограничивается ими, толил и гидроксифенил и т. п.
Термин незамещенный алкенил означает группы с прямой или разветвленной цепью и циклические группы, такие как группы, описанные для незамещенных алкильных групп, определенных выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода присутствует по меньшей мере одна двойная связь. Примерами являются, но не ограничиваются ими, винил, -СН=С(Н)(СН3), -СН=С(СН3)2,
-15006711
-С(СН3)=С(Н)2, -С(СН3)=С(Н)(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т. п.
Термин замещенный алкенил имеет те же значения, что и незамещенные алкенильные группы, подобно тому, как замещенные алкильные группы имеют те же значения, что и незамещенные алкильные группы. Термин замещенная алкенильная группа также включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан двойной связью с углеродом, связанным с другим углеродом, и группы, в которых один из атомов, не являющихся углеродом или водородом, связан с атомом углерода, не связанным двойной связью с другим атомом углерода.
Термин незамещенный алкинил означает группы с прямой или разветвленной цепью, такие как группы, описанные для незамещенных алкильных групп, определенных выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода присутствует по меньшей мере одна тройная связь. Примерами являются, но не ограничиваются ими, -СН^С(Н), -С=С(СН3), -СН=С(СН2СН3), -С(Н2)С=С(Н), -С(Н)2С=С(СН3) и -С(Н );С С(СН;СНи т.п.
Термин замещенный алкинил имеет те же значения, что и незамещенные алкинильные группы, подобно тому, как замещенные алкильные группы имеют те же значения, что и незамещенные алкильные группы. Термин замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся углеродом или водородом, связан тройной связью с атомом углерода, связанным с другим атомом углерода, и группы, в которых один из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, связан с атомом углерода, не связанным тройной связью с другим атомом углерода.
Термин незамещенный аралкил означает незамещенные алкильные группы, определенные выше, в которых водородная или углеродная связь незамещенной алкильной группы заменена связью с арильной группой, определенной выше. Так, например, незамещенной алкильной группой является метил (-СН3). Если атом водорода метильной группы заменен связью с фенильной группой, так, например, если углерод указанного метила связан с углеродом бензола, то такое соединение является незамещенной аралкильной группой (то есть бензильной группой). Таким образом, данный термин включает, но не ограничивается ими, группы, такие как бензил, дифенилметил и 1-фенилэтил (-СН(С5Н5)(СН3)) и т.п.
Термин замещенный аралкил имеет те же значения, что и незамещенные аралкильные группы, подобно тому, как замещенные алкильные группы имеют те же значения, что и незамещенные алкильные группы. Однако термин замещенная аралкильная группа также включает группы, в которых углеродная или водородная связь алкильной части указанной группы заменена связью с атомами, не являющимися атомами углерода или водорода. Примерами замещенных аралкильных групп являются, но не ограничиваются ими, -СН2С(=О)(С6Н5) и -СН2(2-метилфенил) и т.п.
Термин незамещенный гетероциклил означает как ароматические, так и неароматические кольца соединений, включая моноциклические, бициклические и полициклические кольца соединений, такие как, но не ограничивающиеся ими, хинуклидил, содержащий 3 или более атомов в кольце, из которых один или более являются гетероатомами, такими как, но не ограничивающимися ими, Ν, О и 8. Хотя термин незамещенный гетероциклил включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, однако он не включает гетероциклические группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные группы или галогены, связанные с одним из членов кольца, поскольку такие заместители, как 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклильными группами. Примерами гетероциклильных групп являются, но не ограничиваются ими, ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, пирролил, пирролинил, имидазолил, пираэолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-
1.2.4- триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.п.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетраэолил и т.п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, индолил, изоиндилил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например,
1.2.4- оксадиазолил, 1, 3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.), насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 13 атома азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4бензоксазинил и т.п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как, но не ограничивающиеся ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома серы и 1-16006711 атома азота, такие как, но не ограничивающиеся ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил и т.п.); дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил и т.п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничивающиеся ими, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие
1-2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т.п.); ненасыщенные 3-
8-членные кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома серы, такие как, но не ограничивающиеся ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1-2 атомы кислорода и 1-2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие 1-2 атома серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом кислорода и 1-2 атома серы, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильной группой также является описанная выше группа, в которой один или более атомов 8 в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Так, например, гетероциклильными группами являются тетрагидротиофен, оксид тетрагидротиофена и 1,1диоксид тетрагидротиофена. Предпочтительные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 кольцевых членов. Более предпочтительными гетероциклильными группами являются морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом 8 связан с одним или более атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.
Термин замещенный гетероциклил означает незамещенную гетероциклильную группу, определенную выше, в которой один из кольцевых членов связан с атомом, не являющимся атомом водорода, как описано выше для замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примерами являются, но не ограничиваются ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил,
1-метилпиперазинил и 2-хлорпиридил и т.п.
Термин незамещенный гетероциклилалкил означает назамещенные алкильные группы, определенные выше, в которых водородная или углеродная связь незамещенной алкильной группы заменена связью с гетероциклильной группой, определенной выше. Так, например, незамещенной алкильной группой является метил (-СН3). Если атом водорода метильной группы заменен связью с гетероциклильной группой, например, если атом углерода указанного метила связан с атомом углерода 2 пиридина (один из атомов углерода, связанных с атомом Ν пиридина) или атомами углерода 3 или 4 пиридина, то такой заместитель является незамещенной гетероциклилалкильной группой.
Термин замещенный гетероциклоалкил имеет те же самые значения, что и незамещенные гетероциклилалкильные группы, подобно тому, как замещенные аралкильные группы имеют те же значения, что и незамещенные аралкильные группы. Однако замещенной гетероциклилалкильной группой также являются группы, в которых атом, не являющийся атомом водорода, связан с гетероатомом в гетероциклильной группе гетероциклилалкильной группы, например, с таким как, но не ограничивающимся им, атом азота в пиперидиновом кольце пиперидиналкильной группы.
Термин незамещенный алкиламиноалкил означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой водородная или углеродная связь заменена связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и незамещенной алкильной группой, определенной выше. Так, например, незамещенной алкильной группой является метил (-СН3). Если атом водорода метильной группы заменен связью с атомом азота, который связан с атомом водорода и этильной группй, то полученное соединение представляет собой -СН2-Ы(Н)(СН2СН3), которое является незамещенной алкиламиноалкильной группой.
Термин замещенный алкиламиноалкил означает незамещенную алкиламиноалкильную группу, определенную выше, за исключением того случая, когда одна или более связей с атомом углерода или водорода в одной или обеих алкильных группах заменены связью с атомом, не являющимся атомом углерода или водорода, как описано выше для замещенных алкильных групп, за исключением того случая, когда связь с атомом азота во всех алкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все алкиламиноалкильные группы, как замещенные. Однако замещенные алкиламиноалкильные группы не включают группы, в которых водород, связанный с атомом азота данной группы, заменен атомом, не являющимся углеродом и водородом.
Термин незамещенный диалкиламиноалкил означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой углеродная связь или водородная связь заменены связью с атомом азота, который связан с двумя другими одинаковыми или различными незамещенными алкильными группами, определенными выше.
Термин замещенный диалкиламиноалкил означает незамещенную диалкиламиноалкильную группу, определенную выше, в которой одна или более связей с атомом углерода или водорода в одной или нескольких алкильных группах заменены связью с атомом, не являющимся углеродом или водородом, как описано для замещенных алкильных групп. Связь с атомом азота во всех диалкиламиноалкильных группах сама по себе не определяет все диалкиламиноалкильные группы, как замещенные.
Термин незамещенный гетероциклилоксиалкил означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой углеродная связь или водородная связь заменены связью с атомом кислорода, который связан с незамещенной гетероциклильной группой, определенной выше.
-17006711
Термин замещенный гетероциклилоксиалкил означает незамещенную гетероциклилоксиалкильную группу, определенную выше, в которой связь с атомом углерода или водорода алкильной группы указанной гетероциклилоксиалкильной группы находится у атома, не являющегося углеродом и водородом, как описано выше для замещенных алкильных групп, или в которой гетероциклильной группой указанной гетероциклилоксиалкильной группы является замещенная гетероциклильная группа, определенная выше.
Термин незамещенный ариламиноалкил означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой углеродная или водородная связь заменена связью с атомом азота, который связан, по меньшей мере с одной незамещенной арильной группой, определенной выше.
Термин замещенный ариламиноалкил означает незамещенную ариламиноалкильную группу, определенную выше, за исключением того случая, когда либо алкильная группа ариламиноалкильной группы является замещенной алкильной группой, определенной выше, либо арильная группа ариламиноалкильной группы является замещенной алкильной группой, за исключением того случая, когда связи с атомом азота во всех ариламиноалкильных группах сами по себе не определяют все ариламиноалкильные группы как замещенные. Однако замещенные ариламиноалкильные группы не включают группы, в которых водород, связанный с атомом азота данной группы, заменен атомом, не являющимся углеродом и водородом.
Термин незамещенный гетероциклиламиноалкил означает незамещенную алкильнуго группу, определенную выше, в которой углеродная или водородная связь заменена связью с атомом азота, который связан по меньшей мере с одной незамещенной гетероциклильной группой, определенной выше.
Термин замещенный гетероциклиламиноалкил означает незамещенные гетероциклиламиноалкильные группы, определенные выше, в которых гетероциклильной группой является замещенная гетероциклильная группа, определенная выше, и/или алкильной группой является замещенная алкильная группа, определенная выше. Связи с атомом азота во всех гетероциклиламиноалкильных группах сами по себе не определяют все гетероциклиаминоалкильные группы как замещенные. Однако замещенные гетероциклиламиноалкильные группы не включают группы, в которых водород, связанный с атомом азота данной группы, заменен атомом, не являющимся углеродом и водородом.
Термин незамещенный алкиламиноалкокси означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой углеродная или водородная связь заменена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и в которой другая углеродная или водородная связь незамещенной алкильной группы находится у атома азота, который связан с атомом водорода и с незамещенной алкильной группой, определенной выше.
Термин замещенный алкиламиноалкокси означает незамещенные алкиламиноалкоксигруппы, определенные выше, в которых связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, заменена одной или несколькими связями с атомами, не являющимися углеродом и водородом, как описано выше для замещенных алкильных групп, и/или, когда водород связанный с аминогруппой, связан с атомом, не являющимся углеродом и водородом, и/или, когда алкильная группа, связанная с атомом азота амина, связана с атомом, не являющимся углеродом и водородом, как описано выше для замещенных алкильных групп. Присутствие функциональных амино- и алкоксигрупп во всех алкиламиноалкоксигруппах, само по себе, не определяет все указанные группы как замещенные алкиламиноалкоксигруппы.
Термин незамещенный диалкиламиноалкокси означает незамещенную алкильную группу, определенную выше, в которой водородная или углеродная связь заменена связью с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, и в которой другая углеродная или водородная связь незамещенной алкильной группы находится у арома азота, который связан с двумя другими одинаковыми или различными незамещенными алкильными группами, определенными выше.
Термин замещенный диалкиламиноалкокси означает незамещенную диалкиламиноалкоксигруппу, определенную выше, в которой связь с атомом углерода или водорода алкильной группы, связанной с атомом кислорода, который связан с исходным соединением, заменена одной или несколькими связями с атомами, не являющимися углеродом и водородом, как описано выше для замещенных алкильных групп, и/или, когда одна или более алкильных групп, связанных с атомом азота амина, связана с атомом, не являющимся углеродом и водородом, как описано выше для замещенных алкильных групп. Присутствие функциональных амино- и алкоксигрупп во всех диалкиламиноалкоксигруппах, само по себе ,не определяет все указанные группы как замещенные диалкиламиноалкоксигруппы.
Термин незамещенный гетероциклилокси означает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода заменена связью с кольцевым атомом какой-либо другой незамещенной гетероциклильной группы, определенной выше.
Термин замещенный гетероциклилокси означает гидроксильную группу (-ОН), в которой связь с атомом водорода заменена связью с кольцевым атомом какой-либо другой замещенной гетероциклильной группы, определенной выше.
Термин защищенный, относящийся к гидроксильным группам, аминогруппам и сульфгидрильным группам, означает формы этих функциональных групп, имеющие защиту от нежелательного взаи
-18006711 модействия обеспечиваемую защитной группой, известной специалистам в данной области, такой как группы, описанные в Рго1ес11уе Огоирз т Огдашс 8уп1Ре818, Огеепе, Τ.ν.; νπΐδ, Р.О.М. .1о11п νί^ν & 8оп8, №\ν Уогк, ΝΥ (3гб ЕбШоп, 1999), и такие группы могут быть присоединены или удалены в соответствии с методиками, описанными в указанной работе. Примерами защищенных гидроксильных групп являются, но не ограничиваются ими, силиловые эфиры, например, эфиры, полученные взаимодействием гидроксильной группы с реагентом, такие как, но не ограничивающиеся ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые эфиры, такие как, но не ограничивающиеся ими, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограничивающиеся ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примерами защищенных аминогрупп являются, но не ограничиваются ими, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и т.п. Примерами защищенных сульфгидрильных групп являются, но не ограничиваются ими, тиоэфиры, такие как 8-бензилтиоэфир и 8-4-пиколилтиоэфир; замещенные 8-метиловые производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и т.п.
Термин фармацевтически приемлемая соль включает соль, образованную неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой, либо аминокислотой с основными или кислотными свойствами. Солями неорганических оснований настоящего изобретения являются, например, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, или алюминий; и аммиак. Солями органических оснований настоящего изобретения являются, например, соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина и триэтаноламина. Солями неорганических кислот настоящего изобретения являются, например, соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Солями органических кислот настоящего изобретения являются, например, соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты. В соответствии с настоящим изобретением, солями аминокислот с основными свойствами являются, например, соли аргинина, лизина и орнитина. Аминокислотами с кислотными свойствами являются, например, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
В общих чертах, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру I. Настоящее изобретение также относится к таутомерам данных соединений, к фармацевтически приемлемым солям данных соединений и к фармацевтически приемлемым солям данных таутомеров. Структура I имеет следующую формулу:
Предпочтительными соединениями, имеющими структуру I, являются соединения, входящие в одну из четырех групп.
В первой группе соединений
Υ выбран из -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -НК12К13-групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или ΝΚ14-;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп Н, С1, Вг, Р, I, -СН -НО2, -ОН, -ОК15-групп, -НК16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, заме
-19006711 щенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, или С(=О)К18-групп;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, -ЫО2, -ОН, -ОК15-групп, -ЫК20К21-групп, -8Н, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -СЫ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)К25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп,
-С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -ΝΗ2, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -Ы(арил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)ЫН (гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы (арил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
К11 выбран из Н, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)групп, -Ы(арил)(гетероциклил)-групп, О-алкильных групп, О-арильных групп, гетероциклилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О) Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклилильных групп, -С(=О)-О-гетероциклилильных групп, -С(=О)ЫН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп;
-20006711
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклоалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН(алкил)-групп, -С(=О) ХН(арил)-групп, -С(=О^(алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2-групп, С(=О)^алкил)(арил)-групп, -ЯН(гетероциклил)-групп, -^гетероциклил)2-групп, -^алкил)(гетероциклил)-групп, -^арил)(гетероциклил)групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЯН2, -С(=О)ХН(алкил)-групп, -С(=О)ХН(арил)-групп, -С(=О^(алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)ХН(гетероциклил)-групп, -С(=О)М гетероциклил)2-групп, -С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп или -С(=О)^алкил)(гетероциклил)-групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2-, -ЫН(алкил)-групп, -ХН(арил)-групп, -^алкил)2-групп, ^(арил)2-групп, -^алкил)(арил)-групп, -ЯН(гетероциклил)-групп, -^гетероциклил)(алкил)-групп, -^гетероциклил)(арил)-групп, -^гетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, гетероциклилоксигрупп, -№НОН, -Ν (алкил)ОН-групп, ^(арил)ОН-групп, -^алкил)О-алкильных групп, ^(арил)О-алкильных групп, -№(алкил)О-арильных групп или ^(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I включают вторую группу соединений, имеющих заместители, описанные ниже:
Υ выбран из -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -ХК?2К13-групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или ХК14-групп;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Е, I, -ΟΝ, -№О2, -ОН, -ОК15-групп, -ХК16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных
-21006711 или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)К18групп;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп Н, С1, Вг, Р, I, -ΝΘ2, -ОН, -ОК19-групп, -НК20К21-групп, -8Н-, -§К22-групп, -§(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -СН замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)К25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 выбран из группы, состоящей из -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН(алкил)-групп, -С(=О)НН(арил)-групп,
-С(=О)Н(алкил)2-групп, С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(арил)-групп, -ΝΉ2-, -НН(алкил)-групп, -Н1Н(арил)-групп, -Н(алкил)2-групп, -Н(алкил)(арил)-групп, -Н(арил)2-групп, -С (=О)НН(гетероциклил)групп, -С(=О)Н(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Н(арил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп;
К11 выбран из Н, -ΝΉ2-, -НН(алкил)-групп, -НН(арил)-групп, -Н(алкил)2-групп, -Н(арил)2-групп, -Н(алкил)(арил)-групп, -НН(гетероциклил)-групп, -Н(гетероциклил)2-групп, -Н(алкил)(гетероциклил)групп, -О-алкильных групп, -О-арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп; -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН(алкил)-групп, -С(=О)НН(арил)-групп, -С(=О)Налкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -Ο(=Θ)Ν (алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-О-гетероциклильных групп, -С(=О)НН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Н(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Н(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К14 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных
-22006711 или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=Ο)NН2, -С(=Ο)NН(алкил)-групп, -С(=Ο)NН(арил)-групп, -С(=О)^алкил)2-групп, -С(=О^(арил)2-групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О^Н2, -С(=О^Н(алкил)-групп, -С (=О^Н(арил)-групп, -С(=О^(алкил)2-групп, -С(=О)^арил)2групп, -С(=О)^алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкиль ных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=Ο)NН(гетероциклил)-групп, -С(=О^(гетероциклил)2-групп, -С(=О)^арил)(гетероциклил)-групп,
-С(=О)^алкил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΉ2-, -МН(алкил)-групп, -Ж(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп,
-NН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)(алкил)-групп, -Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -№НОН, -Ы(алкил)ОН-групп, -Ν (арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы I включают третью группу соединений, имеющих заместители, выбранные из указанных ниже:
Υ выбран из -ОН, -8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОК10-групп, -С(=О)-К11-групп, -ЫК12К13групп, ΌΝ, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкмльных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или НК|4-групп;
К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Г, I, ΌΝ, -ΝΘ2, -ОН, -ОК15-групп, -ИН16К17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, за
-23006711 мещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)К18;
К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, -ИО2, -ОН, -ОК19-групп, -ИК20К21-групп, -8Н-, -§К22-групп, -§(=О)К23-групп, -§(=О)2К24-групп, -СИ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О) К25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ИН2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О) О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН(арил)групп, -С(=О)И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -ИН2-, -ИН(алкил)групп, -ИН(арил)-групп, -И(алкил)2-групп, -И(алкил)(арил)-групп, -И(арил)2-групп, -С(=О)ИН(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп или -С(=О)И(арил) (гетероциклил)-групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ИН2-, -ИН(алкил)-групп, -ИН(арил)-групп, -И(алкил)2-групп, -И(арил)2-групп, -И(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ИН(гетероциклил)-групп, -И(гетероциклил)2-групп, -И(алкил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ИН2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН(арил)-групп, -С(=О) И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-О-гетероциклильных групп, -С(=О)ИН(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп, С(=О)И(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
-24006711
Я15 и Я19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламин оалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)ЫН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
Я , Я , Я и Я могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ЫН2-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)(алкил)-групп, -Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ЫНОН, -Ы(алкил)-ОН-групп, -Ы(арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
Я22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В третьей группе соединений по меньшей мере один из Я5, Я6, Я7 и Я8 выбран из замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)амин оалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -ОЯ19-групп, где Я19 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН(алкил)-групп, -С(=О)ЫН(арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)амино-25006711 алкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; -ЫК20В21-групп, где В20 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; -ЫК20В21-групп, где В21 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)NН2, -С(=О)NН(алкил)-групп, -С(=О)NН (арил)-групп, -С(=О)Ы(алкил)2-групп, -С(=О)Ы(арил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(арил)-групп, -С(=О)Оалкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп; или -С(=О)В25-групп, где В25 выбран из Н, -N42-, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)(алкил)-групп,
-Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
Еще в одном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которых заместители, описанные ниже, определяют четвертую группу соединений, где Υ выбран из -ОН, -8Н, алкилтиогрупп, арилтиогрупп, -ОВ10-групп, -С(=О)-Вп-групп, -ЫВ12В13групп, -СЫ, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных ал коксиал кильных групп или замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп;
Ζ выбран из О, 8 или ЫВ'-групп;
В1, В2, В3 и В4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Б, I, -СЫ, -ЫО2, -ОН, -ОВ15-групп, -ЫВ16В17-групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп или -С(=О)В18-групп;
В5, В6, В7 и В8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Б, I, -ЫО2, -ОН, -ОВ19-групп, -ЫК^^-групп, -8Н-, -8В22-групп, -8(=О)В23-групп, -8(=О)2В24-групп, -СЫ, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)В25-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
В9 и В14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ЫН2, замещенных
-26006711 или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп или -С(=О)-арильных групп;
К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН(алкил)-групп, -С(=О)ИН (арил)-групп, -С(=О)И(алкил)2-групп, -С(=О)И(арил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(арил)-групп, -ΝΉ2-, -ΝΉ (алкил)-групп, -ИН(арил)-групп, -И(алкил)2-групп, -И(алкил)(арил)-групп, -И(арил)2-групп, -С(=О) ИН(гетероциклил)-групп, -С(=О)И(гетероциклил)2-групп, -С(=О)И(алкил)(гетероциклил)-групп или
-С(=О)И(арил)(гетероциклил)-групп;
К11 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΉ2-, -ИН(алкил)-групп, -ИН(арил)-групп, -И(алкил)2-групп, -И(арил)2-групп, -И(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -И(гетероциклил)2-групп, -И(алкил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных арильных групп;
К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О) О-арильных групп, -С(=О)МН2, -С^О^ЩалкилХгрупп, -С(=О)МН(арил)-групп, -С^О^алкилХ-групп, -С(=О)^арил)2-групп, -С^О^алкилХарилХгрупп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)-Огетероциклильных групп, -С(=О)МН(гетероциклил)-групп, -С^О^^етероциклилХ-групп, -С(=О)Малкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)МарилХгетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)МН2, -С^О^ЩалкилХгрупп, -С^О^ЩарилХгрупп, -С^О^алкилХ-групп, -С^О^арилХ-групп, С^О^алкилХарилХгрупп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп;
К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)МН2, -С(=О)МН(алкил)-групп, -С(=О)МН(арил)-групп, -С^О^алкилХ-групп, -С(=О)^арил)2групп, -С(=О)МалкилХарилХгрупп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещен
-27006711 ных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил) (арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)ЫН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Ы(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп;
23 24 25
К , К , К и К могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ЫН2, -ЫН(алкил)-групп, -ЫН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -ЫН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)(алкил)-групп, -Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ЫНОН, -Ы(алкил)ОН-групп, -Ы(арил) ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)О-арильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп; и
К22 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В четвертой группе соединений по меньшей мере один из К1, К2, К3 или К4 представляет -ОК15группу, где К15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил)аминоалкильных групп.
В первой, второй или третьей группе соединений Ζ предпочтительно представляет -ЫК14-группу и более предпочтительно, если К14 представляет Н. Предпочтительными соединениями четвертой группы также являются соединения, в которых Ζ представляет -ЫК10-группу и более предпочтительно если К10 представляет Н.
В первой, второй, третьей и четвертой группе соединений Υ предпочтительно представляет -ОК10группу, -ЫК12К13-группу или замещенную или незамещенную алкинильную группу или более предпочтительно -ЫК12К13-группу. В более предпочтительных соединениях первой группы, Υ представляет -ЫК12К13-группу, где К12 представляет Н. В более предпочтительных соединениях второй и третьей группы, Υ представляет -ЫК12К13-группу, где один или оба из К12 и К13 представляют Н.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй и третьей групп являются соединения, в которых Υ выбран из -Ы(СН3)2, -ЫН(СН3), -ЫН(Сн2СН3), -Ы(СН2СН3)2, -ЫН(арил)-групп, -Ы(арил)2групп, -ЫНЫН2, -ЫНЫ(СН3)2, -Ы(СН3)ЫН(СН3), -ЫН(СН2)тЫН2-групп, -ЫН(СН2)тЫН(алкил)-групп, -ЫН(СН2)тЫ(алкил)2-групп, -Ы(алкил)(СН2)тЫН2-групп, -Ы(алкил)(СН2)тЫН(алкил)-групп, -Ы(алкил) (СН2)тЫ(алкил)2-групп, -ЫН(СН2)т(гетероциклил)-групп, -Ы(алкил)[(СН2)т(гетероциклил)] -групп, -ЫН(СН2)тОН-групп, -ЫН(СН2)тОСН3-групп, -ЫНСН2СН(ЫН2)СН((СН3)2, -ЫН(2-аминоциклогексил), -ЫН(циклогексил), -ЫНОСН3, -ЫН(Ы-морфолинил), -ЫН(хинуклидил), а в частности -ЫН(хинуклид-3ил), или группы, где К12 и К13, взятые вместе, могут образовывать замещенное или незамещенное насыщенное 5- или 6-членное Ν-содержащее кольцо, где т равно целому числу от 2 до 4, такому как 2, 3 или 4, и η равно целому числу от 0 до 3, такому как 0, 1, 2 или 3.
Более предпочтительными соединениями первой, второй и третьей групп также являются соединения, в которых Υ выбран из таких групп, как -NН(5-бензимидазолил), -^(^^^(0¾)¾ -ХН(СН2)2ОН, -NН(СН2)(4-имидазолил), -ХН(СН2)(3-имидазолил), -ХН(СН2)(4-пиридил), -NН(СН2)(2-пиридил), -МН(СН2)(3-пиридил), -NН(СН2)(2-тетрагидрофуранил), -NН(СН2)(4-пипериднил), -ХН(СН2)(3-пиперидинил), -NН((СН3)2[2-(N-метилпирролидинил)], -NН(СН2)2(2-пирролидинил), -МЩСНДР-Щ-метилпирролидинил)], -NН(СН2)(2-пирролидинил), -NН(3-пиперидинил) или -ХН(3-пирролидинил).
Предпочтительными соединениями первой и второй групп являются соединения, в которых все К1, К , К , К , К , К и К представляют Н. Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп. Другими предпочтительными со
-28006711 единениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К1 выбран из Р, С1, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. Конкретными примерами являются -ОСН3, -ОСН2 СН2(№морфолинил), -Ν-морфолинил, -Ν-цис-диалкилморфолинил, -№(4-алкил)пиперазинил, -ОСН2 СН^(алкил)2-групп, -ОСН2СН2NН(алкил)-групп, -ОСΗ2СΗ2NΗ2, -ОСΗ2СΗ2NΗ(арил)-групп, -ОСН2 СН^(арил)2-групп, -ОСН2СН^(алкил)(арил)-групп, алкоксигрупп, -О-(4-пиперидинил), -О-[4-(1-алкил) пиперидинил]-групп, -О-[3-(1-алкил)пиперидинил]-групп, -О-[3-хинуклидинил]-, -ОСН2(2-пиридил)-, -ОСН2(4-пиридил)-, -О-(3-пирролидинил)- или -О-[3-(1-алкил)пирролидинил]-групп.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К2 выбран из Р, С1, -ΝΘ2, -ОСН3, -Ν-морфолинила, Ν-цис-диалкилморфолинила, -М(4-алкил)пиперазинила или -ОСН2(2-пиридила). Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К2 выбран из Р, С1, -ΝΘ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп. Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К2 выбран из Р, С1, -ΝΘ2, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкилариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных алкилариламиноалкоксигрупп.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, в которых К6 представляет алкильную группу, имеющую от одного до четырех атомов углерода. В других предпочтительных соединениях первой, второй, третьей и четвертой групп К7 представляет алкильную группу, имеющую от одного до четырех атомов углерода. Другими предпочтительными соединениями четвертой группы являются соединения, в которых К6 или К7 представляют группу -ОК19, где К19 представляет алкильную группу, арильную группу, гетероциклильную группу или гетероциклилалкильную группу.
В других предпочтительных соединениях первой, второй, третьей и четвертой групп К6 или К7 представляет -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группу, где с.| равно 0, 1, 2, 3 или 4, и более предпочтительно, если гетероциклильной группой указанной -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группы является гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного тетрагидрофурана, замещенного или незамещенного тетрагидротиофена, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
В группах, включая гетероциклильные группы, указанный гетероциклил может быть присоединен различными способами. Так, например, в -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группе гетероциклильная группа может быть связана с метиленовым углеродом -ОСН2(СН2)ч-группы -ОСН2(СН2)ч(гетероциклила) через различные атомы кольца. Неограничивающим примером группы, где с.| равен 1, и гетероциклильной группой является тетрагидрофуран, может быть группа, представленная формулой -ОСН2СН2(тетрагидрофуранил), которая соответствует двум нижеследующим структурам:
Ш
IV
-29006711 где структура III представляет собой группу, которая может быть обозначена -ОСН2СН2(2тетрагидрофуранил)-группой, а структура IV представляет собой группу, которая может быть обозначена -О-СН2СН2(3-тетрагидрофуранил)-группой. Если гетероциклической группой является Ν-содержащий гетероцикл, такой как, но не ограничивающийся им, пиперидин, пиперазин, морфолин или пирролидин, то указанный гетероцикл может быть связан с углеродом метилена через кольцевой атом углерода или через атом азота в кольце Ν-содержащего гетероцикла. Предпочтительными являются обе группы. Если гетероциклической группой является пиперидин и с.| равно 2 для -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группы, то возможными и предпочтительными являются следующие структуры:
Структура V является примером -О(СН2)3(№пиперидинил) или -О(СН2)3(1-пиперидинил)-группы. Структура VI является примером -О(СН2)3(2-пиперидинил)-группы. Структура VII является примером -О(СН2)3(3-пиперидинил)-группы. Структура VIII является примером -О(СН2)3(4-пиперидинил)-группы. Если гетероциклической группой является пиперазин и с.| равен 1 для -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)группы, то возможными и предпочтительными являются следующие структуры:
Структура IX является примером -О(СН2)2(2-пиперазинил)-группы и структура Х является примером -О(СН2)2(1-пиперазинил)- или -О(СН2)2(№пиперазинил)-группы. Если указанной гетероциклической группой является морфолин, и с.| равен 1 для -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группы, то возможными и предпочтительными являются следующие структуры:
Структура XI является примером -О(СН2)2(3-морфолинил)-группы, структура XII является примером -О(СН2)2(4-морфолинил)- или -О(СН2)2(№морфолинил)-группы, и структура XIII является примером -О(СН2)2(2-морфолинил)-группы. Было также отмечено, что, если указанной группой является пирролидин и с.| равен 1, то подходящие структуры включают -О(СН2)2(1-пирролидинил) или -О(СН2)2(№ пирролидинил), -О(СН2)2(2-пирролидинил) и -О(СН2)2(3-пирролидинил).
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, где по меньшей мере один из К5, К6, К7 и К8 представлет замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, более конкретно, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или Ν, и еще более конкретно, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, выбранную из морфолина, пиперазина, пиперидина, 1,2,3-триазола,
1,2,4-триазола, тетразола, пирролидина, пиразола, пиррола, тиоморфолина, тиоморфолина, в котором атом 8 тиоморфолиновой группы связан с одним или несколькими атомами О, гомопиперазина, бензимидазола, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, тиофена, фурана, пирана, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана или пиридина.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, где по меньшей мере один из К19 или К21 выбран из замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, (алкил)(арил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, включая -СН2(СН2)рNН2-группы,
-30006711
-СН2(СН2)рЫН(алкил)-группы, -СН2(СН2) ρΝΗ (арил) -группы, -СН2(СН2)р^алкил)2-группы,
-СН2(СН2)рЫ(арил)2-группы, -СН2(СН2)рЫ(алкил)(арил)-группы или -СН2(СН2) р(гетероциклил)-группы, где р равно целому числу от 0 до 4, и гетероциклильной группой -СН2(СН2)р(гетероциклил)-группы является Ν-содержащий гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенных или незамещенных пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного иэотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Другими предпочтительными соединениями первой, второй, третьей и четвертой групп являются соединения, где Я25 выбран из замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, -ΝΗ2, -МН(алкил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -МН(арил)-групп, -Ы(арил)2групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, -МН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)(алкил)-групп, -Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп или Ν-содержащих гетероциклов. В таких соединениях, Ν-содержащие гетероциклы связаны с углеродом карбонила -С(=О)-Я25-группы либо через атом азота, либо через атом углерода в кольцах Ν-содержащих гетероциклов. В более предпочтительных соединениях такого типа, Ν-содержащий гетероцикл группы Я25 выбран из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенных или незамещенных пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Предпочтительными соединениями первой, третьей и четвертой группы соединений также являются соединения, в которых Я9 представляет Н.
Предпочтительными соединениями четвертой группы соединений являются соединения, где Я1 представляет -ОЯ15-группу, где Я15 выбран из замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил) аминоалкильных групп.
Другими особо предпочтительными ингибиторами УЕСР-ЯТК являются соединения, имеющие структуру II, таутомеры данных соединений, фармацевтически приемлемые соли данных соединений и фармацевтически приемлемые соли данных таутомеров. Структура II имеет следующую формулу:
В соединениях, имеющих структуру II, Υ выбран из Н, -ОН, -ОЯ10-групп, -§Н, -8Я11, -ЫЯ12Я13групп, -ΟΝ, -С(=О)-Я14-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных аралкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или
-31006711 незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп.
В предпочтительных соединениях структуры II Υ выбран из Н, -ОН, -ОК9-групп или -№НПК12групп. Более предпочтительно, Υ представляет -НК.пК12-группу. Еще более предпочтительно, Υ пред11 12 11 12 ставляет -ΝΡ К -группу, где оба К и К представляют водород. В других предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, Υ выбран из -Ы(СН3)2, -ХН(СН3), -ХН(СН2СН3), -Ы(СН2СН3)2, -ЫН(арил)групп, -Ы(арил)2-групп, -ΝΗΝΗ2, -ΝΗΝ(ΓΗ;), -Ν(ΟΗ3)ΝΗ(ΟΗ3), -ИЩСЩкМ^-групп, -ИЩСЩ)™ ЫЩалкил^групп, -ХН(СН2)тХ(алкил)2-групп, -N(алкил)(СΗ2)тNΗ2-групп, -Ы(алкил) (СН2)тЫН(алкил)групп, -N(алкил)(СΗ2)тN(алкил)2-групп, -NΗ(СΗ2)т(геτероциклил)-групп, -Ы(алкил)[(СН2)т(гетероциклил)]-групп, -ИЩСН^ОН-групп, -NΗ(СΗ2)тОСН3-групп, -ΝΗί^ΝΗ^αΐ^ -ИН(2-аминоциклогексил), -ХЩциклогексил), -ХНОСН3, -ХН(К-морфолинил), -ЫЩхинуклидил), в частности -И^хи^^ид^-ил), и групп, где К11 и К12, взятые вместе, могут образовывать замещенное или незамещенное насыщенное 5- или 6-членное Ν-содержащее кольцо, где т равно 2, 3 или 4, и η равно 0, 1, 2 или
3. Еще более предпочтительными соединениями данного типа являются соединения, в которых Υ выбран из таких групп, как -ХН(5-бензимидазолил), -ΝΗ^Η2)2Ν(№3)2, -ΜΗ^Η^^Η, -NΗ(СΗ2)(4-имидазолил), -NΗ(СΗ2)(3-имидазолил), -NΗ(СΗ2)(4-пиридил), -NΗ(СΗ2)(2-пиридил), -NΗ(СΗ2)(3-пиридил), -ΝΗ(ί.Ή2) (2-тетрагидрофуранил), -NΗ(СΗ2)(4-пипериднил), -NΗ(СΗ2)(3-пиперидинил), -NΗ(СΗ2)2[2-(N-метилпирролидинил)], -NΗ(СΗ2)2(2-пирролидинил), -NΗ(СΗ2)[2-(N-метилпирролидинил)], -NΗ(СΗ2)(2-пирролидинил), -NΗ(3-пиперидинил) или -NΗ(3-пирролидинил).
В соединениях структуры II X1, X2, X3 и X4 выбраны из С или Ν, и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет Ν. В некоторых предпочтительных соединениях структуры II X1 представляет Ν, К5 либо отсутствует, либо представляет Н, а X2, X3 и X4 представляют С. В других предпочтительных соединениях структуры II X2 представляет Ν, К6 либо отсутствует, либо представляет Н, и X1, X3 и X4 представляют С. В других предпочтительных соединениях структуры II X3 представляет Ν, К7 либо отсутствует, либо представляет Н, и X1, X2 и X4 представляют С. В других предпочтительных соединениях структуры II X4 представляет Ν, К8 либо отсутствует, либо представляет Н, и X1, X2 и X3 представляют С.
В соединениях структуры II К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, С1, Вг, Р, I, -ЫО2, -СЫ, -ОН, -ОК15-групп, -ХК16К17-групп, -С(=О)К18, -8Η, 19 20 21
-8К -групп, -8(=О)К -групп, -§(=О)2К -групп, замещенных или незамещенных амидинильных групп, замещенных или незамещенных гуанидинильных групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалькильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных насыщенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. В соединениях структуры II К5 отсутствует или представляет Н, если X1 представляет Ν; К6 отсутствует или представляет Н, если X2 представляет Ν; К7 отсутствует или представляет Н, если X3 представляет Ν; и К8 отсутствует или представляет Н, если X4 представляет Ν.
Другие предпочтительные соединения имеют структуру II, где по меньшей мере один из К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 или К8 представляет замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, в более конкретных вариантах, замещенную или незамещенную гетероциклильную группу, выбранную из морфолина, пиперазина, пиперидина, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, тетразола, пирролидина, пиразола, пиррола, тиоморфолина, гомопиперазина, бензимидазола, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, тиофена, фурана, пирана, тетрагидротиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана и пиридина.
Другими еще более предпочтительными соединениями структуры II являются соединения, в которых К1, К1, К3 и К4 представляют Н. В некоторых более предпочтительных вариантах К1 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных
-32006711 диалкиламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп. В других предпочтительных соединениях К1 выбран из Р, С1, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диариламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкоксигрупп. Конкретными примерами являются -ОСН3, -ОСН2СН2(№морфолинил), -Ν-морфолинил, -Ν-цисдиалкилморфолинил, -Ы-(4-алкил)пиперазинил, -ОСН^Н^алкил^-группы, -ОСН2СН2NН(алкил)-группы, -ΟθΗ^Η2ΝΗ2, -ОСН2СН2NН(арил)-группы, -ОСН2СН^(арил)2-группы, алкоксигруппы, -Οί.Ή2ί.Ή2Ν (алкил)(арил)-группы, -О-(4-пиперидинил)-группы, -О-[4-(1-алкил)пиперидинил]-группы, -О-[3-(1алкил)пиперидинил]-группы, -О-[3-хинуклидинил]-, -ОСН2(2-пиридил)-, -ОСН2(4-пиридил)-, -О-(3пирролидинил)- или -О-[3-(1-алкил)пирролидинил]-группы или другие О-(гетероциклил)-группы, не перечисленные в данном абзаце.
В других соединениях, имеющих структуру II, К2 выбран из Р, С1, -ΝΟ2, -ОСН3, -Ν-морфолинила, Ν-цис-диалкилморфолинила, -Ы-(4-алкил)пиперазинила или -ОСН2(2-пиридила). В других соединениях, имеющих структуру II, К2 выбран из Н, Р, С1, -ΝΟ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп. Другими предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, в которых К2 выбран из Н, Р, С1, -ΝΟ2, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных алкил-, гетероциклил- или ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкил- и диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкилариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных алкил- или ариламиноалкоксигрупп, замещенных или незамещенных диалкил- и диари ламиноалкоксигрупп или замещенных или незамещенных алкилариламиноалкоксигрупп.
В некоторых предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, по меньшей мере два из X1, X2, X3 и X4 представляют С, и соответствующими заместителями К5, К6, К7 и К8 является водород, и по меньшей мере один из Х1, X2, X3 и X4 представляет Ν. В других предпочтительных соединениях, имеющих структуру II, три из К5, К6, К7 и К8 представляют водород, и один из Х1, X2, X3 и X4 представляет Ν. В других более предпочтительных соединениях структруры II, К6, К7 или оба К6 и К7 представляют алкильные группы, такие как группы, имеющие от одного до четырех атомов углерода. В других предпочтительных соединениях структуры II, К6 или К7 представляет -ΟΒι-ггруппу. где К14 представляет алкильную, арильную, гетероциклильную или гетероциклоалкильную группу. В других соединениях структруры II, К6 или К7 представляет -ΟСΗ2(СΗ2)^(гетероциклил)-группу, и с.| равно 0, 1, 2, 3 или 4. В более предпочтительных соединениях, в которых К6 или К7 представляет -ОСН2(СН2)ч(гетероциклил)-группу, гетероциклильная группа данной -ОСН2(СН2)п(гетероциклил)-группы является гетероциклом, выбранным из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пиперазина, за мещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенно го или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного
1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, тиоморфолина, в котором атом 8 тиоморфолиновой группы связан с одним или более атомами О, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного тетрагидрофурана, замещенного или незамещенного тетрагидротиофена, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
В соединениях структуры II К9 выбран из Н, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, -ХН2, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ί'^Ο)^ ^(^^алкильных групп или ^(^^арильных групп. Одной группой из особо предпочтительных соединений структуры II являются соединения, в которых К9 представляет водород. 10
В соединениях структуры II К10 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -Ο^Ο^, ^(^^алкильных групп,
-33006711
-С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН (алкил)-групп, -С(=О)К1Н(арил)-групп, -С(=О)Н(алкил)г-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, -С(=О)Н(алкил) (арил)-групп, -ΝΗ2-, -НН(алкил)-групп, -НН(арил)-групп, -Н(алкил)2-групп, -Н(алкил) (арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -С(=О)НН(гетероциклил)-групп, -С(=О)Н(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(гетероциклил)-групп или -С(=О)Н(арил)(гетероциклил)-групп.
В соединениях структуры II К11 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из замещенных или незамещенных алкильных групп или замещенных или незамещенных арильных групп, тогда как К12 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп.
В соединениях структуры II К13 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных груцп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиногрупп, замещенных или незамещенных ариламиногрупп, замещенных или незамещенных диалкиламиногрупп, замещенных или незамещенных диариламиногрупп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, -(=О)НН2, -С(=О)НН(алкил)-групп, -С(=О) НН(арил)-групп, -С(=О)Н(алкил)2-групп, -С(=О)Н(арил)2-групп, С(=О)Н(алкил)(арил)-групп, -С(=О)гетероциклильных групп, -С(=О)-О-гетероциклильных групп, -С(О)НН(гетероциклил)-групп, С(=О) Н(гетероциклил)2-групп, -С(=О)Н(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)Н(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп. К12 и К13, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо.
В соединениях структуры II К14 выбран из Н, -ОН, алкоксигрупп, арилоксигрупп, -ΝΗ2-, -К1Н(алкил)-групп, -НН(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -НН(гетероциклил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, -Ы(алкил)(гетероциклил)-групп или замещенных или незамещенных -Ы(арил)(гетероциклил)-групп.
В соединениях структуры II К15 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О^Н2, -С(=О)ПН(алкил)-групп, -С(=О)ПН(арил)-групп, -С^О^алкил^групп, -С^О^^рил^-групп, -С(=О)N(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных дигетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных (гетероциклил)(арил) аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп.
В соединениях структуры II К16 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклильных групп; и К17 выбран из Н, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)алкильных групп, -С(=О)-арильных групп, -С(=О)ПН2, -С^О^ЩалкилХгрупп, -С^О^ЩарилХгрупп, -С^О^алкилХ-групп, -С^О^арилХ-групп, -С^О^алкилХарилХгрупп, -С(=О)О-алкильных групп, -С(=О)О-арильных групп, замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (арил)(алкил)аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп, -С(=О)-гетероциклильных групп, -С(=О)О-гетероциклильных групп, -С(=О)ПН(гетероциклил)-групп, ^(^^(гетероциклил^-групп,
-С(=О)N(алкил)(гетероциклил)-групп, -С(=О)N(арил)(гетероциклил)-групп, замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных гидроксиалкильных групп, замещенных или незамещенных алкоксиалкильных групп, замещенных или незамещенных арилоксиал
-34006711 кильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклилоксиалкильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп или -NН2-групп. К16 и К17, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо.
И, наконец, в соединениях структуры II К , К и К могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, -ΝΗ2, -ХН(алкил)-групп, -№Н(арил)-групп, -Ы(алкил)2-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкил)(арил)-групп, замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ОН, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, замещенных или незамещенных арилоксигрупп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, -ИНОН, -Ы(алкил)-ОНгрупп, -Ы(арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы(алкил)Оарильных групп или -Ы(арил)О-арильных групп.
Соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, в которых К18 выбран из замещенных или незамещенных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, -ΝΗ2, -МН(алкил)-групп, -Ы(алкнл)2-групп, -№Н(арил)-групп, -Ы(арил)2-групп, -Ы(алкнл)(арил)-групп, -№Н(гетероциклил)-групп, -^гетероциклилХалкил^групп, -Ы(гетероциклил)(арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2групп или Ν-содержащих гетероциклов, и указанные Ν-содержащие гетероциклы связаны с углеродом карбонила -С(=О)-К18-группы либо через атом азота, либо через атом углерода в кольцах Ν-содержащих гетероциклов. В более предпочтительных соединениях, в которых К18 представляет Ν-содержащий гетероцикл, Ν-содержащий гетероцикл группы К18 выбран из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенных или незамещенных пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Другими предпочтительными соединениями, имеющими структуру II, являются соединения, в которых К15 или К27 выбраны из замещенных или незамещенных аминоалкильных групп, замещенных или незамещенных алкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диалкиламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных или незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклиламиноалкильных групп, включая -СН2(СН2)рИН2-группы, -СН2(СН2)рNН(алкнл)-группы, -СН2(СН2)рИН(арил)-группы, -СНДСНД^алкилХ-группы, -СН2(Сн2)^ (арил)2-группы, СН2(СН2)рN(алкнл)(арил)-группы или -СН2(СН2)р(гетероциклил)-группы, где р равно целому числу от 0 до 4, и гетероциклильной группой -СН2(СН2)р(гетероциклил)-группы является Νсодержащий гетероцикл, выбранный из замещенного или незамещенного морфолина, замещенного или незамещенного пирролидина, замещенных или незамещенных пиперазина, замещенного или незамещенного пиперидина, замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного 1,2,3-триазола, замещенного или незамещенного 1,2,4-триазола, замещенного или незамещенного тетразола, замещенного или незамещенного тиоморфолина, замещенного или незамещенного гомопиперазина, замещенного или незамещенного оксазолидин-2-она, замещенного или незамещенного пирролидин-2-она, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного изоксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного изотиазола, замещенного или незамещенного бензимидазола, замещенного или незамещенного бензоксазола или замещенного или незамещенного бензотиазола.
Соединения структуры I могут быть легко получены из простых исходных соединений, как показано в нижеследующих примерах. Соединения структуры I могут быть, в основном, получены с использованием бензола, замещенного нитрильными или карбоксильными группами, а также другими необязательными группами.
Соединения структуры I могут быть синтезированы из простых исходных соединений, как показано на схемах 1-4 и проиллюстрировано в примерах. Как показано на схеме I, соединения структуры I могут быть, в основном, получены с использованием ароматических соединений, замещенных амино- и карбоксильными группами.
-35006711
Схема 1
Как показано на схеме 1, замещенное ароматическое соединение, такое как замещенная или незамещенная 2-аминобензойная кислота может быть подвергнута взаимодействию с ацилгалогенидом, таким как метил 2-(хлоркарбонил)ацетат, с получением амида, который подвергают взаимодействию с замещенным или незамещенным 1,2-диаминобензолом. Полученным продуктом является 4гидроксизамещенное соединение структуры I. Каждому специалисту известно, что методика, представленная на схеме 1, может быть модифицирована для получения различных соединений.
Способ получения 4-аминозамещенных соединений структуры I показан на схеме 2. Как показано на схеме 2, ароматические соединения, замещенные амино- и нитрильными группами, могут быть использованы для синтеза 4-аминозамещенных соединений структуры I. Соединение, такое как этил 2цианоацетат, может быть подвергнуто взаимодействию с этанолом с получением гидрохлорида этил 3этокси-3-иминопропаноата. В результате последующего взаимодействия с замещенным или незамещенным 1,2-фенилендиамином получают замещенный или незамещенный этил 2-бензимидазол-2-илацетат. После взаимодействия замещенного или незамещенного этил 2-бензимидазол-2-илацетата с ароматическим соединением, имеющим амино- и нитрильную группу, например, замещенного или незамещенного
2-аминобензонитрила с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, или с кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид олова, получают замещенное или незамещенное 4-аминозамещенное соединение структуры I.
Схема 2
На схеме 3 проиллюстрирован общий способ синтеза 4-диалкиламино- и 4-алкиламиносоединений структуры I. На схеме 3 показано, что 4-гидроксизамещенные соединения структуры I могут быть превращены в 4-хлорпроизводное взаимодействием с оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом. Затем 4хлорпроизводное может быть подвергнуто взаимодействию с алкиламином или с диалкиламином с получением соответствующего 4-аклкиламино- или 4-диалкиламинопроизводного. После снятия защиты получают конечные 4-алкиламино- или 4-диалкиламиносоединения структуры I. Другими группами, которые таким образом могут взаимодействовать с 4-хлорпроизводным, являются, но не ограничиваются ими, КОН, К8Н и СиСЫ.
-36006711
Схема 3
Как показано на схеме 4, синтез соединений структуры I, имеющих Н, алкильную группу, арильную группу или гетероциклильную группу в положении 4, может быть осуществлен с использованием замещенного или незамещенного 2-бензимидазол-2-илацетата, полученного как показано на схемах 2 и 3.
Схема 4
Гетероароматические диамины могут быть использованы в качестве предшественников соединений структуры II. Синтез соединений структуры II, где Υ=Ν42, проиллюстрирован на схеме 5.
Схема 5
Соединение, такое как этилцианоацетат, может быть конденсировано с замещенным или незамещенным гетероциклом, содержащим две аминогруппы в ортоположении, таким как замещенный или незамещенный 1,2-диаминопиридин, с получением замещенного или незамещенного 2-имидазоло[5,4Ь]пиридин-2-илэтаннитрила, который затем может быть гидролизован в кислой среде с получением замещенного или незамещенного этил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетата. Альтернативно, замещенный или незамещенный этил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетат может быть получен из соединения, такого как гидрохлорид 3-этокси-3-иминопропаноата, и замещенного или незамещенного 1,2диаминопиридина. После осуществления реакции замещенных или незамещенных этил 2-имидазоло[5,4Ь]пиридин-2-илацетатов с ароматическим соединением, имеющим амино- и нитрильную группу, напри
-37006711 мер, замещенного или незамещенного 2-аминобензонитрила, с основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, получают замещенное или незамещенное соединение структуры II.
Настоящее изобретение также относится к композициям, которые могут быть получены смешиванием одного или нескольких соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, или таутомеров с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, связующими агентами, разбавителями или т.п., и которые могут быть использованы для лечения или ослабления ряда расстройств, ассоциированных с активностью УЕСР-КТК, и более конкретно для подавления ангиогенеза, ассоциированного с раком. Терапевтически эффективная доза означает количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, достаточное для ослабления симптомов данного расстройства. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены хорошо известными способами, такими как стандартные способы гранулирования, смешивания, растворения, инкапсулирования, лиофилизации, эмульгирования или измельчения в порошок и т.п. Указанные композиции могут быть получены в форме, например, гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, суппозиториев, инъекций, эмульсий, эликсиров, суспензий или растворов. Композиции настоящего изобретения могут быть получены для различных способов введения, например, таких как пероральное введение, введение через слизистую, ректальное введение или подкожное введение, а также внутриоболочечное, внутривенное, внутримышечное, внтурибрюшинное, интраназальное, внутриглазное или интравентрикулярное введение. Соединение или соединения настоящего изобретения могут быть также введены местно, а не системно, например, путем инъекции композиции пролонгированного высвобождения. Нижеследующие лекарственные формы даны в качестве примера и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Порошки, суспензии, гранулы, таблетки, драже, капсулы, гелевые капсулы и каплеты, используемые в виде твердых лекарственных форм, являются подходящими для перорального, трансбуккального и подъязычного введения. Они могут быть получены, например, смешиванием одного или нескольких соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, или таутомеров по меньшей мере с одной добавкой или с одним эксципиентом, таким как крахмал или другие добавки. Подходящими добавками или эксципиентами являются сахароза, лактоза, целлюлозный сахар, маннит, мальтит, декстран, сорбит, крахмал, агар, альгинаты, хитины, хитозаны, пектины, трагакантовая камедь, аравийская камедь, желатины, коллагены, казеин, альбумин, синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. Для облегчения введения, пероральные лекарственные формы могут, но необязательно, содержать другие ингредиенты, такие как неактивный разбавитель, или замасливатели, такие как стеарат магния, или консерванты, такие как парабен или сорбиновая кислота, или антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, токоферол или цистенин, дезинтегрирующий агент, связующие агенты, загустители, буферы, подсластители, отдушки или ароматизирующие агенты. Кроме того, для идентификации могут быть добавлены пищевые красители или пигменты. Таблетки и драже могут быть, кроме того, обработаны подходящими материалами для покрытия, известными в данной области.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий, взвесей и растворов, которые могут содержать неактивный разбавитель, такой как вода. Фармацевтические композиции могут быть получены в виде жидких суспензий или растворов с использованием стерильной жидкости, такой как, но не ограничивающейся ими, масло, вода, спирт и их комбинации. Для перорального или парентерального введения могут быть добавлены фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты и эмульгирующие агенты.
Как указывалось выше, суспензии могут включать масла. Такими маслами являются, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, кунжутное масло, масло семян хлопчатника, кукурузное масло и оливковое масло. Суспензионный препарат может также содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Суспензионные композиции могут включать спирты, такие как, но не ограничивающиеся ими, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. В суспензионных композициях могут быть также использованы эфиры, такие как, но не ограничивающиеся ими, поли(этиленгликоль), углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин; и кроме того, в суспензионных композициях может быть также использована вода.
Для назального введения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде спрея или аэрозоля, содержащего соответствующие растворители и другие соединения, такие как, но не ограничивающиеся ими, стабилизаторы, противомикробные агенты, антиоксиданты, рН-модификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы биологической доступности и их комбинации. Пропеллент для аэрозольной композиции может включать воздух, азот, двуокись углерода или низкокипящий растворитель на основе углеводорода. Соединение или соединения настоящего изобретения обычно вводят в форме аэрозольного спрея из ингалятора или т. п.
Инъецируемые лекарственные формы обычно включают водные суспензии или масляные суспензии, которые могут быть получены с использованием подходящего диспергирующего или смачивающего
-38006711 агента и суспендирующего агента. Формы для инъекций могут быть приготовлены в виде раствора или суспензии, которые получают с использованием растворителя или разбавителя. Подходящими растворителями или носителями являются стерилизованная вода, раствор Рингера или изотонический водный физиологический раствор. Альтернативно, стерильные масла могут быть получены в виде растворителей или суспендирующих агентов. Предпочтительно, чтобы масло или жирная кислота были нелетучими, например, такими как натуральные или синтетические масла, жирные кислоты, моно-, ди- или триглицериды.
Для инъекций фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме порошка, который может быть затем разведен подходящим раствором, описанным выше. Примерами таких порошков являются, но не ограничиваются ими, лиофилизованные порошки, порошки, осушенные на роторном испарителе, или порошки, осушенные путем распыления, аморфные порошки, гранулы, преципитаты или макрочастицы. Для инъекций такие композиции могут, но необязательно, содержать стабилизаторы, рНмодификаторы, поверхностно-активные вещества, модификаторы биологической доступности и их комбинации. Такие соединения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, такой как введение болюса или непрерывное вливание. Разовая лекарственная форма может содержаться в ампулах или в контейнерах для многократного использования.
Для ректального введения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме суппозиториев, мази, клизмы, таблетки или крема для высвобождения соединения в тонкий кишечник, сигмовидную кишку и/или в прямую кишку. Суппозитории для ректального введения получают смешиванием одного или нескольких соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров с приемлемыми носителями, например с маслом какао или полиэтиленгликолем, которые находятся в твердой фазе при нормальной температуре хранения, но в жидкой фазе при температурах, способствующих высвобождению лекарственного средства в организм, таких как температура прямой кишки. Масла могут быть также использованы для получения композиций типа мягких желатиновых капсул и суппозиториев. Вода, физиологический раствор, водная декстроза и подобные сахарные растворы, а также глицерины могут быть использованы для получения суспензионных композиций, которые могут также содержать суспендирующие агенты, такие как пектины, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, а также буферы и консерванты.
Помимо указанных типичных лекарственных форм, описанных выше, фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители, в основном, известны специалистам в данной области, и поэтому рассматриваются в настоящем изобретении. Такие наполнители и носители описаны, например, в руководстве Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1спсс5, Маск РиЬ. Со., Νο\ν 1ег8еу (1991), которое включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Композиции настоящего изобретения могут быть предназначены для кратковременного действия, быстрого действия, длительного действия и пролонгированного действия, как описано ниже. Так, например, указанные фармацевтические композиции могут быть также получены для регулируемого высвобождения или для медленного высвобождения.
Композиции настоящего изобретения могут также включать, например, мицеллы или липосомы, или некоторые другие инкапсулированные формы, либо они могут быть введены в форме пролонгированного высвобождения с достижением продолжительного эффекта накопления и/или доставки. Поэтому, указанные фармацевтические композиции могут быть спрессованы в форме шариков или цилиндров и имплантированы внутримышечно или подкожно в виде депоинъекций и в виде имплантатов, таких как стенты. В указанных имплантатах могут быть использованы известные инертные материалы, такие как силиконы и биологически разлагаемые полимеры.
Конкретные дозы могут быть скорректированы в зависимости от тяжести заболевания, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, от интервалов вводимых доз, способов введения, скорости высвобождения и комбинаций лекарственных средств. Любая из указанных выше лекарственных форм, содержащих эффективные количества лекарственного средства, может быть получена путем рутинного экспериментирования и поэтому входит в объем настоящего изобретения.
Терапевтически эффективная доза может варьироваться в зависимости от способа введения и от конкретной лекарственной формы. Предпочтительное соединение или соединения настоящего изобретения входят в состав композиции, имеющей высокий терапевтический индекс. Такой терапевтический индекс представляет собой дозозависимое отношение между токсическим и терапевтическим эффектами, которое может быть выражено как отношение между ЬО50 и ΕΌ50. ЬО50 представляет собой дозу, которая является летальной для 50% популяции, а ΕΌ50 представляет собой дозу, которая является терапевтически эффективной для 50% популяции. ЬО50 и ΕΌ50 могут быть определены стандартными фармацевтическими методиками в культурах клеток животных или на экспериментальных животных.
Термин лечение в контексте настоящего изобретения означает ослабление симптомов, ассоциированных с расстройством или заболеванием, или прекращение дальнейшего прогрессирования или усиления этих симптомов, или предупреждение или профилактику данного заболевания или расстройства. Так, например, что касается лечения пациентов, нуждающихся во введении ингибитора УЕСР-КТК, то
-39006711 успешное лечение может заключаться в снижении пролиферации капилляров, питающих опухоль или патологическую ткань, ослабление симптомов, ассоциированных с ростом раковых клеток или с опухолью, пролиферации капилляров или патологической ткани; прекращении пролиферации капилляров; или прекращении прогрессирования заболевания, такого как рак, или роста раковых клеток. Термин лечение может также включать введение фармацевтических композиций настоящего изобретения в комбинации с другими видами терапии. Так, например, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены до, во время или после хирургического вмешательства и/или лучевой терапии. Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в сочетании с другими противораковыми лекарственными средствами, включая лекарственные средства, используемые в антисмысловой и генотерапии.
Способ лечения пациента, нуждающегося во введении ингибитора тирозинкиназы рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста, предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Способ ингибирования роста опухоли у пациента предусматривает введение пациенту, имеющему опухоль, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ ингибирования пролиферации капилляров у пациента предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ получения фармацевтических композиций предусматривает смешивание любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем и водой или водным раствором.
В общих чертах, настоящее изобретение может быть более очевидным из нижеследующих примеров, которые приводятся лишь в иллюстративных целях и не рассматриваются как ограничивающие настоящее изобретение.
Примеры
В приведенных ниже примерах используются следующие сокращения:
АТР: аденозинтрифосфат;
В8А: альбумин бычьей сыворотки;
ЭМА: Ν,Ν-диметилацетамид;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
брр£ 1,1 '-(дифенилфосфино)ферроцен;
ЭТТ: ЭЬ-дитиотреитол;
ЕЭТА: этилендиаминтетрауксусная кислота;
ЕЮАс: этилацетат;
ЕЮН: этанол;
НВТИ: гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония;
Величина 1С50: концентрация ингибитора, которая приводит к 50%-ному снижению измеренной активности;
ЫНМЭЗ: бис(триметилсилил)амид лития;
МеОН: метанол;
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон;
ТГФ: тетрагидрофуран.
Указанные соединения были названы с помощью программы ^шепДаФг (ν.3.0 & ν.5.0) от СЬетΙηοναίίοη Зойтеаге, 1пс. и АСО/№те ν.4.53.
Различные исходные арилдиамины, используемые для синтеза бензимидазолацетатов, могут быть получены из коммерчески доступных источников, либо они могут быть получены способами, известными специалистам, либо они могут быть получены в соответствии с описанными ниже общими способами 1-15.
Способ 1
2,4-Дифторнитробензол (1,0 экв.) помещали в сухую круглодонную колбу, снабженную холодильником для сухого льда, загруженным ацетоном и сухим льдом. В колбе конденсировали аммиак и полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. Через 1 ч образовывался желтый осадок. Через 7 ч холодильник удаляли и жидкий аммиак оставляли на несколько часов для выпаривания. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=85:15, продукт при Я(=0,32, примесь при Я(=0,51); ГХ/МС т/ζ 156,1 (М+) , Я[ 11,16 мин.
Полученный 5-фтор-2-нитрофениламин (1,0 экв.) и амин (1,1 экв.), например, Ν-метилпиперазин, растворяли в ΝΜΡ и добавляли триэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 2-нитродиаминопродукта. Альтернативно, тот же самый
-40006711 продукт может быть получен из коммерчески доступного 5-хлор-2-нитрофениламина в идентичных условиях, за исключением нагревания, которое проводили при 130°С в течение 1-2 дней. В некоторых примерах, замена на 5-фтор-2-нитрофениламин или 5-хлор-2-нитрофениламин может быть осуществлена в чистом амине (5 экв.) при 100°С или при 130°С, соответственно. Продукт выделяли аналогичным способом. ЖХ/МС т/ζ 237,1 (МН+), Я1 1,304 мин.
Нитроамин (1,0 экв.) и 10% Рб/С (0,1 экв.) суспендировали в безводном этаноле при комнатной температуре. Из реакционной колбы откачивали воздух и затем заполняли Н2. Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Полученный раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
В круглодонную колбу загружали 2,3-дифтор-6-нитрофениламин (1 экв.) и достаточное количество ΝΜΡ с получением вязкой суспензии. Затем добавляли амин (5 экв.), например, Ν-метилпиперазин, и раствор нагревали при 100°С. Через 2 ч раствор охлаждали и выливали в воду. Образовавшееся яркожелтое твердое вещество фильтровали и сушили. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 225,1 (МН+), Я1 0,335 мин.
Способ 3
К 0,1 М ДМФ-раствора 1,3-дифтор-2-нитробензола добавляли Εΐ3Ν (2 экв.) и затем амин (1 экв.), например, морфолин. Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. ЖХ/МС т/ζ 227,2 (МН+), Я1 2,522 мин. Объединенные органические слои сушли над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Аммиак конденсировали в автоклаве, содержащем неочищенный продукт. Автоклав герметично закрывали и нагревали до 100°С (при давлении более 400 фунт/кв. дюйм, 275 кПа). Через 72 ч автоклав оставляли для охлаждения и аммиак выпаривали с получением рыжеватого твердого вещества. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 194,1 (МН+), Я1 1,199 мин.
Способ 4
К перемешиваемому раствору ΝΜΡ, содержащему ΝαΗ (1,3 экв.), добавляли спирт (1,0 экв.), например, 2-метоксиэтанол. Затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли суспензию 5-фтор-2-нитрофениламина в ΝΜΡ. Полученную смесь нагревали до 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Затем смесь фильтровали, выделенное твердое вещество промывали водой и очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат: гексан, 1:1). ЖХ/МС т/ζ 213,2 (МН+), Я1 2,24 мин. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 183,1 (МН+), Я1 0,984 мин.
Способ 5
Диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4амино-3-нитрофенола (1,0 экв.), трифенилфосфина (1,1 экв.) и спирта, например, №(2-гидроксиэтил) морфолина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и продукт очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12: метанол, 98:2) с получением 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламина в виде темного красновато-коричневого масла. ЖХ/МС т/ζ 268,0 (МН+), Я1 1,01 мин. Нитроамин восстанавли
-41006711 вали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 238,3 (МН+), К1 0,295 мин.
Способ 6
В колбу, содержащую 4-амино-3-нитрофенол (1 экв.), К2СО3 (2 экв.) и 2-бутанон, добавляли алкилдибромид, например, 1,3-дибромпропан (1,5 экв.). Затем полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь фильтровали, концентрировали и разбавляли водой. Затем раствор экстрагировали СН2С12 (3 х) и объединенные органические слои концентрировали с получением твердого вещества, которое затем промывали пентаном. ЖХ/МС т/г 275,1 (МН+), К1 2,74 мин.
Ацетонитрильный раствор бромида, полученный как описано выше, амин, например, пирролидин (5 экв.), С82СО3 (2 экв.) и ВщМ (0,1 экв.) нагревали при 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали водой и концентрировали с получением требуемого нитроамина, 2-нитро-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фениламина. ЖХ/МС т/ζ 266,2 (МН+), К1 1,51 мин. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 7
К суспензии 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1 экв.) в ацетонитриле добавляли амин, например, морфолин (4 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром, в результате чего получали требуемое соединение в виде ярко-желтого порошка. ЖХ/МС т/ζ 225,0 (МН+), К1 1,79 мин. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 8
Фенол (1 экв.) и 5-хлор-2-нитроанилин (1 экв.) растворяли в ДМФ и одной порцией добавляли твердый К2СО3 (2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, большую часть ДМФ отгоняли и к остатку добавляли воду, в результате чего образовывался осадок. Твердое вещество сушили и очищали хроматографией на силикагеле (2-10% МеОН/СН2С12) с получением требуемого продукта. Нитроамин восстанавливали, как описано в способе 1, с получением неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 9
Кроме того, введение заместителей в бензимидазольное кольцо необязательно ограничивается ранними стадиями синтеза и может происходить после образования хинолинонового кольца. Так, например, неочищенный метиловый эфир, показанный выше, растворяли в смеси 1:1 ЕЮН и 30%-ного водного КОН и перемешивали в течение ночи при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждали и подкисляли 1н. НС1 с получением осадка. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты и 2-(4-амино-2оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-6-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 321,1 (МН+), К1 2,26 мин.
Смесь 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (1 экв), амина (1 экв.), ЕОС (гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,2 экв.), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазола, 1,2 экв.) и триэтиламина (2,5 экв.) в ДМФ перемешивали при 23°С в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органиче-42006711 ские слои сушили (Ыа28О4) и концентрировали. Затем добавляли воду, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили с получением требуемого продукта.
Различные 2-аминобензойные кислоты, используемые в качестве исходных веществ для синтеза ангидридов изатоновой кислоты, могут быть получены из коммерчески доступных источников, либо они могут быть получены способами, известными специалистам, или нижеследующими общими способами 10-11. Общие методики синтеза изатоновых ангидридов описаны в I. Мед. СЬет. 1981, 24(6), 735 и в I. Не!егосус1. СЬет. 1975, 12(3), 565.
Способ 10
ΝΗ4ΟΗ, 50°С
Соединения 1-3 получали в соответствии
СаСО3, МеОН
Βη(Μβ)3ΝΒΓ3 с методиками, описанными в патенте США № 4287341. Соединение 3 восстановливали в стандартных условиях гидрирования в присутствии 10% Рд/С в ЫН4ОН при 50°С в течение 48 ч. Продукт осаждали нейтрализацией ледяной уксусной кислотой, фильтрованием и промывкой водой и эфиром. Выходы составляли примерно 50%. Соединение 5 получали способом, аналогично описанному в патенте США № 5716993.
Способ 11
1. Йод
Ад28О4,
ЕЮН
2. №ОН 3Ν
3. водн.НС!
1. Йод Ад28О4, ЕЮН
2. №ОН 3Ν
3. водн.НС!
1. ЙОД
АдгЗОд, ЕЮН
2. №ОН 3Ν
3. водн.НС!
Иодирование содержащих анилин соединений: иодирование осуществляли в соответствии с методикой, описанной в I. Мед. СЬет. 2001, 44, 6, 917-922. К смеси сульфата серебра (1 экв.) и Σ2 (1 экв.) добавляли эфир антраниловой кислоты в ЕЮН. Данную реакцию обычно проводили после выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮЛс и промывали водным насыщенным ЫаНСО3 (3х), водой (3х), насыщенным раствором соли (1х), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт (~5 г) растворяли в МеОН (60-100 мл), 6н. ЫаОН (25 мл) и в воде (250 мл). Реакции обычно проводили после нагревания при 70-80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮЛс (2х), нейтрализовали водной НС1, фильтровали для выделения твердых веществ и твердые продукты промывали водой. Продукты сушили в вакууме.
В различных случаях, заместители на хинолиноновом кольце могут быть также введены после реакций взаимодействия, описанных в общих способах 12-15.
-43006711
Превращение С-6- или С-7-галогенидов в кислотную группу осуществляли с использованием методик, описанных Кода Н. е! а1., Те!. Ье!., 1995, 36, 1, 87-90 и Бикиуата Т. е! а1., 1.Ат. СЪет. 8ос., 1994, 116, 3125-3126.
Способ 13
X = I, Вг, ТГО
Превращение С-6- или С-7-галогенидов в цианогруппу осуществляли с использованием методик, описанных Апбегзоп В.А. е! а1., I. Огд. СКеш. 1998, 63, 8224-828. Способ 14
Υ = В(ОН)2 или 8п(пВи)з
Превращение С-6- или С-7-галогенидов в арильную группу осуществляли с использованием стандартных методов Судзуки или Стилла, описанных ниже.
Метод Судзуки: в сосуд емкостью в 1 драхму (4 мл) последовательно добавляли хинолон (1 экв.), бороновую кислоту (1,2-1,5 экв.), Рб(брр!)С12, СН2С12 (0,2 экв.), ДМФ (0,5-1 мл) и ТЕА (4 экв.). Реакционную смесь продували аргоном, закрывали крышкой и нагревали при 85°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через шприцевой фильтровальный диск. Затем светлый раствор нейтрализовали ТБА (две капли) и вводили непосредственно в препаративную ВЭЖХ-колонку. Продукты лиофилизовали досуха.
Метод Стилла: в сосуд емкостью в 1 драхму (4 мл) последовательно добавляли хинолон (1 экв.), оловянный реактив (1,8 экв.), Рб(брр!)С12, СН2С12 (0,2 экв.) и ДМФ (0,5-1 мл). Реакционную смесь продували аргоном, закрывали крышкой и нагревали при 60-85°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через шприцевой фильтровальный диск. Затем светлый раствор нейтрализовали ТБ А (две капли) и вводили непосредственно в препаративную ВЭЖХколонку. Продукты лиофилизовали досуха.
Способ 15
X, х· = Р, С1,1 Υ = ΝΗ, О, 8
Дигалогенохинолон, такой как дифторхинолон (12-15 мг) вводили в сосуд емкостью в 1 драхму (2 мл). В сосуд (0,5 мл) добавляли ЫМР (безводный и предварительно продутый аргоном в течение 5 мин). Затем добавляли аминореагент (40-50 мг). Если амин представлял собой НС1-соль, то реакцию нейтрализовали ТЕА (~1,2-1,5 экв.). Реакционную смесь снова продували аргоном в течение примерно 5 с и сразу закрывали крышкой. Реакционную смесь обычно нагревали в нагревательном блоке при 90-95°С в течение 18 ч. Затем проводили ВЭЖХ или ЖХМС. После взятия образцов для ВЭЖХ, сосуд снова продували аргоном и закрывали крышкой. Для завершения реакции между некоторыми взаимодействующими реагентами требовалось 24 или 48 ч. Менее нуклеофильные амины, такие как пиррол требовали добавления сильного основания для завершения реакции. В этих случаях, к реакционной смеси добавляли карбонат цезия (2 экв. из расчета используемого амина). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через шприцевой фильтровальный диск. Затем светлый раствор нейтрализовали ТБА (две капли) и вводили непосредственно в препаративную ВЭЖХ-колонку. Продукты лиофилизова ли досуха.
Пример 1. Этил 2-бензимидазол-2-илацетат.
Раствор 1,2-фенилендиамина (1,0 экв.) и гидрохлорида этил 3-этокси-3-иминопропаноата (1,3 экв.) в этаноле перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду и СН2С12. Органический слой отде
-44006711 ляли, сушили над Να28Ο4 и растворитель удаляли. Выделенное твердое вещество использовали без очистки. ЖХ/МС т/ζ 205,2 (МН+), К4 1,44 мин.
5-(4-Метилпиперазинил)-2-нитробензолкарбонитрил.
5-Фтор-2-нитробензолкарбонитрил (1,02 экв.) и Ν-метилпиперазин (1,0 экв.) растворяли в ΝΜΡ. Затем добавляли триэтиламин (2,1 эвк.) и полученный раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О. Образовавшийся осадок фильтровали с получением требуемого продукта в виде зеленого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 247,3 (МН+), К1 1,46 мин.
2-Амино-5-(4-метилпиперазинил)бензолкарбонитрил.
5-(4-Метилпиперазинил)-2-нитробензолкарбонитрил (1,0 экв.) растворяли в ЕЮАс. Колбу продували азотом и добавляли 10% Ρά/С (0,1 экв.). Из колбы откачивали воздух и 3 раза продували Н2. Полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и слой на фильтре промывали ЕЮАс. Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (МеОН:Е13№ЕЮАс, 5:1:95) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 217,3 (МН+), К1 0,95 мин.
Способ А. 4-Амино-3-бензимидазол-2-ил-6-(4-метилпиперазинил)гидрохинолин-2-он.
Этил 2-бензимидазол-2-илацетат (1,1 экв.) и 2-амино-5-(4-метилпиперазинил)бензолкарбонитрил (1,0 экв.) растворяли в 1,2-дихлорэтане и затем добавляли 8пС14 (11 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. К твердому веществу добавляли NаΟΗ (3М) и смесь нагревали при 80°С в течение 0,5 ч. Твердое вещество фильтровали и последовательно промывали НЮ, СН2С12 и ацетоном. ЖХ/МС указывала на присутствие данного продукта в ацетоновом слое и в твердом веществе. Фракции объединяли и очищали хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН в СН2С12 с 1 % Εΐ3Ν), в результате чего получали требуемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 375,4 (МН+), К 1,65 мин.
Пример 2. 6-Амино-2-(2-морфолин-4-илэтокси)бензолкарбонитрил.
4-(Гидроксиэтил)морфолин (1,02 экв.) добавляли к NаΗ (1,2 экв.) в ΝΜΡ. Через 10 мин в ΝΜΡ добавляли 6-амино-2-фторбензолкарбонитрил (1,0 экв.). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали и выливали в НЮ. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневой смолы. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (МеОН:Е13№ЕЮАс, 5:1:95) с получением требуемого продукта. ЖХ/МС т/ζ 248,3 (МН+), К1 1,26 мин.
4-Амино-3-бензимидазол-2-ил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)гидроксихинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием 6-амино-2-(2-морфолин-4-илэтокси)бензолкарбонитрила. ЖХ/МС т/ζ 406,4 (МН+), К1 1,67 мин.
Пример 3. 4-(2-Морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламин.
Диизопропилазодикарбоксилат (1,1 экв.) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4амино-3-нитрофенола (1,0 экв.), трифенилфосфина (1,1 экв.) и №(2-гидроксиэтил)морфолина (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и продукт очищали хроматографией на силикагеле (СΗ2С12:ΜеΟΗ, 98:2). с получением темного красновато-коричневого масла. ЖХ/МС т/ζ 268,0 (МН+), К1 1,01 мин.
4-(2-Морфолин-4-илэтокси)бензол-1,2-диамин.
К раствору 4-(2-морфолин-4-илэтокси)-2-нитрофениламина (1,0 экв.) в ЕЮН добавляли Ρά/С (0,1 экв.). Реакционный сосуд повторно продували азотом и затем содержимое перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 18 ч. Продукт фильтровали через слой целита и слой промывали ЕЮН. Диамин использовали без очистки. ЖХ/МС т/ζ 238,3 (МН+), К1 0,295 мин.
Этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, с использованием 4-(2морфолин-4-илэтокси)бензол-1,2-диамина. Органический слой концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (СΗ2С12:ΜеΟΗ:ΕЮАс, 10:1:2) с получением темного красноватокоричневого масла. ЖХ/МС т/ζ 334,4 (МН+), К1 1,08 мин.
4-Амино-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]-6-нитрогидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетата и 5-нитроантранилонитрила. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН в СН2С12 с 1% Е13Х) с получением требуемого продукта. ЖХ/МС т/ζ 451,2 (МН+), К1 1,89 мин.
Пример 4. 4-Амино-5-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетата и 6-амино-2-(2-морфолин-4илэтокси)бензолкарбонитрила. ЖХ/МС т/ζ 535,4 (МН+), К1 1,44 мин.
Пример 5. 2-[(Этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновая кислота.
-45006711
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, с использованием 3,4диаминобензоиной кислоты. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (МеОН: СН2С12 5:95) с получением требуемого продукта в виде твердого вещества белого или не совсем белого цвета. ЖХ/МС т/ζ 249,1 (МН+), К1 1,35 мин.
Этил 2-[5-(Ы,№диметилкарбамоил)бензимидазол-2-ил]ацетат.
2-[(Этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.) растворяли в ТГФ. Затем добавляли НВТи (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.), затем добавляли диметиламин (2,0 М в ТГФ, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (МеОН:СН2С12, 5:95) с получением требуемого соединения. ЖХ/МС т/ζ 276,2 (МН+), К1 1,18 мин.
[2-(4-Лмино-2-оксо(3-гидрохинолин))бензимидазол-5-ил]-Ы,№диметилкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(^№диметилкарбамоил)бензимидазол-2-ил]ацетата и антранилонитрила. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и затем ацетоном с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 348,3 (МН+), К1 1,87 мин.
Пример 6. 4-Амино-3-[5-(морфолин-4-илкарбонил)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
2-[(Этоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.) растворяли в ТГФ. Затем добавляли НВТИ (1,1 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.) и затем добавляли морфолин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (5-10% метанол/дихлорметан). Фракции, содержащие полученный продукт, концентрировали и растворяли в безводном 1,2-дихлорэтане. Добавляли антранилонитрил (1,0 экв.), затем добавляли 8пС14 (5,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток снова растворяли в №1ОН (2М) и нагревали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество выделяли и промывали водой, затем ацетоном и получали требуемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 390,2 (МН+), К 1,95 мин.
Пример 7. 4-Бромбензол-1,2-диамин.
Раствор 4-бром-2-нитроанилина (1,0 экв.) и 8пС14 (2,2 экв.) в Е1ОН кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор выливали на лед, рН доводили до 10 добавлением 2М №1ОН и экстрагировали Е12О. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (0-50% Е1ОАс:гексан) с получением светложелтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 187,1 (МН+), К1 1,33 мин.
2-Нитро-4-(2-тиенил)фениламин.
4-Бром-2-нитроанилин (1,0 экв.) и №2СО3, (2,0 экв.) растворяли в ДМФ/Н2О (5:1) при комнатной температуре. Через реакционную смесь в течение 5 мин барботировали азот и добавляли РйС12(йррГ)2 (0,1 экв.). После перемешивания при 23°С примерно в течение 10 мин добавляли 2-тиофенбороновую кислоту (1,1 экв.) в ДМФ и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между Е1ОАс и Н2О. Слои отделяли и водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный черный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% Е1ОАс:гексан) с получением оранжевого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 221,1 (МН+), К1 2,67 мин.
Этил 2-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетат.
2-Нитро-4-(2-тиенил)фениламин (1,0 экв.) и 10% Ρά/С (0,1 экв.) суспендировали в безводном ЕЮН при комнатной температуре. Из реакционной колбы откачивали воздух и колбу заполняли Н2. Полученную смесь оставляли для перемешивания в атмосфере водорода на 3 ч. Затем добавляли гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата (2,0 экв.) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем раствор фильтровали через слой целита, концентрировали, растворяли в 50 мл 2н. НС1 и промывали СН2С12. Водный слой доводили до рН 12 концентрированным ИН4ОН(вод) и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили Мд8О4 и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле (МеОН:СН2С12, 5:95) с получением желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 287,1 (МН+), К1 1,98 мин.
4-Амино-3-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-[5-(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетата и антранилонитрила. ЖХ/МС т/ζ 359,2 (МН+), К1 2,68 мин.
Пример 8. 5-Фтор-2-нитрофениламин.
2,4-Дифторнитробензол (1,0 экв.) помещали в сухую круглодонную колбу, снабженную холодильником для сухого льда, загруженным смесью ацетон/сухой лед. В колбе конденсировали аммиак и полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 ч. Через 1 ч образовывался желтый осадок. Через 7 ч холодильник удаляли и жидкий аммиак оставляли на несколько часов для выпаривания. Неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (гексан:Е1ОАс=85:15, продукт при К(=0,32, примесь при К(=0,51); ГХ/МС т/ζ 156,1 (М+), К1 11,16 мин.
-46006711
2-Нитро-5-[1-( 1,2,4-триазолил)] фениламин.
5-Фтор-2-нитрофениламин (1,0 экв.), 1Н-1,2,4-триазол (3,0 экв.) и ΝαΗ (3,0 экв.) в ΝΜΡ нагревали при 100°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно выливали в ледяную воду. Полученный осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением требуемого продукта. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из Е1ОН с получением чистого продукта в виде яркожелтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 206,2 (МН+), К, 1,88 мин.
Этил 2-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидозол-2-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием 2нитро-5-[1-(1,2,4-триазолил)]фениламина. ЖХ/МС т/ζ 272,1 (МН+), К, 1,19 мин.
4-Амино-3-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидозол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, способ А, с использованием этил 2-{5-[I-(1,2,4-триазолил)]бензимидозол-2-ил}ацетата и антранилонитрила. Неочищенное твердое вещество выделяли и очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:МеОН:Е13^ 92:7:1). ЖХ/МС т/ζ 344,3 (МН+), К 2,01 мин.
Пример 9.
Способ В. N-(4-Xлор-2-цианофенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетамид.
Ь1НМО8 (2,5 экв.) добавляли к этил 2-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил]ацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 1 ч добавляли 2-амино-5-хлорбензолкарбонитрил (0,82 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь оставляли для нагревания до 23°С и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь гасили ΝΗ4α (водным насыщенным раствором) и экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали И2О и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (Е1ОАс:гексан, 5:1) с получением требуемого продукта. ЖХ/МС т/ζ 396,1 (МН+), К, 1,79 мин.
4-Амино-6-хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
N-(4-Xлор-2-цианофенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетамид (1,0 экв.) нагревали в №1ОМе (0,5 М в МеОН, 18 экв.) при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали, полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением требуемого продукта. ЖХ/МС т/ζ 396,4 (МН+), К, 2,13 мин.
Пример 10. 2-Нитро-5-пиперидилфениламин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 8, с использованием пиперидина (3,0 экв., избыток действует как основание вместо ΝαΗ). Требуемый продукт получали в виде желтого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 222,2 (МН+), К, 2,53 мин.
Этил 2-(5-пиперидилбензимидозол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием 2нитро-5-пиперидилфениламина. Требуемый продукт получали в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 288,3 (МН+), К, 1,31 мин.
4-Амино-3-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-(5-пиперидилбензимидозол-2-ил)ацетата и антранилонитрила. Ациклический амид использовали в неочищенном виде в стадии циклизации №1ОМе. Требуемый продукт получали путем очистки хроматографией на силикагеле (СΗ2С12:ΜеΟΗ:Еΐ3N, 96,5:3,0:0,5, К£ 0,2). ЖХ/МС т/ζ 360,4 (ΜΗ+), К, 1,83 мин.
Пример 11. [1-(3-Амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил]диметиламин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 8, с использованием 3(диметиламино)пирролидина (3,0 экв., избыток амина использовали как основание вместо ΝαΗ). ЖХ/МС т/ζ 251,3 (МН+), К 1,25 мин.
Этил 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием [1-(3амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил] диметиламина. Требуемый продукт получали в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 317,4 (МН+), К, 1,36 мин.
2-{5-[3-(Диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-№(4-хлор-2-цианофенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетата. ЖХ/МС т/ζ 423,4 (МН+), К, 1,67 мин.
4-Амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-6-хлоргидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием 2-{5-[3-(диметиламино)пирролидинил]бензимидазол-2-ил}-№(4-хлор-2-цианофенил)ацетамида. ЖХ/МС т/ζ 423,4 (МН+), К£ 1,71 мин.
Пример 12. Этил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием (3амино-4-нитрофенил)диметиламина. Полученную желтовато-коричневую пленку очищали хроматогра
-47006711 фией на силикагеле (МеОН:Е13№СН2С12, 5:1:94) с получением требуемого продукта. ЖХ/МС т/ζ 248,3 (МН+), К1 1,24 мин.
2-[5-(Диметиламино)бензимидазол-2-ил]-N-(2-цианофенил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил}ацетата и антранилонитрила. ЖХ/МС т/ζ 320,2 (МН+), К1 1,68 мин.
4-Амино-3-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием 2-[5-(диметиламино)бенэимидазол-2-ил]-N-(2-цианофенил)ацетамида. ЖХ/МС т/ζ 320,2 (МН+), К1 1,72 мин.
Пример 13. Этил 2-(5-цианобензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием 4амино-3-нитробензонитрила. ЖХ/МС т/ζ 230,2 (МН+), К1 1,29 мин.
2-(4-Амино-2-оксо-3-гидроксихинолил)бензимидазол-5-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием этил 2-(5-цианобензимидазол-2-ил)ацетата и антранилонитрила (образования ациклического амида не наблюдалось, и поэтому проведения стадии циклизации №ОМе не требовалось). ЖХ/МС т/ζ 302,3 (МН+), К 2,62 мин.
Пример 14. 2-(4-Амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-5-карбоксамидин.
2-(4-Амино-2-оксо-3-гидрохинолил)бензимидазол-5-карбонитрил (1,0 экв.) в Е1ОН помещали в стеклянный автоклав, охлаждали до 0°С и в течение 15 мин барботировали НС1 (г). Затем автоклав герметично закрывали, доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в Е1ОН в стеклянном автоклаве и охлаждали до 0°С. Затем с течение 15 мин барботировали ΝΉ3 (г), автоклав герметично закрывали и нагревали до 80°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС т/ζ 319,2 (МН+), К 1,70 мин.
Пример 15. 4-Амино-3-[5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензимидазол-2-ил)]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 9, способ В, с использованием антранилонитрила. Неочищенный ациклический амид использовали без очистки на стадии циклизации №ОМе. Неочищенный конечный продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ДМСО/5% ТРА). ЖХ/МС т/ζ 406,4 (МН+), К1 1,56 мин.
Пример 16. 5-Морфолин-4-ил-2-нитрофениламин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 8, с использованием морфолина (3,0 экв., избыток действует как основание вместо №1Н). ЖХ/МС т/ζ 224,1 (МН+), К1 1,89 мин.
Этил 2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, с использованием 5морфолин-4-ил-2-нитрофениламина. Неочищенное желтое масло очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:МеОН:Е13К, 89,5:10:0,5) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 290,3 (МН+), К 1,31 мин.
Способ С. 4-Гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
К раствору этил 2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетата (1,0 экв.) в безводном ТГФ при -78°С в атмосфере азота добавляли ЫНМЭЗ (1М в ТГФ, 3,1 экв.) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор 1-бензилбензо[4]1,3-оксазапергидроин-2,4-диона (1,05 экв.) в безводном ТГФ и полученный раствор оставляли для нагревания до 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали СН2С12 (4 раза). Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали в вакууме, неочищенное вещество растворяли в толуоле и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Толуол удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. Продукт получали в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 453,1 (МН+), К1 2,91 мин.
4-Гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Неочищенный 4-гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он (1,0 экв.) растворяли в трифторметансульфоновой кислоте и нагревали при 40°С в течение 16 ч. Полученный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 6н. №1ОН (вод.), в результате чего образовывался желтый осадок. Неочищенное твердое вещество выделяли центрифугированием и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением требуемого продукта в виде ярко-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 363,3 (МН+), К1 1,77 мин.
Пример 17. N-[1-(3-Амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил](трет-бутокси)карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 8, с использованием 3(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (1,01 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в качестве основания (вместо №1Н). Продукт получали в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 323,3 (МН+), К4 2,53 мин.
Этил 2-(5-{3-[(трет-бутокси)карбониламино]пирролидинил}бензимидазол-2-ил)ацетат.
-48006711
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием Ν-[1(3-амино-4-нитрофенил)пирролидин-3-ил](трет-бутокси)карбоксамида. Продукт получали в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 323,3 (МН+), К 2,53 мин.
3-[5-(3 -Аминопирролидинил)бензимидазол-2-ил]-4-гидроксихинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5-{3-[(трет-бутокси)карбониламино]пирролидинил} бензимидазол-2-ил)ацетата. Продукт получали в виде желтого твердого вещества после отщепления бензильной группы (см. методику примера 15). ЖХ/МС т/ζ 362,3 (МН+), К1 1,55 мин.
Пример 18. (3-Амино-4-нитрофенил)[2-(диметиламино)этил]метиламин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 8, с использованием 1,1,4триметиленэтилендиамина (1,01 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (2,0 экв.) в качестве основания (вместо №1Н). Продукт получали в виде ярко-желтого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 239,3 (МН+), К 1,29 мин.
Этил 2-(5-{[2-(диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 7, с использованием (3амино-4-нитрофенил)[2-(диметиламино)этил]метиламина. Требуемый продукт получали в виде желтого масла. ЖХ/МС т/ζ 305,2 (МН+), К1 1,17 мин.
3-(5-{[2-(Диметиламино)этил]метиламино }бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5-{[2-(диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)ацетата. Продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 468,4 (МН+), К1 2,26 мин.
3- (5-{[2-(Диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)-4-гидроксигидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 16, способ С, с использованием 3-(5-{[2-(диметиламино)этил]метиламино}бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-она. Неочищенный материал очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 378,4 (МН+), К1 1,99 мин.
Пример 19.
Способ Ό. 4-Хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Раствор 4-гидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она (1,0 экв.) и РОС1з в сухой круглодонной колбе нагревали при 80°С в течение 2 ч. Избыток РОС13 удаляли в вакууме и неочищенное вещество гасили водой. Неочищенный продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на силикагеле (МеОН:СН2С12, 1:9). 4-Хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он выделяли в виде красного твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 471,4 (МН+), К1 2,35 мин.
4- [(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинлин-2-он.
Раствор 4-хлор-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бенэилгидрохинолин-2-она (1,0 экв.) и Е1ОН обрабатывали 2-метоксиэтиламином (10 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде, фильтровали, обрабатывали ультразвуком в гексане и снова фильтровали. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/ζ 510,4 (МН+), К 2,20 мин.
4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинлин-2-он дебензилировали в соответствии с методикой, описанной в примере 16, и получали указанное в заголовке соединение. ЖХ/МС т/ζ 420,2 (МН+), К1 1,57 мин. 4-[(2-Метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он получали в виде побочного продукта (см. ниже).
4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта дебензилирования 4-[(2метоксиэтил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинлин-2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16, и выделяли ВЭЖХ с обращенной фазой в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 406,2 (МН+), К1 1,39 мин.
Пример 20. 4-(Метоксиамино)-3-(5 -морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием О-метилгидроксиамина. Продукт использовали без очистки.
4-(Метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-(метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 392,2 (МН+), К1 1,82 мин.
Пример 21. трет-Бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил] амино }пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопиперидина. Продукт использовали без очистки.
-49006711
3-(5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино} пиперидинкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 16. трет-Бутоксикарбонильную группу удаляли в условиях реакции. ЖХ/МС т/ζ 445,4 (МН+), К 1,73 мин.
Пример 22. трет-Бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил] амино }метил)пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминометилпиперидина. Продукт использовали без очистки.
3- (5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(3-пиперидилметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино} метил)пиперидинкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 459,6 (МН+), К1 1,71 мин.
Пример 23. 4-{ [2-(Диметиламино)этил]амино }-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1,1-диметилэтилендиамина. Продукт использовали без очистки.
4- {[2-(Диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбенэимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 433,4 (МН+), К1 1,55 мин.
Пример 24. 3-(5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 2-аминометилтетрагидрофурана. Продукт использовали без очистки.
3- (5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2-илметил)амино]-1-бензилгидрохинолин-2она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 446,5 (МН+), К1 2,19 мин.
Пример 25. 4-{ [2-(Метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтилендиамина. Продукт использовали без очистки.
4- {[2-(Метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-{[2-(метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолил-2она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. трет-Бутоксикарбонильную группу удаляли в условиях реакции. ЖХ/МС т/ζ 419,4 (МН+), К1 1,50 мин.
Пример 26. трет-Бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино}пирролидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопирролидина. Продукт использовали без очистки.
3- (5-Морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(пирролидин-3-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования трет-бутил 3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бенэил-4-гидрохинолил]амино} пирролидинкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 431,4 (МН+), К1 1,50 мин.
Пример 27. 4-[((28)-2-Лмино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием (28)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентиламина. Продукт использовали без очистки.
4- [((28)-2-Лмино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-[((28)-2-амино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 461,4 (МН+), К1 1,78 мин.
Пример 28. трет-Бутоксикарбонил-защищенный 4-[((28)-2-амино-3-метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием (28)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутиламина. Продукт использовали без очистки.
4-[((28)-2-Амино-3-метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
-50006711
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-[((28)-2-амино-3-метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16. трет-Бутоксикарбонильную группу удаляли в условиях реакции. ЖХ/МС т/ζ 447,5 (МН+), Я1 2,96 мин.
Пример 29. 4-Амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием аммиака в герметично закрытой стеклянной пробирке. Продукт использовали без очистки.
4-Амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования 4-амино-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилгидрохинолин-2-она в соответствии с методикой, описанной в примере 16, и очистки ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС т/ζ 362,3 (МН+), Я1 1,61 мин.
Пример 30. 3-Бензимидазол-2-ил-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-бензимидазол-2-илацетата. Продукт получали в виде белого твердого вещества и использовали без очистки. ЖХ/МС т/ζ 368,4 (МН+), Я1 2,99 мин.
3-(Бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19 , способ Ό, с использованием 3-бензимидазол-2-ил-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-она. Неочищенный продукт использовали без очистки.
Пример 31. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(метиламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием метиламина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Продукт получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 291,3 (МН+), Я1 1,64 мин.
Пример 32. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(этиламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием этиламина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 305,3 (МН+), Я1 2,01 мин.
Пример 33. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(оксолан-2-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 2-аминометилтетрагидрофурана и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 361,2 (МН+), Я1 1,74 мин.
Пример 34. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(4-пиперидилметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-4-аминометилпиперидина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали после снятия защиты и дебензилирования в виде желтого твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 374,3 (МН+), Я1 1,29 мин.
Пример 35. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(4-фторфенил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-фторанилина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 371,2 (МН+), Я1 1,92 мин.
Пример 36. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(метоксиамино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием О-метилгидроксиламина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебенэилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 307,3 (МН+), Я1 1,77 мин.
Пример 37. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(бензимидазол-6-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 5-аминобензимидазола и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин2-она. Указанное в заголовке соединение получали после дебензилирования в виде желтого твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 393,4 (МН+), Я1 1,41 мин.
Пример 38. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(фениламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием анилина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указан
-51006711 ное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 353,4 (МН+), К1 2,38 мин.
Пример 39. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(хинуклидин-3-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-аминохинуклидина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 386,4 (МН+), К1 1,82 мин.
Пример 40. 3-Бензимидазол-2-ил-4-[(имидазол-5-илметил)амино]гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-аминометил-1Н-имидазола и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получали после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 357,4 (МН+), К1 1,34 мин.
Пример 41. 3-Бензимидазол-2-ил-4-(морфолин-4-иламино)гидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 4-аминоморфолина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 362,4 (МН+), К1 1,42 мин.
Пример 42. 3-Бензимидазол-2-ил-4-гидразиногидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке бензилированное соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием гидразина и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества после дебензилирования в соответствии с методикой, описанной в примере 16. ЖХ/МС т/ζ 292,3 (МН+), К1 1,19 мин.
Пример 43. 3-Бензимидазол-2-ил-2-оксогидрохинолин-4-карбонитрил.
3-Бензимидаэол-2-ил-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он (1 экв.) растворяли в ΌΜΆ, и одной порцией добавляли СиСИ (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Полученную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду и оранжевый осадок удаляли фильтрацией. Твердое вещество обрабатывали раствором гидратированного ЕсСЬ, при 70°С в течение 1 ч. Суспензию центрифугировали и раствор удаляли. Оставшееся твердое вещество промывали 6н. НС1 (2 раза), насыщенным Иа2СО3 (2 раза) и водой (2 раза) и лиофилизовали. Полученный порошок растворяли в 1 мл трифторметансульфоновой кислоты и нагревали при 60°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли воду. Затем по каплям добавляли насыщенный ЫОН для доведения рН суспензии до 8, затем твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 раза). После очистки ВЭЖХ с обращенной фазой получали требуемый продукт. ЖХ/МС т/ζ 287,1 (МН+), К1 1,89 мин.
Пример 44. Этил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 1, с использованием 4,5диметилбензол-1,2-диамина. Неочищенное желтое масло сначала очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:МеОН:Е13И, 96,5:3,0:0,5) и затем перекристаллизацией из толуола с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 233,1 (МН+), К1 1,73 мин.
3-(5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 16, способ С, с использованием этил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетата. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:МеОН, 98,5:1,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 396,2 (МН+), К1 3,60 мин.
3-(5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-хлор-1-бензилгидрохинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-1-бензилгидрохинолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжево-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 414,2 (МН+), К1 2,47 мин.
трет-Бутил 3-{[3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино }пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 19, способ Ό, с использованием 1-трет-бутоксикарбонил-3-аминопиперидина. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (СН2С12:МеОН, 99:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 578,5 (МН+), К1 3,05 мин.
3-(5,6-Диметилбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиламино)гидрохинолин-2-он.
трет-Бутил 3-{[3-(5,б-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4-гидрохинолил]амино}пиперидинкарбоксилат дебензилировали как описано в примере 16. Неочищенное вещество очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 388,4 (МН+), К1 1,61 мин.
Пример 45. 3Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетонитрил.
-52006711
Этилцианоацетат (1,5 экв.) и 2,3-диаминопиридин (1 экв.) нагревали при 185°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и черное твердое вещество растирали с эфиром. Требуемый продукт получали в виде темно-коричневого порошка. ЖХ/МС т/ζ 159,1 (МН+), Я1 0,44 мин.
Этил 3 Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-илацетат.
3Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетонитрил суспендировали в Е1ОН и в течение 3 ч барботировали газообразный НС1. Сначала казалось, что суспензия растворялась, однако почти сразу начинал образовываться осадок. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли холодный насыщенный раствор №1НСО3. Затем также добавляли твердый NаНСОз для доведения рН до 7,6. Водную фазу затем экстрагировали Е1ОАс и органические экстракты сушили (№28О4). После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле (10% МеОН в СН2С12 с 1% Εΐ3Ν) с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 206,1 (МН+), Я 0,97 мин.
4-Амино-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он.
ЫНМ08 (3,0 экв.) добавляли к этил 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 20 мин добавляли раствор 2-аминобензолкарбонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и гасили водным насыщенным раствором ΝΗ4α. Образовавшийся осадок отфильтровывали и повторно промывали эфиром с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 278,2 (МН+), Я 1,82 мин.
Пример 46. 6-Морфолин-4-ил-3-нитропиридин-2-амин.
К суспензии 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1 экв.) в СНзСN добавляли морфолин (4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром с получением требуемого соединения в виде ярко-желтого порошка. ЖХ/МС т/ζ 225,0 (МН+), Я4 1,79 мин.
Этил (5 -морфолин-4-ил-3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-ил)ацетат.
К раствору 6-хлор-3-нитропиридин-2-амина (1,0 экв.) в Е1ОН добавяли Рб/С (0,1 экв.). Реакционный сосуд повторно продували водородом и затем его содержимое перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 ч. Затем одной порцией добавляли гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата (2,0 экв.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и слой промывали Е1ОН. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на силикагеле (5% МеОН в СН2С12 с 1 % Εί3Ν) с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 291,3 (МН+), Я 1,71 мин.
4-Амино-3-(5-морфолин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он.
Указанное в заголовке соединение синтезировали, как описано в примере 45, способ Е, с использованием этил 2-(5-морфолин-4-илимидазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил)ацетата и 2-аминобензолкарбонитрила в соответствии с модифицированной методикой обработки. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. После отстаивания из органических экстрактов образовывалось и осаждалось твердое вещество. Осадок, темно-коричневое твердое вещество, отфильтровывали и сушили. После очиски хроматографией с обращенной фазой получали требуемый продукт в виде красноватого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 363,2 (МН+), Я 2,20 мин.
Пример 47. 4-Амино-5-[(2Я,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1Н)-он.
ЫНМ08 (3,0 экв.) добавляли к этил 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -78°С. Через 20 мин добавляли раствор 2-амино-6-[(2Я,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]безонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и затем нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и гасили водным насыщенным раствором ΝΗ·|ί.Τ Водную фазу экстрагировали СН2С12 (5 раз) и органические экстракты выделяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ВЭЖХ. ЖХ/МС т/ζ 391,2 (МН+), Я 2,35 мин.
Пример 48. Этил {5-[3-диметиламино)пирролидин-1-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)ацетат.
6-Хлор-3-нитро-2-аминопиридин (1,0 экв.) и 3-(диметиламино)пирролидин (1,1 экв.) растворяли в СНзСN и добавляли диизопропилэтиламин (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растирали с эфиром и водой и сушили в вакууме (ЖХ/МС т/ζ 252,2 (МН+), Я1 1,09 мин). Выделенный продукт (1,0 экв.) и 10% Рб/С (0,1 экв.) суспендировали в безводном Е1ОН при комнатной температуре. Из реакционной колбы откачивали воздух и колбу заполняли Н2. Полученную смесь оставляли при перемешивании в атмосфере водорода в течение ночи. Затем добавляли гидрохлорид этил 3-этокси-3-иминопропаноата (2,0 экв.) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем раствор
-53006711 фильтровали через слой целита и выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в СН2С12 и добавляли концентрированый NΗ4ОΗ для доведения рН до 11. Образовавшийся НН4С1 отфильтровывали. Две фазы разделяли и органическую фазу сушили (№ь8О4). После выпаривания растворителя и растирания остатка с эфиром получали светло-зеленый порошок. ЖХ/МС т/ζ 318,1 (МН+), К1 1,11 мин.
4-Амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил}хинолин2(1Н)-он.
ЫНМ08 (3,5 экв.) добавляли к этил {5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил}ацетату (1,0 экв.) в ТГФ при -40°С. Через 10 мин добавляли раствор 2-аминобензолкарбонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили ИН4С1 (водным насыщенным раствором). Водную фазу экстрагировали СН2С12 (5 раз). Продукт выделялся из органического раствора в процессе экстракции. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали коричневое твердое вещество, которое снова растирали с МеОН и ацетоном с получением зеленовато-желтого порошка. ЖХ/МС т/ζ 390,2 (МН+), К, 1,48 мин.
Пример 49. 2-(4-Этилпиперазинил)-6-нитробензолкарбонитрил.
2,6-Динитробензолкарбонитрил (1,0 экв.) и этилпеперазин (3,6 экв.) растворяли в ДМФ. Полученный раствор нагревали при 90°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О. Образовавшийся осадок фильтровали с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 260,1 (МН+), К, 1,69 мин.
6-Амино-2-(4-этилпиперазинил)бензолкарбонитрил.
2-(4-Этилпиперазинил)-6-нитробензолкарбонитрил (1,0 экв.) растворяли в ЕЮН и в ЕЮАс. Колбу продували Ν2 и добавляли 10% Рб/С (0,1 экв.). Из колбы откачивали воздух и колбу 3 раза продували Н2. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и слой на фильтре промывали ЕЮ Ас. Растворитель удаляли в вакууме с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 231,2 (МН+), К, 1,42 мин.
4-Амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-этилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он.
трет-ВцЫ (3,1 экв.) добавляли к этил 2-бензимидазол-2-илацетату (1,0 экв.) и 6-амино-2-(4этилпиперазинил)бензолкарбонитрилу (1,0 экв.) в ТГФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь гасили ИН4С1 (водным насыщенным раствором) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали Н2О и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество растирали с СН2С12 и МеОН с получением желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС т/ζ 389,1 (МН+), К1 1,80 мин.
Примеры 50-154.
2-Аминобензонитрилы или ангидриды изатоновой кислоты, являющиеся исходными веществами и используемые для синтеза соединений примеров 50-154, хорошо известны специалистам в данной области. Они могут быть коммерчески доступными либо они могут быть синтезированы по примерам, описанным выше (например, примеры 1, 2 и 49). Ангидрид, 6-хлор-1-(фенилметил)-2Н-3,1-бензоксазин2,4(1Н)-дион синтезировали в соответствии с общими способами синтеза ангидридов изатоновой кислоты, описанными в 1. Меб. СНет. 1981, 24 (6), 735 и в 1. Не1егосус1. СНет. 1975, 12(3), 565.
Бензимидазолацетаты получали взаимодействием арилдиаминов с гидрохлоридом этил 3-этокси-3иминопропаноата, как описано в примере 1. Диамины, необходимые для такого синтеза, также хорошо известны специалистам в данной области и могут быть синтезированы, следуя методикам способов 1-9. Ангидриды изатоновой кислоты подвергали взаимодействию с бензимидазолацетатами, следуя методикам способов С и Ό. 2-Аминобензонитрилы подвергали взаимодействию с бензимидазолацетатами, следуя методике способа В, методике, описанной в примере 49, или в соответствии с общей методикой, описанной ниже.
Способ Е.
ЫНМ08 (3-4 экв.) добавляли к бензимидазолацетату (1,0 экв.) в ТГФ (при постоянной температуре в пределах от -78°С до 0°С). Через 20 мин добавляли раствор 2-аминобензонитрила (1,1 экв.) в ТГФ. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 1-3 ч и затем нагревали приблизительно до 40-65°С (от 1 до 12 ч). Смесь охлаждали до 0°С и гасили ИН4С1 (водным насыщенным раствором). Водную фазу экстрагировали СН2С12 или ЕЮАс и органические экстракты выделяли, сушили (№28О4) и фильтровали. После выпаривания растворителя при пониженном давлении и очистки остатка хроматографией на силикагеле или ВЭЖХ получали 4-аминохинолиноновые продукты.
-54006711
Пример Название ЖХ/МС ш/ Ζ (МН+)
50 4-амино-3-{5-[(33)-3-(диметиламино)пирролидин-1- ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 389,4
51 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он 420
52 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он 420
53 3- (1Н-бензимидазол-2-ил) -4- [ (ЗВ) -3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он 374,2
54 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(ЗВ)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он 408.1
55 4-амино-З-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]-1-метилхинолин-2(1Н)-он 403,2
56 4-амино-З-(6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 361,2
57 4-амино-З-[6-(пиридин-4-илметил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 368,2
58 4-амино-З-{5-[(ЗВ,53)-3,5-диметилпиперазин-1- ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 389,4
59 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 375,2
60 4-амино-З-(6-метил-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 376
61 4-амино-З-{5-[(1-метилпиперидин-З-ил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 390,1
-55006711
62 4-амино-З-[5-[(2Н,63)-2,б-диметилморфолин-4-ил]- 6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 408,2
63 4-амино-З-{5- [ (1-метилпипирролидин-З-ил)окси]- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 376,2
64 4-амино-З-[5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 389,2
65 4-амино-З-{5-[(ЗК)-3-(диметиламино)пирролидин-1- ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 389,2
66 4-амино-6-хлор-{5-[(ЗК)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}хинолин-2(1Н)-он 423
67 этил {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З- ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1-ил}ацетат 447,2
68 4-амино-З-{6-[метил(1-метилпиперидин-4- ил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 403,1
69 3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]-4-аминохинолин-2(1Н)-он 403,3
70 4-амино-З-[6-(1,4-пиперидин-1'-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 443,3
71 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота 321,2
72 4-амино-5-(метилокси-3-[6-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 405,3
73 4-амино-З-{6-[4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 403,3
74 {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)1Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота 419,2
75 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]οκτ-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 386,1
76 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 386,1
77 4-амино-З-[5-(4-этилпиперазин-1-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 389,1
-56006711
78 4-амино-З-(5-{(28,58)-2-[(диметиламино)метил]-5метилморфолин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 433, 3
79 4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 409,2
80 4-амино-6-хлор-3-{5-[(38)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}хинолин-2(1Н)-он 423, 1
81 4-амино-5,6-дихлор-З-{5-[(38)-3- (диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил]хинолин-2(1Н)-он 457,2
82 4-амино-5,6-дихлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 443,2
83 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 384,2
84 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(2К,68)-2,6диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он 390,1
85 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он 362,2
86 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(1метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1Н)-он 390,2
87 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 384,1
88 4-амино-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2- ил)-5-[(пиридин-4-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 469,2
89 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5- (метилокси)хинолин-2(1Н)-он 307,1
90 4-амино-З-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5- (метилокси)хинолин-2(1Н)-он 321,1
91 4-амино-З-{5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил]-5-метилкси)хинолин-2(1Н)он 420,2
92 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он 362,2
-57006711
93 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2К,63)-2,6диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он 390,2
94 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4метилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он 375,1
95 4-амино-5,6-дихлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 430
96 3-{5-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 391,3
97 4-амино-З-{5-[(З-пирролидин-1-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 404
98 4-амино-З-{5-[(З-морфолин-4-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 420, 4
99 4-амино-6-фтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н- бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 380
100 4-амино-З-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фторхинолин-2(1Н)-он 407
101 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фторхинолин- 2(1Н)-он 295
102 4-амино-З-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 380
103 4-амино-З-{5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 377
104 4-амино-6-фтор-3-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Н- бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 398
105 4-амино-З-[6-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 393
106 4-амино-З-(5-{[2-(метилокси)этил]окси}-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 351
107 4-амино-З-[4,6-дифтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил) -1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 411
108 4-амино-З-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}-5-фторхинолин-2(1Н)-он 407,1
109 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 393, 1
-58006711
110 4-амино-5-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 409,1
111 4-амино-З-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]- 6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 407,1
112 4-амино-5-хлор-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 423,1
113 4-амино-6-хлор-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н) он 441
114 4-амино-5-[(2К,65)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3- (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 391,2
115 4-амино-З-(6-тиоморфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 378,4
116 4-амино-З-[5-(4-циклогексипиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 443,1
117 4-амино-З-{6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 417,1
118 4-амино-З-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 438,3
119 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 376,3
120 4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 410,2
121 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-ил)-Νметил-Ν-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид 431,3
122 4-амино-З-(5-{[4-(1-метилэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он 431,3
123 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-6-нитрохинолин-2(1Н)-он 420,2
124 4-амино-З-[5-(1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 471,1
125 4-амино-З-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 403,3
-59006711
126 4-амино-З-[5-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 394,5
127 3-{5-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Нбензимидазол-2-ил}-4-аминохинолин-2(1Н)-он 431,3
128 4-амино-З-(5-{ [ (ЗВ)-3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 417,4
129 4-амино-З-(5-{[(35)-3-(диметиламино)пирролидин- 1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 417,4
130 4-амино-З-(5-{[4-(диметиламино)пирролидин-1- ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он 431,4
131 метил 2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6карбоксилат 353,2
132 4-амино-З-[5-(1,3'-бипирролидин-1'-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 415, 5
133 4-амино-З-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол- 2-ил]хинолин-2(1Н)-он 370,2
134 4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 435, 5
135 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-ил)-Ν-[2- (диметиламино)этил]-Ы-метил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид 405, 3
136 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-З-ил)-Νметил-Ν-(1-метилпирролидин-З-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид 417,2
137 4-амино-З-{5-[(5-метил-2,5- диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)карбонил]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он 415,2
-60006711
4-амино-З-{5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он этил 4-{[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино}пиперидин-1[(метилокси)метил]пирролидин-3-ил}амино)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он
4-амино-З-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он
4-амино-З-[5-(пиперидин-3-иламино]-1Н4-амино-5-фтор-3-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]-2-ил]хинолин-2(1Н)-он
4-амино-З-{5-[(4-циклогексилпиперазин-1ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-
4-амино-З-(5-{2-[(диметиламино)метил]морфолин-4ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он
он
-амино-3-[5-({(5К)-5-
ил)хинолин-2(1Н)-он
дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
4-амино-5-фтор-3-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он
4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-б-бромхинолин4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-бромхинолинΝ,Ν-диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
4-амино-З-(5-тиен-2-ил-1Н-бензимидазол-22-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ν,Νдиметил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид
Примеры 155-270.
Соединения примеров 155-270, представленные в нижеследующей таблице, синтезировали описанными выше способами, такими как способы 1-15, и способами, представленными на схемах и в других примерах, либо модифицировали в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области, с использованием коммерчески доступных соединений.
-61006711
Пример Название ЖХ/МС ш/ζ (МН+)
155 4 - [(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-изохинолин-2(1Н)-он 547
156 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-он 431
157 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2(1Н)-он 401
158 4- [ (ЗВ.) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-иламино] -3- (1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он 422
159 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-хлорхинолин-2(1Н)-он 421
160 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он 465
161 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6карбонитрил 411
162 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фторхинолин-2(1Н)-он 404
163 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-бис(метилокси)хинолин2(1Н)-он 447
164 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дихлорхинолин-2(1Н)-он 455
-62006711
165 1-[4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксамид 531
166 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(3гидроксипропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 478
167 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он 448
168 4- [(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-фторхинолин-2(1Н)-он 404
169 4- [ (ЗК) -1-азабицикло [2.2. 2]-окт-3-иламино] -3- (1Нбензимидазол-2-ил)-6-(4-нитрофенил)хинолин- 2(1Н)-он 508
170 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-{[2- (диметиламино)этил]амино]-6-фторхинолин-2(1Н)-он 491
171 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1- ил)хинолин-2(1Н)-он 471
172 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[4- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
173 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он 490
174 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6,7дифтор-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он 423
175 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-(3-нитрофенил)хинолин- 2(1Н)-он 508
176 1-[4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксамид 531
-63006711
177 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он 401
178 6-(3-ацетилфенил) -4 - [(ЗК)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗНимидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 506
179 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-хлорхинолин-2(1Н)-он 421
180 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6фтор-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-7морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он 491
181 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он 460
182 Ν-{3-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]- 3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид 521
183 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(4-метилпиперазин-1ил)хинолин-2(1Н)-он 503
184 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 472
185 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2-пиридин-2илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 525
186 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пиперидин-2илхинолин-2(1Н)-он 488
187 6-хлор-З-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 298
188 этил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо1,2-дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат 560
-64006711
189 4 - [ (ЗВ) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-иламино] -3- (1Нбензимидазол-2-ил)-6-(1-бензотиен-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 519
190 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пирролидин-1илхинолин-2(1Н)-он 474
191 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2(трифторметил)фенил]хинолин-2(1Н)-он 532
192 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 494
193 этил 1-[4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо1,2-дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксилат 560
194 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-(4-этилфенил)хинолин-2(1Н)он 491
195 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2метилпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 476
196 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он 401
197 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6- (2,4-дихлорфенил)-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 532
198 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[3- (трифторметил)фенил]хинолин-2(1Н)-он 531
199 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4- (диметиламино)хинолин-2(1Н)-он 305
200 4-гидрокси-З-(1Н-имидазо[4, 5-Ь]хинолин-2- ил)хинолин-2(1Н)-он · 329
201 4-гидрокси-З-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2- ил)хинолин-2(1Н)-он 279
-65006711
202 4-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 525
203 4-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензамид 524
204 Ν-{3-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]- 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид 538
205 3-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 525
206 4-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо~1,2- дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 525
207 N-{3-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]- 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]фенил[ацетамид 538
208 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-(2- метилфенил)хинолин-2(1Н)-он 511
209 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7карбонитрил 411
210 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он 417
211 4-[4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]бензамид 506
212 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(метилокси)хинолин- 2(1Н)-он 434
213 4-[(ЗЕ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлор-7- (диметиламино)хинолин-2(1Н)-он 464
-66006711
214 4-[(ЗН)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6иодхинолин-2(1Н)-он 555
215 3- [4 - [ (ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(1Н-имидазол-1-ил)-2оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 573
216 4- [4 - [ (ЗВ) -1-азабицикло [2.2.2] окт-3-иламино] -3(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-7-пиперидин-1-ил- 1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота 590
217 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6-[4- (метилсульфонил)фенил]хинолин-2(1Н)-он 571
218 4-[(ЗВ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он 401
219 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он 422
220 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метил-4-(пиперидин-3иламино)хинолин-2(1Н)-он 374
221 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[2- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
222 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[3- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
223 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4- ' (пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он 396
224 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4- (пирролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 382
225 3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(3-морфолин- 4- илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 439
226 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он 480
227 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
-67006711
228 4-[(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он 506
229 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 480
230 6-хлор-4-{[2-(диметиламино)этил]амино]-3-(5морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 468
231 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он 506
232 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиперидин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
233 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
234 4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-З- (5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 494
235 4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-З-(5морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 494
236 4-{[(23)-2-амино-З-метилбутил]амино]-6-хлор-З(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 482
237 4-{[(4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-З- (5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 516
238 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пирролидин-2-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 480
239 4-{ [ (1В.) -1- (аминометил) пропил] амино]-6-хлор-З(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 468
240 4-{[(15)-2-амино-1-(фенилметил)этил]амино]-6хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2- ил)хинолин-2(1Н)-он , 530
-68006711
241 6-хлор-4-{[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]амино}-3-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 537
242 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-{[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]амино}хинолин- 2(1Н)-он 570
243 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 524
244 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 508
245 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиридин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 488
246 6-хлор-4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино}-3(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 505
247 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(пиридин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 488
248 6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино}-3-(5морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 454
249 6-хлор-4-{[(2-метил-1-пиперидин-4-ил-1Нбензимидазол-5-ил)метил]амино]-3-(5-морфолин-4ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 624
250 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
251 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пирролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 466
252 4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-3- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 507
253 4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-З-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 507
-69006711
254 4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-З- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]хинолин-2(1Н)-он 529
255 6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино}-3-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он 467
256 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропил]амино}хинолин-2(1Н)-он 550
257 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[1-(фенилметил)пиперидин4-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он 583
258 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 507
259 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(пирролидин-3иламино)хинолин-2(1Н)-он 479
260 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-3иламино)хинолин-2(1Н)-он 493
261 6-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4- [ (2-пиперидин-2-илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он 508
262 4- [(33)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-7хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он 506
263 7-хлор-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он 480
264 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(пиперидин-2илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 507
265 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[(23)-пирролидин-2илметил]амино]хинолин-2(1Н)-он 493
-70006711
266 6-хлор-З-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[(2К)-пирролидин-2илметил]амино}хинолин-2(1Н)-он 493
267 6-хлор-4-({[(25)-1-этилпирролидин-2- ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 521
268 6-хлор-4-({[(2К)-1-этилпирролидин-2- ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 521
269 4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[4- (метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он 493
270 6-(3-аминофенил)-4-[(35)-1-азабицикло[2.2.2]окт- 3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 478
Методики анализа
Анализ ίπ νίΐΐΌ на киназную активность рецепторной тирозинкиназы
Киназная активность различных протеинтирозинкиназ может быть измерена с помощью АТР и подходящего пептидного или протеинового тирозинсодержащего субстрата и путем анализа переноса фосфатной части на тирозиновый остаток. Рекомбинантные белки, соответствующие цитоплазматическим доменам рецепторов ί1ΐ-1 (УЕОРК1), КЭК (УЕОРК2) и ЬРОР, экспрессировали в клетках насекомых 8Г9 с использованием бакуловирусной экспрессионной системы (Х^йгодеп) и очищали с помощью реакции антитела против О1и (для конструкций, меченных О1и-эпитопом) или хроматографией на ионах металлов (для конструкций, меченных Н1з6). Для каждого анализа тестируемые соединения подвергали серийному разведению в ДМСО и затем смешивали с соответствующим буфером для киназной реакции плюс АТР. Киназный белок и соответствующий биотинилированный пептидный субстрат добавляли до конечного объема 100 мкл, затем реакционные смеси инкубировали в течение 1-2 ч при комнатной температуре и реакцию останавливали добавлением 50 мкл 45 мМ ΕΌΤΆ, 50 мМ Нерез, рН 7,5. После прекращения реакции смесь (75 мкл) переносили в микротитрационный планшет, покрытый стрептавидином (ВоеЬппдег МаппЫет), и инкубировали в течение 1 ч. Фосфорилированный пептидный продукт измеряли с использованием системы флуоресценции с временным разрешением ЭЕЕИА (Ша11ас) и с использованием Еи-меченного антитела РТ66 против фосфотирозина, с тем лишь изменением, что в аналитический буфер ΌΕΕΗΑ добавляли 1 мМ МдС12 для разведения антитела. Флуоресценцию с временным разрешением считывали на флуориметре Ша11ас 1232 ОЕЕИЛ. Концентрацию, каждого соединения, обеспечивающего 50% ингибирование 0Ο50), вычисляли с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программ для анализа данных ХЬ Ρίΐ.
Киназы ί1ΐ-1, КОК и ЬРОРК анализировали в 50 мМ Нерез, рН 7,0, 2 мМ МдС12, 10 мМ МпС12, 1 мМ ЫаР, 1 мМ ΌΤΤ, 1 мг/мл В8А, 2 мкМ АТР и 0,42 мкМ биотин-ОООО^^ОК^ΥIV^ΡI-NН2. Киназы РН-1, КЭК и ЬРОРК добавляли при 0,1 мкг/мл, 0,05 мкг/мл или 0,1 мкг/мл соответственно.
Каждое из нижеследующих соединений синтезировали и анализировали с использованием методик, описанных выше.
3-{5-[2-(Этиланилино)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон; 3-[5-(4-(аминофенокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон;
3- {6-[[2-(диметиламино)]этил(метил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-гидрокси-2(1Н)-хинолинон;
4- гидрокси-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3-[5-(3-амино-1 -пирролидинил-1 Н-бензимидазол-2-ил }-4-гидрокси-2(1 Н)-хинолинон; Ы,Ы-диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1 Н-бензимидазол-2-ил }-2(1 Н)-хинолинон;
- {5-[3-(диметиламино)- 1-пирролидинил]-1 Н-бензимидазол-2-ил }-2(1 Н)-хинолинон;
3- (1Н)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-4-хинолинкарбонитрил;
4- амино-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1 Н-бензимидазол-2-ил }-2(1 Н)-хинолинон; 4-амино-3-[6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3 -[6-(3 -амино-1 -пирролидинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-2( 1 Н)-хинолинон;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
-71006711
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-N,N-диметил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 4-амино-3-{5-[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
2- (4-амино-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксимидамид; 4-амино-3-[5-(4-морфолинилкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(диметиламино)-1Н-бензимидаэол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(1-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(2-тиенил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3 -(1-пирролидинил)пропокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3-(4-морфолинил)пропокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(2,6-диметил-4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-[5-(4-метил-1 -пиперазинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[гидрокси(оксидо)амино]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[2-(4-морфолинил)этокси]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бензимидаэол-2-ил)-5-[(1-метил-3-пиперидинил)окси]-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-хлор-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-хлор-3-{5-[3 -(диметиламино)-1 -пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)хинолинон;
4-амино-6-[гидрокси(оксидо)амино]-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2(1Н)хинолинон;
4-амино-5-[2-(4-морфолинил)этокси]-3-{5-[2-(4-морфолинил)этокси]-1Н-бензимидазол-2-ил}2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-(1Н-бенэимидазол-2-ил)-6-(2-пиридинилметокси)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-6-фтор-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
4-амино-3-{5-[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фтор-2(1Н)хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метиламино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(этиламино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]амино }-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(4-пиперидинилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-фторанилино)-2(1Н)-хинолинон;
4- (1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1Н-бензимидазол-6-иламино)-2(1Н)-хинолинон;
4- анилино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метоксиамино)-2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(1Н-имидазол-5-илметил)амино] -2(1Н)-хинолинон;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-морфолиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-гидразино-2(1Н)-хинолинон;
4- (1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)хинолинон;
4-(1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2(1Н)хинолинон;
4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-[(2-гидроксиэтил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-(метоксиамино)-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-(3-пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
3- [5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(3-пиперидинилметил)амино]-2(1Н)-хинолинон;
4- {[2-(диметиламино)этил]амино}-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- [5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино] -2(1Н)хинолинон;
4- {[2-(метиламино)этил]амино}-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- [5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-(3-пирролидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
4- [(2-амино-4-метилпентил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-[(2-амино-3-метилбутил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -2(1Н)-хинолинон;
3- (5,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон;
4- [(2-аминоциклогексил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
4-[(2-аминоциклогексил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-гидроксибензо[д]хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-морфолин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
-72006711
4-амино-5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3 8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 -метилхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(6-пипераэин-1-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[6-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3К,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3 -(6-метил-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-{5-[1-метилпипирролидин-3-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-{5-[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
этил{4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бенэимидазол-6-ил]пиперазин-1ил}ацетат;
4-амино-3-{6-[метил(1 -метилпиперидин-4-ил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
3- [6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-аминохинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-[6-(1,4'-бипиперидин-1'-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
2- (4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота;
4-амино-5-(метилокси)-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{6-[4-( 1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(23,53)-2-{[диметиламино)метил]-5-метилморфолин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-хлор-3-{5-[(3 8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-{5-[(3 8)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(пиридин-2-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(1-метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-2-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-4-илметил)окси]хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(2К,63)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-5-(метилокси)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)~5-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-дихлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
3- {5-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-{5-[(3-пирролидин-1-илпропил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
-73006711
4-амино-6-фтор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-6-фторхинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-(1Н-бенэимидазол-2-ил)-6-фторхинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-6-фтор-3-(6-фтор-5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[6-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[2-(метилокси)этил]окси}-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[4,6-дифтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-5-фторхинолин-2(1Н)он;
4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)он;
4-амино-5-хлор-3-{5-[3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)он;
4-амино-6-хлор-3-{5-[3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин2(1Н)-он;
4-амино-5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-(6-тиоморфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{6-[3 -(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-Ш-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
2- (4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Н-метил-К-(1-метилпиперидин-4-ил)-1 Н бензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-(5-{[4-(1-метилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)он;
4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-6-нитрохинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-( 1,4'-бипиперидин-1'-илкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-( 1 -оксидотиоморфолин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
3- {5-[(4-ацетилпиперазин-1 -ил)карбонил]-Ш-бензимидазол-2-ил}-4-аминохинолин-2(1Н)-он;
4- амино-3-(5-{[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[(38)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{[4-(диметиламино)пирролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
метил 2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат;
4-амино-3-[5-(1,3'-бипирролидин-1'-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)он;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Н-[2-(диметиламино)этил]-Н-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Н-метил-К-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Нбензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-{5-[(5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(4-циклогексилпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]-Ш-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
этил 4-{ [2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]амино }пиперидин-1карбоксилат;
4-амино-3-[5-({(5К)-5-[(метилокси)метил]пирролидин-3-ил}амино)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-{5-[(пиридин-2-илэтил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-[5- (пиперидин-3-иламино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
-74006711
4-амино-5-фтор-3-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он;
этил 4-{[2-(4-амино-5-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5ил] амино }пиперидин-1-карбоксилат;
4-амино-5-фтор-3-[5-(пиперидин-3-иламино)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-бром-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
^№диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
4-амино-3-(5-тиен-2-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
2-(4-амино-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-Ы,№диметил-1Н-бензимидазол-5-сульфонамид;
4-амино-6-иод-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бенэимидазол-2-ил]хинолин-3-ил)-2(1Н)-он;
4-амино-3-(5-{2-[(диметиламино)метил]морфолин-4-ил}-1Н-бензимндазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-иодхинолин-2(1Н)он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3§)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлорхннолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохннолин-
6-карбонитрил;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фторхннолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,1-бис(метилокси)хннолин2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дихлорхинолин-2(1Н)-он;
1-[4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксамид;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(3гидроксипропил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фторхннолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-нитрофенил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-{[2(диметиламино)этил]амино}-6-фторхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[4(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-морфолин-4илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-6,7-дифтор-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(3-нитрофенил)хинолин2(1Н)-он;
1-[4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксамид;
4-[(3§)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхннолин-2(1Н)-он;
6-(3-ацетилфенил)-4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3§)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-хлорхннолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-6-фтор-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-7-морфолин4-илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6фторхинолин-2(1Н)-он;
№{3-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2дигидрохннолин-6-ил] фенил}ацетамид;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-(4-метилпиперазин1-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-6-фтор-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3-(3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
-75006711
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2-пиридин-2илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пиперидин-2илхинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
этил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(1-бензотиен-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-пирролидин-1илхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2(трифторметил)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
этил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат;
4-[(3К)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4-этилфенил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7-[(2метилпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-6-(2,4-дихлорфенил)-3-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[3(трифторметил)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он;
4- гидрокси-3-(1Н-имидазо[4,5-Ь]хинолин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-гидрокси-3-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензамид;
№{3-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид;
3- [4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4- [4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
№{3-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-фтор-2-оксо-1,2дигидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлор-6-(2метилфенил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-
7-карбонитрил;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)он;
4-[4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дигидрохинолин-7-ил]бензамид;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-фтор-7(метилокси)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-7(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6иодхинолин-2(1Н)-он;
3- [4-[(3К)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(1Н-имидазол-1-ил)-2оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4- [4-[(3К)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-7-пиперидин-1-ил1,2-дигидрохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6-[4(метилсульфонил)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он;
-76006711
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифторхинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метил-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
4- [(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[2(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[3(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифтор-4-(пирролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлор-4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-2-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4- [(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-6-хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он;
4-[(3К)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-3-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)он;
4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он;
4-{[(23)-2-амино-3-метилбутил]амино}-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бенэимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4-{[(1К)-1-(аминометил)пропил]амино}-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(18)-2-амино-2-(фенилметил)этил]амино}-6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино }-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{[1-(фенилметил)пиперидин-4ил]амино}хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)он;
6-хлор-4-{[3 -(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино }-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)он;
6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино}-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он;
6-хлор-4-{[(2-метил-1-пиперидин-4-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)метил]амино}-3-(5-морфолин-4-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пирролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
4-{[(1К,2К)-2-аминоциклогексил]амино}-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(4-аминоциклогексил)амино]-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
-77006711
4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-{[2-(метиламино)этил]амино }-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-{[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]амино}хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-{[1-(фенилметил)пиперидин-4ил]амино}хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(пирролидин-3-иламино)хинолин2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин2(1Н)-он;
6- хлор-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиперидин-2-илэтил)амино]хинолин2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино]-7-хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он;
7- хлор-3 -(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-[(пиперидин-2илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил] -4-{[(28)-пирролидин-2илметил]амино }хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидаэол-2-ил] -4-{[(2К)-пирролидин-2илметил]амино }хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-({[(28)-1-этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
6-хлор-4-({ [(2К)-1 -этилпирролидин-2-ил]метил}амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-[(38)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[4(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он и
6-(3 -аминофенил)-4-[(3 8)-1-азабицикло [2,2,2]окт-3-иламино] -3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он.
Каждое из указанных выше соединений имело величину Κ.'50 менее 10 мкМ по отношению к УЕ6РК1, УЕ6РК2 и ЬРСР.
При этом следует отметить, что органические соединения настоящего изобретения могут обнаруживать феномен таутомерии. Поскольку химические структуры, описанные в настоящей заявке могут представлять собой лишь одну из возможных таутомерных форм, то будет очевидно, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы указанной структуры.
Понятно, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, представленными в данном описании лишь для иллюстрации, и оно охватывает все возможные варианты, не выходящие за объем формулы изобретения, представленной ниже.

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемая соль соединения или фармацевтически приемлемая соль таутомера
    Ζ представляет ИК14-группу;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из групп Н, С1, Вг, Р, I, -СИ, -ИО2, -ОН, -ОК15-групп, -ИК16К17-групп, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)алкинильных групп,
    -78006711 замещенных и незамещенных (С2-6)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных амино (С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алькильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)(алкил))((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8) гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп и -С(=О)К18-групп;
    К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Е, I, ^О2, -ОН, -ОК19-групп -ХК20К21, -8Η, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -ΟΝ, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6) алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)К25-групп замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1- 6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными, и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклильных групп;
    К13 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных диариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил) ((С6 -10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил) ((С6-10)арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О) О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, -С(=О)NΗ2, -С(=О)NΗ((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)№((С6-10)арил)-групп, -С(=ОМ(С1-6)алкил)2-групп, -С(=ОМ(С6-ю)арил)2-групп, -С(=О)К((С1-6) алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклилильных групп, -С(=О)-О-(С2-8)гетероциклилильных групп, -С(=О)NΗ((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)^(С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=О)^(С6-10)арил) ((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6) алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп и -С(=О)^(С1-6)алкил)((С2-8) гетероциклил)-групп;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероцикло(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)NΗ2, -С(=О)NΗ((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)NΗ((С6-10)арил)-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)2
    -79006711 групп, -С(О)Н((С6-10)арил)2-групп, С(=О)Н((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -Н1Н((С2-8)гетероциклил)-групп, Н((С2-8)гетероциклил)2-групп, -Н((С1-6)алкил)((С2-8гетероциклил)-групп, -Н((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10) арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)НН2, -С(=О)НН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)НН((С6-10)арил)групп, -С(=О)Н((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)Н((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)Н((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)О(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)НН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)Н((С2-8)гетероциклил)2групп, -С(=О)Н((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп и -С(=О)Н((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)групп;
    18 23 24 25
    К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ΝΉ2, -Н1Н((С1-6)алкил)-групп, -НН((С6-10)арил)-групп, -Н((С1-6)алкил)2-групп, -Н((С6-10) арил)2-групп, -Н((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -НН((С2-8)гетероциклил)-групп, -Н((С2-8)гетероциклил) ((С1-6)алкил)-групп, -Н((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)-групп, -Н((С2-8)гетероциклил)2-групп, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, (С2-8) гетероциклилоксигрупп, -ННОН, -Ν((Οι_ 6)алкил)ОН-групп, -Н((С6-10)арил)ОН-групп, -Н((С1-6)алкил)О-(С1-6)алкильных групп, -Н((С6-10)арил)О(С1-6)алкильных групп, -Н((С1-6)алкил)О-(С6-10)арильных групп и -Н((С6-10)арил)О-(С6-10)арильных групп; и
    К22 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  2. 2. Соединение по п.1, где К12 представляет Н.
  3. 3. Соединение по п.1, где К14 представляет Н.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 выбран из группы, состоящей из -Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  5. 5. Соединение по п.1, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, -ΝΘ2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  6. 6. Соединение по п.1, где К6 или К7 представляют (С1-6)алкильную группу.
  7. 7. Соединение по п.1, где К6 или К7 представляют -ОК19-группу, где К19 представляет (С1-6)алкильную группу, (С6-10)арильную группу, (С2-8)гетероциклильную группу или (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильную группу.
    -80006711
  8. 8. Соединение, имеющее структуру I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемая соль соединения или фармацевтически приемлемая соль таутомера где Υ представляет -ХВ^Я^-группу;
    Ζ представляет ХЯ14-группу;
    Я1, Я2, Я3 и Я4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Р, I, -ΟΝ, -ΝΘ2, -ОН, -ОЯ15-групп, -NК16Я17-групп, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп и -С(=О)Я18-групп;
    Я5, Я6, Я7 и Я8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из групп Н, С1, Вг, Р, I, -ИО2, -ОН, -ОЯ19-групп, -NК20Я21-групп, -8Н-. -§Я22-групп, -8(=О)Я23групп, -8(=О)2Я24-групп, -6Ν, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Я25-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    Я9 выбран из группы, состоящей из -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламин о групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6) алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    Я12 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    Я13 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-10)арилоксигрупп, -ИН2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6) алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ХН((С6-10)арил)-групп, -С^О^ХС^алкилД-групп, -С(=О)М (С6-10)арил)2-групп, -С^О^йС^алкилХ^^ДарилЬгрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1- 6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещен
    -81006711 ных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил) амино(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)-О-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)ХН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)М((С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=О)Ы((С6-10)арил) ((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)М((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    Я14 выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6) алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    Я15 и Я19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ХН-((С6-10)арил)-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)2групп, -С(=О)Ы((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)(С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8) гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил) амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    Я16 и Я20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    Я17 и Я21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ЯН((С6-10)арил)групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)Ы((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)О(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)МН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)М((С2-8)гетероциклил)2групп, -С(=О)М((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)М((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    18 23 24 25
    Я18, Я23, Я24 и Я25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ΝΗ2-, -ХН((С1-6)алкил)-групп, -ХН((С6-10)арил)-групп, -Ы((С1-6)алкил)2-групп, -Ν((06-ιο) арил)2-групп, -Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -ХН((С2-8)гетероциклил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил) ((С1-6)алкил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)2-групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ЯНОН, -Ы((С1-6)алкил)ОН-групп, -Ы((С6-10) арил)ОН-групп, -Ы((С1-6)алкил)О-(С1-6)алкильных групп, -Ы((С6-10)арил)О-(С1-6)алкильных групп,
    -Ы((С1-6)алкил)О-(С6-10)арильных групп и -Ы((С6-10)арил)О-(С6-10)арильных групп; и
    -82006711
    К22 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  9. 9. Соединение по п.8, где оба К12 и К13 представляют Н.
  10. 10. Соединение по п.8, где К14 представляет Н.
  11. 11. Соединение по п.8, где К1 выбран из группы, состоящей из -Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  12. 12. Соединение по п.8, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, Г, С1, -ΝΌ2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил (С1-6)алкоксигрупп.
  13. 13. Соединение по п.8, где К6 или К7 представляет (С1-6)алкильную группу.
  14. 14. Соединение по п.8, где К6 или К7 представляет -ОК19-группу, где К19 представляет (С1-6)алкильную группу, (С6-10)арильную группу, (С2-8)гетероциклильную группу или (С2-8)гетероциклил (С1-6) алкильную группу.
  15. 15. Соединение, имеющее структуру I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемая соль соединения или фармацевтически приемлемая соль таутомера где Υ представляет -ХК12К13-группу;
    Ζ представляет ХК14-группу;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Г, I, -СН -ЫО2, -ОН, -ОК15-групп, -ХК16К17-групп, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп и -С(=О)К18-групп;
    К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Г, I, -ЫО2, -ОН, -ОК19-групп, -ХК20К21-групп, -8Н-, -8К22-групп, -8(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -СИ замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6) алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)К25-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных и незамещенных (С16)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    -83006711
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклильных групп;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-10)арилоксигрупп, -ЫН2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6) алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН((С1-6) алкил)-групп, -С(=О)ХН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)2-групп, -С(=О^((С6-10)арил)2-групп,
    -С(=О)^(С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)-О-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)ХН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О^((С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=О) ^(С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)^(С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С6-10)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О^Н((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ХН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)2групп, -С(=О)^(С6-10)арил)2-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8) гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ХН2, -С(=О)ХН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ХН((С6-10)арил)групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)2-групп, -С(=О^((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминоалкильных групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)О-(С2-8) гетероциклильных групп, -С(=О)ХН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)^(С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=О)^(С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)^(С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -Ν^, -ХН((С1-6)алкил)-групп, -ХН((С6-10)арил)-групп, -Ы((С1-6)алкил)2-групп, -Ы((С6-10) арил)2-групп, -Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -ХН((С2-8)гетероциклил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)
    -84006711 ((С1-6)алкил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)2-групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ЫНОН, -Ы((С1-6)алкил)ОН-групп, -Ы((С6-10) арил)ОН-групп, -Ы(алкил)О-алкильных групп, -Ы(арил)О-алкильных групп, -Ы((С1-6)алкил)О-(С6-10) арильных групп и -Ы((С6-10)арил)О-(С6-10)арильных групп; и
    В22 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    и где по меньшей мере один из В5, В6, В7 или В8 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных насыщенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил) амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп; -ОВ19-групп, где В19 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С6-10) арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ЫН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)Ы((С1-6) алкил)2-групп, -С(=О)Ы((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10) арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп; -ЫВ20В21 -групп, где В20 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп; -ЫВ20В21-групп, где В21 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ЫН2, -С(=О)ЫН((С1-6)алкил)групп, -С(=О)ЫН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)Ы((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6) алкиламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди (С6-10)ариламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил) амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6) алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-6)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп; и -С(=О)В25-групп, где В25 выбран из группы, состоящей из Н, -ЫН2, -ЫН((С1-6)алкил)-групп, -ЫН((С6-10)арил)-групп, -Ы((С1-6)алкил)2-групп, -Ы((С6-10)арил)2-групп, -Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -ЫН((С2-8)гетероциклил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил)2-групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклильных групп.
  16. 16. Соединение по п.15, где один из В12 и В13 представляет Н.
  17. 17. Соединение по п.15, где В14 представляет Н.
  18. 18. Соединение по п.15, где В1 выбран из группы, состоящий из -Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  19. 19. Соединение по п.15, где В2 выбран из группы, состоящей из Н, Б, С1, -ЫО2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6) алкоксигрупп.
    -85006711
  20. 20. Соединение по п.15, где К6 или К7 представляет (С1-6)алкильную группу.
  21. 21. Соединение по п.15, где К6 или К7 представляет -ОК19-группу, где К19 представляет (С1-6)алкильную группу, (С6-10)арильную группу, (С2-8)гетероциклильную группу или (С2-8)гетероциклил(С1-6) алкильную группу.
  22. 22. Соединение, имеющее структуру I, таутомер соединения, фармацевтически приемлемая соль соединения или фармацевтически приемлемая соль таутомера
    Ζ представляет ХН14-группу;
    К1, К2, К3 и К4 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Р, I, -СК, -ΝΘ2, -ОН, -ОК15-групп, -КК?6К17-групп, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6.10) арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп и -С(=О)К18-групп;
    К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Р, I, -КО2, -ОН, -ОК19-групп, -NК20К21-групп, -8Н-, -§К22-групп, -§(=О)К23-групп, -8(=О)2К24-групп, -ΟΝ, замещенных и незамещенных амидинильных групп, замещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6) алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)К25-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С!-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К9 и К14 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΉ2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных алкильных групп, замещенных и незамещенных арильных групп и замещенных и незамещенных гетероциклильных групп;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклильных групп, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-!0)арилоксигрупп, -КН2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10) арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил) аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С!-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-!0)арильных групп, -С(=О)О-(С!-6)ал
    -86006711 кильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ПН2, -С(=О)NН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ПН ((С6-ю)арил)-групп, -С^ОМ^^алкилХ-групп, -С^ОМ^-ю^рил^-групп, -С(=О)N((С1.6)алкил)((С6. 10)арил)-групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)-О-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О) ПН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С^О^ХС^гетероциклилХ-групп, -С(=О)N((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)N((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10) арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К15 и К19 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-!0)арильных групп, -С(=О)ПН2, -С(=О)NН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ПН((С6-10)арил)-групп, -С^О^^С^алкилХгрупп, -С^О^ХСи^арилХ-групп, -С(=О)N((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6 -10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6) гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)арил)амино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С!-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К16 и К20 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    К17 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О^Н2, -С^О^НХСь^алкилХгрупп, -С(=О)ПН((С6-10)арил)групп, -С^О^^Сь^алкилХ-групп, -С^О^ХС^^арилХ-групп, -С(=О)N((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)О(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)ПН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С^О^ХС^ХетероциклилХгрупп, -С(=О)N((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)N((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    18 23 24 25
    К18, К23, К24 и К25 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -ΝΉ2, -МН((С1-6)алкил)-групп, -ЛН((С6-10)арил)-групп, -Ы((С1-6)алкил)2-групп, -Ν((Ο6_Ι0) арил)2-групп, -Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -ЛН((С2-8)гетероциклил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил) ((С1-6)алкил)-групп, -Ы((С2-8)гетероциклил) ((С6-10)арил)-групп, -Ы(гетероциклил)2-групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ЛИОН, -Л((С1-6)алкил)ОН-групп, -Ν((Ο6_ι0) арил)ОН-групп, -^(С^алкил) О-(С1-6)алкильных групп, -N((С6-10)арил)О-(С1-6)алкильных групп, -N((С1-6)алкил)О-(С6-10)арильных групп и -Ы(арил)О-арильных групп; и
    К22 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    и где по меньшей мере один из К1, К2, К3 или К4 представляет -ОК15-группу, где К15 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-!0)ариламино
    -87006711 (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп.
  23. 23. Соединение по п.22, где К1 представляет -ОК15-группу, где К15 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп.
  24. 24. Соединение по п.22, где К14 представляет Н.
  25. 25. Соединение по п.22, где К1 выбран из группы, состоящий из -Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  26. 26. Соединение по п.22, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, -ΝΌ2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп.
  27. 27. Соединение по п.22, где К6 или К7 представляют (С1-6)алкильную группу.
  28. 28. Соединение по п.22, где К6 или К7 представляют -ОК19-группу, где К19 представляет (С1-6)алкильную группу, (С6-10)арильную группу, (С2-8)гетероциклильную группу или (С2-8)гетероциклил(С!-6) алкильную группу.
  29. 29. Соединение, имеющее структуру II, таутомер соединения, фармацевтически приемлемая соль соединения или фармацевтически приемлемая соль таутомера
    X1, X2, X3 и X4 выбраны из группы, состоящей из С или Ν, и по меньшей мере один из Х1, X2, X3 и X4 представляет Ν;
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1, Вг, Р, I, -НО2, -ΟΝ, -ОН, -ОК15-групп, -НК16К17-групп, -С(=О)К18-групп, -8Η, 19 20 21
    -8К -групп, -8(=О)К -групп, -8(=О)2К -групп, замещенных и незамещенных амидинильных групп, за мещенных и незамещенных гуанидинильных групп, замещенных и незамещенных первичных, вторичных и третичных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6)алкенильных групп, замещенных и незамещенных (С2-6) алкинильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ариламиноалкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (алкил)(арил)аминоалкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6) алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп; причем К5 отсутствует либо представляет Н, если X1 представляет Ν; К6 отсутствует либо представляет Н, если X2 представляет Ν; К7 отсутствует либо представляет Н, если Х3 представляет Ν; и К8 отсутствует либо представляет Н, если X4 представляет Ν;
    К9 выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, -ΝΗ2, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алки
    -88006711 ламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп и -С(=О)-(С6-10)арильных групп;
    К19 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-10)арилоксигрупп, -ИН2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных амино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1_ 6) алкил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламиногрупп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламиногрупп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)аминогрупп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН((С1-6)алкил)групп, -С(=О)ИН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)И((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)И((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)И ((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)-О-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=О)ИН((С2-8)гетероциклил)-групп, -С(=О)И((С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=О)И((С1-6)алкил) ((С6-10)гетероциклил)-групп, -С(=О)И((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси (С1-6)алкильных групп;
    К14 выбран из группы, состоящей из Н, -ОН, (С1-6)алкоксигрупп, (С6-10)арилоксигрупп, -ИН2, -ИН((С1-6)алкил)-групп, -ИН((С6-10)арил)-групп, И((С1-6)алкил)2-групп, -И((С6-10)арил)2-групп, -И((С1-6) алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ИН((С2-8)гетероциклил)-групп, -И((С2-8)гетероциклил)2-групп, -И((С1-6) алкил)((С2-8)гетероциклил)-групп и -И((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп;
    К12 и К13, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо;
    К15 выбран из группы, состоящей из замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6) алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О) ИН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)И((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)И((С6-10)арил)2-групп, -С(=О)И((С1-6)алкил) ((С6 -10)арил)-групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил) ((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6) алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С1-6)алкил)амино (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С2-8)гетероциклил)((С6-10)арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К16 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8) гетероциклильных групп;
    К17 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, ОН, замещенных или незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных или незамещенных (С6-10) арилоксигрупп, -ИН2, -С(=О)Н, -С(=О)-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)-(С6-10)арильных групп, -С(=О)ИН2, -С(=О)ИН((С1-6)алкил)-групп, -С(=О)ИН((С6-10)арил)-групп, -С(=О)И((С1-6)алкил)2-групп, -С(=О)И((С6-10) арил)2-групп, -С(=О)И((С6-10)алкил)((С6-10)арил)-групп, -С(=О)О-(С1-6)алкильных групп, -С(=О)О-(С6-10) арильных групп, замещенных и незамещенных амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещен-89006711 ных (С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С1-6)алкиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ди(С6-10)ариламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных ((С1-6)алкил)((С6-10) арил)амино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкильных групп, -С(=Ο)-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=Ο)О-(С2-8)гетероциклильных групп, -С(=Ο)NΗ((С2-8) гетероциклил)-групп, -С(=Ο)N((С2-8)гетероциклил)2-групп, -С(=Ο)N((С1-6)алкил)((С2-8)гетероциклил)групп, -С(=Ο)N((С6-10)арил)((С2-8)гетероциклил)-групп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклиламино(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных гидрокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкокси(С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилокси(С1-6) алкильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилокси(С1-6)алкильных групп;
    К16 и К17, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное Ν-содержащее кольцо; и
    К18, К20 и К21 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -№Н2, -№Н((С1-6)алкил)-групп, -№Н((С6-10)арил)-групп, -Ы((С1-6)алкил)2-групп, -Ы((С6-10)арил)2групп, -Ы((С1-6)алкил)((С6-10)арил)-групп, замещенных и незамещенных (С1-6)алкильных групп, замещенных и незамещенных (С6-10)арильных групп, -ОН, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С6-10)арилоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп, -^ΟΗ -Ы((С1-6)алкил)ОН-групп, -Ы((С6-10)арил)ОН-групп, -ЫДСьЭалкилЮДСьЭалкильных групп, -Ы((С6-10)арил)О-(С1-6)алкильных групп, -Ы((С1-6)алкил)О-(С6-10)арильных групп и -Ы((С6-ю) арил)О-(С6-10)арильных групп.
  30. 30. Соединение по п.29, где один из К12 и К13 представляет Н.
  31. 31. Соединение по п.29, где по меньшей мере два из X1, X2, X3 и X4 представляют С, а соответствующими заместителями К5, К6, К7 и К8 является водород и по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X4 представляет Ν.
  32. 32. Соединение по п.29, где К6 или К7 представляет (С1-6)алкильную группу.
  33. 33. Соединение по п.29, где К6 или К7 представляет ЮК15-группу, где К15 представляет (С!-6)алкильную, (С6-10)арильную, (С2-8)гетероциклильную или (С2-8)гетероциклил(С!-6)алкильную группу.
  34. 34. Соединение по п.29, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, замещенных и незамещенных (С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклилоксигрупп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп.
  35. 35. Соединение по п.29, где К2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, -ΝΟ2, замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклильных групп и замещенных и незамещенных (С2-8)гетероциклил(С1-6)алкоксигрупп.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1, 8, 15, 22 или 29 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  37. 37. Способ лечения пациента, нуждающегося во введении ингибитора тирозинкиназы рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста, где указанный способ предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции по п.36.
  38. 38. Соединение по п.15, где оба К12 и К13 представляют Н.
  39. 39. Соединение по п.15, где по меньшей мере один из К5, К6, К7 и К8 представляет замещенную или незамещенную (С2-8)гетероциклильную группу.
  40. 40. Соединение по п.15, где по меньшей мере один из К5, К6, К7 и К8 представляет замещенную или незамещенную (С2-8) гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один атом О или Ν.
  41. 41. Соединение по п.15, где один из К5, К6, К7 и К8 представляет замещенную или незамещенную пиперазинильную группу.
  42. 42. Соединение по п.15, где соединение представляет 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он, его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, или фармацевтически приемлемую соль таутомера.
  43. 43. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.42 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
  44. 44. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.42 или фармацевтической композиции по п.43.
EA200300354A 2000-09-11 2001-09-11 Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы EA006711B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300354A1 EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
EA006711B1 true EA006711B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300354A EA006711B1 (ru) 2000-09-11 2001-09-11 Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (ru)
EP (3) EP1849782A1 (ru)
JP (4) JP4361727B2 (ru)
KR (3) KR100728797B1 (ru)
CN (1) CN100351249C (ru)
AP (1) AP1666A (ru)
AT (2) ATE386736T1 (ru)
AU (2) AU2001293275B2 (ru)
BG (1) BG66087B1 (ru)
BR (2) BRPI0113757B1 (ru)
CA (1) CA2421120C (ru)
CY (2) CY1108070T1 (ru)
CZ (1) CZ304344B6 (ru)
DE (2) DE60115069T2 (ru)
DK (2) DK1317442T3 (ru)
DZ (1) DZ3425A1 (ru)
EA (1) EA006711B1 (ru)
EC (1) ECSP034548A (ru)
ES (2) ES2302106T3 (ru)
HK (2) HK1053644A1 (ru)
HU (1) HU230787B1 (ru)
IL (3) IL154618A0 (ru)
MA (1) MA27957A1 (ru)
MX (1) MXPA03002032A (ru)
NO (2) NO324155B1 (ru)
NZ (1) NZ524717A (ru)
OA (1) OA12428A (ru)
PL (1) PL211125B1 (ru)
PT (1) PT1650203E (ru)
SG (2) SG129306A1 (ru)
SK (1) SK287181B6 (ru)
UA (1) UA75086C2 (ru)
WO (1) WO2002022598A1 (ru)
ZA (1) ZA200301578B (ru)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2648809A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2137184E (pt) * 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
WO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
PT2558095T (pt) 2010-04-16 2019-01-29 Novartis Ag Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012125812A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103547315A (zh) 2011-05-19 2014-01-29 诺华股份有限公司 用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
IN2014DN02060A (ru) 2011-09-15 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (ru) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
BR112017000464A2 (pt) 2014-07-09 2017-11-07 Tc Biopharm Ltd células gama delta t e uso das mesmas
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
JP6898306B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (ru)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
AU1099000A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
DE60336931D1 (de) 2003-01-09 2011-06-09 Univ Delhi Verfahren zur synthese der bisbenzimidazolen und ihren derivaten.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US6800760B2 (en) 2004-10-05
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
AP1666A (en) 2006-09-29
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
OA12428A (en) 2006-04-19
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
US7335774B2 (en) 2008-02-26
SG174632A1 (en) 2011-10-28
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
PT1650203E (pt) 2008-05-13
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
IL154618A0 (en) 2003-09-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
UA75086C2 (en) 2006-03-15
NO20071888L (no) 2003-03-25
NZ524717A (en) 2004-09-24
NO324155B1 (no) 2007-09-03
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
IL200606A (en) 2010-12-30
HU230787B1 (en) 2018-05-02
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
US6774237B2 (en) 2004-08-10
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
IL154618A (en) 2010-04-29
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
NO328723B1 (no) 2010-05-03
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
BG107709A (bg) 2004-01-30
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US6605617B2 (en) 2003-08-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
CN100351249C (zh) 2007-11-28
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
PL361698A1 (en) 2004-10-04
US20040006101A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006711B1 (ru) Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы
EP1497287B1 (en) Quinoline derivatives in combination with 5-FU or CPT-11 for use in the treatment of cancer
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): RU