JP6689856B2 - ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）としての新規な６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。

ＣＮＳ中のグルタミン酸作動系は、いくつかの脳機能において重要な役割を果たす神経伝達物質系の１つである。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、Ｇタンパク質共役ファミリーに属しており、様々な脳領域に分布している８つの異なるサブタイプがこれまでに同定されている（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２６：４８３−５０４，２００６）。ｍＧｌｕＲは、グルタミン酸の結合によりＣＮＳ中でのシナプス伝達および神経興奮性の調節に関与する。これにより受容体が活性化して細胞内シグナル伝達相手に結合し、細胞事象を引き起こす（Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ＆Ｃｏｎｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ５０：２９５−３２２，２０１０）。

ｍＧｌｕＲは、それらの薬理学的特性および構造的特性に基づいて３つのサブグループ：Ｉ群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、およびＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に細分される。オルソステリック調節とアロステリック調節の両方を行うＩＩ群リガンドは、精神病、気分障害、アルツハイマー病、および認知障害または記憶障害を含む、様々な神経障害の治療に有用な可能性があると考えられる。これは、それらが主に皮質、海馬および線条体などの脳領域中に局在していることと一致する（Ｆｅｒｒａｇｕｔｉ＆Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ，Ｃｅｌｌ＆Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２６：４８３−５０４，２００６）。特に、アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子は、気分障害および認知機能障害または記憶機能障害を治療する可能性を有すると報告されている。これは、これらの臨床症候群に関連すると思われる様々な実験条件下での実験動物で試験したＩＩ群受容体アンタゴニストおよび負のアロステリック調節因子に関する知見に基づく（Ｇｏｅｌｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６４：３３７−３４６，２０１３）。例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、デコグルラント ＲＯ４９９５８１９（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ．）を用いた臨床試験が、現行の抗うつ剤治療に十分応答しない大抗うつ病性障害患者の補助療法において進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ０１４５７６７７，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ １９ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４）。

国際公開第２０１３０６６７３６号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．）は、ｍＧｌｕＲ２ ＮＡＭとしてのキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル化合物を記載している。国際公開第２０１３１７４８２２パンフレット（Ｄｏｍａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンおよび４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］キナゾリン−５−オンと、それらのインビトロでのｍＧｌｕＲ２ ＮＡＭ活性とを記載している。国際公開第２０１４０６４０２８号パンフレット（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）は、様々なｍＧｌｕ２／３の負のアロステリック調節因子および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の治療におけるそれらの使用可能性を開示している。

ＩＩ群受容体は主に、それらがシナプスへのグルタミン酸の放出に負のフィードバックループをかけるシナプス前神経終末に位置する（Ｋｅｌｍｅｎｄｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １３：８０−８６，２００６）。したがって、アンタゴニストまたは負のアロステリック調節因子でこれらの受容体の機能を阻害すると、グルタミン酸放出に対するブレーキが外れ、グルタミン酸作動性シグナル伝達が亢進される。この作用は、ＩＩ群受容体の阻害剤を有する前臨床種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｐｅｃｉｅｓ）おいて観察される、抗うつ剤様作用および認知促進（ｐｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）作用の基礎をなすと考えられる。さらに、ＩＩ群のオルソステリックアンタゴニストを用いたマウスの治療は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）などの成長因子によるシグナル伝達を亢進させることが分かった（Ｋｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３８：４８−５２，２０１３）。ＢＤＮＦおよび他の成長因子は、シナプス可塑性の媒介に決定的な関与をすることが分かったため、この機構はこれらの化合物の抗うつ性と認知促進性の両方に寄与する可能性がある。したがって、ＩＩ群受容体ファミリーのｍＧｌｕＲの阻害は、うつ、および認知機能障害または記憶機能障害を含む、神経障害の治療機構となり得ると考えられる。

本発明は、式（Ｉ）の６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン誘導体

ならびにその立体異性体および互変異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＮ、およびＣ_３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル；−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ；−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロおよびＣ_３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、ＨおよびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、（ａ）それぞれがハロ、Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員の芳香族ヘテロシクリル置換基；
または（ｂ）それぞれがハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、および１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＯＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
およびそのＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物を対象とする。

本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、ならびに気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用される、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤との併用に関する。

さらに、本発明は、本発明の医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と密に混合することを特徴とする方法に関する。

本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または治療に有効な量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系障害を治療または予防する方法に関する。

本発明はまた、気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、式（Ｉ）の化合物と追加の薬剤とを含む製品に関する。

本発明は、詳細には、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体および互変異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、ＨおよびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、（ａ）−ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ_１〜４アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ水素であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびシアノの群から選択され；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルである）
およびそのＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、ＨおよびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールは、フェニルであり；
Ｈｅｔは、（ａ）−ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ_１〜４アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ水素であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、およびＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルである）
およびそのＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容し得るその塩および溶媒和化合物に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、上で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体（式中、
Ｒ^１は、ハロ、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルである）
ならびにそのＮ−オキシド、およびその薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。

さらなる実施態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの式（Ｉ）の化合物、およびその立体異性体に関する。式中、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルであり、残りの可変因子は、本明細書で定義した通りである。

さらなる実施態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの式（Ｉ）の化合物に関する。式中、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、下の式（Ｉ’）に描写した通りの立体配置を有する、水素とは異なる置換基であり、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・コア、Ｒ^１、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、Ｒ^５は、図の平面より上に突出し（太字くさび形で示される結合）、残りの可変因子は、本明細書の式（Ｉ）に定義した通りである。

いっそうさらなる実施態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの式（Ｉ）の化合物に関する。式中、Ｒ^５は、水素であり、Ｒ^４は、水素とは異なる置換基、例えば、下の式（Ｉ’’）に描写した通りの立体配置を有するＣ_１〜４アルキル置換基であり、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・コア、Ｒ^１、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、Ｒ^４は、図の平面より上に突出し（太字くさび形で示される結合）、残りの可変因子は、本明細書の式（Ｉ）に定義した通りである。

本発明による具体的な化合物としては、以下が挙げられる：
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
４−［（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
４−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
５−［（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
４−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
４−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
４−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−（フルオロメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［５−メチル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［５−メチル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチル−３−［２−（２−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−７−メチル−３−［２−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−３−（２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
２−（６−アミノ−３−ピリジル）−４−［（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４−オキソ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；
（７Ｓ）−７−メチル−３−（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−（２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン；
およびそのＮ−オキシド、ならびにこうした化合物の薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。

追加の実施態様では、該化合物は、
（７Ｓ）−５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オンまたはその塩酸塩である。

本発明の化合物の名称は、国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＵＰＡＣ）承認の命名規約にしたがい、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｉｒｅｃｔ，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ８．０ ＳＰ１（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ ６４−ｂｉｔ Ｏｒａｃｌｅ１１）（８．０．１００．４），ＯｐｅｎＥｙｅ：１．２．０．により生成させた。互変異性体の場合、その構造の示される互変異性体型の名称を生成させた。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは明らかであろう。

定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_１〜４アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が１つのＯＨ基で置換された、上記で定義したＣ_１〜４アルキルを指す。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「モノ−ハロＣ_１〜４アルキルおよびポリハロＣ_１〜４アルキル」という表記は、１個、２個、３個、または、可能な場合、それより多くの上記で定義したハロ原子で置換された、上記で定義したＣ_１〜４アルキルを指す。本明細書で使用される「Ｃ_３〜７シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜７の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを指す。特定のＣ_３〜７シクロアルキルは、シクロプロピルである。

Ｎ−オキシド型の式（Ｉ）の化合物は、１個またはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピリジニル中の窒素原子が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｎ−オキシドは、当業者に既知の手順にしたがって生成することができる。Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機の過酸化物と反応させることにより行うことができる。適切な無機過酸化物としては、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ金属過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）が挙げられ／適切な有機過酸化物としては、例えば、ベンゼンカルボオエルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボオエルオキソ酸（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（もしくは３−クロロ過安息香酸））などのペルオキシ酸、過アルカン酸（例えば、過酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）などが挙げられ得る。例えば、好適な溶媒には、例えば、水、低級アルカノール（例えば、エタノールなど）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、およびこのような溶媒の混合物がある。

「置換された」という用語を本発明で使用する場合は常に、それは、特記しない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子または基の１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものとするが、但し、通常の原子価を超えず、置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な程度の純度に単離する工程、および治療剤に製剤化する工程に十分に耐え得る堅牢さを有する化合物が得られるものとする。

本明細書で使用する「対象」という用語は、治療、観察または実験の目的物となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

「治療に有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含む生成物、および所定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。

式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を含み、立体異性体形として存在し得ることは分かるであろう。本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性体型を含むものとする。以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性体形」または「立体化学的異性体型」という用語は、互換的に使用される。本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。

ある特定の立体異性体が特定される場合、前記立体異性体は実質的に他の異性体を含まない、すなわち、他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満であることと関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定化される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定化される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定化される場合、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物は立体異性体形と互変異性体型の両方で存在し得るということになる。

治療用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。

前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基を用いた処理によって、それらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換されてもよい。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関して記載する場合、天然のまたは合成により製造された、天然に多量に存在するまたは同位体濃縮された形態の、この元素の全ての同位体および同位体混合物、例えば、^２Ｈを含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆからなる群から選択される。

調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られた分割法にしたがって互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それから鏡像異性体がアルカリで遊離される。前記の純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできる。

本明細書で報告する本発明の化合物の絶対配置は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を行い、続いて、不斉合成により得られた個別の鏡像異性体のＳＦＣ比較を行い、続いて、特定の鏡像異性体の振動円二色性（ＶＣＤ）分析を行うことによる、ラセミ混合物の分析により決定した。

Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ）に記載の最終化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは共に、例えば式−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−の二価のラジカルを形成することもできる）と、式（ＩＩＩ）の好適なハロイミダゾール誘導体化合物（式中Ｘは、ハロゲン、特にブロモまたはヨードである）との鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２およびＰＰｈ_３からｉｎ ｓｉｔｕ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３、またはＫ_３ＰＯ_４など、および好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、Ｎ_２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に８０℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム１では、すべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順２
あるいは、Ｒ^３が本明細書により式（Ｉ−ａ）の化合物と称されるハロ（Ｒ^３＝Ｘ）である式（Ｉ）記載の最終化合物は、好適な反応条件下での、例えば、好都合な温度、一般的にｒｔでの、アセトニトリルなどの不活性溶媒中での、反応が確実に完了するまでの時間の、Ｒ^３が本明細書により式（Ｉ−ｂ）の化合物と称される水素（Ｒ^３＝Ｈ）である式（Ｉ）の化合物と、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化試薬とのハロゲン化の反応を介して調製することができる。反応スキーム２では、Ｘはハロおよび他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順３
あるいは、式（Ｉ）に記載の最終化合物は、当業者に公知の条件に従う式（ＩＶ）の化合物の脱保護の反応によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば以下などの保護基の除去によって得ることができる：ａ）反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に５０℃〜７０℃の範囲、特に６０℃などの好適な反応条件下での、２−プロパノールなどの不活性溶媒中の、塩酸などの酸性媒体の存在下での、式（ＩＶ）の化合物内のＳＥＭ（トリメチルシリル）エトキシメチル）保護基の除去。反応混合物をマイクロ波照射下で、特に１００℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。ｂ）反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、特に９０℃などの好適な反応条件下での、トルエンなどの不活性溶媒中の、三臭化ホウ素などのルイス酸の存在下での、ベンジルオキシメチル基の除去。ｃ）反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に９０〜１１０℃の範囲、特に１００℃での、ＥｔＯＨ／酢酸の混合物などの不活性溶媒中の、水素雰囲気中での、水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下での、触媒による水素化を用いるベンジル基の除去。反応スキーム３では、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順４
あるいは、Ｒ^２が本明細書では式（Ｉ−ｃ）の化合物と称されるＮＨＲ^ｂである式（Ｉ）に記載の最終化合物は、Ｄ．Ｓ．Ｅｒｍｏｌａｔ’ｅｖ ａｎｄ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ Ｄｉｖｅｒｓ．，２０１１，１５（２），４９１−６に記載されている条件に従って、式（Ｖ）の化合物から、ワンポット２ステッププロトコルによって調製することができる。このプロセスは、式（Ｖ）のα−ブロモケトンおよび式（ＶＩ）の化合物からの２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニウム塩の連続的形成、それに続くヒドラジンでのピリミジン環の開裂を含む。式（ＶＩ）の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム４では、すべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

Ｂ．中間化合物の調製
実験手順５
式（ＩＩ）の中間化合物を、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に−２５℃などの好適な反応条件下での、無水ＴＨＦなどの不活性溶媒中での、例えばｎＢｕＬｉまたはグリニャール試薬などのトランスメタル化剤（ある特定の試薬の例としては、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体溶液、および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどのホウ素種が挙げられる）を用いる、式（ＶＩＩ）の中間体から出発するボロン酸エステルまたはボロン酸形成の反応を介して調製することができる。反応条件に応じて、ボロン酸エステルおよび／またはボロン酸が得られる。反応スキーム５では、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、ＨもしくはＣ_１〜４アルキルである、または、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは共に、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−の二価のラジカルを形成し、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順６
式（ＶＩＩ）の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に７０℃などの好適な反応条件下での、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下かつアセトニトリルなどの不活性溶媒中での、ヨウ素などのハロゲン化試薬を用いる式（ＶＩＩＩ）の中間体のハロゲン化の反応を介して調製することができる。反応スキーム６では、すべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順７
式（ＶＩＩＩ）の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的に１００℃〜１４０℃の範囲などの好適な反応条件下で、トルエンなどの好適な溶媒中で、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの配位子の存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適な銅（Ｉ）触媒を用いて、式（ＩＸ）の中間化合物と、式（Ｘ）の適切なハロゲン化アリール／ヘテロアリール（式中、Ｘは、ハロである）とのカップリング反応によって調製することができる。式（Ｘ）の中間化合物は、市販品として得ることができる。反応スキーム７では、すべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順８
式（ＩＸ）の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に８０℃などの好適な反応条件下での、１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中での、例えば塩酸などの酸性媒体の存在下での、式（ＸＩ）の中間体における保護基の除去、それに続く、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に０℃〜４０℃の範囲などの好適な反応条件下でのＮａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３などの塩基での処理によって調製することができる。反応スキーム８では、Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順９
Ｒ^８がＣ_１〜４アルキルであり、かつＰＧが保護基である、式（ＸＩ）の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、好都合な温度、一般的にｒｔなどの好適な反応条件下で、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中で、好適なトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、または好適なトリアルキルホスフィン、および好適なアゾジカルボン酸ジアルキル試薬、例えばアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下で、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の適切なアルコールとの光延型反応によって調製することができる。式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）の中間化合物は、市販品として得ることも、文献の手順に従って合成することもできる。反応スキーム９では、Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルであり、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順１０
式（ＩＶ）の中間化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択することもできるし、Ｒ^６ａおよびＲ^７ａは共に、例えば式−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−の二価のラジカルを形成することもできる）と、式（ＩＩＩ−ａ）の好適なＮ保護ハロイミダゾール誘導体化合物（Ｘは、ハロゲン、特にブロモまたはヨードである）との、当業者に公知の反応条件に従うパラジウム触媒の存在下での鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２およびＰＰｈ_３からｉｎ ｓｉｔｕ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３、またはＫ_３ＰＯ_４など、および好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、Ｎ_２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に８０℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。式（ＩＩＩ−ａ）の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム１０ａでは、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

具体的には、Ｒ^２＝Ｘがハロ、特にクロロまたはブロモであり、かつＲ^３＝Ｈが本明細書により式（ＩＶ−ａ）の化合物と称される式（ＩＶ）の中間化合物は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および亜鉛種、例えば塩化亜鉛などのパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ−ｂ）の塩化マグネシウム誘導体などの好適なＮ保護ハロイミダゾール化合物との根岸型カップリング反応によって調製することができる。反応スキーム１０ｂでは、Ｘはハロ（ブロモまたはクロロ）であり、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順１１
式（ＩＩＩ−ｂ）の中間化合物は、Ｔ．Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ａｎｄ ａｌ．ｉｎ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，７９３３−７９３７に記載されている条件に従って、式（ＩＩＩ−ｃ）の化合物から、メタル化プロセスによって調製することができる。流動条件下で反応を実施することによって、反応結果を高めることができる。

式（ＩＩＩ−ｃ）の中間化合物は、当業者に公知の条件に従って、式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物の保護の反応によって調製することができる。式（ＩＩＩ−ｄ）の化合物は、市販品として得ることもできるし、当技術分野で公知の手順に従って作ることもできる。反応スキーム１１では、Ｘはハロ、特にクロロまたはブロモであり、ＰＧは保護基である。

実験手順１２
式（ＩＶ）の中間化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、式（ＩＶ−ａ）の化合物と、好適なボロン酸誘導体またはボロン酸との、鈴木型カップリング反応によって調製することができる。こうした反応条件としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、またはＰｄ（ＯＡｃ）_２およびＰＰｈ_３からｉｎ ｓｉｔｕ調製された他の触媒系、好適な塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３、またはＫ_３ＰＯ_４など、および好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）と水との混合物などの使用が挙げられる。反応混合物を、Ｎ_２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気すること、および反応混合物を古典的加熱またはマイクロ波照射下で還流温度などの高温、特に９０℃に加熱することによって、反応結果を高めることができる。

あるいは、式（ＩＶ）の中間化合物は、当業者に公知の反応条件に従って、パラジウム触媒の存在下で、式（ＩＶ−ａ）の化合物と、好適な亜鉛酸塩種との根岸型カップリング反応によって調製することができる。反応スキーム１２では、ＰＧは保護基であり、他のすべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

実験手順１３
式（Ｖ）の中間化合物は、反応が確実に完了するまでの時間、０℃〜３０℃の範囲の好都合な温度などの好適な反応条件下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、例えばピリジニウムトリブロミドなどのハロゲン化試薬を用いて、式（ＸＩＶ）の中間体のハロゲン化の反応を介して調製することができる。

式（ＸＩＶ）の中間化合物は、ワンポット反応で調製することができる。最初は、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に１１０℃などの好適な反応条件下での、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒、好適な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３など、および好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンと水の混合物の存在下での、式（ＶＩＩ）と、例えばトリブチル−（１−エトキシビニル）スズなどの式（ＸＶ）の好適なスタンナニル（ｓｔａｎｎａｎｙｌ）化合物との、化合物のスティル型カップリング反応である。それに続くのが、反応が確実に完了するまでの時間の、好都合な温度、一般的に８０℃などの好適な反応条件下での、例えば塩酸の２Ｍ水溶液を含む酸媒体中での加水分解である。反応スキーム１３では、すべての可変因子は、式（Ｉ）と同じように定義される。

ＨＣｌ塩の形態の化合物を得るために、当業者に既知のいくつかの手順を使用することができる。典型的な手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥまたはＥｔ_２Ｏに溶解した後、ＨＣｌの６Ｎ ２−プロパノール溶液またはＨＣｌの１Ｎ Ｅｔ_２Ｏ溶液を滴下することができる。通常、混合物を１０分間撹拌した後、生成物を濾別することができる。ＨＣｌ塩は、通常、真空乾燥される。

当業者には理解されるであろうが、上記の方法においては、中間体化合物の官能基を保護基で遮断する必要がある場合がある。中間体化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。

薬理学
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）であり、特に、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。

したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態の治療または予防、特に、治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物における病態を治療または予防する、特に、治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理もしくは危険性の低減に使用される、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるはまたは促進される。

また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、ヒトを含む哺乳動物におけるグルタミン酸機能障害に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理するもしくはその危険性を低減する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。

特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害としては、以下の中枢神経系状態または疾患：気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害の１つ以上が挙げられる。

特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、抗精神病薬で安定する患者におけるもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。

特に、中枢神経系障害は、アルコール依存、アルコール乱用、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、カフェイン依存、カフェイン乱用、カンナビス依存、カンナビス乱用、コカイン依存、コカイン乱用、幻覚剤依存、幻覚剤乱用、ニコチン依存、ニコチン乱用、オピオイド依存、オピオイド乱用、フェンシクリジン依存、およびフェンシクリジン乱用の群から選択される物質関連障害である。

特に、中枢神経系障害は、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。

特に、中枢神経系障害は、精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害（注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）など）から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害である。通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される他の障害は、自閉性障害である。

特に、中枢神経系障害は、認知症、特に、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、頭部外傷による認知症、パーキンソン病による認知症、ハンチントン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、および物質誘発性の持続的認知症の群から選択される認知障害である。

特に、中枢神経系障害は、物質誘発性の持続的健忘障害などの健忘障害である。

本明細書中上記で既に言及したように、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の全体的な排除を示すものでは処置なく、上述した障害のいずれかにおける症状の治療も指し得る。特に、治療され得る症状としては、記憶障害、特に、認知症または大抗うつ病性障害における記憶障害、加齢に伴う認知機能低下、軽度認知障害、およびうつ病性症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

上述の障害のうち、認知症、大抗うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害および統合失調症の治療、特に、抗精神病薬で安定する患者における障害の治療は、特に重要である。

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版には、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールが記載されている。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、これらが医学および科学の進歩と共に変化することは、当業者であれば分かるであろう。

当業者は、本明細書に記載する疾患または病態の別の命名法、疾病分類および分類体系に精通しているであろう。例えば、「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３」（ＤＳＭ−５^ＴＭ）は、うつ病性障害、特に、大抗うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、物質−薬剤−誘発性うつ病性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（重度と軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、血管性ＮＣＤ（多発性梗塞と併発している血管性ＮＣＤなど）、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、外傷性脳障害（ＴＢＩ）によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、および物質／薬剤−誘発性ＮＣＤ；神経発達障害、特に、知的障害、特異的学習障害、神経発達運動障害、コミュニケーション障害、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；物質関連障害および嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アンフェタミン使用障害、カンナビス使用障害、コカイン使用障害、他の幻覚剤使用障害、タバコ使用障害、オピオイド使用障害、およびフェンシクリジン使用障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、特に、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、物質／薬剤−誘発性精神障害；身体症状障害；過眠障害；ならびに気分循環性障害（ＤＳＭ−５^ＴＭでは、双極性障害および関連障害の分類に入る）などの用語を使用する。このような用語は、本明細書で言及する疾患または病態のいくつかの代替の命名法として当業者により使用されることがある。別の神経発達障害としては、ＤＳＭ−５^ＴＭにより、以前は、早期幼児自閉症、小児自閉症、カナー自閉症、高機能自閉症、非定型自閉症、他に規定されない限り広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、およびアスペルガー障害の用語で知られていた障害を包含する自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）が挙げられる。特に、障害は自閉症である。ＡＳＤに関連する指定子としては、個体がレット症候群または脆弱Ｘ症候群などの遺伝障害を有するものが挙げられる。

したがって、発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するための、特に、治療するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、もしくはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用、特に、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。

本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。

前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、またはそのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、特に、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与する工程、すなわち、全身投与または局所投与する工程、好ましくは経口投与する工程を含む。

したがって、本発明はまた、治療に有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法に関する。

治療に有効な量の本発明のＮＡＭが、ｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度および患者の状態によって変わることは、当業者であれば分かるであろう。一般に、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療する治療剤として投与されるＮＡＭの量は、症例毎に主治医が決定するであろう。

一般に、好適な用量は、治療部位におけるＮＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭ、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者は、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは承認前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、既知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。

薬物を併用する方がどちらかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と併用することができる。このような組合せの例としては、本発明の化合物と抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤との組合せが挙げられる。特定の組合せとしては、本発明の化合物と抗精神病薬との組合せ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組合せが挙げられる。

医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療に有効な量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、Ｎ−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、より特には、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型、またはそのいずれかのサブグループまたは組み合わせを、投与の目的で様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げ得る。

本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載の方法などの方法を用いて調製することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として治療に有効な量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの、通常の任意の医薬媒体を使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することができる。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤など、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。

本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。

医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるに、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことが明らかである。

投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになろう（パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく）。

単回剤形を生成するために担体物質と組み合わせ得る式（Ｉ）の化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物種および特定の投与方式に依存して変動するであろう。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物に対する適切な単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効化合物を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。より一層好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人の総投与量が、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲になるように、１日に１回超、例えば１日に２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日に１回または２回である。好ましい投与量は、１回の投与につき、対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解されよう。

通常の投与量は、１日１回もしくは１日複数回摂取の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠または１ｍｇ〜約３００ｍｇ錠、あるいは、１日１回の摂取で、かつ含有する有効成分が比例的に増加する徐放性カプセルまたは徐放性錠であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の公知の任意の放出制御手段により得ることができる。

当業者にとって明らかであろうように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要となる場合があり得る。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に応じて、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を知っているであろうことにも留意されたい。

既述したように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患もしくは病態の治療、予防、管理、改善、もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物に関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、フィソスチグミン、およびリバスチグミン）および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤の群から選択される別の薬物との組み合わせに関する。特に、本発明はまた、本発明の化合物と、抗精神病薬との組み合わせ、または本発明の化合物とメマンチンおよび／もしくはＮＲ２Ｂアンタゴニストとの組み合わせに関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせに関する。本発明はまた、（ａ）本発明の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物、特に、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物と、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、抗精神病薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、および／または抗うつ剤である神経伝達物質再取り込み阻害剤から選択される別の成分とを含む製品に関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に、負のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用により影響を受けるかまたは促進される。より特には、別の成分（ｂ）は、抗精神病薬またはメマンチンおよび／またはＮＲ２Ｂアンタゴニストから選択される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよく、またはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在させてもよい。

次の実施例は、説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

化学的性質
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。

以下、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルを意味し；「ＮＨ_４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味し；「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒｔ」は室温を意味し；「Ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ＴＯＦ」は飛行時間を意味し；「ＱＴＯＦ」は四重極−飛行時間を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＲＴ」は滞留時間を意味し；「Ｓ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルを意味する。

マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）で、またはマルチモード型反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）で実施した。

フローケミストリー反応は、デュアルＣＨＥＭＴＲＩＸ Ｌａｂｔｒｉｘ Ｓｔａｒｔシリンジポンプによって試薬を送り込み、かつ標準のＤｏｌｏｍｉｔｅ ＰＴＦＥ管およびＥＴＦＥコネクタを使用する、１ｍＬ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｔａｒｔｅｒ Ｋｉｔマイクロリアクター内で実施した。この装置に関するさらなる情報については、ウェブを訪問されたい：ポンプについてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｔｒｉｘ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｌａｂｔｒｉｘ−Ｓｔａｒｔ−１、マイクロリアクターについてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−ｓｐｏｔｌｉｇｈｔｓ／ｍｉｃｒｏｒｅａｃｔｏｒ−ｅｘｐｌｏｒｅｒ−ｋｉｔ．ｈｔｍｌ、また、管およびコネクタについてはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｐｃｈｕｒｃｈ．ｃｏｍ／。あるいは、ＬＴＦマイクロリアクターを使用することもできる。さらなる情報については、ウェブ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｌｔｆ−ｇｍｂｈ．ｃｏｍ／を訪問されたい。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬等級溶媒を使用して、シリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準の技術を用いて、シリカゲル、粒径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）上で実施した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、異なる供給業者からの、直ぐに接続できるカートリッジを使用して、不定形シリカゲル１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）で、異なるフラッシュシステム：Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＳＰＯＴもしくはＬＡＦＬＡＳＨシステム、またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍのＰｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）４３０ｅｖｏシステム、またはＡｇｉｌｅｎｔの９７１−ＦＰシステム、またはＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｅｒａ １ＳＶシステムのいずれかで実施した。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）：いくつかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作する、標準パルス系列を用いるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計で、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

中間化合物の合成
中間体１（Ｉ−１）

アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６５ｇ、３．３２ｍｏｌ）を、窒素下で、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３１０ｇ、２．２１ｍｏｌ）、（２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８２ｇ、３．３２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７０ｇ、３．３１ｍｏｌ）をＴＨＦ（４Ｌ）に入れた攪拌溶液に添加した。混合物をｒｔで２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−１（２０００ｇ、９１％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。

中間体２（Ｉ−２）

中間体Ｉ−１（２０００ｇ、２．０２ｍｏｌ）を、ＨＣｌを１，４−ジオキサン（５Ｌ）に入れた４Ｍ溶液に溶解した。混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−２（１５００ｇ、２３％純度、８７％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。

中間体３（Ｉ−３）

ＨＣｌ塩としてのＩ−２（１５００ｇ、１．４８ｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（４Ｌ）に溶解した。混合物を、ｒｔで２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。次いで残渣をＤＣＭから結晶化させて、Ｉ−３（９２ｇ、７６％純度、９６％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。

中間体４（Ｉ−４）

Ｉ−３（５ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７８ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９．１４ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に入れた混合物を、数分間窒素フラッシュした。次いで、４−ブロモベンゾトリフルオリド（９．３ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下でｒｔで１０分間攪拌し、次いで、１００℃で１６時間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で８時間攪拌した。次いで、水、濃アンモニア水、およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色のオイルとしてＩ−４（９．６ｇ、９８％）をもたらした。

中間体Ｉ−５〜Ｉ−９
次の中間体を、中間体４について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体１０（Ｉ−１０）

三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄（１．８３ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下で、Ｉ−５（６４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に添加した。混合物を、ｒｔになるまで置いておき、３日間攪拌した。次いで、０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜８０／２０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、静置時に凝固する無色のオイルとしてＩ−１０（３４５ｍｇ、５３％）をもたらした。

中間体１１（Ｉ−１１）

Ｉ−４（１９．２ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２４．９５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に入れた溶液に、ヨウ素（１１．５５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥを用いて沈殿させ、次いでショートカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）によって、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン ５０／５０〜１００／０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてＩ−１１（２４．８ｇ、９０％）をもたらした。

中間体Ｉ−１２〜Ｉ−１６
次の中間体を、Ｉ−１６について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した（ＳＭは、出発材料を意味する）。

中間体１７ａ（Ｉ−１７ａ）

塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液、３２．９ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１１（１０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、窒素雰囲気中で−２５℃で滴下した。混合物を、−２５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応を、１０％ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、ＤＩＰＥで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてＩ−１７ａ（６．４ｇ、６４％）をもたらした。カラム精製による溶液と不純な分画とを合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ３０／７０〜７０／３０）によって再精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、ＤＩＰＥ／ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてＩ−１７ａ（１ｇ、１０％）をもたらした。

中間体１７ｂ（Ｉ−１７ｂ）

塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液、２７３ｍＬ、３５４．９ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１１（１００ｇ、２３７．４ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１Ｌ）に入れた攪拌溶液に、窒素雰囲気中で−２５℃で滴下した。混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ−１７ｂ（４３ｇ、５１％）をもたらした。

中間体Ｉ−１８〜Ｉ−２２
次の中間体を、中間体Ｉ−１７について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した（ＳＭは、出発材料を意味する）。

中間体２０ａ（Ｉ−２０ａ）

Ｉ−１１（３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６４．５ｍＬ）に入れた溶液と、塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体（１．３Ｍ溶液、７．５９ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液の２種の溶液を、０℃、Ｒｔ＝１ｍｉｎで、ＬＴＦミキサーに送り込んだ（０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。排出口溶液をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、ＤＩＰＥ／ヘプタンで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてＩ−１７ａ（１．７７２ｇ、５９％）をもたらした。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＩＰＥで粉末化し、濾過し、乾燥させて、白色固体としてＩ−１７ａの他の分画（０．４０６ｇ、１３％）をもたらした。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をＤＩＰＥ／ヘプタンで再び粉末化し、濾過し、乾燥させて、Ｉ−１７ａの別の分画（０．２３８ｇ、８％）をもたらした。

中間体２３（Ｉ−２３）

４，５−ジヨード−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．５９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、亜硫酸ナトリウム（１．３１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．８５ｍＬ）に入れた懸濁液に添加した。混合物を１８時間、還流させて攪拌した。固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＩ−２３（３５０ｍｇ、８７％）をもたらした。

中間体２４（Ｉ−２４）

シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．６ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を、５５℃で３０分間、アンモニア水溶液（２８％（水中）、４ｍＬ）で処理した。ピルビンアルデヒド（１．５６ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。混合物をブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−２４（９００ｍｇ、９２％）をもたらした。

中間体２５（Ｉ−２５）

Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−２４（８００ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３８ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、何度かに分けて添加し、混合物を、ｒｔで７０分間攪拌した。混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、固体としてＩ−２５（１．３４５ｇ、８３％）をもたらした。

中間体２６（Ｉ−２６）

リチウムジイソプロピルアミド（２．３８ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を、窒素下で−７８℃で、２−［（４−ヨードイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２９．５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（２．２１ｍＬ；２８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２時間、０℃まで温めた。混合物に、水を慎重に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体としてＩ−２６（８５６ｍｇ、６１％）をもたらした。

中間体２７（Ｉ−２７）

炭酸ナトリウム（２５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２６（８５６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３３８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の水（４．８６ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間攪拌した。冷却後、沈殿が形成され、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としてＩ−２７（８８４ｍｇ、９９％）をもたらした。

中間体２８（Ｉ−２８）

Ｉ−２７（８８４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、６時間、無水酢酸（８．８６ｍＬ）中で１４０℃で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ（ＴＨＦ中）、２．６５ｍＬ）中で、６５℃で４時間攪拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＫ_２ＨＰＯ_４−ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（水溶液）に注いだ。有機層を分離し、水層をもう一度ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色がかった固体としてＩ−２８（２５５ｍｇ、４８％）をもたらした。

中間体２９（Ｉ−２９）

水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（９８８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で何度かに分けて添加した。反応物を、ｒｔで１６時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてＩ−２９（８４０ｍｇ、８１％純度、７８％）をもたらし、これを、さらなる精製を行わずに次の反応ステップで使用した。

中間体３０（Ｉ−３０）

水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５６２ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２９（８２０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、０℃で何度かに分けて添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（１４５μＬ、２．３４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌した。次いで、さらなるヨードメタン（２７μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで４時間攪拌した。次いで、水を添加し、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてＩ−３０（５７０ｍｇ、８３％）をもたらした。

中間体３１（Ｉ−３１）

水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）、１５５ｍｇ、３．８９５ｍｍｏｌ）を、２，５−ジヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８６７ｍｇ、２．５９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．７ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。混合物をｒｔで１０分間攪拌した。次いで、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（６８９μＬ、３．８９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２時間攪拌した。反応物を、ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００〜１５／８５）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてＩ−３１（８２３ｍｇ、６８％）をもたらした。

中間体Ｉ−８１
次の中間体を、Ｉ−３１について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体３２（Ｉ−３２）

Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４８ｇ、１１．０５６ｍｍｏｌ）を、２−（４−メチル−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（１．６ｇ、１１．０５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５８ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、何度かに分けて添加し、混合物を、ｒｔで７０分間攪拌した。混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてＩ−３２（１．５５ｇ、５４％）をもたらした。

中間体Ｉ−８２
次の中間体を、Ｉ−３２について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体３３（Ｉ−３３）

ヨウ素（６．９９ｇ、２７．５５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）溶液を、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（２ｇ、１３．７７７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（２Ｍ（水中）、２９ｍＬ）懸濁液に滴下した。この二相性の混合物を、ｒｔで１８時間、勢いよく攪拌した。水性層を分離し、ＡｃＯＨで中和し、次いで、溶液が無色のままであるまでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液で洗浄した。この懸濁液を１０分間攪拌し、沈殿を濾過し、真空中で乾燥させて、固体としてＩ−３３（４．４５ｇ、８１％）をもたらした。

中間体Ｉ−３４
次の中間体を、Ｉ−３３について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体３５（Ｉ−３５）

亜硫酸ナトリウム（４．８９ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）を、Ｉ−３３（４．４ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を水（１７７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に入れた懸濁液に添加した。混合物を１８時間、還流させて攪拌した。溶媒を、真空中で部分的に蒸発させ、固体を濾過して取り除き、水で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＩ−３５（２．５ｇ、８３％）をもたらした。

中間体Ｉ−８３
次の中間体を、Ｉ−３５について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体Ｉ−３６
次の中間体を、Ｉ−３５について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体Ｉ−３７〜Ｉ−３９およびＩ−８４
次の中間体を、Ｉ−３１について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した（ＳＭは、出発材料を意味する）。

中間体４０（Ｉ−４０）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７５９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびトリメチル−［２−［（２，４，５−トリブロモイミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル］シラン（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（５ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜８５／１５）によって再び精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、静置時に凝固するオイルとしてＩ−４０（１．１ｇ、７１％）をもたらした。

中間体Ｉ−４１〜Ｉ−４２
次の中間体を、Ｉ−４０について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体４３（Ｉ−４３）

ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ（ヘキサン中）、２．１ｍＬ、３．３４６ｍｍｏｌ）を、Ｉ−４０（１ｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で−７８℃で添加し、混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した。次いで、−７８℃で水を添加し、混合物をｒｔになるまで置いておき、さらに１時間攪拌した。次いで、混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、Ｉ−４３（５００ｍｇ、６０％）をもたらした。

中間体４４（Ｉ−４４）

４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、７ＭアンモニアのＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）溶液に溶解し、混合物を、封管内で、７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−４４（７０５ｍｇ、５１％）をもたらした。

中間体４５（Ｉ−４５）

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２３ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル（５９１ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（３３％溶液（ＥｔＯＨ中）、３１８μＬ、２．５３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を、０℃のＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７Ｍアンモニア（ＭｅＯＨ中）／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−４５（３８０ｍｇ、６４％）をもたらした。

中間体４６（Ｉ−４６）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｉ−１９（１８９ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＩ−４３（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（１ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を９０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、オイルとしてＩ−４６（２２０ｍｇ、９３％）をもたらした。

中間体Ｉ−４７〜Ｉ−６３
次の中間体を、中間体Ｉ−４６について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体６４（Ｉ−６４）

水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）、６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、Ｉ−６０（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。混合物を０℃で４０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（１８μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を、０℃で１０分間、またｒｔで２．５時間攪拌した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−６４（５０ｍｇ、４８％）をもたらした。

中間体６５（Ｉ−６５）

２，４−ジメチルイミダゾール（２００ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に入れた０℃の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４４４ｍｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。次いで、混合物をｒｔで１時間攪拌させておいた。次いで、水、希釈したＮａ_２ＣＯ_３溶液、および希釈したＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７Ｎアンモニア（ＭｅＯＨ中）／ＤＣＭ ０／１００〜３／９７）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてＩ−６５（２１０ｍｇ、５８％）をもたらした。

中間体６６（Ｉ−６６）

２−メチルイミダゾール（８２１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）、４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた０℃の攪拌懸濁液に、何度かに分けて添加した。混合物を、ｒｔで３０分間攪拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、アンモニアの７Ｎ溶液（ＭｅＯＨ中）／ＤＣＭ ０／１００〜５／９５）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてＩ−６６（１．６８ｇ、８３％）をもたらした。

次の中間体を、中間体Ｉ−６６について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体６８（Ｉ−６８）

リチウムジイソプロピルアミド（９９３μＬ、１．９８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で−７８℃で、Ｉ−６７（５２０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（６４０μＬ、８．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで１８時間、ｒｔになるまで置いておいた。水を慎重に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜０３／９７）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、固体としてＩ−６８（２６７ｍｇ、４７％）をもたらした。

中間体６９（Ｉ−６９）

炭酸ナトリウム（１６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、Ｉ−６８（２６７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の水（３．１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で９０分間攪拌し、沈殿が形成された。ｒｔまで冷却した後、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体としてＩ−６９（２９５ｍｇ、定量的）をもたらした。

中間体７０（Ｉ−７０）

Ｉ−６９（２７８ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）溶液を、１４０℃で２０時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜０２／９８）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−７０（２８０ｍｇ、定量的）をもたらした。

中間体７１（Ｉ−７１）

トリフルオロメタンスルホン酸ジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウム（６２６ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−２−ヨードイミダゾール（２２０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）および銅（１４７ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を、６５℃で２．５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＮＨ_３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液ＤＣＭ １００％）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、オイルとしてＩ−７１（６５ｍｇ、３７％）をもたらした。

中間体７２（Ｉ−７２）

酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、封管内で、Ｉ−６６（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｉ−１５（１０９ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．８９６ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に入れた攪拌混合物（窒素で５分間あらかじめフラッシュされている）に添加した。混合物を１２０℃で３０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜０３／９７）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−７２（１１０ｍｇ、４７％）をもたらした。

次の中間体を、中間体Ｉ−７２について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

次の中間体を、中間体Ｉ−４６について報告したのと同様の合成手順に従うことによって合成した。

中間体７５（Ｉ−７５）

塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、封管内でかつ窒素下で、Ｉ−１１（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スズ（２．８８ｇ、８．５４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９６９ｇ、１４．２４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）との脱気した混合物に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。次いで、混合物をＨＣｌ溶液（２Ｍ（Ｈ_２Ｏ中）、１７．８ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を０℃でＮａＯＨ溶液（２Ｍ（Ｈ_２Ｏ中））で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜３０／７０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色の固体としてＩ−７５（１．８４ｇ、７６％）をもたらした。

中間体７６（Ｉ−７６）

Ｉ−７５（１．８４ｇ、５．４５５ｍｍｏｌ）を、ピリジニウムトリブロミド（１．２２ｇ、３．８１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３８ｍＬ）に入れた攪拌溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間、次いでｒｔで３０分間攪拌した。混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、無色のオイルとしてＩ−７６（８５０ｍｇ、３７％）をもたらした。

中間体７７（Ｉ−７７）

水素化ナトリウム（６０％（鉱油中）、４６８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。混合物をｒｔで１０分間攪拌した。次いで、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２時間攪拌した。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、Ｉ−７７（１．５２ｇ、８９％）をもたらした。

中間体７８（Ｉ−７８）

Ｉ−７７（３２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に入れた溶液と、塩化２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム・塩化リチウム錯体（０．９Ｍ（ＴＨＦ中）、１．７７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）との２種の溶液を、それぞれ０．５ｍｌ／ｍｉｎ（ＲＴ＝１ｍｉｎ）およびｒｔで、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ反応器（１ｍＬ体積）に送り込んだ。排出口溶液を、窒素雰囲気中で、密閉バイアルに収集した。この溶液に、二塩化亜鉛（０．５Ｍ（ＴＨＦ中）、２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ｒｔで１５分間攪拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＩ−１１（４００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００〜４０／６０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてＩ−７８（３７５ｍｇ、７５％）をもたらした。

中間体７９（Ｉ−７９）

シクロブチル臭化亜鉛（０．５Ｍ（ＴＨＦ中）、０．４８ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、Ｉ−７８（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびＳ−Ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４４ｍＬ）に入れた懸濁液に、窒素雰囲気中で添加した。混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０：１００〜５０：５０）によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させて、黄色のオイルとしてＩ−７９（６８ｍｇ、７７％）をもたらした。

中間体８０（Ｉ−８０）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、Ｉ−７８（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（７５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（１ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、９０℃で３６時間攪拌した。追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で６時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜１００／０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色のオイルとしてＩ−８０（６０ｍｇ、３６％）をもたらした。

最終化合物の調製
実施例１（Ｅ−１、Ｃｏ．Ｎｏ．２７）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２０ａ（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４１ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（４ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を窒素フラッシュし、次いで、マイクロ波照射下で１２０℃で１５分間攪拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０／１００〜２／９８）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をヘプタンで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体として最終化合物Ｃｏ．Ｎｏ．２７（２００ｍｇ、５６％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，２Ｈ）２．３１（ｓ，１Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７５Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２５Ｈ）７．９８（ｓ，０，７５Ｈ）８．０４（ｓ，０．２５Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，０．７５Ｈ）１１．８８（ｂｒ．ｓ．，０．２５Ｈ）．

Ｅ−１について記載したのと同様の手順に従って、次の化合物も合成した：

実施例２（Ｅ−２、Ｃｏ．Ｎｏ．２４）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、封管内で、Ｉ−１８（２６１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４６３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３９７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（１．９ｍＬ）に入れた酸素除去した攪拌混合物に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物を水／ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、ＤＣＭで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜１００／０およびＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ０／１００〜４／９６）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で濃縮して、シロップとして生成物をもたらし、これをＤＩＰＥで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、白色固体としてＣｏ．Ｎｏ．２４（１１６ｍｇ、４９％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝４６．７Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例３（Ｅ−３、Ｃｏ．Ｎｏ．１９）

Ｉ−４６（２２０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｍ（ｉＰｒＯＨ中）、６．３ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、Ｅｔ_２Ｏで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体を与え、これをＤＣＭで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体として固体としてＣｏ．Ｎｏ．１９（１２５ｍｇ、７３％）（互変異性体９０：１０の混合物）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．７０（ｂｒ．ｓ．，０．９Ｈ）１２．７９（ｂｒ．ｓ．，０．１Ｈ）．

Ｅ−３について記載したのと同様の手順に従って、次の化合物も合成した（下の表では、Ｉは、中間体を意味する）：

実施例４（Ｅ−４、Ｃｏ．Ｎｏ．２３）

三臭化ホウ素（１Ｍ（ＤＣＭ中）、６０５μＬ、０．６０５ｍｍｏＬ）を、窒素下で、Ｉ−７２（１０５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液に添加した。混合物を、９０℃で３時間攪拌した。次いで、混合物を、Ｋ_２ＣＯ_３１０％水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜０７／９３）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、ＤＩＰＥで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させて、固体としてＣｏ．Ｎｏ．２３（４２ｍｇ、５２％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

Ｅ−４について記載したのと同様の手順に従って、次の化合物も合成した：

実施例５（Ｅ−５、Ｃｏ．Ｎｏ．８）

Ｉ−７３（６２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ反応器（１ｍＬ／ｍｉｎ、３０ｍｍ Ｐｄ（ＯＨ）_２ ２０％カートリッジ、フルＨ_２モード、１００℃、３サイクル）内で水素付加した。溶媒を、真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ０／１００〜６０／４０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ、移動相：勾配８０％ １０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ（ｐＨ９）水溶液、２０％ ＣＨ_３ＣＮから、０％ １０ｍＭ ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ（ｐＨ９）水溶液、１００％ ＣＨ_３ＣＮまで）によって精製して、固体としてＣｏ．Ｎｏ．８（５ｍｇ、１０％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）１３．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例６（Ｅ−６、Ｃｏ．Ｎｏ．１）

Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８６ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．Ｎｏ．１２（７１２ｍｇ、１．９７０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．６ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、０℃で添加した。混合物を、ｒｔで１時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０／１００〜５０／５０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体としてＣｏ．Ｎｏ．１（５８０ｍｇ、６７％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

Ｅ−６について記載したのと同様の手順に従って、次の化合物も合成した：

実施例７（Ｅ−７、Ｃｏ．Ｎｏ．１５）

Ｉ−７６（２２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノピリミジン（５８ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に入れた混合物を、８５℃で１６時間攪拌した。次いで、ヒドラジン水和物（１７９μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で、１００℃で１０分間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜１０／９０）によって精製した。所望の分画を収集し、溶媒を真空中で蒸発させ、黄色固体としてＣｏ．Ｎｏ．１５（１３５ｍｇ、６５％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）１１．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例８（Ｅ−８、Ｃｏ．Ｎｏ．２５）

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、Ｉ−２０ｂ（１５０ｍｇ、−０．４０ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１１２．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に入れた攪拌懸濁液に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃で１０分間攪拌した。混合物を、真空中で濃縮した。この未精製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０／１００〜６／９４）によって精製した。所望の分画を収集し、真空中で蒸発させた。生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ；移動相：勾配６０％ ０．１％ ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ（ｐＨ９）水溶液、４０％ ＣＨ_３ＣＮから、４３％ ０．１％ ＮＨ_４ＣＯ_３Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ（ｐＨ９）水溶液、５７％ ＣＨ_３ＣＮまで）によって精製して、淡黄色のフワフワした（ｆｌｕｆｆｙ）固体としてＣｏ．Ｎｏ．２５（９０ｍｇ、５１％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ０．９１−１．０２（ｍ，４Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６８−４．７９（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

分析編
融点：
値はピーク値であり、この分析方法に通常伴われる、実験による不確定性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）
いくつかの化合物については、融点は、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置を用いて決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、３００℃であった。値はピーク値である。

Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（Ｂ）
いくつかの化合物については、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置上で、オープンキャピラリーチューブで決定した。融点は、１、３、５、または１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最大温度は、３００℃であった。融点は、デジタル表示装置から読み取った。

ＬＣＭＳ
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定した通りの、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して実施した。必要な場合には、追加の検出器が含められた（下の方法の表を参照のこと）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源が配置される質量分析計（ＭＳ）に運ばれる。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または厳密な質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェル時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）…）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。

化合物は、その実験による保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンによって記載される。データの表において違うように明記されなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化された分子）および／または［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化された分子）に相当する。化合物が、直接的にイオン化可能ではない場合には、付加物の種類が明記される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻、［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯＯ］⁻など…）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）については、報告される値は、最も小さい同位体質量について得られるものである。すべての結果は、使用される方法に通常伴われる、実験による不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」シングル四重極検出器、「ＭＳＤ」質量選択検出器、「ＱＴＯＦ」四重極−飛行時間型、「ｒｔ」室温、「ＢＥＨ」架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＣＳＨ」表面チャージハイブリッド、「ＵＰＬＣ」超高性能液体クロマトグラフィー、「ＤＡＤ」ダイオード−アレイ検出器。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次の通りに報告した：［α］o（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（ｄｍ）であり、ｃは、ある温度Ｔ（℃）およびある波長λ（ｎｍ）における試料の濃度（ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この等式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を使用して報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。

薬理学的実施例
Ａ）インビトロ薬理学
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は低下する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表７に示す。

Ａ）インビトロにおける薬理
１）［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ガンマ放出^３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇ−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量は、Ｇタンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２ 受容体はＧαｉタンパク質と選択的に結合（この方法では、選択的結合）することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のｍＧｌｕ２ 受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節（ＮＡＭ）特性を検出するため、ヒトｍＧｌｕ２受容体を導入した細胞の膜を使用した［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について記載するが、それは、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）からの引用である。

膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエンスまで培養し、５ｍＭ酪酸塩で２４時間刺激した。その後、ＰＢＳ中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（ベンチトップ遠心分離機において、４０００ＲＰＭで１０分）。上清を廃棄し、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いて混合することによりペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に静かに再懸濁させた。懸濁液を１２，４００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ Ｆ１４Ｓ−６ｘ２５０Ｙ）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１３，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用する前に、−８０℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の負のアロステリック調節活性の測定を次のように行った。１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１０μＭ ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上で解凍し、１８μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定（約ＥＣ_８０）濃度のグルタミン酸（６０μＭ）と共に化合物と３０℃で３０分、予めインキュベートした。［^３５Ｓ］ＧＴＰＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０μＭ ＧＤＰおよび１０μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４／１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４で６回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）３０μｌを各ウェルに添加した。膜結合放射能はＴｏｐｃｏｕｎｔで計数した。

データ解析
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸のＥＣ_８０相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の％として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、ＩＣ_５０として算出した。

ＩＣ_５０をＭで表すとｐＩＣ_５０値は−ｌｏｇＩＣ_５０として算出された。Ｅ_ｍａｘは相対最大効果（すなわち、対照のグルタミン酸応答に対する最大％阻害）と定義される。

Ｂ）インビボにおける薬理
１）アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるＬＹ−４０４０３９誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Ｗｉｇａ Ｗｉｓｔａｒラット（Ｃｒｌ：ＷＩ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｇｅｒｍａｎｙ；２２０±４０ｇ）を標準的な実験室条件下（２１±２℃、相対湿度５０〜６５％、１２時間に設定された明暗サイクル、６．００時に点灯）で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた（水道水は自由に摂取できるようにした）。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の１時間前にＬＹ−４０４０３９（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で前処置した、または前処置しなかった動物に、アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を注射した後、最初の１時間にわたり、５分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは、（５）眼球突出、（４）完全に開いている、（３）４分の３開いている、（２）半分開いている、（１）４分の１開いている、（０）閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを６０分の観察期間にわたって累積した。累積眼瞼開放スコア＞２６を、ＬＹ４０４０３９誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択した（ＬＹ４０４０３９で前処置した対照動物の３．２％（ｎ＝１５４）に起こったのに対し、ＬＹ４０４０３９で前処置しなかった対照ラットでは９９．５％（ｎ＝６３３５）に起こった）。

表６は、アポモルヒネだけを投与した対照動物と、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物における眼瞼開放スコアを示す。アポモルヒネだけを投与した動物ではメジアン眼瞼開放は４３であるが、アポモルヒネおよびＬＹ−４０４０３９を投与した動物ではメジアン眼瞼開放は１７である。アポモルヒネだけで処置した動物では、眼瞼開放スコアは、ほぼ常に（ラットの９５．５％）３４超であるが、併用（アポモルヒネ＋ＬＹ−４０４０３９）処置した動物では、２６超の眼瞼開放を示したのは動物の３．２％だけであった。

２）スコポラミン誘導自発運動亢進に対するｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ ＪＮＪ４２１５３６０５誘導阻害作用の逆転
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域（高さ３９ｃｍ、直径３１ｃｍの閉鎖した灰色のＰＶＣシリンダ）で運動活性を測定した。各領域を赤外線ＬＥＤ（８×８ＬＥＤ）ライトボックス（白色のＰＶＣ製の方形箱、４０×４０ｃｍ^２、高さ１２．５ｃｍ。動物を追跡するため、赤外感光性チューブカメラおよび白色光源を観察チャンバー上の天井に取り付けた。Ｎｏｌｄｕｓ Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ ＸＴ Ｖｉｄｅｏ Ｔｒａｃｋｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．４１８；Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて総移動距離（ｃｍ）を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度（床面の高さの中心で測定）は４〜８ＬＵＸの範囲であった。

一般的手順
ラットを、活動記録の開始６０分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。活動測定の開始直前のスコポラミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）と組み合わせて、記録する活動の開始３０分前に、ＪＮＪ４２１５３６０５（３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；ＷＯ２０１０／１３０４２４；Ｃｉｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，８７７０−８７８９）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）をラットに惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の３０分の総移動距離を測定した。

溶媒で前処置した対照ラット。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下記の表７に記載する。ＪＮＪ−４２１５３６０５とスコポラミンが併用投与された動物（ｎ＝４３３）は、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ未満（＜１５００ｃｍ）であった（移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）の対照ラットは２．５％だけであった）。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物（ｎ＝２１５）は常に、総移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）であり、ほぼ常に（ラットの９５．８％で）移動距離が４４００ｃｍ超（＞４４００ｃｍ）であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が１５００ｃｍ超（＞１５００ｃｍ）（ラットの９３．３％）、４４００ｃｍ未満（＜４４００ｃｍ）（ラットの９８．９％）であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するＪＮＪ４２１５３６０５の阻害作用の逆転について、以下の全か無の基準を採用した。（１）逆転：総距離＞１５００ｃｍ。

３）散瞳誘発
Ｗｉｇａラットの瞳孔径を微測顕微鏡で測定した（１単位＝１／２４ｍｍ）。薬物誘導効果の基準：散瞳で瞳孔径＞２５単位（対照：１．９％）、被験化合物投与１時間後（試験１）、または被験化合物投与１、２もしくは３時間後（試験２、３時間の全期間にわたって最大瞳孔径を測定する）。

下記の表８は上記の試験１）〜３）で得られたデータを示す。

理論上の組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。

本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計で２００ｍｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製される。

３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中の１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。

４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 合計で１００ｇになるまで

この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。

穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物


またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
Ｒ ^１ は、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、モノ−ハロＣ _１〜４ アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ _１〜４ アルキル、−ＣＮ、およびＣ _３〜７ シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ ^２ は、Ｈ；Ｃ _１〜４ アルキル；Ｃ _３〜７ シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｃ Ｒ ^ｄ ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ _１〜４ アルキル；−Ｃ _１〜４ アルキル−ＯＨ；−Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロおよびＣ _３〜７ シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ _１〜４ アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、およびＲ ^ｄ は、ＨおよびＣ _１〜４ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールは、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、モノ−ハロＣ _１〜４ アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ _１〜４ アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、（ａ）それぞれがハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、および−ＮＲ ^ｅ Ｒ ^ｆ からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員の芳香族ヘテロシクリル置換基；
または（ｂ）それぞれがハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、モノ−ハロＣ _１〜４ アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ _１〜４ アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、および１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ ^ｅ およびＲ ^ｆ は、水素およびＣ _１〜４ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ ^３ は、水素、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _３〜７ シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＯＣ _１〜４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ^４ は、水素およびＣ _１〜４ アルキルから選択され；
Ｒ ^５ は、水素、Ｃ _１〜４ アルキル、および−Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキルからなる群から選択される）
またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
［２］
Ｒ ^１ が、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、モノ−ハロＣ _１〜４ アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ１〜 _４ アルキル、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ ^２ が、Ｈ；Ｃ _１〜４ アルキル；Ｃ _３〜７ シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^ｃ Ｒ ^ｄ ；−Ｃ _１〜４ アルキル−Ｏ−Ｃ _１〜４ アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ _１〜４ アルキルからなる群から選択され；式中、
Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ 、およびＲ ^ｄ が、ＨおよびＣ _１〜４ アルキルからそれぞれ独立に選択され；
アリールが、フェニルであり；
Ｈｅｔが、（ａ）−ＮＲ ^ｅ Ｒ ^ｆ またはＣ _１〜４ アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり；
Ｒ ^ｅ およびＲ ^ｆ が、それぞれ水素であり；
Ｒ ^３ が、水素、ハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、およびシアノの群から選択され；
Ｒ ^４ が、水素であり；
Ｒ ^５ が、Ｃ _１〜４ アルキルである、
［１］に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
［３］
Ｒ ^１ が、ハロ、モノ−ハロＣ _１〜４ アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ _１〜４ アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
Ｒ ^２ が、Ｃ _１〜４ アルキル；Ｃ _３〜７ シクロアルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ _１〜４ アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ^３ が、水素であり；
Ｒ ^４ が、水素であり；
Ｒ ^５ が、Ｃ _１〜４ アルキルである、
［１］または［２］に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
［４］
式（Ｉ’）


（式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・コア、Ｒ ^１ 、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、Ｒ ^４ は、水素であり、Ｒ ^５ は、図の平面上に突出し、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、［１］〜［３］のいずれかで定義した通りである）
を有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
［１］〜［４］のいずれかに記載の治療有効量の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
［６］
医薬品としての使用のための、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、または請求項５に記載の医薬組成物。
［７］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療における、または予防における使用のための、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、または［５］に記載の医薬組成物。
［８］
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態の治療または予防における使用のための、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、または［５］に記載の医薬組成物。
［９］
前記中枢神経系の状態が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害、および統合失調症から選択される、［７］または［８］に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
［１０］
薬学的に許容し得る担体が、［１］〜［４］のいずれかに記載の治療有効量の化合物と、緊密に混合されることを特徴とする、［５］に記載の医薬組成物を調製するための方法。
［１１］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法であって、［１］〜［４］のいずれかに記載の治療有効量の化合物または［５］に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［１２］
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態を治療または予防する方法であって、［１］〜［４］のいずれかに記載の治療有効量の化合物または［５］に記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［１３］
前記中枢神経系の状態または疾患が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害、および統合失調症から選択される、［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］
気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
［１５］
うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）の化合物
   またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
   Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＮ、およびＣ_３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
   Ｒ^２は、Ｈ；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル；−Ｃ_１〜４アルキル−ＯＨ；−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロおよびＣ_３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄは、ＨおよびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
   アリールは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
   Ｈｅｔは、（ａ）それぞれがハロ、Ｃ_１〜４アルキル、および−ＮＲ^ｅＲ^ｆからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択される６員の芳香族ヘテロシクリル置換基；
   または（ｂ）それぞれがハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換され得る、チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、および１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される５員の芳香族ヘテロシクリルであり；
   Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、水素およびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
   Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、および−ＯＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、および−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
   またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
2. Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、ポリ−ハロ−Ｃ１〜_４アルキル、および−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
   Ｒ^２が、Ｈ；Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ；−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル；アリール；Ｈｅｔ；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；式中、
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、およびＲ^ｄが、ＨおよびＣ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択され；
   アリールが、フェニルであり；
   Ｈｅｔが、（ａ）−ＮＲ^ｅＲ^ｆまたはＣ_１〜４アルキル置換基で場合によっては置換されたピリジニルであり；
   Ｒ^ｅおよびＲ^ｆが、それぞれ水素であり；
   Ｒ^３が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、およびシアノの群から選択され；
   Ｒ^４が、水素であり；
   Ｒ^５が、Ｃ_１〜４アルキルである、
   請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはそのＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
3. Ｒ^１が、ハロ、モノ−ハロＣ_１〜４アルキル、およびポリ−ハロ−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基で場合によっては置換されたフェニルであり；
   Ｒ^２が、Ｃ_１〜４アルキル；Ｃ_３〜７シクロアルキル；ならびにハロからそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^３が、水素であり；
   Ｒ^４が、水素であり；
   Ｒ^５が、Ｃ_１〜４アルキルである、
   請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはＮ−オキシド、あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
4. 式（Ｉ’）
   （式中、６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン・コア、Ｒ^１、およびイミダゾール置換基は、図の平面上にあり、Ｒ^４は、水素であり、Ｒ^５は、図の平面上に突出し、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、請求項１〜３のいずれか一項で定義した通りである）
   を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 下記式
   の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
6. 下記式
   の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
7. 下記式
   の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩または溶媒和化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
9. 医薬品としての使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害ならびに自閉性障害から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療における、または予防における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
11. うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の障害または状態の治療または予防における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。
12. 前記中枢神経系の状態が、認知症または神経認知障害、うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥／多動性障害、および統合失調症から選択される、請求項１０または１１に記載の使用のための医薬組成物。
13. 薬学的に許容し得る担体または賦形剤が、請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と、緊密に混合されることを特徴とする、請求項８に記載の医薬組成物を調製するための方法。
14. 気分障害；せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害；精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、注意欠陥および破壊的行動障害ならびに自閉性障害から選択される、通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害；物質関連障害；統合失調症および他の精神障害；身体表現性障害；ならびに過眠性睡眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
15. うつ病性障害；神経認知障害；神経発達障害；物質関連および嗜癖障害；統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害；身体症状および関連障害；注意欠陥／多動性障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系の状態または疾患の治療または予防における、同時の、別々の、または連続的な使用のための併用製剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と追加の医薬品とを含む製品。
16. 大抗うつ病性障害、うつ病または治療抵抗性うつ病の治療または予防に使用するための、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。