JP5707390B2 - 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 - Google Patents
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Description
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し;
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)-C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1-3アルキル、(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノまたはジ(C1-3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、R’およびR’’は、水素およびC1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選ばれ;
各R3は、水素;無置換C1-6アルキル;ハロ、水酸基、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC1-6アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;ハロ、C1-3アルキル、水酸基、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;無置換フェニル;ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル;Het3;ならびにHet3C1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ;
あるいは、
各R3は、構造式(f)の環状基から独立して選ばれ、
R8は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシおよびヒドロキシC1-3アルキルから選ばれ;
qは1または2であり;
Xは、O、CH2およびCR9(OH)から選ばれ、かつ、R9は水素、C1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれるか;
Xは、構造式(g)の環状基である:
各R4、R6およびR7は、それぞれ、C1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルから独立して選ばれ;
各R5は、水素、C1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ、
n、mおよびpは、それぞれ、0、1および2から独立して選ばれ;
vは0または1であり;
tおよびuは、それぞれ、1および2から独立して選ばれる。〕;
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ;
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1-6アルキル;モノ、ジおよびトリハロC1-3アルキル;無置換フェニル;ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく;
各Het2は、ピリジルまたはピリミジニルであり、
各Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく;
ハロは、フルオロ[fluoro]、クロロ[chloro]、ブロモ[bromo]およびヨード[iodo]から選ばれる。]。
本明細書において単独または基の一部分として用いられているC1-3アルキルおよびC1-6アルキルという表記は、特段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数1〜3および1〜6である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいい、メチル、エチル、1-プロピル、1-メチルエチル、ブチル、2-メチル-1-プロピル、1,1-ジメチルエチル、3-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、1-ヘキシルなどがある。
R1は、C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;
[(C1-3アルキルオキシ)-C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキル;無置換ベンジル;(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1C1-3アルキル;Het2;およびHet2C1-3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキル;および独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルからなる群から選ばれ;
m、nおよびpは0であり;
vは0または1であり;
tおよびuはともに1であり;
各R5は水素であり;
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は水素およびハロから選ばれ;
Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;1以上の独立して選ばれるハロ置換基で置換したC1-3アルキル;および;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;
R2は、ハロ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および
独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルからなる群から選ばれ;
m、nおよびpは0であり;
vは0または1であり;
各R5は水素であり;
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は水素およびハロから選ばれ;
Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;1のハロ置換基で置換したフェニル:Het3;およびHet3C1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ;
vは0または1であり;
WはN、CH、CClおよびCFからなる群から選ばれ;
Het3は、テトラヒドロピラン;ハロおよびC1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル;ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、C3-7シクロアルキルC1-3アルキルであり;
R2は、ハロおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;1の水酸基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;ハロおよびC1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル;ならびにピリミジニルから選ばれ;
WはN、CHおよびCClから選ばれ;
vは0であり;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、エトキシメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;シクロプロピルメチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ;メチル;トリフルオロメチル;およびシクロプロピルからなる群から選ばれ;
各R3は、水素;2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;4-ヒドロキシ-シクロヘキシル;4-フルオロフェニル;テトラヒドロピラン-4-イル;ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;ピリミジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-4-イル;3-フルオロ-ピリジン-4-イル;2-メチル-ピリジン-5-イル;およびピリジン-3-イルメチルからなる群から独立して選ばれ;
vは0または1であり;
WはN、CH、CFおよびCClからなる群から選ばれる。
R1はシクロプロピルメチルであり;
R2はクロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ;
R3は、水素;シクロプロピルメチル;4-ヒドロキシ-シクロヘキシル;ピリジン-3-イル;およびピリミジン-2-イルから選ばれ;
WはN、CHおよびCClから選ばれ;
vは0である。
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し;
R1は、水素;C1-6アルキル;(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;[(C1-3アルキルオキシ)-C1-3アルキルオキシ]C1-3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1-3アルキル、(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノまたはジ(C1-3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジル(R’およびR’’は、水素およびC1-6アルキルから独立して選ばれる);(ベンジルオキシ)C1-3アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;Het2;ならびにHet2C1-3アルキルから選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキルオキシ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルから選ばれ;
(a)中に引かれた結合線は、R4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し;
R3は、水素;無置換C1-6アルキル;ハロ、水酸基、C1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC1-6アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;ハロ、C1-3アルキル、水酸基、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC3-7シクロアルキル;C3-7シクロアルキル-C1-3アルキル;無置換フェニル;ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル;Het3;ならびにHet3C1-3アルキルから選ばれ;
あるいは、
R3は、構造式(f)の環状基であり;
R8は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシおよびヒドロキシC1-3アルキルから選ばれ;
qは1または2であり;
Xは、O、CH2およびCR9(OH)から選ばれ、かつ、R9は水素、C1-3アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれるか;あるいは
Xは、構造式(g)の環状基である:
R4、R6およびR7は、C1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロC1-3アルキルから独立して選ばれ;
R5は、水素、C1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロC1-3アルキルから選ばれ;
n、mおよびpは、0、1および2から独立して選ばれる。];
Wは、NおよびCR10から選ばれ;
ここで、R10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ;
かつ、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、任意に、C1-6アルキル、モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル、無置換フェニルならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル、からなる群から選ばれる1または2の置換基で置換していてよい;
各Het2はピリジルおよびピリミジニルから選ばれる芳香族ヘテロ環基であり;
各Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の基で任意に置換していてもよい。
R1は、C1-6アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;トリハロC1-3アルキルで置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;およびHet2C1-3アルキルから選ばれ;
R2は、ハロならびにモノ、ジおよびトリハロC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;無置換C1-6アルキル;ハロ、水酸基、C1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC1-6アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;ハロ、C1-3アルキル、水酸基、C1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;Het3;ならびにHet3C1-3アルキルから選ばれ、
R4、R6およびR7は、C1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロC1-3アルキルから独立して選ばれ;
R5は、水素、C1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロC1-3アルキルから選ばれ;
n、mおよびpは、0、1および2から独立して選ばれる。];
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は水素およびハロから選ばれ;
Het1、Het2およびHet3は、先に定めたとおりである。
R1は、モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル;無置換C3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)-C1-3アルキル;4-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1-3アルキル;およびHet2C1-3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;ハロ、水酸基、C1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC1-6アルキル;ハロ、C1-3アルキル、水酸基、C1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;Het3;ならびにHet3C1-3アルキルから選ばれる。];
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は水素およびハロから選ばれ;
R2、Het1、Het2およびHet3は、先に定めたとおりである。
R1は、モノ、ジまたはトリハロC1-3アルキル;ならびに(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;ハロ、水酸基およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC1-6アルキル;ハロ、水酸基およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;Het3;ならびにHet3C1-3アルキルから選ばれる。];
式中、Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれ、それぞれの基は、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1または2の置換基によって任意に置換していてよく;
R2およびWは、先に定めたとおりである。
R1はCH2CF3基およびシクロプロピルメチルから選ばれ;
R2はフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ;
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は水素およびクロロから選ばれる。
8-クロロ-7-[1-(2-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
トランス-[5-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]-1H-インドール-1-イル]-シクロヘキサノール;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[1-(2-ピリミジニル)-1H-インドール-5-イル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-ピリミジニル)-1H-インドール-5-イル-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(7-クロロ-1H-インドール-5-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン;
5-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-a,a-ジメチル-1H-インドール-1-エタノール;
トランス-[5-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1H-インドール-1-イル]-シクロヘキサノール;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[2-(3-ピリジニルメチル)-2H-インダゾル-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-ピリジニルメチル)-1H-インダゾル-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(1H-インドール-4-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-(7-クロロ-1H-インドール-5-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-ピリミジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[1-(2-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[1-(2-ピリミジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(1H-インドール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-(7-クロロ-1H-インドール-5-イル)-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(7-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(エトキシメチル)-7-(1H-インドール-5-イル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[7-フルオロ-1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-(1H-インドール-5-イル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[7-フルオロ-1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-ピリジニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-フルオロ-4-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-メチル-4-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(2-メチル-4-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[7-フルオロ-1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-8-メチル-7-[1-(6-メチル-3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリミジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリミジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリミジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(6-メチル-3-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(6-メチル-3-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(4-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
7-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-メチル-4-ピリジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
8-(3-シクロプロピルメチル-8-トリフロロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン;および;
3-(シクロプロピルメチル)-7-(2,3-ジヒドロ-1H-イソ・インドール-5-イル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
および;これらの立体異性形;酸付加塩およびその溶媒和。
トランス-[5-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]-1H-インドール-1-イル]-シクロヘキサノール;
8-クロロ-7-(7-クロロ-1H-インドール-5-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;そして;
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリミジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、反応スキ-ム(1)に従い、式(II)の中間体化合物を式(III)の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4-ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4-ジオキサン/DMFなど)中で行われ、好適な塩基(例えば、水性NaHCO3やNa2CO3など)およびPd-錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)の存在下、温熱条件下(例えば、マイクロ波照射下150℃でこの反応混合物を加熱するなど)で、例えば10分間反応を行う。反応スキーム(1)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。R11およびR12は、水素またはアルキルである。或いは、両方を一緒にして、例えば、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2C(CH3)2-などの二価の基としてもよい。
式(I)の最終化合物は、下記の公知の手順により式(IV)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン(V)(POCl3)やトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンやアセトニトリルなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば50分間)撹拌する。
式(I)の最終化合物は、反応スキーム(3)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応には、式(VI)の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で実施する。式中、Rは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(3)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(I)の最終化合物であって、式中、R1置換基が先に定めたようにHet1C1アルキル(ここで、Het1を
あるいは、式(I)の最終化合物であって、式中、R1置換基が先に定めたようにHet1C1アルキル(Het1は、窒素原子を介して結合している。)または、4-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルである化合物(ここで(I-a)と称する。)は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式(X)の中間体化合物と式(XI)の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。この反応は、反応スキーム(5)に図示してあり、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。該反応は、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、DCEなどの好適な反応不活性溶媒を用い、好適な温度(通常は室温)で、反応を終了するのに要する好適な時間行ってよい。
実験手順6
式(IV)の中間体化合物は、反応スキーム(6)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物を式(VI)の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で反応させることにより、調製することができる。式中、Rは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(6)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(V)の中間体化合物は、反応スキーム(7)に従い、式(XII)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノールやTHFなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で20分間または標準的な加熱方法により90℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム(7)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XII)の中間体化合物は、式(XIII)の中間体化合物と式(III)の化合物とを、反応スキーム(8)に従い、反応させることによって調製できる。化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)および(III)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(IX)の中間体化合物は、反応スキーム(9)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応は、例えば、オルトギ酸メチルなど式(VI)の好適なオルトエステルの存在下(この場合、式中のR1は水素、Rはメチル)、好適な条件で実施する。該反応は、無溶媒または例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(9)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(XI)の中間体化合物は、式(IX)の中間体化合物を標準的なヴィルスマイヤー-ハック反応条件下で(例えば、この反応が完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間など)、室温から140℃でDMFおよびオキシ塩化リン(V)(POCl3)を使用し、標準的な加熱またはマイクロ波照射を行なうなど)、反応させることで調製することができる。反応スキーム(10)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(II)の中間体化合物は、公知の手順により式(XIV)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン(V)(POCl3)などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応が完了するのに要する好適な時間(例えば5分間)撹拌しながら反応させる。反応スキーム(11)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
あるいは、式(II)の中間体化合物は、以下の公知の手順により式(XV)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応は、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば1時間)、140〜200℃の温度で加熱して行う。反応スキーム(12)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XIV)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XVI)の中間体化合物を式(VIII)の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばDCMのような反応不活性溶媒を用い、例えばTEAのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば20分間)行う。反応スキーム(13)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(XV)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XVII)の中間体化合物を式(VIII)の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばDCMのような反応不活性溶媒を用い、例えばTEAのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば20分間)行う。反応スキーム(14)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XVII)の中間体化合物は、反応スキーム(15)に従い、式(XIII)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、THFまたは1,4-ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム(15)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XVI)の中間体化合物は、反応スキーム(16)に従い、式(XVIII)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、THFまたは1,4-ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム(16)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XVIII)の中間体化合物は、反応スキーム(17)に従い、式(XIII)の中間体化合物をベンジルアルコールと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温にて、反応が完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間)撹拌して行われる。反応スキーム(17)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XIII)のR2がトリフルオロメチルである中間体化合物(ここで(XIII-a)と称する。)は、反応スキーム(18)に従い、R2がヨードである式(XIII)の中間体化合物(ここで(XIII-b)と称する。)を、例えば、フルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えばヨウ化銅などの好適なカップリング剤の存在下、反応混合物を、例えばマイクロ波照射下160℃で45分間加熱することによって行われる。反応スキーム(18)において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XIII)のR2がヨードである中間体化合物(ここで(XIII-b)と称する。)は、式(XIX)の中間体化合物を、例えばn-ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ化剤で処理することによって、調製できる。この反応は、例えばTHFなどの好適な反応不活性溶媒中で、温度を例えば-78℃として、反応が完了するのに要する好適な時間(例えば、2時間)行われる。反応スキーム(19)において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(III)の中間体は、反応スキーム(20)に示すように、公知の手順により、式(XX)の中間体を、例えば1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、例えばビス(ピナコラト)ジボロンなどの好適なホウ素源と、例えばDCMなどの反応不活性溶媒中で反応させることによって、調製できる。該反応は、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩の存在下、例えば110℃で、例えば16時間行ってよい。
式(XX)の中間体であって、
式(XXI)の中間体であって、nが0であり、かつ、ハロがブロモまたはヨードである化合物(ここにおいて(XXI-b)および(XXII)と称する。)は、公知の手順に従い、式(XXIV)または(XXV)の中間体を好適なハロゲン化剤と反応させることにより、調製できる。この反応を反応スキーム(22)に示す。該反応は、N-ブロモこはく酸イミドやN-ヨードこはく酸イミドなどのハロゲン化剤を用いて、室温から還流温度までの間の温度で、DMF、DCM、CHCl3やAcOHなどの反応不活性溶媒中において行うことができる。通常、該反応混合物は、温度0〜100℃の範囲で15分〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(22)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXIV)または(XXV)の中間体であって、式中R3が水素を除く式(I)の定めるところによるものである化合物は、公知の手順に従い、式(XXIV)または(XXV)の式中R3が水素である中間体(ここにおいて(XXIV-a)または(XXV-a)と称する。)を式(XXIII)の中間体化合物と、反応スキーム(23)に示したアルキル化条件で反応させることによって、調製できる。反応スキーム(23)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、LGは、例えば、ハロ、トシル基、メシル基などアルキル化反応における好適な脱離基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXIV)または(XXV)の中間体であって、式中R3が4-ヒドロキシ-4-アルキルシクロヘキサン-1-イル基である化合物(ここにおいて(XXIV-b)または(XXV-b)と称す)は、公知の手順に従い、式(XXIV-c)または(XXV-c)の中間体を、例えばR9MgHalやR9Liなどの好適な脂肪族系有機金属源(Halはハライドを示す)と反応させることにより、調製できる。この反応を反応スキーム(24)に示す。該反応は、例えばTHF、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの不活性溶媒中で行うことができる。通常、該反応混合物を温度0〜100℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(24)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロまたはブロモであってよく、R9は、C1-3アルキルまたはC3-7シクロアルキルである。
式(XXI)および(XXII)の中間体であって、式中R3が4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-イル基である化合物(ここにおいて(XXI-c)および(XXII-c)と称す。)は、当業者に公知の手順に従い、式(XXI-d)または(XXII-d)の中間体を還元条件で反応させることにより、調製できる。該反応を反応スキーム(25)に示す。該反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、行うことができる。該反応は、好適な温度(通常は室温)で、反応が完了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム(25)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXI)および(XXII)の中間体であって、式中R3が4-オキソ-シクロヘキサン-1-イル基である化合物(ここにおいて(XXI-d)および(XXII-d)と称す。)は、当業者に公知の手順に従い、式(XXI-e)または(XXII-e)のアセタール中間体に対して、好適なカルボニル基脱保護条件下で反応を行うことにより、調製できる。該反応を反応スキーム(26)に示す。該反応は、例えばp-トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、例えばアセトンなどの好適な反応溶媒中で、行うことができる。該反応は、マイクロ波照射下、好適な温度(通常は100℃)で、反応が完了するのに要する好適な時間行うことによって、簡便に実施することができる。反応スキーム(26)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXI)または(XXII)の中間体であって、式中
式(XXI)の中間体で、式中
式(XXVI)の中間体は、反応スキーム(29)に従い、式(XXVII)の中間体と、N-ハロこはく酸イミド(例えば、N-クロロ体(NCS)、N-ブロモ体(NBS)またはN-ヨード体(NIS))と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えば、DMF、DCM、AcOHなどの好適な反応不活性溶媒中で行うことができる。該反応は、通常、室温にて1〜24時間行うことができる。反応スキーム(29)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXVII)の中間体であって、式中R3が
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子(PAM)であり、特に、該化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対するmGluR2受容体の反応を増大させることができる能力により、該受容体の反応を増進し、これによりmGluR2に対する効果を有することが、期待される。
本発明は、本明細書に記載の障害など、mGluR2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明の化合物(特に、式(I)による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体)の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
〔化学〕
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
2,3-ジクロロ-4-ヨードピリジン(D1)
(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-ヒドラジン(D2)
N’-(3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D3)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-ヨード1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D4)
2,4-ジクロロ-3-ヨードピリジン(D5)
2,4-ジクロロ-3-トリフロロメチル-ピリジン(D6)
4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-2-クロロ-ピリジン(D7)
(4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン(D8)
N’-(4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D9)
7-クロロ-8-トリフロロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D10)
5-ブロモ-1-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-インド-ル(D11)
4-(5-ブロモ-インド-ル-1-イル)-シクロヘキサノン(D12)
4-(5-ブロモ-インド-ル-1-イル)-シクロヘキサノ-ル(D13)
トランス-4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インド-ル-1-イル]-シクロヘキサノ-ル(トランスD14)
1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド-ル(D15)
1-ピリジン-2-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド-ル(D16)
5-(2,3-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-1-ピリジン-2-イル-1H-インド-ル(D17)
[3-クロロ-4-(1-ピリジン-2-イル-1H-インド-ル-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン(D18)
2-[3-クロロ-4-[1-(2-ピリジニル)-1H-インド-ル-5-イル]-2-ピリジニル]ヒドラジド3,3,3-トリフルオロプロピオン酸(D19)
5-ブロモ-1-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-インド-ル(D20)
1-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド-ル(D21)
5-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(D22)
1-シクロプロピルメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(D23)
4-ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D24)
7-ブロモ-4-ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D25)
4-ピリミジン-2-イル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D26)
1-ピリジン-3-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド-ル(D27)
1-(2-メチルピリジン-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド-ル(D28)
4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D29)
7-ブロモ-4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D30)
粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液としてDCM/3%までのAcOEt)により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、黄色の油状物である中間化合物D30(4.58g、90%)を得た。
4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン(D31)
(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン(D32)
N’-(4-クロロ-3-ヨ-ド-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルセトハイドラザイド(D33)
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D34)
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D35)
8-クロロ-7,8-ジヒドロ-7-[1-(2-ピリジニル)-1H-インド-ル-5-イル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E1)
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7,8-ジヒドロ-7-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E2)
3-(シクロプロピルメチル)-7,8-ジヒドロ-7-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E3)
トランス-4-[5-(3-シクロプロピルメチル)-7,8-ジヒドロ-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-1H-インド-ル-1-イル]-シクロヘキサノ-ル(E4)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[1-(ピリジン-3-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E17)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[1-(2-メチルピリジン-5-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E21)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-(1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E22)
8-メチル-3-シクロプロピルメチル-7-[1-(2-メチルピリジン-5-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E35)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[1-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-インド-ル-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E42)
8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-7-[4-ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E50)
室温に冷却後、反応混合物にPd(PPh3)4(0.050g)を再度追加し、150℃で7分間照射した。冷却後、混合物をNaHCO3で洗浄した。有機層を分取して、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、溶出液として100/0から50/50へのDCM/AcOEt)により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、白色固体である最終化合物E50(0.680g、51%)を得た。
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-[4-ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E51)
8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-7-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(E57)
反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に、D31(0.22当量)を追加し、150℃で10分間照射した。室温に冷却後、反応混合物に、D31(0.11当量)を再度加え、150℃で10分間照射した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、NaHCO3で洗浄した。混合物を、AcOEtにより抽出した。有機層を分取し、乾燥して(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(シリカゲル、溶出液としてDCM/2%までのNH3-MeOH(7M)溶液)。所望の分画を回収し、減圧濃縮し、残留物をDIPEによって摩砕して、黄色の固体である最終化合物E57(0.072g、23%)を得た。
融点
数値は、融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーFP62またはメトラーFP81HT-FP90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、毎分10℃の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
ウォーターズ社製MS計測器(TOF,ZQ,SQD,Platform)の基本使用手順
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(四液混合または二液混合)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のHP1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度は140℃に維持した。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアにより実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のHP1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESCI二重イオン化供給源(大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Chemsation-Agilent Data Browserソフトウェアにより実施した。
UPLC測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、4本のカラム用オーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを含むウォーターズ社製のAcquityシステムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアにより実施した。
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(四液混合または二液混合)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有するHP1100システム(アジレント・テクノロジー社製)を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。MS検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を140℃または100℃に維持した。データ取得は、MassLynx-OpenlynxソフトウェアまたはChemsation-Agilent Data Browserソフトウェアにより実施した。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から4.9分で20%Aおよび80%Bとし、さらに5.3分で100%Bとし、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。低解像度マススペクトル(四重極型、SQD)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延[inter-channel delay]を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、ウォーターズ社製のSunfire-C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、2.5%B(CH3CN)および2.5%C(MeOH)から6.5分で50%B、50%Cとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。高解像度マススペクトル(飛行時間、TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5kVとし、負イオン化モードでは2.9kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Vとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0mL/分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN)から、40%Aおよび60%Bとし、さらに5%Aおよび95%Bとし、初期条件に7分まで平衡化し、5分間流した。注入量は0.5または2μLとした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、アジレント社製のEclipse Plus-C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から6.5分で100%Bとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のBEH-C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8mL/分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.1%ギ酸溶液)および5%B(MeOH)から、40%Aおよび60%Bとし、さらに5%Aおよび95%Bとし、初期条件に平衡化した(7分まで)。注入量は0.5μLとした。
多くの化合物について、1HのNMRスペクトルは、標準パルス系列とともにBruker DPX-400またはBruker AV-500分光計によって、それぞれ、360MHz、400MHzおよび500MHzで記録した。化学シフト(δ)は、パーツ・パー・ミリオン[Parts per million](ppm)で示される、内部標準として使われたテトラメチルシラン(TMS)からの低磁場シフトによって記載した。
化合物番号45: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.44 (m, 2 H), 0.57 - 0.72 (m, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.6 Hz, 1 H)。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式(I)の化合物が存在すると、ある一定濃度のグルタミン酸に対するmGluR2の反応が強まる。式(I)の化合物は、該受容体の機能を強化することにより、実質的にmGluR2における効果を有すると期待される。下記の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いた試験(該アッセイ法は該化合物、特に、式(I)の化合物の同定に好適である)により示されたmGluR2の正のアロステリック調節因子の挙動が、表3に示されている。
[35S]GTPγS結合アッセイは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のGTPである[35S]GTPγS(γ線放射性35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸(GDP)のグアノシン三リン酸(GTP)への交換を触媒し、アゴニストによってGPCRが活性化されると、[35S]GTPγSが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる(ハーパー(1998年)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1〜10、ジョン・ワイリー&サンズ社)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量はGタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。mGluR2受容体はGαiタンパク質に選択的に[preferentially]共役する(この方法では選択的共役)ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてmGluR2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。以下、シャフハウザーらの方法((2003年)Molecular Pharmacology 4巻:798〜810頁)を改変した、ヒトmGluR2受容体をトランスフェクトした細胞から得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性を検出するための[35S]GTPγS結合アッセイの使用法を記載する。
CHO細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5mM酪酸により24時間刺激した後PBSで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液(50mMトリス-HCl緩衝液、pH7.4、4℃)にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ULTRA-TURRAXホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16,000RPMで10分間遠心分離し(ソルボール社製RC-5C Plus SS-34ローター)、上清を捨てた。ペレットを、5mMトリス-HCl(pH7.4)中に再懸濁し、再び遠心分離した(18,000RPM、20分間、4℃)。最終ペレットを、50mMトリス-HCl(pH7.4)に再懸濁し、適切な一定分量に分注し、使用時まで-80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法(バイオラッド社、アメリカ)により測定した。
被験物質によるmGluR2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10mMのHEPES酸、10mMのHEPES酸塩(pH、7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2および10μMのGDPを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μg/mLのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と所定の濃度(〜EC20)のグルタミン酸(PAMアッセイ)の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。[35S]GTPγS(終濃度0.1nM)を添加した後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらにインキュベーション(30℃で30分間)を行って、[35S]GTPγSの取り込みをおこなった。最終アッセイ混合物の構成としては、10mMのHEPES酸、10mMのHEPES塩(pH、7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2、10μMのGDPおよび10μg/mLのサポニンを含む溶液中に7μgの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μLであった。反応は、Unifilter-96GF/Bフィルタープレート(パッカード社製、コネチカット州メリディアン)を用いて、パッカード社製の96穴用Filtermate Harvesterによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10mMのNaH2PO4/10mMのNa2HPO4(pH7.4)を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μLの液体シンチレーション・カクテル(Microscint-O)を各ウェルに加えた。膜に結合した放射活性をパッカード社製のMicroplate Scintillation & Luminescence Counterで測定した。
本発明の代表的な化合物の濃度-反応曲線は、Lexisソフトウェア・インターフェース(J&J社が開発)を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性(PAM)を調べるために、EC20濃度のグルタミン酸(mGluR2アゴニスト)を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を基準としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるS字型濃度-反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をEC50として計算した。下に示すpEC50値は、-LogEC50(EC50の単位はmol/L)により計算される。本試験の結果を下記表3に示す。
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中(8:00から16:00時)に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした(3〜30ルクス)。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域(高さ40cm、直径22.5cmの灰色のPVC円筒)に移した。各領域の下には、赤外線LEDを点灯した箱(8個×8個のLEDを配置した、高さ12.5cm、縦横40×40cmの白色PVC製箱)を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、更に乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源(該領域上で4〜7ルクス)を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンXTビデオ・トラッキング・システム (バージョン3.1、ノルダス社製、オランダ、ワーゲニンゲン)を用いて記録および解析を行った。総移動距離(cm)を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、更に解析と報告を実施した。
オスNMRIマウスに対して、フェンシクリジン(PCP、5mg/kg、皮下投与)を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻(標準:30分前)に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした(対照における偽陽性率3.9%、n=154)。結果を下記表4に示す。
装置
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた4面の壁からなり(縦・横・高さ:30×30×30cm)、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒(直径2mm、棒の間隔は6mm)からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源(1.0mA、クーロン・インスツルメンツ社製Solid State Shocker/Distributor)に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱(縦・横・高さ:40×40×36cm)も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5cmずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
実験当日オスWiga Wistarラット(230±30g)を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニング・セッションを実施した。トレーニング・セッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニング・セッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニング・セッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60、90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応の中央値を用いて更に計算を行った。回避潜時の中央値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無基準とした(溶媒で処置した対照ラット(n=66)では1.5%のみに認められた)。本試験の結果を下記表4に示す。
SW-EEG分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性について更に洞察を得ることができる場合がある(すなわち、薬効分類フィンガープリンティング[fingerprinting]による)。mGlu2/3受容体アゴニストおよびPAMをラットに全身投与すると、急速眼球運動(レム)が選択的に抑制されることが知られている。社内の研究により、この作用は、mGluR2受容体を介する(すなわち、mGlu2ノックアウトマウスでは起こらない)ことが判明している。睡眠障害は、しばしばCNS障害と関連がある。そのため、mGlu2調節因子を用いることによって、(レム)睡眠障害が認められるCNS障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠発生の持続的な減少、および、レム睡眠潜時の延長の併発は、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤の典型的な睡眠・覚醒系のフィンガープリント[fingerprint]における重要な特徴である。
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 加えて200mgにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1mL中に、1〜5mgの活性成分1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールが含まれ、最後に水を加えて1mLに調製する。
非経口組成物は、プロピレングリコールを10体積%含む水に、1.5重量%の本発明の活性成分を加え、撹拌することで調製する。
活性成分 5〜1,000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 加えて100gにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
Claims (13)
- 下記式(I)の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物:
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し;
R1は、(C1-3アルキルオキシ)C1-3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキル;および(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1-3アルキル;C3-7シクロアルキル;および独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルからなる群から選ばれ;
各R4、R6およびR7は、それぞれ、C1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルから独立して選ばれ;
各R5は水素であり;
m、nおよびpは、それぞれ、0であり;
vは0または1であり;
WはNおよびCR10から選ばれ;
R10は、水素およびハロから選ばれ;
Het3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロおよびC1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。]。 - 前記式(I)中、
vは0または1であり;
WはN、CH、CClおよびCFからなる群から選ばれ;
Het3は、テトラヒドロピラン;ハロおよびC1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル;ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれ;
R1およびR2は請求項1に定めるとおりである、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記式(I)中、
R2は、ハロ;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1-3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;1の水酸基で置換したC3-7シクロアルキル;(C3-7シクロアルキル)C1-3アルキル;ハロおよびC1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル;ならびにピリミジニルから選ばれ;
WはN、CHおよびCClから選ばれ;
vは0であり;ならびに、
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - トランス-4-[5-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフルオロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン-7-イル]-1H-インドール-1-イル]-シクロヘキサノール;
8-クロロ-7-(7-クロロ-1H-インドール-5-イル)-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(3-ピリジニル)-1H-インドール-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
7-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-3,4-ジヒドロ-4-(2-ピリミジニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 治療上の有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項7に記載の化合物。
- 不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項8に記載の医薬組成物。
- mGluR2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項7または9に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項5に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜4のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
- mGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]として、
(a) 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物;および
(b) mGluR2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
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US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
US8765767B2 (en) | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
JO3368B1 (ar) * | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
EP3046922A1 (en) | 2013-09-19 | 2016-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders |
SI3431106T1 (sl) | 2014-01-21 | 2021-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne alosterične modulatorje metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba |
UA121965C2 (uk) | 2014-01-21 | 2020-08-25 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
US10138237B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
KR102416798B1 (ko) * | 2016-10-26 | 2022-07-04 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 융합된 바이사이클릭 피리딘 화합물 및 ampa 수용체 조절제로서의 이들의 용도 |
WO2019021208A1 (en) * | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
CN111116582B (zh) * | 2019-12-18 | 2022-07-29 | 大连大学 | 一种mGluR2拮抗剂 |
Family Cites Families (436)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2976146A (en) * | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
BE790440A (ja) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
JPS50106981U (ja) | 1974-02-08 | 1975-09-02 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
JPS5382783U (ja) | 1976-12-13 | 1978-07-08 | ||
JPS5752334Y2 (ja) | 1977-03-16 | 1982-11-13 | ||
ZA782648B (en) | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
EP0082023A3 (en) | 1981-12-16 | 1983-07-20 | Sankyo Company Limited | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) * | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
ES2075071T3 (es) | 1988-10-20 | 1995-10-01 | Sandoz Ag | Colorantes azoicos reactivos con fibras. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
WO1991009848A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | The Upjohn Company | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
CA2039411A1 (en) | 1990-03-30 | 1991-10-01 | Ronnie Gerald Edie | Thienopyrimidine derivatives |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
AU1532492A (en) | 1991-04-18 | 1992-11-17 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (ja) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
AU7102394A (en) | 1993-06-09 | 1995-01-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
HU222275B1 (hu) | 1993-08-19 | 2003-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Érszűkítő hatású szubsztituált aril-oxi-alkil-diaminok, ezek előállítási eljárása, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ES2212797T3 (es) | 1993-08-19 | 2004-08-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores. |
AU7467294A (en) | 1993-08-20 | 1995-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
ATE205479T1 (de) | 1994-03-10 | 2001-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
CA2198242A1 (en) | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
WO1996033974A1 (fr) | 1995-04-27 | 1996-10-31 | The Green Cross Corporation | Composes heterocycliques amides et leur utilisation medicinale |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
SK282222B6 (sk) | 1995-09-15 | 2001-12-03 | Sanofi-Synthelabo | Deriváty 2(1h)-chinolónu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
DE69620445T2 (de) | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
US5741798A (en) | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
AU3783497A (en) | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
CA2260872A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Elaine Sophie Elizabeth Stokes | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
JP2001502300A (ja) | 1996-09-16 | 2001-02-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類 |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
WO1998024780A2 (en) | 1996-12-05 | 1998-06-11 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use |
AU720451B2 (en) | 1997-01-24 | 2000-06-01 | Conpharma As | Gemcitabine derivatives |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
WO1998038168A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
SI0891978T1 (en) | 1997-07-18 | 2002-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
EP1000015A1 (en) | 1997-07-18 | 2000-05-17 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
ATE238052T1 (de) | 1997-07-31 | 2003-05-15 | Celgene Corp | Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels |
HUP0004412A3 (en) | 1997-08-14 | 2003-06-30 | Hoffmann La Roche | Use of heterocyclic vinylethers for the preparation of pharmaceutical compositions treating neurological disorders |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9740998A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
ES2200248T3 (es) | 1997-09-19 | 2004-03-01 | Ssp Co., Ltd. | Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen. |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AU744939B2 (en) | 1997-09-26 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
EP1019391A1 (en) | 1997-10-02 | 2000-07-19 | Merck & Co. Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
EP1029851B1 (en) | 1997-10-14 | 2005-04-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
WO1999031062A1 (fr) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveaux composes de pyridine |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
DE69839221T2 (de) | 1997-12-18 | 2009-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src-familie |
WO1999032448A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Amgen Inc. | Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU734812B2 (en) | 1998-01-28 | 2001-06-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fluorine-containing amino acid derivatives |
ATE245641T1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-15 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
EP1064256B1 (en) | 1998-03-17 | 2004-08-04 | Pfizer Products Inc. | Bicyclo [2.2.1] heptanes and related compounds |
BR9909487A (pt) | 1998-04-08 | 2000-12-12 | Novartis Ag | Herbicidas de n-piridonila |
AU3170099A (en) | 1998-04-16 | 1999-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for obesity |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
IL139811A0 (en) | 1998-06-04 | 2002-02-10 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
AU760020B2 (en) | 1998-08-31 | 2003-05-08 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
ATE269293T1 (de) | 1998-08-31 | 2004-07-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
ATE354569T1 (de) | 1998-12-04 | 2007-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | 3-substituierte-4-arylchinolin-2-on derivate als kaliumkanal- modulatoren |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
AU4797400A (en) | 1999-05-17 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
DK1196397T3 (da) | 1999-06-02 | 2006-01-02 | Nps Pharma Inc | Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet |
EP1189873A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-03-27 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
MXPA02001340A (es) | 1999-08-05 | 2004-07-16 | Prescient Neuropharma Inc | Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos. |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
CN2390948Y (zh) | 1999-09-17 | 2000-08-09 | 徐平武 | 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具 |
DE60009116T2 (de) | 1999-10-15 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten |
NZ517999A (en) | 1999-10-15 | 2004-07-30 | F | Benzodiazepine derivatives |
DE60017179T2 (de) | 1999-10-19 | 2006-01-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosin kinaseinhibitoren |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
AU2220801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Tricyclic compounds and addition salts thereof |
ATE327230T1 (de) | 2000-01-20 | 2006-06-15 | Eisai Co Ltd | Piperidinverbindungen und diese enthaltenden medikamente |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1255735A2 (en) | 2000-02-03 | 2002-11-13 | Eli Lilly And Company | Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors |
NZ520241A (en) | 2000-02-25 | 2004-05-28 | F | Adenosine receptor modulators |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001249399A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
WO2001083481A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazopyridine |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
WO2001083431A1 (fr) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Inhibiteurs de mmp-12 |
CZ301809B6 (cs) | 2000-04-28 | 2010-06-30 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu |
ATE265419T1 (de) | 2000-05-11 | 2004-05-15 | Kenneth Curry | Spiro(2.4)heptanaminocarbonsäure und ihre derivate |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
JP2004507457A (ja) | 2000-05-11 | 2004-03-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 2−ピペリドン化合物 |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
HU229553B1 (en) | 2000-06-12 | 2014-01-28 | Eisai R & D Man Co | 1,2-dihydropyridine compound, process for preparation of the same and use thereof |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
WO2002000715A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
AU2001267854B2 (en) | 2000-06-28 | 2005-12-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dicarboxylic acid derivatives |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
JP2002069057A (ja) | 2000-07-07 | 2002-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピペリジン誘導体 |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
JP4251868B2 (ja) | 2000-08-11 | 2009-04-08 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 2−アミノピリジン化合物および医薬用途 |
CA2421120C (en) | 2000-09-11 | 2008-07-15 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
AU2002213422A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
BR0114253A (pt) | 2000-10-02 | 2003-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
JPWO2002051849A1 (ja) | 2000-12-26 | 2004-04-22 | 第一製薬株式会社 | Cdk4活性阻害剤 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
WO2002064096A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-22 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
ES2360205T3 (es) | 2001-03-02 | 2011-06-01 | Agennix Ag | Sistema de ensayo de tres híbridos. |
DE10291003D2 (de) | 2001-03-08 | 2004-04-15 | Ilfa Industrieelektronik Und L | Mehrschichtige Leiterplatte |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
WO2002079498A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Merck & Co., Inc. | In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors |
SK13692003A3 (sk) | 2001-04-12 | 2004-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Deriváty dihydrobenzo[b][4,1]diazepín-2-ónu ako antagonisty mGluR2 |
CZ20033003A3 (cs) | 2001-04-12 | 2004-05-12 | F@Áhoffmann@Laárocheáag | Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US7205306B2 (en) | 2001-05-14 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands |
US7144903B2 (en) | 2001-05-23 | 2006-12-05 | Amgen Inc. | CCR4 antagonists |
WO2002096318A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma v |
EP1406611A2 (en) | 2001-05-30 | 2004-04-14 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
US6720321B2 (en) | 2001-06-05 | 2004-04-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds |
CA2451057A1 (en) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof |
JP2005500294A (ja) | 2001-06-19 | 2005-01-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ホスホジエステラーゼ7に対するピリミジン阻害剤 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
WO2003011293A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
JP4459619B2 (ja) | 2001-10-02 | 2010-04-28 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 化合物 |
TWI330183B (ja) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
BR0214967A (pt) | 2001-12-14 | 2005-05-10 | Novo Nordisk As | Composto, sal famaceuticamente aceitável, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratar um distúrbio de um paciente |
WO2003059884A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
PL208123B1 (pl) | 2001-12-27 | 2011-03-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pochodna kwasu 2-amino-3-alkoksy-6-fluorobicyklo [3.1.0] heksano-2, 6-dikarboksylowego, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i lek, oraz jej zastosowanie |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
EP1513522A2 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-16 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
AU2003210869A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | University Of Miami | Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
US7402595B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-07-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | JNK inhibitor |
AP1822A (en) | 2002-02-14 | 2008-01-30 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 MAP kinase. |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
EP1487794A1 (en) | 2002-03-14 | 2004-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
US7271266B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-09-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
CN1642580B (zh) | 2002-03-29 | 2010-05-26 | 詹森药业有限公司 | 放射性标记的喹啉和喹啉酮衍生物及其作为代谢性谷氨酸受体配体的制造用途 |
AU2003218063A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-20 | Eli Lilly And Company | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
ATE381332T1 (de) | 2002-05-02 | 2008-01-15 | Merck & Co Inc | Tyrosinkinase-hemmer |
CA2485166A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-04 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds |
EP1517915B1 (en) | 2002-06-11 | 2009-01-21 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
WO2003105846A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003246927A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Astex Technology Limited | 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
AU2003262805A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US20060110358A1 (en) | 2002-08-28 | 2006-05-25 | Hsu Henry H | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
CN1694701A (zh) | 2002-09-10 | 2005-11-09 | 诺瓦提斯公司 | 治疗包括成瘾与抑郁症在内的与mGLU受体相关疾病的mGLU受体拮抗剂 |
WO2004024936A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3 |
US7105510B2 (en) | 2002-09-19 | 2006-09-12 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2495744A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
TW200410975A (en) | 2002-09-26 | 2004-07-01 | Nihon Nohyaku Co Ltd | New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
ATE423216T1 (de) | 2002-10-23 | 2009-03-15 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Neue fructosylpeptidoxidase und deren nutzung |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
MXPA05004670A (es) | 2002-11-01 | 2005-08-18 | Abbott Lab | Agentes anti-infecciones. |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
ES2412273T3 (es) | 2002-11-21 | 2013-07-10 | Novartis Ag | Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer. |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
JP5269281B2 (ja) | 2002-12-30 | 2013-08-21 | セルジーン コーポレイション | フルオロアルコキシ置換1,3−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 |
DK1599468T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-02-04 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
DE602004015415D1 (de) | 2003-02-04 | 2008-09-11 | Hoffmann La Roche | Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DK1606282T3 (da) | 2003-02-24 | 2009-03-16 | Arena Pharm Inc | Phenyl- og pyridylpipereidinye-derivater som modulatorer af glucosemetabolisme |
KR100751604B1 (ko) | 2003-03-03 | 2007-08-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ht6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린 |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
EP1615904B1 (en) | 2003-04-15 | 2008-02-27 | AstraZeneca AB | Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
AU2004247013B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-07-08 | Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
WO2005040337A2 (en) | 2003-05-20 | 2005-05-06 | The Regents Of The University Of California | METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
CA2572324A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
AU2004257748B2 (en) | 2003-07-14 | 2008-10-30 | Decode Genetics Ehf. | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
BRPI0413861A (pt) | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Vernalis Cambridge Ltd | compostos de pirimidotiofeno |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
JP5084269B2 (ja) | 2004-02-18 | 2012-11-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
US20070219234A1 (en) | 2004-04-12 | 2007-09-20 | Kiyoshi Oizumi | Thienopyridine Derivatives |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
WO2006015158A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
EP1773774A4 (en) | 2004-07-30 | 2009-12-30 | Merck & Co Inc | HETEROCYCLIC ACETOPHENONE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS |
WO2006015737A1 (de) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate |
JP5276322B2 (ja) | 2004-08-11 | 2013-08-28 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
CA2577648A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420719D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
CN101048157A (zh) | 2004-10-25 | 2007-10-03 | 默克公司 | 代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂 |
EP1817296B1 (en) | 2004-11-22 | 2009-11-04 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
CN101128435A (zh) | 2004-12-27 | 2008-02-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物 |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
US7960417B2 (en) | 2005-02-24 | 2011-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors |
DE602006012815D1 (de) | 2005-03-23 | 2010-04-22 | Hoffmann La Roche | Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2-antagonsten |
JPWO2006109876A1 (ja) | 2005-04-08 | 2008-11-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 不随意運動治療剤 |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JPWO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2009-01-15 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
BRPI0614168A2 (pt) | 2005-08-05 | 2017-07-25 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal, hidrato, solvato, isoforma, tautômero, isômero óptico farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos, composição farmacêutica, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psquiátricos, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto |
JP5031745B2 (ja) | 2005-08-12 | 2012-09-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
AR056197A1 (es) | 2005-09-17 | 2007-09-26 | Speedel Experimenta Ag | Derivados de 7-metilimidazol[1,2-a]piridin-6-il-8-metil-nonamidas como inhibidores de la renina, composciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial |
US8492428B2 (en) | 2005-09-20 | 2013-07-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
AU2006298829B2 (en) * | 2005-09-27 | 2011-03-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists |
BR122018075851B1 (pt) | 2005-11-15 | 2022-01-11 | Array Biopharma Inc | Compostos relacionados ao tratamento de doença hiperproliferativa e processos para preparar compostos |
TW200732313A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
ES2384400T3 (es) | 2006-06-19 | 2012-07-04 | Toray Industries, Inc. | Agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple |
EP2046788A1 (en) | 2006-07-12 | 2009-04-15 | Syngeta Participations AG | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
EP2061775A2 (en) | 2006-09-13 | 2009-05-27 | Astra Zeneca AB | Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
US7700593B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-04-20 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof |
EP2089389A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
US8513276B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Astex Therapeutics Limited | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds for use in treating cancer |
EP2114941B1 (en) | 2006-12-22 | 2015-03-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
JP2010518104A (ja) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−613としてのそれらの使用 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
AR065622A1 (es) | 2007-03-07 | 2009-06-17 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
NZ579372A (en) | 2007-03-07 | 2012-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-alpha modulators |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
JP2010520308A (ja) | 2007-03-07 | 2010-06-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | エストロゲン関連受容体−アルファモジュレーターとしての置換フェノキシアミノチアゾロン |
MX2009009519A (es) | 2007-03-07 | 2009-11-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fenoxitiazolidinodionas n-alquiladas sustituidas como moduladores de receptor- alfa relacionados con estrogeno. |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
RU2470937C2 (ru) | 2007-03-09 | 2012-12-27 | Санофи-Авентис | Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
US9242933B2 (en) | 2007-05-25 | 2016-01-26 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mGlu2 receptor) |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
EA017648B1 (ru) | 2007-09-14 | 2013-02-28 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3'-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1'н-[1,4']бипириди-нил-2'-оны |
US8722894B2 (en) | 2007-09-14 | 2014-05-13 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
CN101848893B (zh) | 2007-09-14 | 2012-06-06 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的4-(芳基-x-苯基)-1h-吡啶-2-酮 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
MX2010005110A (es) | 2007-11-14 | 2010-09-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2. |
EP2244576A4 (en) | 2008-01-24 | 2011-06-08 | Merck Sharp & Dohme | 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES |
EP2268645B1 (en) | 2008-03-06 | 2014-11-12 | Sanofi | Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
US20110065669A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
EP2291078A4 (en) | 2008-05-15 | 2011-08-24 | Merck Sharp & Dohme | OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE |
US7790760B2 (en) | 2008-06-06 | 2010-09-07 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286 |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
CN102186477B (zh) | 2008-10-16 | 2013-07-17 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吲哚和苯并吗啉衍生物 |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
EP2417135A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MY153912A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4,-triazolo[4,3-a[pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
BRPI1012870B8 (pt) | 2009-05-12 | 2021-05-25 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu uso como moduladores alostericos positivos de receptores de mglur2 e composição farmacêutica |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
WO2011022312A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
EP2496569A2 (en) | 2009-11-02 | 2012-09-12 | MSD Oss B.V. | Heterocyclic derivatives |
CA2791672A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011116356A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group ii mglurs |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
US20130035332A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-02-07 | Layton Mark E | Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2 |
CA2795218A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Helen Blade | Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
CN101893589B (zh) | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
EP2603079B1 (en) | 2010-08-12 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CA2814998C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
EP2638040A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-18 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS |
WO2012151140A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives |
WO2012151136A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
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