JP6662846B2 - 6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents
6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン化合物およびMGLUR2受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、Het1、アリール、−C(O)R5、−C(O)Het2、Het2、ならびに、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;但し
R5は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および
−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
(b)ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−OH,モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルの群から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、Het1、アリール、−C(O)R5、−C(O)Het2、Het2、ならびに、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;但し
R5は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’および−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
(b)ハロ、C1〜4アルキル、−CN、−OH、−O−C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’および−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、Het1、アリール、−C(O)R5、−C(O)Het2、Het2、ならびに、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;但し
R5は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
(b)C1〜4アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;但し
アリールは、ハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または
(b)C1〜4アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、1,2−オキサゾリル、1,3−オキサゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;但し
アリールは、ハロ置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルもしくはピラジニル、または(b)チアゾリルであり;
R’およびR’’は、それぞれ水素であり;
>CR3R4は、>CH(CH3)および>CH(CH2OCH3)から選択される)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキルおよび−O−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換したフェニルであり;
R2は、Het2であり;但し
Het2は、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NH2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルまたはピラジニルであり;
>CR3R4は、>CH(CH3)である)
ならびにそのN−オキシド、および薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(6−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(6−アミノ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド;
(7S)−N−ホルミル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチルピリジン−4−カルボニル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N,7−ジメチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−テトラヒドロフラン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−フェニル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−tert−ブチル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−シクロヘキシル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−ベンジル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[(6−アミノ−3−ピリジル)メチル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(4−フルオロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(シクロペンチルメチル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチルピリミジン−5−イル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−[(2−メチル−4−ピリジル)メチル]−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(シクロプロピルメチル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(6−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(3−メチルスルホニルフェニル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(4−メチルスルホニルフェニル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7*S)−N−(1−シクロプロピルエチル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(シクロブチルメチル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチルl−4−オキソ−N−(テトラヒドロフラン−4−イルメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−N−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(3−メトキシフェニル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−N−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(4−メトキシフェニル)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(4−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−メトキシ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(3−フルオロ−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(ジフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(シクロブタンカルボニル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−ピリミジン−2−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−(メトキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
7−(メトキシメチル)−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(3−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(オキセタン−3−イル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−シクロブチル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7*R)−7−(メトキシメチル)−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7*S)−7−(メトキシメチル)−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(2−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−アセチル−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−5−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−オキサゾール−2−イル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−チアゾール−2−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−ピリミジン−4−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(6−メチル−2−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(1H−イミダゾールl−2−イル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(3−メトキシ−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(4−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(3−メチル−2−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(4−メチル−2−ピリジル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(4,5−ジメチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(5−メトキシ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−メトキシ−3−ピリジル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(5−メトキシ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(3−メチルイシキサゾール−5−イル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−メトキシ−3−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(5−メトキシ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−7−メチル−N−(6−メチルピラジン−2−イル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(5−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロフェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−メチル−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−N−(2,6−ジメチル−4−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7R*)−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S*)−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7R*)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S*)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7R*)−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S*)−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−ピラジン−2−イル5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[2−(フルオロメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[2−(メトキシメチル)−4−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[5−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−[4−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(6−フルオロピラジン−2−イル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−N−(6−フルオロピラジン−2−イル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
7−(メトキシメチル)−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
(7S)−5−(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド、
4−[[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニル]アミノ]ベンゼンスルホニルフルオリド、
ならびに、このような化合物の医薬的に許容可能な塩および溶媒和物が挙げられる。
(7S)−N−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド塩酸塩、
(7S)−N−(3−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド塩酸塩、
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−N−(4−メチル−3−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド塩酸塩
が挙げられる。
(式中、
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、−S(O)2Fで置換されたフェニルであり;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
ならびにそのN−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物に関する。
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「C1〜4アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数1〜4の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチルなどを定義する。単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「−C1〜4アルキル−OH」という表記は、任意の可能な炭素原子の位置が1個のOH基で置換された、上記で定義したC1〜4アルキルを指す。
E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。特に、化合物は、以下の合成方法にしたがって製造することができる。
実験手順1
式(I−a)の最終化合物は、式(II−a)の化合物と式(III)の化合物とのカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(Et3N)または4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)などの好適な塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはジクロロメタン(DCM)などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常室温(rt)で、反応を確実に終了させる時間、O−(ベンゾオトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDCI)または2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)などの好適なカップリング剤を使用することが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム1中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物は、式(II−b)の化合物と式(IV)の適切なハロゲン化アリール/ハロゲン化ヘテロアリール(式中、Xはハロである。)とのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより調製することができる。そのような条件には、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)などの好適な触媒系を、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)などのリガンドの存在下、リン酸カリウム(K3PO4)などの好適な塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常80℃〜100℃の範囲、特に90℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることを含む。式(IV)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム2中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物は、式(II−c)の活性化エステルと式(III)の化合物との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、Et3Nなどの好適な塩基、およびDMAPなどの好適な活性化剤を、THFなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常60℃〜80℃の範囲、特に70℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム3中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物は、適切な式(III)の化合物とのペプチド型カップリング反応を組み合わせた式(V)の化合物のワンポットカルボニル化反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素と、酢酸パラジウム(II)などの好適なパラジウム触媒系を、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)などのリガンドの存在下、Et3Nなどの好適な塩基の存在下、1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常80℃〜100℃の範囲、特に90℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム4中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物は、式(II−d)のエステル(式中、RyはC1〜4アルキルである)と式(III)の化合物との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、トリメチルアルミニウム(AlMe3)などのルイス酸、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体溶液もしくはエチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬、またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基を、THFなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常0℃〜30℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム5中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物(式中、R2は−C(O)R5またはHet2であり、但し、R5は水素を除いて上記で定義されたとおりである(ここに置換基R2aと称する))(ここに式(I−b1)の化合物と称する)は、式(II−e)の化合物のワンステップ酸化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、例えば、Dess−Martin periodinane(登録商標)などの好適な酸化試薬を、フルオロベンゼンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)などの好適な混合溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常80℃〜100℃の範囲、特に85℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。反応スキーム6中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−b1)の最終化合物(実験手順6に記載される)は、適切な式(VI)の酸クロリドによる式(II−b)の化合物のアシル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ピリジンなどの好適な塩基を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常40℃〜60℃の範囲、特に50℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(VI)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。反応スキーム7中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I)の最終化合物(式中、R2は−C(O)R5であり、但し、R5は水素である)(ここに式(I−b2)の化合物と称する)は、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)による式(II−b)の化合物のホルミル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。反応スキーム8中、変数は全て式(I)のように定義される。
また、式(I−a)の最終化合物は、式(I−a1)の化合物の脱保護反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。式(I−a1)の化合物は、塩酸ヒドロキシルアミンおよびEt3Nなどの塩基性媒体の存在下、エタノール/水の混合物などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常80℃〜120℃の範囲、特に100℃で、反応を確実に終了させる時間、式(I−a1)の化合物中の、例えばジメチルピロール保護基などの保護基を除去することにより得ることができる。反応スキーム9中、変数は全て式(I)のように定義され、そしてR2bは、R2としての範囲で示される残基とそれらの保護形態とを含む。
実験手順10
式(II−a)の中間体化合物は、式(V)の中間体化合物の、例えば、遷移金属触媒を用いる一酸化炭素挿入反応などの既知の方法を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、一酸化炭素、および酢酸パラジウム(II)などの好適なパラジウム触媒系を、dppfなどのリガンドの存在下、Et3Nなどの好適な塩基の存在下、1,4−ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常70℃〜90℃の範囲、特に80℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。また、式(II−d)のエステルを鹸化して式(II−a)の中間体化合物を生成させることができる。反応は、例えば、メタノール(MeOH)などの好適な極性溶媒に溶解した式(II−d)のエステルの溶液に、水酸化ナトリウム(NaOH)などの水酸化物を添加することにより行うことができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。また、式(II−f)のニトリルを加水分解して、式(II−a)の化合物を生成させることができる。反応は、例えば、塩酸水溶液などの好適な溶媒に溶解した式(II−f)のニトリルの溶液を加熱することにより行うことができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
式(II−b)の中間体化合物は、例えば、式(II−f)の中間体化合物を酸加水分解させるなどの既知の方法により製造することができる。反応は、例えば、式(II−f)のニトリルを濃硫酸溶液などの好適な溶媒に溶解した溶液を加熱することによって行うことができる。式(II−b)の中間体はまた、式(II−a)の化合物と塩化アンモニウム(NH4Cl)とのカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、HBTUなどの好適なカップリング剤を、DIPEAなどの好適な塩基の存在下、DMFなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常室温(rt)で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。反応スキーム11中、変数は全て式(I)のように定義される。
式(II−c)の中間体化合物は、例えば、式(V)の中間体化合物を、例えば、ギ酸フェニル型誘導体などの一酸化炭素代替物を用い、パラジウムを触媒としてカルボニル化反応させるなどの既知の方法により製造することができる。そのような条件には、例えば、ギ酸(2,4,6−トリクロロフェニル)と、酢酸パラジウム(II)などの好適なパラジウム触媒系とを、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)などのリガンドの存在下、Et3Nなどの好適な塩基の存在下、トルエンなどの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常60℃〜80℃の範囲、特に70℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。ギ酸フェニル型誘導体は、文献に記載の手順にしたがって合成することができる。反応スキーム12中、ハロは、BrまたはIと定義され、他の変数は全て式(I)のように定義される。
式(V)の中間体化合物は、式(VII−a)の化合物と式(VIII)(式中、Xはハロ、特に、ブロモまたはヨードである)の適切なハロゲン化アリール/ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム(Na2CO3)または炭酸カリウム(K2CO3)などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常100℃〜140℃の範囲、特に110℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(VIII)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
式(VII−b)の中間体化合物は、式(IX−a)の化合物と式(VIII)(式中、Xはハロ、特に、ブロモまたはヨードである)の適切なハロゲン化アリール/ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、Na2CO3またはK2CO3などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常100℃〜140℃の範囲、特に110℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(VIII)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
式(VII−a)(式中、ハロはブロモまたはヨードである)の中間体化合物は、式(X−b)の中間体中の保護基、例えば、Boc基の除去を、例えば、塩酸などの酸性媒体の存在下、1,4−ジオキサン、アセトニトリルまたは酢酸エチル(EtOAc)などの不活性溶媒中、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、例えば、溶媒系に応じて15〜80℃、通常80℃、または15〜30℃で、反応を確実に終了させる時間行い、続いて、Na2CO3、K2CO3またはNaHCO3などの塩基での処理を、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常0℃〜40℃、特に15〜30℃の範囲の温度で、反応を確実に終了させる時間行うことにより製造することができる。
式(II−d)の最終化合物は、式(VIII)の化合物と式(VIII)(式中、Xはハロ、特に、ブロモまたはヨードである)の適切なハロゲン化アリール/ハロゲン化ヘテロアリールとのゴールドバーグカップリング反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、ヨウ化銅(I)などの好適な銅(I)触媒を、N,N’−ジメチルエチレンジアミンなどのリガンドの存在下、無機炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム(Na2CO3)または炭酸カリウム(K2CO3)などの塩基の存在下、トルエン、またはトルエンとDMFとの混合物などの好適な溶媒中で、好適な反応条件下、例えば、好都合な温度、通常100℃〜140℃の範囲、特に110℃で、反応を確実に終了させる時間、用いることが含まれる。式(III)の化合物は、市販のものを入手しても、または当該技術分野で既知の手順にしたがって製造してもよい。
式(II−d)(式中、RyはC1〜4アルキルである)の中間体化合物は、式(II−b)の化合物とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)との反応を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。反応スキーム17中、変数は全て式(I)のように定義される。
式(II−e)(式中、R2aはR5(水素を除く)およびHet2からなる群から選択される)の中間体化合物は、式(XIV)の化合物の式(VI)の適切な酸クロリドによるアシル化を、当業者に既知の条件下で行うことにより製造することができる。そのような条件には、例えば、好適な塩基、例えば、Et3N、好適な溶媒、例えば、DCMの使用が含まれる。反応混合物を冷却することにより、反応の結果を強化することができる。
本発明で提供される化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体の負のアロステリック調節因子(NAM)であり、特に、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸の存在下で、本発明の化合物はmGluR2の応答を低下させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸に対するこのような受容体の応答を低下させるそれらの能力によりmGluR2でそれらの作用を及ぼし、その受容体の応答を減弱することが期待される。
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのmGluR2の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物を提供する。有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として、治療に有効な量の本発明の化合物、特に、式(I)の化合物、N−オキシド、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型、より特には、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体化学的異性体型とを含む医薬組成物に関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。別段の断りがない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。
中間体1(I−1)
エチル1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(I−1)
硫酸(10mL、187.6mmol)を1−H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.93g、17.22mmol)のEtOH(20mL)溶液に添加した。混合物を90℃で15時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に注ぎ、溶液をK2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−1を白色固体(2.28g、純度93%、94%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
エチル4−ヨード−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(I−2)
中間体I−1(100g、0.68mol)、N−ヨードスクシンイミド(213.5g、0.95mol)をDCM(2L)に溶解した。混合物を室温で24時間撹拌した。混合物をNa2S2O3の飽和溶液およびNa2CO3の飽和溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−2を白色固体(160g、85%)として得た。
tert−ブチルN−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート(I−3)
二炭酸ジ−tert−ブチル(58.1g、266.3mmol)のDCM(50mL)溶液を、(R)−(−)−1−アミノ−2−プロパノールのDCM(50mL)溶液に撹拌しながら0℃、窒素下で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を冷水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体I−3を無色油状物(47g、定量)として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)カルバメート(I−4)
中間体I−4を、中間体I−3について記載したのと同様の手法にしたがって合成した。1−アミノ−3−メトキシ−2−プロパノール(2.3g、21.9mmol)から出発し、精製工程(フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜5/95))を行って、I−4(3.1g、69%)を得た。
エチル2−[(1S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−エチル]−4−ヨード−ピラゾール−3−カルボキシレート(I−5)
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(4.67g、20.3mmol)を、中間体I−2(3g、11.28mmol)と、中間体I−3(4.44g、22.55mmol)と、トリフェニルホスフィン(5.32g、20.3mmol)とのTHF(56mL)溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をDIPEで沈澱させた。固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAc 0/100〜30/70)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−5を無色油状物(4.9g、純度91%、93%)として得た。
エチル2−[(1S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチル−エチル]ピラゾール−3−カルボキシレート(I−6)
中間体化合物I−6を、中間体I−5について記載したのと同様の手法にしたがって合成した。中間体I−1(25.82g、184.25mmol)および中間体I−3(47.16g、239.5mmol)から出発して、中間体化合物I−6を黄色油状物(123g、定量)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
エチル2−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−エチル]−4−ヨード−ピラゾール−3−カルボキシレート塩酸塩(I−7)
HClの4M 1,4−ジオキサン溶液(10mL、40mmol)を、中間体I−5(4.2g、9.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−7(3.5g、97%)を得た。
エチル2−[(1S)−2−アミノ−1−メチル−エチル]ピラゾール−3−カルボキシレート塩酸塩(I−8)
中間体I−7について記載したのと同様の手法にしたがって中間体化合物I−8を合成した。中間体I−6(54.79g、184.25mmol)およびHClの4M 1,4−ジオキサン溶液(415mL、1.66mol)から出発し、中間体化合物I−8を白色固体(32.5g、純度82%、75%)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
(7S)−3−ヨード−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−9)
HCl塩である中間体I−7(180g、350.4mmol)をNaHCO3の飽和溶液(2L)に溶解した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗滌して、中間体化合物I−9(92g、90%)を得た。
(7S)−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−10)
中間体I−9について記載したのと同様の手法にしたがって中間体化合物I−10を合成した。中間体I−8(32.5g、139.1mmol)から出発し、中間体化合物I−10を固体(14.8g、70%)として得た。
エチル2−[1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−2−メトキシ−エチル]ピラゾール−3−カルボキシレート(I−11)
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(7.30g、31.68mmol)を、I−1(1.78g、12.671mmol)と、中間体I−4(3.12g、15.21mmol)と、トリフェニルホスフィン(8.31g、31.68mmol)とのTHF(80mL)溶液に撹拌しながら0℃、窒素下で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDIPEで処理し、固体を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体I−11(4g、96%)を得た。
エチル2−[1−(アミノメチル)−2−メトキシ−エチル]ピラゾール−3−カルボンキシレート(I−12)
HCl(4M ジオキサン溶液、15.3mL、61.1mmol)を、I−11(4g、12.22mmol)のMeCN(55.3mL)溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧蒸発させて中間体化合物I−12(2.77g)を、それをさらに精製することなく使用した。
7−(メトキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−13)
NaHCO3(飽和水溶液、40mL)を、中間体I−12(2.77g、12.189mmol)のMeOH(14.205mL)溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM、EtOAcおよびTHF/EtOAc 1:1で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−13(1.92g)を得、これをさらに精製することなく使用した。
4−ブロモ−2−(メトキシメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(I−14)
NaH(60%鉱油分散液、368mg、9.20mmol)を、5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタノール(1.96g、7.666mmol)のTHF(30.6mL)溶液に0℃で添加し、混合物を0℃で10分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(573μL、9.2 2799mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、追加のヨウ化メチル(95μL、1.5mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和溶液NaClの飽和溶液で洗滌し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して中間体化合物I−14(2.06g)を得、これをさらに精製することなく使用した。
(7S)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−15)
中間体I−14(5g、33.01mmol)と、ヨウ化銅(I)(3.78g、19.85mmol)と、K2CO3(9.14g、66.15mmol)とをトルエン(150mL)に加えた混合物を数分、窒素フラッシュした。次いで、4−ブロモベンゾトリフルオリド(9.3mL、66.1mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジミン(2.1mL、19.8mmol)を添加した。混合物を窒素下、室温で10分撹拌した後、100℃で16時間撹拌した。次いで、DMF(20mL)を添加し、混合物を100℃で8時間撹拌した。次いで、水、アンモニアの濃縮用益およびDCMを添加した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−15を淡黄色油状物(9.6g、98%)として得た。
6−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−アミン(I−33)
ナトリウムメトキシド(25重量%MeOH溶液、3.7mL、64.8mmol)を、3−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(3g、18.4mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を140℃で20分、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をNH4Clの飽和溶液と水で処理し、30分撹拌した。次いで、混合物をEt2Oで抽出し、食塩水で洗滌し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体化合物I−33(3.09g、定量)を茶色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
6−クロロ−3−ヨード−2−メトキシ−ピリジン(I−34)
ヨウ化銅(I)(7.86g、41.3mmol)と亜硝酸tert−ブチル(48mL、41.3mmol)のMeCN(600mL)懸濁液に、中間体I−33のMeCN(600mL)溶液を0℃で5分かけてゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、それを65℃で1時間撹拌した。粗生成物をcelite上で濾過した。この混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体化合物I−34(7.96g、71%)を茶色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
6−クロロ−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(I−35)
ヨウ化銅(I)(8.44g、44.3mmol)を、中間体I−34(7.96g、29.53mmol)とフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(8.6mL、67.9mmol)のDMF(60mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。粗生成物をceliteで濾過した。混合物をEt2Oで希釈し、NH4Clの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4、濾過し、溶媒を注意しながら(加熱することなく)減圧濃縮して、中間体化合物I−35(8.92g、純度55%、78%)を得た。
(7S)−5−[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−36)
Pd(PPh3)4(4.39g、3.798mmol)を、密閉チューブ内の中間体I−10(5.74g、37.98mmol)、中間体I−35(14.88g、37.98mmol)、キサントホス(4.40g、7.60mmol)、Cs2CO3(24.75g、75.958mmol)の1,4−ジオキサン(140mL)懸濁液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗滌した。有機層を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM、0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮した。得られた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜20/80)によって再度精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−36(5.52mg、44%)を茶色油状物として得、これを室温で放置して凝固させた。
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−37)
ビス(2−メトキシエチル)アミノ−硫黄トリフルオリド(4.85mL、26.33mmol)を、中間体I−28(1.71g、5.26mmol)のDCM(30mL)溶液に、0℃、窒素下で、撹拌しながら添加した。混合物を室温まで加温し、室温で17時間撹拌した。次いで、これをNaHCO3の飽和溶液により0℃で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−37(1.1mg、64%)を無色油状物として得、これを室温で放置して凝固させた。
3−ヨード−7S−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−38)
ヨード(11.55g、45.5mmol)を、中間体I−15(19.2g、
65.0mmol)および硝酸アンモニウムセリウム(IV)(24.95g、45.5mmol)のMeCN(350mL)溶液に添加した。混合物を70℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、Na2S2O3の飽和溶液および食塩水で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をDIPEで沈殿させた後、ショートカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM/ヘプタン 50/50〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−38を固体(24.8g、90%)として得た。
エチル(7S)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキシレート
(I−56)
中間体I−9(8g、28.87mmol)、Pd(OAc)2(129mg、0.577mmol)およびdppf(640mg、1.155mmol)をEtOH(30mL)および1,4−ジオキサン(30mL)に加えた混合物に、Et3N(12mL、86.62mmol)を、CO雰囲気(6atm)下、95℃で18時間かけて添加した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcを添加した。水相をEtOAcおよびDCM/MeOH 9/1で抽出した。有機物をまとめ、乾燥し(MgSO4濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 5/100〜70/30)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−56(5g、74%)をベージュ色固体として得た。
I−9から出発し、Pd(dppf)Cl2を触媒として、かつDMFを溶媒として用いて、I−56について記載したのと同様の手順にしたがって、中間体56’を合成した。反応が行われた後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテル 1/10〜1/0)で精製した。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(I−65)
中間体I−35(1.6g、3.80mmol)、シアン化亜鉛(579mg、4.94mmol)およびPdCl2(dppf)(139mg、0.19mmol)をDMF(14.7mL)に加えた混合物を150℃で16時間撹拌した。粗生成物を珪藻土のパッドで濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、中間体I−65(1.21g、99%)を得た。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(I−69)
手順A):中間体I−65(468mg、1.461mmol)を濃硫酸(2.3mL)に加えた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、次いでこれをNH4OH水溶液により注意しながら塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−69(488mg、99%)を白色固体として得た。
手順B):HBTU(285mg、0.752mmol)を、中間体I−74(170mg、0.501mmol)、NH4Cl(53mg、1.002mmol)およびDIPEA(0.248mL、1.503mmol)のDMF(5mL)溶液に、撹拌しながら少しずつ添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物を、75%H2O(25mM NH4HCO3)−25%MeCN−MeOHから0%H2O(25mM NH4HCO3)−100%MeCN−MeOHへの逆相によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をDIPEで沈澱させて、中間体化合物I−69(145mg、86%)を白色固体として得た。
メチル(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキシレート(I−70)
手順A):MeOH(15mL)および1,4−dioxane(15mL)に中間体I−38(1.5g、3.56mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.071mmol)、dppf(78mg、0.142mmol)およびEt3N(1.48mL、10.68mmol)を加えた混合物を、CO雰囲気下(6atm)、95℃で18時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcを添加した。水相をもう一度抽出した。有機層をまとめて水(×2)、食塩水(×2)で洗滌し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 0/100〜70/30)で精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−70(1.23g、95%)をベージュ色固体として得た。
手順B):中間体I−69(780mg、2.31mmol)のMeOH(9.3mL)溶液をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.92mL、6.92mmol)に室温で添加した。混合物を45℃で24時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して中間体I−70(795mg、97%)を白色固体として得た。
(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボン酸(I−74)
手順A):MeOH(5mL)に中間体I−70(500mg、1.415mmol)を加えた混合物に、NaOH(2M水溶液、0.743mL、1.486mmol)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌した。次いで、0℃でpH=4〜5になるまでHCl(1N)を添加した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗滌した。次いで、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−74(500mg)をベージュ色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
手順C:撹拌した中間体I−65(1.99g、6.213mmol)のHCl(3.9mL、37%水溶液)溶液を110℃で18時間撹拌した。次いで、HCl(3.9mL、37%水溶液)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を室温にした後、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を水に溶解し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて、中間体化合物I−74(2g、95%)をクリーム色固体として得た。
(7S)−5−[3−(フルオロメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボン酸I−75
手順D:Et3N(0.174mL、1.257mmol)を、1,4−ジオキサン(30mL)に中間体I−52(170mg、0.375mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.008mmol)、dppf(9mg、0.016mmol)、3−アミノピリジン(35mg、0.375mmol)を加えた混合物に添加した。混合物をCO雰囲気下(6atm)、90℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOH(9:1)/DCM 5/95〜70/30)によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−75(160mg、純度85%、98%)を得た。
(7S)−3−(アミノメチル)−7−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オン(I−86)
7M NH3を含むMeOH(26.4mL)に溶解した中間体I−65(440mg、1.374mmol)の溶液を、H−cube(登録商標)反応器(ラネーNiショトカートリッジ、1mL/分、80℃、フルH2、2サイクル)にて水素化した。溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−86(460mg、98%)を無色油状物として得た。
(2,4,6−トリクロロフェニル)(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキシレート(I−87)
中間体I−38(800mg、1.90mmol)、Pd(OAc)2(13mg、0.057mmol)、キサントホス(66mg、0.114mmol)およびEt3N(0.528mL、3.80mmol)を1,4−ジオキサン(4.8mL)に加えた混合物を5分脱ガスし、次いで、それを窒素下、70℃で5分撹拌した。その後、脱ガスしたトルエンに溶解したギ酸2,4,6−トリクロロフェニル(Org.Lett.2014,5370−5373に記載されるように製造)(728mg、3.230mmol)の溶液をシリンジポンプにより4時間かけて添加した。粗生成物をフィルタで濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM)により精製した。所望の画分を回収し、減圧蒸発させて、残渣を得、これをRP HPLC(固定相:C18XBridge 30×100mm 5μm)、移動相:54% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、46% MeCNから64% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、36% MeCNへの勾配)により精製して、中間体化合物I−87(390mg、純度80%、31%)を得た。
(7S)−N−[[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−3−ピリジル]メチル]−7−メチル−4−オキソ−V−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(I−89)
HBTU(0.101g、0.266mmol)を、中間体I−74(60mg、0.177)、6−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−3−ピリジンメタンアミン(CAS:1531539−96−4、43mg、0.212mmol)およびDIPEA(87.8μL、0.531mmol)のDMF(3mL)溶液に撹拌しながら少量ずつ添加した。この混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 5/100〜30/70)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−89(75mg、80%)を無色油状物として得た。
N−[[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]メチル]シクロブタンカルボキサミド(I−90)
中間体I−86(240mg、0.555mmol)、PyBOP(登録商標)(289mg、0.555mmol)およびEt3N(116μL、0.832mmol)のDCM(2.1mL)溶液に、シクロブタンカルボン酸(56mg、0.555mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、NH37N MeOH溶液/DCM 0/100〜3/97)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:67% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、33% MeCNから50% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、50% MeCNへの勾配)によりさらに精製して、中間体化合物I−90(145mg、64%)を得た。
N−[[(7S)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−イル]メチル]アセトアミド(I−91)
塩化アセチル(52μL、0.74mmol)を、中間体I−86(0.24g、0.74mmol)およびEt3N(103μL、0.74mmol)のDCM(5mL)溶液に撹拌しながら、窒素下、−78℃で添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌した後、飽和Na2CO3混合物を室温にし、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜8/92)で精製して、中間体化合物I−91(230mg、純度76%、64%)を得た。試料をRP HPLC(固定相:C18 Sunfire 19×100mm 5μm;移動相:80% 0.1%HCOOH水溶液、20% MeCNから0% 0.1%HCOOH水溶液、100% MeCNへの勾配)により精製し、残渣をDCMに溶解し、NaHCO3水溶液で洗滌した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−91(20mg)を無色油状物として得た。
ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、13.3mL、33.21mmol)を、(5−フルオロ−3−ピリジニル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(CAS:342603−20−7、2.82g、13.28mmol)のTHF(97mL)溶液に撹拌しながら−78℃(Tint<−65℃を保持)で滴下した。生成混合物を−30℃に加温し、この温度で2時間撹拌した。溶液を−78oCに冷却し、ヨウ化メチル(3.3mL、53.15mmol)を滴下した(Tint<−70oCを保持)。生成溶液を−78℃で1.5時間撹拌した後、水(5mL)を添加して反応を停止させた。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 0/100〜30/70)によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、中間体化合物I−92(2.67mg、89%)を淡黄色油状物として得た。
トリフルオロ酢酸(4.54mL、59.00mmol)を、中間体I−92(2.67g、11.81mmol)のDCM(42mL)溶液に撹拌しながら添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をDCMで溶解し、Na2CO3飽和溶液で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−93(1.07g、72%)を薄茶色固体として得た。水相をDCM/EtOH(9/1)でさらに抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、中間体化合物I−93(460mg、純度83%、25%)を茶色油状物として得た。
実施例1(E−1)
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.1)
DMAP(70mg、0.575mmol)を、乾燥DCM(10mL)中の中間体I−74(130mg、0.383mmol)、3−アミノピリジン(36mg、0.383mmol)に添加した。モレキュラーシーブ粉末(1g、4Å、活性化物)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。EDCI.HCl(110mg、0.575mmol)を少量ずつ添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を10%NH4Cl水溶液で2回洗滌した。有機層をまとめ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOH(20:1)/DCM 5/95〜70/30)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。固体をDIPEで沈澱させて、最終化合物Co.No.1(141mg、87%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.79(d,J=6.6Hz,3H)4.06(dd,J=12.9,7.3Hz,1H)4.35(dd,J=12.8,4.3Hz,1H)4.79−4.96(m,1H)7.27−7.35(m,1H)7.57(d,J=8.4Hz,2H)7.82(d,J=8.4Hz,2H)8.23−8.41(m,2H)8.37(s,1H)8.85(br.s.,1H)12.10(br.s.,1H).
Et3N(0.227mL、1.635mmol)を、中間体I−40(237mg、0.544mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.011mmol)、ddpf(12mg、0.022mmol)、3−アミノピリジン(77mg、0.818mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に加え、CO雰囲気下(6atm)、90℃で18時間撹拌した混合物に添加した。混合物を濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物を、75%H2O(0.1%TFA)−25%MeCNから38%H2O(0.1%TFA)−62%MeCNへの逆相によって精製した。生成物を中和し、濃縮し、EtOAcで抽出して、最終化合物Co.No.36(25mg、11%)を得、中間体化合物I−77(149mg、74%)はさらに精製することなく次の工程に使用した。
(7S)−N−(6−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.55)
中間体I−87(200mg、0.385mmol)、5−アミノ−2−フルオロピリジン(86mg、0.771mmol)およびEt3N(161μL、1.156mmol)をTHF(6.7mL)に加えた混合物に、DMAP(2mg、0.019mmol)を、窒素下、室温で、撹拌しながら添加した。混合物を70℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、アンモニアの7N MeOH溶液/DCM 0/100〜3/97)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm
5μm)、移動相:54% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、46%MeCNから64% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、36%MeCNへの勾配)により精製して、最終化合物Co.No.55(75mg、45%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.7Hz,3H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1H)4.33(dd,J=12.8,4.3Hz,1H)4.85(quind,J=6.7,4.5Hz,1H)6.89(dd,J=8.8,3.2Hz,1H)7.55(d,J=8.3Hz,2H)7.80(d,J=8.6Hz,2H)8.28(ddd,J=8.9,7.1,2.8Hz,1H)8.34(s,1H)8.45(dd,J=2.3,1.2Hz,1H)12.08(br.s,1H).
(7S)−7−メチル−4−オキソ−N−フェニル−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.57)
HBTU(251mg、0.663mmol)を、中間体I−74(150mg、0.442mmol)、アニリン(48μL、0.53mmol)およびDIPEA(219μL、1.326mmol)のDMF(3mL)溶液に撹拌しながら少量ずつ添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を、NaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。次いで、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物を、50%[25mM NH4HCO3 pH=8]−50% [MeCN:MeOH 1:1]から0%[25mM NH4HCO3 pH=8]−100%MeCN:MeOH 1:1]への逆相によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。生成物をDIPEで沈澱させて、最終化合物Co.No.57(115mg、62%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3H)4.02(dd,J=12.9,7.3Hz,1H)4.32(dd,J=12.9,4.3Hz,1H)4.76−4.92(m,1H)7.03−7.13(m,1H)7.31(t,J=7.9Hz,2H)7.55(d,J=8.2Hz,2H)7.73(d,J=7.6Hz,2H)7.79(d,J=8.4Hz,2H)8.35(s,1H)11.86(br.s.,1H).
(7S)−5−(5−クロロ−6−メトキシ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−N−フェニル−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.83)
中間体I−79(100mg、0.297mmol)、アニリン(30μL、0.327mmol)、HATU(147mg、0.386mmol)およびDIPEA(119μL、0.683mmol)をDMF(1.5mL)に加えた混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和溶液で洗滌した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をMeOHで沈澱させて、最終化合物Co.No.83(75mg、61%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.73(d,J=6.7Hz,3H)4.03(s,3H)4.34(dd,J=13.6,7.2Hz,1H)4.56(dd,J=13.6,4.2Hz,1H)4.79(quind,J=6.7,6.7,6.7,6.7,4.3Hz,1H)7.05−7.15(m,1H)7.29−7.40(m,2H)7.61(d,J=8.1Hz,1H)7.74−7.77(m,2H)7.77(d,J=8.3Hz,1H)8.34(s,1H)11.91(br.s,1H).
(7S)−5−[4−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−7−メチル−N−(2−メチル−4−ピリジル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.84)
Et3N(275μL、1.983mmol)を、中間体I−49(290mg、0.693mmol)、Pd(OAc)2(3mg、0.013mmol)、ddpf(14mg、0.026mmol)、4−アミノ−2−メチルピリジン(71mg、0.661mmol)を1,4−ジオキサン(30mL)に加えた混合物に添加し、これをCO雰囲気下(6atm)、90℃で18時間撹拌した。混合物を、NaHCO3の飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 0/100〜90/10)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。生成物をペンタンで沈澱させて、最終化合物Co.No.84(135mg、45%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(d,J=6.5Hz,3H)2.53(s,3H)3.99(dd,J=12.9,7.6Hz,1H)4.26(dd,J=12.9,4.3Hz,1H)4.75−4.90(m,1H)6.63(t,J=72.7Hz,1H)7.22−7.29(m,1H)7.33(s,1H)7.47(d,J=5.6Hz,1H)7.50(s,1H)7.61(d,J=8.7Hz,1H)8.32(s,1H)8.36(d,J=5.6Hz,1H)12.08(br.s.,1H).
(7S)−5−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(5−フルオロ−2−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.98)
Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)および2−ブロモ−5−フルオロピリジン(78mg、0.442mmol)を、密閉チューブ内のTHF(6mL)に化合物Co.No.76(150mg、0.442mmol)、キサントホス(26mg、0.044mmol)、K3PO4 281mg、1.326mmol)を加えた混合物に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を90℃で4時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘプタン 0/100〜50/50)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮し、DIPEで沈澱させた後、最終化合物Co.No.98(178mg、93%)をクリーム色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(d,J=6.7Hz,3H)3.97(dd,J=12.9,7.4Hz,1H)4.26(dd,J=12.8,4.3Hz,1H)4.82(quind,J=6.7,4.4Hz,1H)7.26(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)7.43(ddd,J=9.1,7.8,3.0Hz,1H)7.51(d,J=2.5Hz,1H)7.55(d,J=8.6Hz,1H)8.19(d,J=3.0Hz,1H)8.34(s,1H)8.38(dd,J=9.2,3.9Hz,1H)12.39(br.s,1H).
トリメチルアルミニウム(2Mヘプタン溶液、293μL、0.585mmol)を、m−アニシジン(66μL、0.585mmol)のTHF(2.5mL)溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下、0℃で添加した。この溶液に、中間体I−72(150mg、0.390mmol)のTHF(2mL)溶液を0℃で添加した。混合物を150℃で5分、マイクロ波照射下で撹拌した。トリメチルアルミニウムの過剰分を1N HCLで反応停止させ、DCMで希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜20/80)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させて、最終化合物Co.No.119(92mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.7Hz,3H)3.84(s,3H)4.06(s,3H)4.40(dd,J=13.8,7.3Hz,1H)4.63(dd,J=13.6,4.2Hz,1H)4.79(quind,J=6.7,4.3Hz,1H)6.67(ddd,J=7.6,2.5,1.6Hz,1H)7.14−7.26(m,2H)7.58(t,J=2.1Hz,1H)7.78(d,J=8.1Hz,1H)8.00(d,J=8.6Hz,1H)8.34(s,1H)11.82(br.s,1H).
(7S)−7−メチル−5−[3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−N−(3−ピリジル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.36)
イソプロピルマグネシウクロリド・塩化リチウム錯体溶液(1.3M THF溶液、12.6mL、16.33mmol)を、3−アミノピリジン(1.15g、12.25mmol)のTHF(49.5mL)溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。生成溶液を、中間体I−59(3g、8.16mmol)のTHF(49.5mL)溶液に撹拌しながら添加し、混合物を65℃で16時間撹拌した。さらにイソプロピルマグネシウクロリド・塩化リチウム錯体溶液(1.3M THF溶液、6.3mL、8.16mmol)を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM 0/100〜10/90)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をDIPEで沈澱させて、最終化合物Co.No.36(2g、57%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(d,J=6.4Hz,3H)2.58(s,3H)4.01(dd,J=13.0,7.2Hz,1H)4.30(dd,J=13.0,4.3Hz,1H)4.79−4.87(m,1H)7.25(dd,J=8.1,4.6Hz,1H)7.32(d,J=8.4Hz,1H)7.35(s,1H)7.77(d,J=8.4Hz,1H)8.24(dt,J=8.4,1.4Hz,1H)8.32(dd,J=4.6,0.9Hz,1H)8.34(s,1H)8.81(d,J=2.3Hz,1H)12.05(br.s.,1H).
(7S)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.124)
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液、0.653mL、0.653mmol)を、中間体I−93(75mg、0.598mmol)のTHF(5mL)溶液に撹拌しながら0℃で添加した。混合物を0℃で30分撹拌した後、−10℃に冷却し、中間体I−61(200mg、0.544mmol)のTHF(3mL)溶液を添加した。混合物を−10℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜20/80、次いで7NアンモニアMeOH溶液/DCM 10/90)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をDIPEで沈澱させて、最終化合物Co.No.124(76mg、31%)を淡サーモン色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(d,J=6.4Hz,3H)2.25(d,J=1.4Hz,3H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1H)4.34(dd,J=12.9,4.2Hz,1H)4.82−4.90(m,1H)7.53(d,J=8.4Hz,2H)7.78(d,J=8.4Hz,2H)8.22(s,1H)8.36(s,1H)8.94(s,1H)11.56(br.s,1H).
(7S)−5−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−N−(5−フェニル)−N−(5−フルオロ−4−メチル−3−ピリジル)−7−メチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.133)
中間体I−93(56mg、0.448mmol)のTHF(1mL)溶液を、エチルマグネシウムブロミド(1M THF溶液、0.448mL、0.448mmol)に撹拌しながら添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。生成溶液を、中間体I−58(150mg、0.373mmol)のTHF(0.84mL)溶液に撹拌しながら添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜20/80、次いで7NアンモニアMeOH溶液/DCM 10/90)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をDIPEで沈澱させて、最終化合物Co.No.133(65mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(d,J=6.4Hz,3H)2.27(d,J=1.4Hz,3H)4.05(dd,J=12.7,7.5Hz,1H)4.32(dd,J=12.9,4.2Hz,1H)4.86(quind,J=6.9,4.3Hz,1H)7.43(dd,J=8.4,1.4Hz,1H)7.59(d,J=2.0Hz,1H)7.83(d,J=8.4Hz,1H)8.23(br.s.,1H)8.37(s,1H)8.95(br.s.,1H)11.44(s,1H).
中間体I−69またはCo.No.73(30mg、0.0887mmol)のDCM(0.568mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15.315μL、0.115mmol)を室温で添加した。次いで、5Åモレキュラーシーブ(50mg)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、70℃で40分撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過し、DCMで洗滌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM勾配0:100〜50:50)によって精製した。所望の画分を回収し、減圧濃縮して、最終化合物Co.No.134(19mg、58.49%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3H)4.04(dd,J=13.0,7.5Hz,1H)4.32(dd,J=13.0,4.3Hz,1H)4.85(quind,J=6.8,4.3Hz,1H)7.52(d,J=8.4Hz,2H)7.76(d,J=8.4Hz,2H)8.34(s,1H)9.34(d,J=9.2Hz,1H)12.35(br.d,J=8.4Hz,1H).
(7S)−7−メチル−N−(2−メチルピリジン−4−カルボニル)−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.135)
2−メチル−4−ピリジンカルボニルクロリド(80mg、0.514mmol)を、中間体I−69(174mg、0.514mmol)のピリジン(414μL)溶液に撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、7NアンモニアMeOH溶液/DCM 0:100〜4:96)によって精製して、無色油状物を得、さらに、RP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:67% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9水溶液、33%MeCNから50% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9水溶液、50%MeCNへの勾配)によりさらに精製して、最終化合物Co.No.135(11mg、5%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3H)2.55(s,3H)4.09(dd,J=13.0,7.5Hz,1H)4.36(dd,J=13.0,4.3Hz,1H)4.86(quind,J=6.9,4.2Hz,1H)7.56(br.d,J=8.4Hz,2H)7.60(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)7.71(br.s,1H)7.79(br.d,J=8.4Hz,2H)8.36(s,1H)8.60(d,J=5.2Hz,1H)13.12(br.s,1H).
(7S)−N−[(6−アミノ−3−ピリジル)メチル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.136)
中間体I−89(75mg、0.144mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg、0.72mmol)およびEt3N(20μL、0.144mmol)をEtOH(2mL)および水(1mL)に加えた混合物を20時間還流撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(50mg、0.72mmol)およびEt3N(20μL、0.144mmol)を添加した。混合物をさら12時間還流し、その後、冷却した。冷却した溶液をHCLで反応停止させ、Et2Oで洗滌し、2M NaOHでpHを9〜10に調節した。生成混合物をDCMで数回抽出した。有機相をまとめ、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM−DCM(9:1)/DCM 5/100〜70/30)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物をDIPEで沈澱させて最終化合物Co.No.136(43mg、66%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.65(d,J=6.6Hz,3H)3.89(dd,J=12.8,7.1Hz,1H)4.20(dd,J=12.8,4.3Hz,1H)4.31(br.s.,2H)4.36(d,J=5.8Hz,2H)4.65−4.78(m,1H)6.36(d,J=8.4Hz,1H)7.37−7.45(m,3H)7.68(br.d,J=8.4Hz,2H)7.94(d,J=1.5Hz,1H)8.20(s,1H)9.99(br.t,J=5.1,5.1Hz,1H).
(7S)−N−(シクロブタンカルボニル)−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.137)
Dess−Martin periodinane(167mg、0.394mmol)を、中間体I−90(100mg、0.246mmol)のフルオロベンゼン(2.5mL)およびDMSO(100μL)溶液に撹拌しながら室温で添加した。混合物を密閉チューブ内で、85℃で1時間撹拌した。混合物を室温にした後、EtOAcとNa2S2O3有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH:DCM 10:90)によって精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮して残渣を得、これをさらにRP HPLC(固定相:C18 XBridge 30×100mm 5μm;移動相:54% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、46% MeCNから64% 0.1%NH4CO3H/NH4OH pH9 水溶液、36% MeCNへの勾配)によって精製して最終化合物Co.No.137(45mg、43%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3H)1.81−1.90(m,1H)1.91−2.02(m,1H)2.18−2.28(m,2H)2.29−2.39(m,2H)3.66(quin,J=8.5Hz,1H)4.02(dd,J=13.0,7.2Hz,1H)4.31(dd,J=13.0,4.3Hz,1H)4.78−4.86(m,1H)7.52(d,J=8.1Hz,2H)7.76(d,J=8.4Hz,2H)8.28(s,1H)12.18(br.s.,1H).
(7S)−N−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−7−メチル−4−オキソ−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボキサミド(Co.No.148)
ヨウ化銅(I)(45.6mg、0.240mmol)を、中間体I−69(202.6mg、0.599mmol)、ハロゲン化ヘテロアリール[37669−64−0](201.7mg、0.898mmol)およびK3PO4(381.4mg、1.797mmol)の1,4−ジオキサン(8.1mL)懸濁液に撹拌しながら添加した。混合物を数分間窒素フラッシュした後、(+/−)−trans−1,2−シクロヘキサンジアミン(28.8μL、0.240mmol)およびTEA(0.250mL、1.797mmol)を添加した。混合物を、密閉チューブ内で、窒素下、100℃で18時間撹拌した。次いで、TEA(0.250mL、1.797mmol)をさらに添加し、100℃で4時間撹拌した。次いで、混合物をNH4OH/食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0/100〜100/0)で精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をDIPEで沈澱させ、濾過し、乾燥して、最終化合物Co.No.148(122mg、46%)を白色固体として得た。
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含まれた(下の方法の表を参照)。
旋光度は、ナトリウムランプを備えたPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、次のように報告した:[α]o(λ、cg/100ml、溶媒、T℃)。
[α]λT=(100α)/(l×c):式中、lは経路長(単位:dm)であり、cは温度T(℃)および波長λ(単位:nm)における試料の濃度(単位:g/100ml)である。使用する光の波長が589nm(ナトリウムD線)である場合、代わりに記号Dを使用することがある。旋光度の符号(+または−)は常に記載するものとする。この式を使用する場合、回転の後に、括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない(それはg/100mlであるものとする)。
一般的手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤを供給するFCM−1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTC分析自動液体サンプラー、室温から80℃にまでカラムを加熱するTCM−20000熱制御モジュールを備えるBerger instrument製の分析システムを用いて行った。400barに耐える高圧フローセルを備えたAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器は大気圧イオン化源を備えた。以下はWatersZQ質量分光光度計のイオン化パラメータである:コロナ:9μa、イオン化源温度::140℃、コーン:30V、プローブ温度:450℃、エクストラクタ:3V、脱溶媒ガス:400L/hr、コーンガス:70L/hr。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いてデータ収集を行った。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の負のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸応答を阻害するものと考えられる。式(I)の化合物が存在すると、グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は低下する。式(I)の化合物は、受容体の機能を低下させることができるため、実質的にmGluR2でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式(I)の化合物の同定に好適な、後述の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いて、mGluR2で試験された負のアロステリック調節因子の作用を表7に示す。
1)[35S]GTPγS結合アッセイ
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解型のGTPである、[35S]GTPγS(ガンマ放出35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。G−タンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’−二リン酸(GDP)の交換を触媒し、アゴニストである[35S]GTPγSによりGPCRが活性化されると、組み込まれるため、切断されて交換サイクルを継続することができない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量は、Gタンパク質の活性の直接的尺度であり、したがって、アンタゴニストの活性を求めることができる。mGlu2 受容体はGαiタンパク質と選択的に結合(この方法では、選択的結合)することがわかっており、したがって、組換え細胞株および組織の両方のmGlu2 受容体の受容体活性を調べるために広く使用されている。ここでは我々は、本発明の化合物の負のアロステリック調節(NAM)特性を検出するため、ヒトmGlu2受容体を導入した細胞の膜を使用した[35S]GTPγS結合アッセイの使用について記載するが、それは、Schaffhauser et al.(Molecular Pharmacology,2003,4:798−810)からの引用である。
CHO細胞をプレコンフルエンスまで培養し、5mM酪酸塩で24時間刺激した。その後、PBS中でスクレープすることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した(ベンチトップ遠心分離機において、4000RPMで10分)。上清を廃棄し、Ultra Turraxホモジナイザを用いて混合することによりペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に静かに再懸濁させた。懸濁液を12,400RPM(Sorvall F14S−6x250Y)で10分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ultra−turraxホモジナイザを用いてペレットを5mM Tris−HCl、pH7.4でホモジナイズし、遠心分離した(13,000RPM、20分、4℃)。最終ペレットを50mM Tris−HCl、pH7.4に再懸濁させ、使用する前に、−80℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォード法(Bio−Rad、USA)でタンパク質濃度を求めた。
被検化合物のmGluR2の負のアロステリック調節活性の測定を次のように行った。10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体含有膜を氷上で解凍し、18μg/mlのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を、所定(約EC80)濃度のグルタミン酸(60μM)と共に化合物と30℃で30分、予めインキュベートした。[35S]GTPS(f.c.0.1nM)を添加後、アッセイ混合物を僅かな時間振盪させ、[35S]GTPγSの導入を活性化させるため、さらにインキュベートした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/mlサポニン中に膜タンパク質7μgを含有した。全反応体積は200μlであった。96ウェルのfiltermateユニバーサルハーベスタを用いてUnifilter−96 GF/Bプレート(Perkin Elmer、Massachusetts、USA)で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗滌した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル(Microscint−O)30μlを各ウェルに添加した。膜結合放射能はTopcountで計数した。
本発明の代表的な化合物の濃度反応曲線を、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jで開発)を用いて作成した。データは、グルタミン酸のEC80相当濃度を添加すると発生する応答として定義される対照のグルタミン酸応答の%として算出した。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。半数阻害を生じさせる濃度を、IC50として算出した。IC50をMで表すとpIC50値は−logIC50として算出された。Emaxは相対最大効果(すなわち、対照のグルタミン酸応答に対する最大%阻害)と定義される。
1)アポモルヒネ惹起投与したラットにおけるLY−404039誘導眼瞼開放低下の逆転。
雄性Wiga Wistarラット(Crl:WI;Charles River Germany;220±40g)を標準的な実験室条件下(21±2℃、相対湿度50〜65%、12時間に設定された明暗サイクル、6.00時に点灯)で飼育し、実験開始前に一晩絶食させた(水道水は自由に摂取できるようにした)。試験期間中、ラットは個々のケージで飼育した。アポモルヒネ注射の1時間前にLY−404039(2.5mg/kg、s.c.)で前処置した、または前処置しなかった動物に、アポモルヒネ(1.0mg/kg、i.v.)を注射した後、最初の1時間にわたり、5分毎に眼瞼開放を評価した。動物はまた、アポモルヒネ惹起投与前に所定の間隔で、被検化合物または溶媒で前処置した。スコアシステムは、(5)眼球突出、(4)完全に開いている、(3)4分の3開いている、(2)半分開いている、(1)4分の1開いている、(0)閉じている、であった。眼瞼開放のスコアを60分の観察期間にわたって累積した。累積眼瞼開放スコア>26を、LY404039誘導眼瞼開放低下の薬物誘導逆転に選択した(LY404039で前処置した対照動物の3.2%(n=154)に起こったのに対し、LY404039で前処置しなかった対照ラットでは99.5%(n=6335)に起こった)。
装置
マイクロプロセッサによる運動活性領域(高さ39cm、直径31cmの閉鎖した灰色のPVCシリンダ)で運動活性を測定した。各領域を赤外線LED(8×8LED)ライトボックス(白色のPVC製の方形箱、40×40cm2、高さ12.5cm。動物を追跡するため、赤外感光性チューブカメラおよび白色光源を観察チャンバー上の天井に取り付けた。Noldus Ethovision XT Video Tracking System(Version 7.0.418;Noldus,Wageningen,The Netherlands)を用いて総移動距離(cm)を記録し、分析した。活動ケージ内の光の強度(床面の高さの中心で測定)は4〜8LUXの範囲であった。
ラットを、活動記録の開始60分前に被検化合物または溶媒で前処置し、個々のケージに入れた。活動測定の開始直前のスコポラミン(0.16mg/kg、i.v.)と組み合わせて、記録する活動の開始30分前に、JNJ42153605(3−(シクロプロピルメチル)−7−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン;WO2010/130424;Cid et al.J.Med.Chem.2012,55,8770−8789)(20mg/kg,i.v.)をラットに惹起投与した。スコポラミンの注射直後に、ラットを活動モニタに入れ、最初の30分の総移動距離を測定した。
溶媒で前処置した対照ラットの時系列で得られた頻度分布を下記の表9に記載する。JNJ−42153605とスコポラミンが併用投与された動物(n=433)は、ほぼ常に、移動距離が1500cm未満(<1500cm)であった(移動距離が1500cm超(>1500cm)の対照ラットは2.5%だけであった)。他方、スコポラミンだけを惹起投与した動物(n=215)は常に、総移動距離が1500cm超(>1500cm)であり、ほぼ常に(ラットの95.8%で)移動距離が4400cm超(>4400cm)であった。何も惹起投与されなかったラットは、ほぼ常に、移動距離が1500cm超(>1500cm)(ラットの93.3%)、4400cm未満(<4400cm)(ラットの98.9%)であった。スコポラミン誘導自発運動亢進に対するJNJ42153605の阻害作用の逆転について、以下の全か無の基準を採用した。(1)逆転:総距離>1500cm。
Wigaラットの瞳孔径を微測顕微鏡で測定した(1単位=1/24mm)。薬物誘導効果の基準:散瞳で瞳孔径>25単位(対照:1.9%)、被験化合物投与1時間後(試験1)、または被験化合物投与1、2もしくは3時間後(試験2、3時間の全期間にわたって最大瞳孔径を測定する)。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体に関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
経口投与用の水性懸濁剤は、各1ミリリットルが、活性化合物の1種1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、および水1mlまでの残部を含有するように調製される。
非経口組成物は、10体積%のプロピレングリコール水溶液中の1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
Claims (20)
- 式(I)
R1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシ、ポリハロ−C1〜4アルキルオキシ、SF5、C1〜4アルキルチオ、モノハロ−C1〜4アルキルチオおよびポリハロ−C1〜4アルキルチオからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、Het1、アリール、−C(O)R5、−C(O)Het2、Het2、ならびに、ハロ、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
但し、
R5は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−OH、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または(b)ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−OH,モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−O−C1〜4アルキル、−OH、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−NR’R’’、−NHC(O)C1〜4アルキル、−C(O)NR’R’’、−C(O)NH[C(O)C1〜4アルキル]、−S(O)2NR’R’’、−S(O)2NH[C(O)C1〜4アルキル]および−SO2−C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリル、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルの群から選択され;
R3は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R4は、水素、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−OHからなる群から選択される)
またはそのN−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R 1は、ハロ、C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−CN、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキル、モノハロ−C1〜4アルキルオキシおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、Het1、アリール、−C(O)R5、−C(O)Het2、Het2、ならびに、C3〜7シクロアルキル、アリール、Het1およびHet2からなる群からそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルからなる群から選択され;
但し、
R5は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され;
アリールは、ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−SO2−C1〜4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
Het1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または(b)C1〜4アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、オキサゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのN−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;但し
アリールは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される六員環芳香族複素環式置換基、または(b)C1〜4アルキル置換基でそれぞれ置換されていてもよいチアゾリル、1,2−オキサゾリル、1,3−オキサゾリルおよび1H−イミダゾリルからなる群から選択される五員環芳香族複素環式置換基であり;
R’およびR’’は、それぞれ水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、C1〜4アルキルおよび−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルからなる群から選択される、
請求項1または2に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのN−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1は、ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよびポリハロ−C1〜4アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたは2−ピリジニルであり;
R2は、アリールおよびHet2からなる群から選択され;但し
アリールは、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり;
Het2は、(a)ハロ、C1〜4アルキル、−O−C1〜4アルキルおよび−NR’R’’からなる群からそれぞれ独立して選択される1つまたは2つの置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニルもしくはピラジニル、または(b)チアゾリルであり;
R’およびR’’は、それぞれ水素であり;
>CR3R4は、>CH(CH3)および>CH(CH2OCH3)から選択される、
請求項1または2に記載の化合物もしくはその立体異性体形、またはそのN−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R 3は水素であり、かつR4は水素と異なる、請求項1または2に定義された通りであり、下記式(I’)で表される構造
請求項1または2に記載の化合物もしくはその立体異性体形またはそのN−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 -
-
-
- 治療に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項10に記載の化合物。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に使用するための請求項11に記載の化合物。
- 前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥/多動性障害および統合失調症から選択される請求項11に記載の用途の化合物。
- 薬学的に許容される担体または賦形剤を、治療に有効な量の請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と密に混合することを特徴とする請求項9に記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、気分障害;せん妄、認知症、健忘症および他の認知障害;通常、幼児期、小児期、または青年期に最初に診断される障害;物質関連障害;統合失調症および他の精神障害;身体表現性障害;ならびに過眠性睡眠障害からなる群から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む、うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害からなる群から選択される中枢神経系障害または状態を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記中枢神経系状態または疾患は、認知症または神経認知障害、大うつ病性障害、うつ病、治療抵抗性うつ病、注意欠陥/多動性障害および統合失調症から選択される請求項15に記載の医薬組成物。
- うつ病性障害;神経認知障害;神経発達障害;物質関連および嗜癖障害;統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害;身体症状および関連障害;ならびに過眠障害から選択される中枢神経系状態または疾患の治療または予防に、同時に、別々に、または順次使用される併用製剤として、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と追加の薬剤とを含む製品。
- 大うつ病性障害、うつ病、または治療抵抗性うつ病の治療または予防に使用するための請求項6〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 大うつ病性障害、うつ病、または治療抵抗性うつ病を治療または予防するための請求項15または17に記載の医薬組成物。
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