EA031087B1 - 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4(5H)-ОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОТРИЦАТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-4(5Н)-она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)она в качестве отрицательных аллостерических модуляторов (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения или лечения расстройств, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2.

Предпосылки к созданию изобретения

Глутаматергическая система в CNS является одной из нейромедиаторных систем, играющей ключевую роль в некоторых функциях головного мозга. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком, и к настоящему времени было идентифицировано восемь различных подтипов, распределенных в различных участках головного мозга (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR участвуют в модулировании синаптической передачи и возбудимости нейронов в CNS посредством связывания глутамата. Это активирует рецептор, вовлекающий участники передачи сигнала внутри клетки, что приводит к процессам в клетке (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).

mGluR дополнительно подразделяют на три подгруппы на основе их фармакологических и структурных свойств: группу I (mGluR1 и mGluR5), группу II (mGluR2 и mGluR3) и группу III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8). Лиганды группы II, являющиеся как ортостерическими, так и аллостерическими модуляторами, считаются потенциально применимыми в лечении различных неврологических расстройств, в том числе психоза, расстройств настроения, болезни Альцгеймера и форм когнитивного дефицита или дефицита памяти. Это соответствует их первичной локализации в таких областях головного мозга, как кора головного мозга, гиппокамп и полосатое тело (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). В частности, сообщается, что антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы обладают потенциалом для лечения расстройств настроения и когнитивной дисфункции или нарушения памяти. Это основано на полученных данных для антагонистов и отрицательных аллостерических модуляторов рецепторов группы II, тестируемых на лабораторных животных, подвергаемых воздействию ряда экспериментальных условий, считающихся соответствующими этим клиническим синдромам (Goeldner et al., Neuropharmacology 64:337-346, 2013). В настоящее время, например, продолжаются клинические испытания с антагонистом mGluR2/3 декоглурантом RO4995819 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) в ходе вспомогательной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых отсутствует адекватный ответ на проводящееся лечение антидепрессантами (идентификатор NCT01457677 в ClinicalTrials.gov, загружено 19 февраля 2014 г.).

В WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) описаны хинолинкарбоксамидные и хинолинкарбонитрильные соединения в качестве NAM mGluR2. В WO 2013174822 (Domain Therapeutics) описаны 4H-пиразоло[1,5-a]хиназолин-5-оны и 4H-пирроло[1,2-a]хиназолин-5-оны, а также их активность in vitro в качестве NAM mGluR2. В WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) раскрыты отбор отрицательных аллостерических модуляторов mGlu2/3 и их возможное применение в лечении расстройств аутистического спектра (ASD).

Рецепторы группы II расположены главным образом на пресинаптических нервных окончаниях, где они влияют на высвобождение глутамата в синапсы по механизму отрицательной обратной связи (Kelmendi et al., Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Функциональное ингибирование этих рецепторов антагонистами или отрицательными аллостерическими модуляторами, таким образом, тормозит высвобождение глутамата, что приводит в результате к усилению глутаматергической передачи сигнала. Полагают, что данный эффект лежит в основе антидепрессантоподобных и прокогнитивных эффектов, наблюдаемых у различных видов в доклинических исследованиях ингибиторов рецептора группы II. В дополнение, было показано, что обработка мышей с помощью ортостерических антагонистов рецепторов группы II усиливает передачу сигнала факторами роста, такими как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) (Koike et al., Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Поскольку было показано, что BDNF и другие факторы роста вовлечены в опосредование синаптической пластичности, являясь критически важными для нее, то данный механизм, вероятно, способствует как антидепрессантным, так и прокогнитивным свойствам этих соединений. Таким образом, считается, что ингибирование рецепторов группы II из семейства mGluR представляет собой возможный механизм терапии неврологических расстройств, в том числе депрессии и когнитивной дисфункции или нарушения памяти.

Описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-она формулы (I)

- 1 031087

и их стереоизомерные формы, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4 алкила, Cз_-7циклоалкила, -О-С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкилокси, полигалоген-С_1-4алкилокси, SF₅, С_1-4 алкилтио, моногалоген-С_1-4алкилтио и полигалоген-С_1-4алкилтио;

R² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С3-7циклоалкила; Het¹; арила; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het² и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_3-7циклоалкила, арила, Het¹ и Het²; где

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-7циклоалкила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -С_1-4алкил-ОН, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -CN, -О-С_1-4алкила, -OH, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -NR'R, -НЖ^Сь^лкила, -C(O)NR'R, -С(О^[С(О)С_1-4алкил], -S(O)₂NR'R, ^(О)^[С(О)С_1-4алкил] и ^О₂-С_1-4алкила;

Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -C_1-4алкил-□H, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -CN, -□-С_1-4алкила, -OH, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -NR'R, -NHC(□)C_1-4алкила, -C(O)NR'R, -C(O)NH[C(O)C_1-4 алкил], -S(O)₂NR'R, ^(ОДЫЩС^С^алкил] и ^О₂-С_1-4алкила; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, Ш-пиразолила и Ш-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -C_1-4алкил-□H, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -CN, -О-С_1-4алкила, -□H, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -NR'R, -NHC(□)C_1-4алкила, -C(O)NR'R, -С^ЫЩС^^^алкил], -S(O)₂NR'R, S(□)₂NH[C(□)C_1-4алкил] и ^О₂-С_1-4алкила;

каждый из R' и R независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

R³ выбран из водорода и С_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4 алкила, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила и -C_1-4алкил-□H;

а также их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I) для применения в лечении или в предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства цен- 2 031087 тральной нервной системы, выбранного из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительное фармацевтическое средство, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

Настоящее изобретение также относится к производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)она, выполненным для необратимого связывания с рецептором mGluR2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-C_1-4алкила, -C_1-4алкил-OH, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4 алкила, Cз_-7циклоалкила, -O-С^алкила, моногалоген-C_1-4алкилокси, полигалоген-C_1-4алкилокси, SF₅, С_1-4 алкилтио, моногалоген-С_1-4алкилтио и полигалоген-С_1-4алкилтио;

R² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С3-7циклоалкила; Het¹; арила; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het² и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С_3-7циклоалкила, арила, Het¹ и Het²; где

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-7циклоалкила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила и ^О₂-С_1-4алкила;

Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -CN, -OH, -О-С_1-4алкила, -C(O)NR'R и -NR'R; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, Ш-пиразолила и Ш-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -CN, -OH, -O-С^алкила, -C(O)NR'R и -NR'R;

каждый из R' и R независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

R³ выбран из водорода и С_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4 алкила, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила и -Ch^n^-OH;

а также к их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4 алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4 алкила, -CN, -C_1-4алкил-O-C_1-4алкила, -O-С^алкила, моногалоген-С_1-4алкилокси и полигалоген-С_1-4алкилокси;

R² выбран из группы, состоящей из водорода; С1-4алкила; С3-7циклоалкила; Het¹; арила; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het² и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С3-7циклоалкила, арила, Het¹ и Het²; где

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и С_3-7циклоалкила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С_1-4 алкила, -O-C_1-4алкила и -SO₂-C_1-4алкила;

Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

Het² представляет собой (а) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из

- 3 031087 пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl_-4алкила, -О-С_1-4алкила и -NR'R; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила и 1Н-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен С_1-4алкильным заместителем;

каждый из R' и R независимо выбран из водорода и С_1-4алкила;

R³ представляет собой водород;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и -С_1-4 алкил-О-С_1-4алкила;

а также к их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4 алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -С_1-4алкил-О-С_1-4 алкила, -О-С_1-4алкила и полигалоген-С_1-4алкилокси;

R² выбран из группы, состоящей из арила и Het²; где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем-галогеном;

Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила и NR'R; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, 1,2оксазолила, 1,3-оксазолила и 1Н-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен С_1-4алкильным заместителем;

каждый из R' и R представляет собой водород;

R³ представляет собой водород;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила и -С_1-4 алкил-О-С_1-4алкила;

а также к их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4 алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила и полигалоген-С_1-4алкилокси;

R² выбран из группы, состоящей из арила и Het²; где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем-галогеном;

Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

Het² представляет собой (a) пиридинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила и NR'R; или (b) тиазолил;

каждый из R' и R представляет собой водород; и

СШШ выбран из >СН(СН₃) и >СН(СН₂ОСН₃);

а также к их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным выше в данном документе, и к их стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила и -О-С_1-4алкила;

R² представляет собой НеГ; где

НеГ представляет собой пиридинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, -О-С_1-4алкила и НН₂;

>СЩА⁴ представляет собой >СН(СН₃);

а также к их N-оксидам и фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R³ представляет собой водород, а R⁴ является заместителем, отличным от водорода, имеющим конфигурацию, изображенную в формуле (I') ниже, где

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, a R⁴ направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана в виде жирной клиновидной линии), при

- 4 031087 этом остальные переменные определены в формуле (I) в данном документе о *

NH

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, где R⁴ представляет собой водород, a R³ является заместителем, отличным от водорода, например С_1-4алкильным заместителем, имеющим конфигурацию, изображенную в формуле (I) ниже, где 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4(5Н)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, a R³ направлен в сторону над плоскостью рисунка (связь показана в виде жирной клиновидной линии), при этом остальные переменные определены в формуле (I) в данном документе

R²

NH

R³ (I) .

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают

- 5 031087 (7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6, 7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(6-фтор-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(6-амино-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-Ы-формил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метилпиридин-4-карбонил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N,7-диметил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-тетрагидропиран-4-ил-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-фенил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-Ы-трет-бутил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-Ы-циклогексил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-Ы-бензил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-[(6-амино-3-пиридил)метил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(4-фторфенил)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(циклопентилметил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-(2-пиридил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ц-(2-метилпиримидин-5-ил)-4-оксо-5-[4- 6 031087 (трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-[(2-метил-4-пиридил)метил]-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(циклопропилметил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(6-фтор-З-пиридил)-7-метил-4-оксо-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(3-метилсульфонилфенил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(4-метилсульфонилфенил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7*S)-N-(1-циклопропилэтил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин· 3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-циано-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4пиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-метокси-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4 пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-[5-(трифторметил)

2-пиридил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид; (7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(циклобутилметил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

- 7 031087 (IS)-7-метил-4-оксо-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)-5-[4(трифторметил) фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-(тетрагидропиран-4-илметил)-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(2-метоксифенил)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2пиридил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(5-хлор-6-метокси-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-Ы-фенил-6,7· дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(3-метоксифенил)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2пиридил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-4-оксо-№ фенил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(4-метоксифенил)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2пиридил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-(4-пиридил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-метокси-З-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-(3-пиридил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метил-З-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(З-фтор-4-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(5-метил-З-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(4-метил-З-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3- 8 031087 карбоксамид;

(7S)-5-[3-(метоксиметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2метил-4-пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-З-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(дифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(б-метокси-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(циклобутанкарбонил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-пиримидин-2-ил-5-[4-(трифторметил)фенил] б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-метокси-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[3-(метоксиметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо N-(2-пиридил)- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид; 7-(метоксиметил)-N-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(З-фтор-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(З-метокси-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-(2-пиридил)-б,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-5-[З-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-okco-N-(2пиридил)- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(оксетан-3-ил)-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]

- 9 031087

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-Ы-циклобутил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7*R)-7-(метоксиметил)-N-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7*S)-7-(метоксиметил)-N-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-(2пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-(2пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-Ы-ацетил-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[4-хлор-З-(дифторметокси)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4пиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо-5-фенил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-оксазол-2-ил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы(3-пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2метил-4-пиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-тиазол-2-ил-5-[4-(трифторметил)фенил]-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-4-оксо-Ы-пиримидин-4-ил-5-[4-(трифторметил)фенил]

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(6-метил-2-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(1Н-имидазол-2-ил)-7-метил-4-оксо-5-[4- 10 031087 (трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[ 1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(З-метокси-4-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[ 1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы(4-пиридил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-(3пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(З-метил-2-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[ 1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-фтор-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-(3-пиридил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(4-метил-2-пиридил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(5-метил-З-пиридил)-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-

3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-5-[З-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-okco-N-(3пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин·

2-ил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-5-[З-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-okco-Nпиразин-2-ил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(2-метил-4пиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-7-метил-5-[З-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-фтор-4-метил-3пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3- 11 031087 карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-7-метил-4оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(2,6-диметил-4пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-фтор-2-пиридил)-7метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(4,5-диметил-3пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(5-метокси-4-метил-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-метокси-4-метил-3пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-7-метил-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин·

3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-2-пиридил)-7-метил-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин· 3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-Ы-(5-метил-З-пиридил)-4-оксо

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-З-пиридил)-7-метил-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин· 3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-метокси-З-пиридил)-7-метил-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин· 3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-(3-пиридил)-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-(3пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-2-пиридил)-5-[З-метокси-4-(трифторметил)фенил]

- 12 031087

7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метокси-3-пиридил)-7-метил-4оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(4-метил-3-пиридил)-5-[З-метил-4(трифторметил)фенил]-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин3-карбоксамид;

(7S)-5-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(4-метил-3пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-3-пиридил)-5-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]7-метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-фтор-3-пиридил)-7-метил-4-оксо- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-2-пиридил)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-7-метил-Ы-(4-метил-3-пиридил)-4-оксо- б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(5-метил-3пиридил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(3метилизоксазол-5-ил)-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-метокси-З-пиридил)-5-[З-метокси-4(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин2-ил-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-фтор-3-пиридил)-7метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-метокси-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-Ыпиразин-2-ил-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-3-пиридил)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-метокси-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-б,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-5-[З-фтор-4(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-б,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил-5-[З-метил-4- 13 031087 (трифторметил)фенил]-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-

3- карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил-

4- оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил-4оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-5-[З-метокси-4(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(5-метил-Зпиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-метокси-З-пиридил)7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-7-метил-Ы-(6-метилпиразин-2-ил)-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-Ы-(4-метил-З-пиридил)-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-5-[З-фтор-4(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(4-метил-Зпиридил) -4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-7-метил-Ы-(4-метил-З-пиридил)-4оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-N-(5-фтор-З-пиридил)-7-метил-4оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(5-метил-Зпиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-N-(5-фтор-З-пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-фтор-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-Ы-(4-метил-Зпиридил) -4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3- 14 031087 карбоксамид;

(7S)-5- (4-хлорфенил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамид;

7-(метоксиметил)-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлорфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-7-метил-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-6,7· дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-N-(2,6-диметил-4-пиридил)-7-метил·

4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7R*)-7-(метоксиметил)-4-okco-N-(3-пиридил)-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S*)-7-(метоксиметил)-4-okco-N-(3-пиридил)-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7R*)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-(метоксиметил)-4-оксо N-(3-пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S*)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-(метоксиметил)-4-оксо

N-(3-пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид; (7R*)-7-(метоксиметил)-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S*)-7-(метоксиметил)-4-оксо-Ы-пиразин-2-ил-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

4-okco-N-(3-пиридил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-7-метил-4-оксо-И-(3пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-[2-(фторметил)-4-пиридил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-[2-(гидроксиметил)-4-пиридил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-[2-(метоксиметил)-4-пиридил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3- 15 031087 карбоксамид;

(7S)-N-[5-(гидроксиметил)-3-пиридил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-N-[4-(гидроксиметил)-3-пиридил]-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(3,4-дихлорфенил)-N-(6-фторпиразин-2-ил)-7-метил-4-оксо-

6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

(7S)-N-(6-фторпиразин-2-ил)-7-метил-4-оксо-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]-7-(метоксиметил)-4-okco-N-(3пиридил)- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

7-(метоксиметил)-4-okco-N-(3-пиридил)-5-[4(трифторметил)фенил]- 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбоксамид;

(7S)-5-(4-хлор-З-метилфенил)-7-метил-4-оксо-6, 7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид;

4-[[(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3карбонил]амино]бензолсульфонилфторид;

и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают хлористоводородную соль (7S)-N-(5-фтор-З-пиридил)-7-метил-4оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамида; хлористоводородную соль (7S)-N-(З-фтор-2-пиридил)-7-метил-4оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамида; хлористоводородную соль (7S)-5-[З-хлор-4-(трифторметил)фенил]7-метил-Ы-(4-метил-З-пиридил)-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5а]пиразин-3-карбоксамида.

Настоящее изобретение дополнительно относится к производным, выполненным для необратимого связывания с рецептором mGluR2, в частности с его аллостерическим карманом.

В одном варианте осуществления такие соединения представлены формулой (I-a)

и их стереоизомерными формами, где

R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4алкила, -С_1-4алкил-ОН, -CN, -С₁.₄алкил-О-С₁.₄ алкила, С_3-7циклоалкила, -О-С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкилокси, полигалоген-С_1-4алкилокси, SF₅, С_1-4 алкилтио, моногалоген-С_1-4 алкилтио и полигалоген-С_1-4алкилтио;

R² представляет собой фенил, замещенный -S(O)₂F;

R³ выбран из водорода и С_1-4алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, моногалоген-С_1-4алкила, полигалоген-С_1-4 алкила, -С₁.₄алкил-О-С₁.₄алкила и -С_1-4алкил-ОН;

- 16 031087 а также их N-оксидами и фармацевтически приемлемыми солями и сольватами.

Названия соединений согласно настоящему изобретению составляли согласно правилам номенклатуры, принятым Международным союзом теоретической и прикладной химии (IUPAC), составленным посредством Accelrys Direct, Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oraclell) (8.0.100.4), OpenEye:1.2.0. В случае таутомерных форм составляли название изображенной таутомерной формы структуры. Тем не менее, следует понимать, что другая не изображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.

Определения

Обозначение С1_-4алкил, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий, если не указано иное, от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилэтил и т.п. Обозначение -С1_-4алкил-ОН, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к С1_-4алкилу, определенному ранее, замещенному одной группой ОН при любом доступном атоме углерода.

Обозначение галоген или галогеновый радикал, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, при этом фтор или хлор являются предпочтительными.

Обозначение моногалоген-С1_-4алкил, полигалоген-С1_-4алкил, применяемое в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, относится к С1_-4алкилу, определенному ранее, замещенному 1, 2, 3 или, при наличии возможности, большим количеством атомов галогена, определенных ранее.

Обозначение С_3-7циклоалкил, применяемое в данном документе, относится к насыщенному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Конкретная С_3-7циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.

Предполагается, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, в частности те N-оксиды, в которых окислен атом азота в пиридинильном радикале. N-оксиды можно получать согласно процедурам, известным специалисту в данной области. Реакцию N-окисления, как правило, можно проводить путем осуществления реакции исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорпероксибензойная кислота (или 3-хлорпербензойная кислота), пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Предполагается, что термин замещенный во всех случаях применения в настоящем изобретении означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с применением выражения замещенный, замещены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться после выделения из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство.

Термин субъект, применяемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество, применяемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, подлежащего лечению.

Применяемый в данном документе термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения и их сольватов могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.

Подразумевается, что термин соединения согласно настоящему изобретению, применяемый в

- 17 031087 данном документе, включает соединения формулы (I), а также их соли и сольваты.

Применяемая в данном документе любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.

Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе применяются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не относятся к зеркальным отображениям. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Eизомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значение всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известно специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметричном атоме определяется как R или как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически свободен от других энантиомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически свободно от изомера (S); если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически свободно от изомера Z; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически свободно от транс-изомера.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в своей таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны вышеприведенной формулой, включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерных, так и в таутомерных формах.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты или основания, которые могут быть образованы из соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного

- 18 031087 основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатиче ских и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-нбутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-О-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин сольват включает продукты присоединения растворителя, а также их соли, которые могут быть образованы из соединения формулы (I). Примерами таких продуктов присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

В рамках настоящей заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, встречающиеся в природе либо полученные синтетическим путем, с природным изотопным составом либо в изотопно-обогащенной форме, например ²H. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ³H, C. ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

Получение

Соединения согласно настоящему изобретению в целом можно получать при помощи последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности, соединения можно получить согласно следующим способам синтеза.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы или хиральную хроматографию со сверхкритической подвижной фазой (SFC). Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Абсолютную конфигурацию соединений согласно настоящему изобретению, описанных в данном документе, определяли путем анализа рацемической смеси с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (SFC), за которой следовало сравнение посредством SFC отдельного(отдельных) энантиомера(энантиомеров), полученного(полученных) путем асимметричного синтеза, за которым следовал анализ колебательного кругового дихроизма (VCD) конкретного(конкретных) энантиомера(энантиомеров).

A. Получение конечных соединений

Экспериментальная процедура 1.

Конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции сочетания соединения формулы (II-a) с соединением формулы (III) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают подходящее средство для реакции сочетания, такое как O(бензотриазол-1-ил)-^^№,^-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), №(3-диметиламинопропил)N'-этилкарбодиимид (EDCI) или 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (Et₃N) или 4-(диметиламино)пиридин (DMAP) в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид (DMF) или дихлорметан (DCM), при подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре (к.т.), в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 1 все переменные определены как в формуле (I).

- 19 031087

Схема реакции 1

Экспериментальная процедура 2.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции сочетания Голдберга между соединением формулы (II-b) и соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (IV), где X представляет собой галоген, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂(dba)₃), в присутствии лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия (K₃PO₄), в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 100°C, в частности составляет 90°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (IV) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 2 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 2

(Н-b) (1-а)

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции сочетания Голдберга между соединением формулы (II-b) и соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (IV), где X представляет собой галоген, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего катализатора на основе меди, такого как йодид медиЦ), в присутствии лиганда, такого как (±)-транс-1,2-циклогександиамин, в присутствии подходящего основания, такого как фосфат калия (K₃PO₄), с органическим основанием, таким как триэтиламин (TEA), или без него в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 120°C, в частности составляет 100°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (IV) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 2 все переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная процедура 3.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции активированного сложного эфира формулы (II-c) с соединением формулы (III) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего основания, такого как Et₃N, и подходящего активирующего средства, такого как DMAP, в подходящем растворителе, таком как THF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 60 до 80°C, в частности составляет 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 3 все переменные определены как в формуле (I).

- 20 031087

Экспериментальная процедура 4.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством осуществляемых в одном реакторе реакции карбонилирования соединения формулы (V) совместно с реакцией по типу пептидного сочетания соответствующего соединения формулы (III) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение монооксида углерода и подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как ацетат палладия(П), в присутствии лиганда, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 100°С, в частности составляет 90°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 4 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 4

Экспериментальная процедура 5.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции сложного эфира формулы (II-d), где R^y представляет собой С1_₄алкил, с соединением формулы (III) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящей кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий (AlMe₃), или реактива Гриньяра, такого как, например, раствор комплекса хлорид изопропилмагния/хлорид лития или бромид этилмагния, или подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, в подходящем растворителе, таком как THF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 0 до 30°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Соединение формулы (III) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 5 все переменные определены как в формуле (I). Схема реакции 5

(ll-d) (1-а)

Экспериментальная процедура 6.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I), где R² представляет собой -C(O)R⁵ или Het², и где R⁵ определен в данном документе выше, за исключением водорода (именуемый в настоящем документе заместителем R^2a), именуемые в настоящем документе соединениями формулы (I-b1), можно получить посредством одностадийного окисления соединения формулы (II-e) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего окис ляющего реагента, такого как, например, периодинан Десса-Мартина®, в подходящей смеси растворителей, такой как фторбензол и диметилсульфоксид (DMSO), и при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 100°С, в частности составляет 85°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 6 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 6

Десса-Мартина

Экспериментальная процедура 7.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-b1) (определенной в экспериментальной проце- 21 031087 дуре 6) можно получить путем ацилирования соединения формулы (II-b) с помощью соответствующего хлорангидрида формулы (VI) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего основания, такого как, например, пиридин, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 40 до 60°С, в частности составляет 50°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (VI) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 7 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 7

Экспериментальная процедура 8.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I), где R² представляет собой -С’(О)И⁵ и где R⁵ представляет собой водород, именуемые в настоящем документе соединениями формулы (I-b2), можно получить путем формилирования соединения формулы (II-b) с помощью диметилацеталя N,Nдиметилфорамида (DMFDMA) согласно условиям, известным специалисту в данной области. На схеме реакции 8 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 8

Экспериментальная процедура 9.

Альтернативно, конечные соединения формулы (I-a) можно получить посредством реакции удаления защитной группы в соединении формулы (I-a1) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Соединение формулы (I-a1) можно получить путем удаления защитной группы, такой как, например, диметилпиррольная защитная группа, в соединении формулы (I-a1), в присутствии основной среды, такой как хлоргидрат гидроксиламина и Et₃N, в инертном растворителе, таком как смесь этанол/вода, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 120°С, в частности составляет 100°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 9 все переменные определены как в формуле (I), a R^2b включает остатки, указанные в данном контексте как R², а также их защищенные формы.

Схема реакции 9

В. Получение промежуточных соединений

Экспериментальная процедура 10.

Промежуточные соединения формулы (II-a) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, катализируемая переходными металлами реакция внедрения монооксида углерода в промежуточное соединение формулы (V) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение монооксида углерода и подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как ацетат палладия(П), в присутствии лиганда, такого как dppf, в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан и вода, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 70 до 90°С, в частности составляет 80°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Альтернативно, сложный эфир формулы (II-d) можно подвергать омылению с получением промежуточного соединения формулы (II-a). Реакцию можно осуществлять, например, путем добавления гидроксида, такого как гидроксид натрия (№ОН), в раствор

- 22 031087 сложного эфира формулы (II-d) в подходящем полярном растворителе, таком как метанол (MeOH). Нагревание реакционной смеси может увеличить выход реакции. Альтернативно, нитрил формулы (II-f) можно подвергать гидролизу с получением промежуточного соединения формулы (II-а). Реакцию можно осуществлять, например, путем нагревания раствора нитрила формулы (II-f) в подходящем растворителе, таком как водный раствор хлористо-водородной кислоты. Нагревание реакционной смеси может увеличить выход реакции.

Промежуточные соединения формулы (II-d), где R^y представляет собой С1_₄алкил, можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, катализируемая переходными металлами реакция внедрения монооксида углерода в промежуточное соединение формулы (V) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение монооксида углерода и подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как ацетат палладия(П), в присутствии лиганда, такого как dppf, в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан и этанол (EtOH), при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 80 до 100°С, в частности составляет 95°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточные соединения формулы (II-f) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, катализируемая палладием реакция промежуточного соединения формулы (V) с цианидом цинка. Такие условия, например, включают реакцию Негиши с промежуточным соединением формулы (V) с применением подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий(П), в подходящем растворителе, таком как DMF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемая температура, которая, как правило, находится в диапазоне от 130 до 170°С, в частности составляет 150°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Перемешивание и микроволновое излучение могут увеличить скорость реакции.

На схеме реакции 10, галоген определен как Cl, Br или I, R^y представляет собой С1_₄алкил, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 10

Экспериментальная процедура 11.

Промежуточные соединения формулы (II-b) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, кислотный гидролиз промежуточного соединения формулы (II-f). Реакцию можно осуществлять, например, путем нагревания раствора нитрила формулы (II-f) в подходящем растворителе, таком как раствор концентрированной серной кислоты. Альтернативно, промежуточное соединение формулы (II-b) можно получить посредством реакции сочетания соединения формулы (II-a) с хлоридом аммония (NH₄Cl) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают подходящее средство для реакции сочетания, такое как HBTU, в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, в подходящем растворителе, таком как DMF, при подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило комнатной температуре (к.т.), в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. На схеме реакции 11 все переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 11

- 23 031087

Экспериментальная процедура 12.

Промежуточные соединения формулы (II-c) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, катализируемая палладием реакция карбонилирования промежуточного соединения формулы (V) с применением донора монооксида углерода, такого как производное фенилформиата. Такие условия, например, включают применение, например, (2,4,6-трихлорфенил)формиата и подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как ацетат палладия(П), в присутствии лиганда, такого как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 60 до 80°C, в частности составляет 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Производное фенилформиата можно синтезировать согласно процедурам, описанным в литературе. На схеме реакции 12 галоген определен как Br или I, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 12

CI

Экспериментальная процедура 13.

Промежуточные соединения формулы (V) можно получить посредством реакции сочетания Голдберга между соединением формулы (VII-a) и соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VIII), где X представляет собой галоген, в частности бром или йод, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия включают, например, применение подходящего катализатора на основе меди(Т), такого как йодид меди(Т), в присутствии лиганда, такого как N,N'диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как неорганические карбонаты, например карбонат натрия (Na₂CO₃) или карбонат калия (K₂CO₃), в подходящем растворителе, таком как толуол или смесь толуола и DMF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 100 до 140°C, в частности составляет 110°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (VIII) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы (V) можно получить посредством реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (VII-b) с помощью галогенирующего реагента, такого как йод, в присутствии нитрата аммония-церия^У) и в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящих условиях реакции, как, например, при приемлемой температуре, как правило, при 70°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

На схеме реакции 13 галоген определен как Br или I, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 13

Экспериментальная процедура 14.

Промежуточные соединения формулы (VII-b) можно получить посредством реакции сочетания Голдберга между соединением формулы (IX-a) и соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VIII), где X представляет собой галоген, в частности бром или йод, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия включают, например, применение подходящего катализатора на основе меди(Т), такого как йодид медиф, в присутствии лиганда, такого как N,N'диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как неорганические карбонаты, например Na₂CO₃ или K₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как толуол или смесь толуола и DMF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемая температура, которая, как правило, находится в диапазоне от 100 до 140°C, в частности составляет 110°C, в течение периода времени, обеспечивающего за

- 24 031087 вершение реакции. Соединение формулы (VIII) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники.

Промежуточное соединение формулы (IX-a) можно получить путем удаления защитной группы, например Boc-группы (трет-бутоксикарбонила), в промежуточном соединении формулы (X-a), например, в присутствии кислой среды, такой как хлористо-водородная кислота, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, или ацетонитрил, или этилацетат (EtOAc), при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, такой как от 15 до 80°C, как правило, составляющей 80°C, или от 15 до 30°C, в зависимости от системы растворителей, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой основанием, таким как Na₂CO₃, K₂CO₃ или NaHCO₃, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 0 до 40°C, в частности составляет от 15 до 30°C, в течение периода времени, обеспечиваю щего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (X-a), где R^x представляет собой C_1-^khb, a PG представляет собой защитную группу, например Boc, можно получить по типу реакции Мицунобу между промежуточным соединением формулы (XI-a) и соответствующим спиртом формулы (XII), в присутствии подходящего триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, или подходящего триалкилфосфина и подходящего диалкилазодикарбоксилатного реагента, такого как ди-трет-бутилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат, в подходящем инертном растворителе, таком как THF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 0°C до к.т., например составляет 20°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточные соединения формулы (XII) и формулы (IX-a) можно приобрести коммерческим путем или синте зировать согласно процедурам, описанным в литературе.

На схеме реакции 14, R^x представляет собой C_1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, например Boc, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 14

(Xl-а) (Х-а) о

R¹-X (VIII)

Экспериментальная процедура 15.

Промежуточные соединения формулы (VII-a), где галоген представляет собой бром или йод, можно получить путем удаления защитной группы, например Boc-группы, в промежуточном соединении формулы (Х-b), например в присутствии кислой среды, такой как хлористо-водородная кислота, в инертном растворителе, таком как 1,4-диоксан, или ацетонитрил, или этилацетат (EtOAc), при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, такой как от 15 до 80°C, как правило, составляющей 80°C, или от 15 до 30°C, в зависимости от системы растворителей, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции, с последующей обработкой основанием, таким как Na2CO3, K2CO3 или NaHCO3, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 0 до 40°C, в частности составляет от 15 до 30°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

Промежуточное соединение формулы (Х-b), где галоген определен как Br или I, R^x представляет собой C_1-4алкил, a PG представляет собой защитную группу, например Boc, можно получить по типу реакции Мицунобу между промежуточным соединением формулы (XI-b) и соответствующим спиртом формулы (XII), в присутствии подходящего триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, или подходящего триалкилфосфина и подходящего диалкилазодикарбоксилатного реагента, такого как ди-третбутилазодикарбоксилат или диэтилазодикарбоксилат, в подходящем инертном растворителе, таком как THF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 0°C до к.т., например составляет 20°C, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (XII) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно процедурам, описанным в литературе.

- 25 031087

Промежуточное соединение формулы (IX-b), где R^x представляет собой С_1-4алкил, можно получить посредством реакции галогенирования промежуточного соединения формулы (XI-a) с помощью галогенирующего реагента, такого как N-йодсукцинимид, в инертном растворителе, таком как DCM, при подходящих условиях реакции, как, например, при подходящей температуре, как правило, при к.т., в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Промежуточное соединение формулы (IX-b), где R^x представляет собой метил, а галоген представляет собой бром, можно приобрести коммерческим путем, при этом оно является особенно предпочтительным веществом для применения в синтезе, в том числе в крупномасштабном, ряда конечных соединений формулы (I) согласно общим процедурам, описанным в данном документе. Промежуточное соединение формулы (XI-a) можно приобрести коммерческим путем или синтезировать согласно процедурам, описанным в литературе.

На схеме реакции 15, галоген, в частности, представляет собой бром или йод, R^x представляет собой C_1-4алкил, PG представляет собой защитную группу, такую как, например, Boc, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Экспериментальная процедура 16.

Промежуточные соединения формулы (II-d) можно получить посредством реакции сочетания Голдберга между соединением формулы (XIII) и соответствующим арил/гетероарилгалогенидом формулы (VIII), где X представляет собой галоген, в частности бром или йод, согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия включают, например, применение подходящего катализатора на основе меди([), такого как йодид меди(!), в присутствии лиганда, такого как N,N'диметилэтилендиамин, в присутствии основания, такого как неорганические карбонаты, например, карбонат натрия (Na₂CO₃) или карбонат калия (K₂CO₃), в подходящем растворителе, таком как толуол или смесь толуола и DMF, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 100 до 140°С, в частности составляет 110°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции. Соединение формулы (VIII) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники.

Промежуточные соединения формулы (XIII) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, катализируемая переходными металлами реакция внедрения монооксида углерода в промежуточное соединение формулы (VII-a) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение монооксида углерода и подходящей каталитической системы на основе палладия, такой как ацетат палладия(Н), в присутствии лиганда, такого как dppf, в присутствии подходящего основания, такого как Et₃N, в подходящем растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и MeOH или EtOH, при подходящих условиях реакции, таких как при приемлемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от 70 до 90°С, в частности составляет 80°С, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.

На схеме реакции 16, R^y представляет собой С1_-4алкил, а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 16

Экспериментальная процедура 17.

Промежуточные соединения формулы (II-d), где R^y представляет собой С1-4алкил, можно получить посредством реакции соединения формулы (II-b) с диметилацеталем Н^диметилфорамида (DMFDMA) согласно условиям, известным специалисту в данной области. На схеме реакции 17 все переменные оп- 26 031087 ределены как в формуле (I).

Схема реакции 17

Экспериментальная процедура 18.

Промежуточные соединения формулы (II-e), где R^2a выбран из группы, состоящей из R⁵ (за исключением водорода) и Het², можно получить путем ацилирования соединения формулы (XIV) с помощью подходящего хлорангидрида формулы (VI) согласно условиям, известным специалисту в данной области. Такие условия, например, включают применение подходящего основания, такого как, например, Et₃N, подходящего растворителя, такого как, например, DCM. Охлаждение реакционной смеси может увеличить выход реакции.

Промежуточные соединения формулы (XIV) можно получить согласно известным в данной области процедурам, таким как, например, восстановление промежуточного соединения формулы (II-f), например, посредством каталитического гидрирования с применением подходящего металла, такого как, например, никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как 7М раствор аммиака в MeOH.

Соединение формулы (VI) можно приобрести коммерческим путем или получить согласно процедурам, известным из уровня техники. На схеме реакции 18 R^2a выбран из группы, состоящей из R⁵ (за исключением водорода) и Het², а все остальные переменные определены как в формуле (I).

Схема реакции 18

Для получения соединений в форме солей НО можно применять некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. При типичной процедуре, например, можно растворять свободное основание в DIPE или Et₂O, а затем можно по каплям добавлять 6н. раствор НО в 2-пропаноле или 1н. раствор НО в Et₂O. Смесь, как правило, перемешивают в течение 10 мин, после чего можно отфильтровать продукт. Соль НО обычно высушивают in vacuo.

Специалисту в данной области будет понятно, что в вышеописанных способах может быть необходимым блокирование функциональных групп промежуточных соединений защитными группами. В случае блокирования функциональных групп промежуточных соединений защитными группами из них могут быть удалены защитные группы после завершения стадии реакции.

Фармакология

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения согласно настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата, участком для ортостерического лиганда, а вместо этого с аллостерическим участком в семиспиральной трансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата соединения согласно настоящему изобретению ослабляют ответ mGluR2. Ожидается, что соединения, представленные в настоящем изобретении, оказывают свой эффект на mGluR2 благодаря своей способности к ослаблению ответа таких рецепторов на глутамат, снижая амплитуду ответа рецептора.

Подразумевается, что применяемый в данном документе термин лечение относится ко всем способам, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение прогрессирования заболевания или облегчение симптомов, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для изго

- 27 031087 товления лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для применения в лечении или предупреждении, в частности в лечении состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности для лечения, состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их отрицательных аллостерических модуляторов, или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности проявлений, контроле или снижении риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, для изготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности проявлений, контроля или снижения риска развития различных неврологических и психических расстройств, ассоциированных с нарушением глутаматергической передачи сигнала, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от нейромодуляторного эффекта отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2 или облегчается им.

В частности, неврологические и психические расстройства, ассоциированные с нарушением глутаматергической передачи сигнала, включают одно или несколько из следующих состояний или заболеваний центральной нервной системы: расстройства настроения; делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства; расстройства, обычно впервые диагностируемые в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройства, связанные с употреблением веществ; шизофрения и другие психотические расстройства; соматоформные расстройства и гиперсомническое расстройство сна.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы шизофрении (в частности, у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств), шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства и психотического расстройства, вызванного употреблением веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с употреблением веществ, выбранное из группы алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, амфетаминовой зависимости, злоупотребления амфетамином, кофеиновой зависимости, злоупотребления кофеином, зависимости от каннабиноидов, злоупотребления каннабиноидами, кокаиновой зависимости, злоупотребления кокаином, зависимости от галлюциногенных веществ, злоупотребления галлюциногенными веществами, никотиновой зависимости, злоупотребления никотином, опиоидной зависимости, злоупотребления опиоидами, фенциклидиновой зависимости и злоупотребления фенциклидином.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, дистимического расстройства, циклотимического расстройства и расстройства настроения, вызванного употреблением веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, обычно впервые диагностируемое в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, выбранное из умственной отсталости, нарушения способности к обучению, нарушения двигательных навыков, коммуникативного расстройства, расстройств дефицита внимания и социального поведения (таких как синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD)).

- 28 031087

Дополнительным расстройством, обычно впервые диагностируемым в младенчестве, детстве или подростковом возрасте, является аутистическое расстройство.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы деменции, в частности деменции альцгеймеровского типа, сосудистой деменции, деменции, обусловленной заболеванием, вызываемым HIV, деменции, обусловленной травмой головы, деменции, обусловленной болезнью Паркинсона, деменции, обусловленной болезнью Хантингтона, деменции, обусловленной болезнью Пика, деменции, обусловленной болезнью КрейтцфельдаЯкоба, и персистирующей деменции, вызванной употреблением веществ.

В частности, расстройство центральной нервной системы представляет собой амнестическое расстройство, такое как персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением веществ.

Как уже упоминалось выше в данном документе, термин лечение не обязательно означает полное устранение всех симптомов, а может также относиться к симптоматическому лечению любого из упомянутых выше расстройств. В частности, симптомы, которые можно лечить, включают без ограничения ухудшение памяти, в частности при деменции или при большом депрессивном расстройстве, возрастное снижение когнитивных способностей, умеренные когнитивные нарушения и симптомы депрессии.

Среди расстройств, упомянутых выше, особо важное значение имеет лечение деменции, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности и шизофрении, в частности у пациентов, стабилизация состояния которых достигается за счет антипсихотических средств.

Четвертое издание Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации обеспечивает средства диагностики для идентификации расстройств, описанных в данном документе. Специалист в данной области примет во внимание, что для неврологических и психических расстройств, описанных в данном документе, существуют альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации, и что они видоизменяются вместе с прогрессом в области медицины и научным прогрессом.

Специалисту в данной области хорошо известны альтернативные системы номенклатуры, нозологические подходы и системы классификации для заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Например, в American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013 (DSM-5™) используют такие термины, как депрессивные расстройства, в частности, большое депрессивное расстройство, устойчивое депрессивное расстройство (дистимия), депрессивное расстройство, вызванное употреблением веществ/лекарственных препаратов; нейрокогнитивные расстройства (NCD) (как тяжелые, так и легкие), в частности нейрокогнитивные расстройства, обусловленные болезнью Альцгеймера, сосудистое NCD (такое как сосудистое NCD, проявляющееся в виде множественных инфарктов), NCD, обусловленное HIV-инфекцией, NCD, обусловленное травматическим повреждением головного мозга (TBI), NCD, обусловленное болезнью Паркинсона, NCD, обусловленное болезнью Хантингтона, лобно-височное NCD, NCD, обусловленное прионной болезнью, и NCD, вызванное употреблением веществ/лекарственных препаратов; нарушения нервно-психического развития, в частности интеллектуальное нарушение, специфическое нарушение способности к обучению, нарушение нервно-психического развития двигательных функций, коммуникативное расстройство и синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD); расстройства, связанные с употреблением веществ, и аддиктивные расстройства, в частности расстройство, связанное с употреблением алкоголя, расстройство, связанное с употреблением амфетамина, расстройство, связанное с употреблением каннабиноидов, расстройство, связанное с употреблением кокаина, расстройство, связанное с употреблением других галлюциногенных веществ, расстройство, связанное с употреблением табака, расстройство, связанное с употреблением опиоидов, и расстройство, связанное с употреблением фенциклидина; расстройства шизофренического спектра и другие психотические расстройства, в частности шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное употреблением веществ/лекарственных препаратов; расстройства, проявляющиеся соматическими симптомами; гиперсомнолентное расстройство и циклотимическое расстройство (которое согласно DSM-5™ подпадает под категорию биполярных и родственных им расстройств). Такие термины могут применяться специалистом в данной области в качестве альтернативной номенклатуры для некоторых заболеваний или состояний, упоминаемых в данном документе. Дополнительное расстройство нервнопсихического развития включает расстройство аутистического спектра (ASD), которое согласно DSM5™ охватывает расстройства, ранее известные под терминами ранний детский аутизм, детский аутизм, синдром аутизма Каннера, высокофункциональный аутизм, атипичный аутизм, первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений, дезинтегративное расстройство детского возраста и синдром Аспергера. В частности, расстройством является аутизм. Спецификаторы, связанные с ASD, включают те, где у индивидуума имеется наследственное заболевание, такое как синдром Ретта или синдром ломкой Х-хромосомы.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его

- 29 031087 стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, в частности к соединению формулы (I), или его стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, для лечения или предупреждения, в частности для лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Ввиду полезности соединений формулы (I) обеспечивается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, и способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Указанные способы включают введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в частности соединения формулы (I), или его стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, теплокровным животным, в том числе людям.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.

Специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективным количеством NAM согласно настоящему изобретению является количество, достаточное для модулирования активности mGluR2, и что это количество изменяется, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество NAM, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, при которых модулирование mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Как правило, подходящей дозой является доза, которая дает в результате концентрацию NAM в обрабатываемом участке в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ и в более типичном случае от 5 нМ до 50 мкМ. Для достижения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, видимо, будут вводить эффективное терапевтическое суточное количество, составляющее от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в данном документе активным ингредиентом, необходимое для достижения терапевтического эффекта, будет, разумеется, изменяться в каждом конкретном случае, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, получающего лечение, и конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широкоизвестных и общедоступных ингредиентов.

Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными, если лекарственные средства, взятые вместе, являются более безопасными или более эффективными, чем каждое из лекарст

- 30 031087 венных средств в отдельности. Примеры таких комбинаций включают соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическим(антипсихотическими) средством(средствами), антагонистами NMDA-рецепторов (например, мемантином), антагонистами NR2B, ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, донепезилом, галантамином, физостигмином и ривастигмином) и/или антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. Конкретные комбинации включают соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с антипсихотическими средствами или соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с мемантином и/или антагонистами NR2B.

Фармацевтические композиции

В настоящем изобретении также предусматривают композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование рецептора mGluR2 является целесообразным, таких как расстройства, описанные в данном документе. Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), его Nоксида, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы, более конкретно соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для получающих ее пациентов.

Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I), их N-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и их стереохимически изомерные формы, более конкретно соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные лекарственные формы в целях введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получить с помощью любых способов, хорошо известных в области фармации, например с помощью таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, при этом носитель или разбавитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции целесообразно получать в виде единичной лекарственной формы, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или чрескожного введения, введения путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени содержать стерильную воду, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностноактивные вещества, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в форме мази.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как применяется в данном документе, относится к физически отдельным

- 31 031087 единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п., чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом, а также их отдельные множества.

Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, вводимыми перорально, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.

Количество соединения формулы (I), которое можно объединять с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьировать в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако, в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы соединений согласно настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки, с тем, чтобы общая дозировка для взрослого человека весом 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на 1 кг веса субъекта в расчете на одно введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на 1 кг веса субъекта в расчете на одно введение, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев, а в некоторых случаях в течение нескольких лет. Однако следует понимать, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности определенного используемого соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые были введены ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, что хорошо понятно специалистам в данной области.

Типичная дозировка может представлять собой одну таблетку на от 1 до приблизительно 100 мг или от 1 до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, принимаемую один раз в день и содержащую активный ингредиент в пропорционально более высоком содержании. Эффекта пролонгированного действия можно достичь с помощью материалов капсулы, которые растворяются при различных значениях pH, с помощью капсул с медленным высвобождением при осмотическом давлении или с помощью любых иных известных средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.

В некоторых случаях может понадобиться применение дозировок вне этих диапазонов, что будет очевидно специалистам в данной области. Кроме того, следует отметить, что врач-консультант или лечащий врач будут знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с реакцией отдельного пациента.

Как уже отмечалось выше, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного препарата или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности проявлений или снижении риска развития забо

- 32 031087 леваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного препарата, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения, контроля, уменьшения интенсивности проявлений или снижения риска развития заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезными. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, выбранного из группы антипсихотических средств; антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантина); антагонистов NR2B; ингибиторов ацетилхолинэстеразы (например, донепезила, галантамина, физостигмина и ривастигмина) и/или антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов. В частности, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и антипсихотического(антипсихотических) средства(средств) или к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и мемантина и/или антагониста NR2B. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве медицинского препарата. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение согласно настоящему изобретению, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, в частности его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (b) дополнительный компонент, выбранный из антипсихотических средств, антагонистов NMDA-рецепторов (например, мемантин), антагонистов NR2B, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или антидепрессанта(антидепрессантов) из группы ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которого зависит от нейромодуляторного эффекта аллостерических модуляторов mGluR2, в частности отрицательных аллостерических модуляторов mGluR2, или облегчается им. Более конкретно, дополнительный компонент (b) выбран из антипсихотического(антипсихотических) средства(средств) или мемантина и/или антагониста NR2B. Различные лекарственные средства в таких комбинации или продукте могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

Химия

Некоторые способы получения соединений согласно настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные материалы получали от частных поставщиков и их применяли без дополнительной очистки.

В дальнейшем в данном документе BEH означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния; Boc или BOC означает трет-бутилоксикарбонил; CI означает химическую ионизацию; CSH означает гибрид с заряженной поверхностью; DAD означает детектор на диодной матрице; THF означает тетрагидрофуран; Et₃N означает триэтиламин; DIPE означает диизопропиловый эфир; DMAP означает 4-(диметиламино)пиридин, DMF означает N.N-диметилформамид; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, Et₂O означает диэтиловый эфир; EtOAc означает этилацетат; EDCI-HCl означает Х-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорид, DCM означает дихлорметан; DMSO означает диметилсульфоксид; DIPEA означает диизопропилэтиламин, л означает литр; LRMS означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; HATU означает 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат; HBTU означает O(бензотриазол-1-ил)-Ы,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат, HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; HRMS означает масс-спектрометрию/спектры высокого разрешения; мл означает миллилитр; NH₄Ac означает ацетат аммония; EtOH означает этанол; ES означает электрораспыление; iPrOH означает изопропанол; iPrNH₂ означает изопропиламин; MeOH означает метанол; MSD означает масс-селективный детектор; PyBOP® означает (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат и является зарегистрированной торговой маркой Merck KGaA, Xantphos означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, Pd₂(dba)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), экв. означает эквивалент(эквиваленты); RP означает обращенно-фазовый; к.т. означает комнатную температуру; т.пл. означает температуру плавления; мин означает минуты; ч означает час(часы); с означает секунду(секунды); TOF означает времяпролетный; QTOF означает квадрупольный времяпролетный; насыщ. означает насыщенный; SFC означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; раств. означает раствор; SQD означает одиночный квадрупольный детектор; UPLC сверхэффективную жидкостную хроматографию.

Реакции под воздействием микроволнового излучения осуществляли в однорежимном реакторе микроволновой реактор Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) или в многорежимном реакторе MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на пластинах со слоем силикагеля 60 F254 (Merck)

- 33 031087 с применением растворителей с высокой степенью чистоты. Капиллярную хроматографию осуществляли на силикагеле с размером пор 60 А, размером частиц 230-400 меш (Merck) с применением стандартных методик. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили с применением готовых к присоединению картриджей от различных поставщиков на силикагеле с частицами неправильной формы (одноразовые колонки для нормально-фазовой флэш-хроматографии) в различных системах для флэшхроматографии.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР): для ряда соединений ¹Н-ЯМР-спектры регистрировали на спектрометрах Bruker Avance III, или Bruker DPX-400, или Bruker AV-500 со стандартными последовательностями импульсов, работающих при 400 МГц и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги (δ) указаны в частях на миллион (ppm) для слабопольного сдвига от тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Стереохимическую конфигурацию для ряда соединений обозначали как R или S; для некоторых соединений стереохимическую конфигурацию обозначали как *R или *S, если абсолютная стереохимическая конфигурация не определена, хотя само соединение было выделено в виде отдельного стерео изомера и является энантиомерно чистым.

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1 (I-1).

К раствору 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,93 г, 17,22 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли серную кислоту (10 мл, 187,6 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. и выпаривали растворители in vacuo. Остаток выливали в воду и раствор подщелачивали с помощью К₂СО₃ и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I1 в виде твердого вещества белого цвета (2,28 г, чистота 93%, 94%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 2 (I-2).

Этил-4-йод-1 Н-пиразол-5 -карбоксилат (I-2)

Промежуточное соединение I-1 (100 г, 0,68 моль), N-йодсукцинимид (213,5 г, 0,95 моль) растворяли в DCM (2 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь обрабатывали насыщ. раств. Na₂S^₃ и насыщ. раств. №₂СО₃ и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I2 в виде твердого вещества белого цвета (160 г, 85%).

Промежуточное соединение 3 (I-3).

трет-Бутил-N-[(2R)-2-гидроксипропил]карбамат (I-3)

К перемешанному раствору ^)-(-)-1-амино-2-пропанола в DCM (50 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (58,1 г, 266,3 ммоль) в DCM (50 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли охлажденной водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (№^О₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-3 в виде бесцветного масла (47 г, количественный выход). Продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 4 (I-4).

трет-Бутил-Ы-(2-гидрокси-3-метоксипропил)карбамат (I-4)

Промежуточное соединение I-4 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для I

- 34 031087

3. Начиная с 1-амино-3-метокси-2-пропанола (2,3 г, 21,9 ммоль) и вводя стадию очистки (колоночная флэш-хроматография (диоксид кремния; МеОН в DCM от 0/100 до 5/95)), получали промежуточное соединение I-4 (3,1 г, 69%).

Промежуточное соединение 5 (I-5).

Этил-2-[(18)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-1-метилэтил]-4-йодпиразол-3-карбоксилат (I-5)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-2 (3 г, 11,28 ммоль), промежуточного соединения I-3 (4,44 г, 22,55 ммоль) и трифенилфосфина (5,32 г, 20,3 ммоль) в THF (56 мл) в атмосфере азота добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (4,67 г, 20,3 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и неочищенный продукт растирали с помощью DIPE. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; ЕЮАс в гептане от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-5 в виде бесцветного масла (4,9 г, чистота 91%, 93%).

Промежуточное соединение 6 (I-6).

Этил-2-[(18)-2-(трет-буксикарбониламино)-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксилат (I-6)

Промежуточное соединение I-6 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-5. Начиная с промежуточного соединения I-1 (25,82 г, 184,25 ммоль) и промежуточного соединения I-3 (47,16 г, 239,5 ммоль), получали промежуточное соединение I-6 в виде масла желтого цвета (123 г, количественный выход), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 7 (I-7).

Хлористо-водородная соль этил-2-[(18)-2-амино-1-метилэтил]-4-йодпиразол-3-карбоксилата (I-7)

К раствору промежуточного соединения I-5 (4,2 г, 9,63 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-7 (3,5 г, 97%).

Промежуточное соединение 8 (I-8).

Хлористо-водородная соль этил-2-[(18)-2-амино-1-метилэтил]пиразол-3-карбоксилата (I-8)

Промежуточное соединение I-8 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-7. Начиная с промежуточного соединения I-6 (54,79 г, 184,25 ммоль) и 4М раствора НС1 в 1,4-диоксане (415 мл, 1,66 моль) получали промежуточное соединение I-8 в виде твердого вещества белого цвета (32,5 г, чистота 82%, 75%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 9 (I-9).

(7S)-3-йод-7-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-9)

- 35 031087

Промежуточное соединение I-7 в виде соли HCl (180 г, 350,4 ммоль) растворяли в насыщ. раств. NaHCO₃ (2 л). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органические слои отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Затем остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением промежуточного соединения I-9 (92 г, 90%).

Промежуточное соединение 10 (I-10).

(7S)-7-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-10)

О

Промежуточное соединение I-10 синтезировали согласно подходу, аналогичному описанному для промежуточного соединения I-9. Начиная с промежуточного соединения I-8 (32,5 г, 139,1 ммоль), получали промежуточное соединение I-10 в виде твердого вещества (14,8 г, 70%).

Промежуточное соединение 11 (I-11).

Этил-2-[1-[(трет-бутоксикарбониламино)метил] -2-метоксиэтил]пиразол-3 -карбоксилат (I-11)

К перемешанному раствору I-1 (1,78 г, 12,671 ммоль), промежуточного соединения I-4 (3,12 г, 15,21 ммоль) и трифенилфосфина (8,31 г, 31,68 ммоль) в THF (80 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляли дитрет-бутилазодикарбоксилат (7,30 г, 31,68 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали с помощью DIPE, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-11 (4 г, 96%).

Промежуточное соединение 12 (I-12).

Этил-2-[1-(аминометил)-2-метоксиэтил]пиразол-3-карбоксилат (I-12)

К раствору I-11 (4 г, 12,22 ммоль) в MeCN (55,3 мл) добавляли HCl (4М в диоксане, 15,3 мл, 61,1 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-12 (2,77 г), которое применяли без какой-либо дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 13 (I-13).

7-(Метоксиметил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-13)

К раствору промежуточного соединения I-12 (2,77 г, 12,189 ммоль) в MeOH (14,205 мл) добавляли NaHCO₃ (насыщ. водный раствор, 40 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM, EtOAc и THF/EtOAc 1:1. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-13 (1,92 г), которое применяли без какой-либо дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 14 (I-14).

- 36 031087

4-Бром-2-(метоксиметил)-1 -(трифторметил)бензол (I-14)

К раствору 5-бром-2-(трифторметил)-бензолметанола (1,96 г, 7,666 ммоль) в THF (30,6 мл) при 0°C добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 368 мг, 9,20 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C. Затем добавляли метилйодид (573 мкл, 9,2 2799 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли дополнительное количество метилйодида (95 мкл, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщ. раств. NaCl, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-14 (2,06 г), которое применяли без какой-либо дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 15 (I-15).

(7S)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-15)

Смесь промежуточного соединения I-14 (5 г, 33,01 ммоль), йодида меди (I) (3,78 г, 19,85 ммоль) и K₂CO₃ (9,14 г, 66,15 ммоль) в толуоле (150 мл) продували азотом в течение нескольких минут. Затем добавляли 4-бромбензотрифторид (9,3 мл, 66,1 ммоль) и ^№-диметилэтилендиамин (2,1 мл, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 10 мин, а затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Затем добавляли DMF (20 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. Затем добавляли воду, конц. раств. аммиака и DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-15 в виде масла светложелтого цвета (9,6 г, 98%).

Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-15, синтезировали следующие промежуточные соединения:

Исходный материал	Реагент	Промежуточный продукт
	Вг 1	с'у>
	А
		СГ
1-10	Cl
	Cl		Si
	(растворитель :		1 1-16
	толуол/DMF)

- 37 031087

1-10	ч (растворитель : толуол)	1-17
1-10	ЭХ FF F (растворитель : толуол/DMF)	Υ 1-18
1-10	F QI (растворитель : толуол)	/ο,ν, 1-19
1-10	N=/ f (растворитель : толуол)	F^X^N Ο У7 1-20 (*)
1-10	Br~ci (растворитель : толуол)	φο 1-21
1-10	(растворитель : толуол/DMF)	vCX-v, 1 γ 1-22 (**)
1-10	Br —ΞΝ F F (растворитель : толуол)	FV ο γΖΛΝΛ 1-23

- 38 031087

1-10	Br 'L F F (растворитель : толуол)	0 dP 1-24
1-10	Qa Cl (растворитель : толуол)	F ° ciAAnA^ 1-25
1-10	Вг^С! O^-F H (растворитель : толуол)	f2hc.oX1nS^ 1-26
1-10	ВГ_Cl (растворитель : толуол)	Cly^ О pQ 1-27
1-10	Br 4' F F (растворитель : толуол)	-60UL· ςρ 1-28
1-13	F-^—Br (растворитель : толуол)	kA? V 1-29
1-10	В r—С OMe (растворитель : толуол)	Cl _____ Til 1 Ϋ1-30

- 39 031087

(*) Промежуточное соединение I-20 также получали согласно процедуре, описанной ниже для I-34, с применением 2-хлор-5-(трифторметил)пиридина в качестве реагента.

(**) Промежуточное соединение I-22 также получали согласно процедуре, описанной ниже для I-34.

Промежуточное соединение 33 (I-33).

К перемешанному раствору 3-амино-2,6-дихлорпиридина (3 г, 18,4 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли метоксид натрия (25 вес.% в MeOH, 3,7 мл, 64,8 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. Смесь обрабатывали насыщ. раств. NH₄Cl и водой и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали с помощью Et₂O, промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-33 (3,09 г, количественный выход) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 34 (I-34).

К суспензии йодида меди(Т) (7,86 г, 41,3 ммоль) и трет-бутилнитрита (48 мл, 41,3 ммоль) в MeCN (600 мл) медленно добавляли промежуточное соединение I-33 в MeCN (600 мл) при 0°C в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Затем ее перемешивали при 65°C в течение 1 ч. Неочищенный продукт фильтровали через целит. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью Et₂O. Органическую фазу отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-34 (7,96 г, 71%) в виде масла коричневого цвета, которое применяли на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной очистки.

- 40 031087

Промежуточное соединение 35 (I-35).

6-Хлор-2-метокси-3 -(трифторметил)пиридин (I-3 5)

К перемешанной суспензии промежуточного соединения I-34 (7,96 г, 29,53 ммоль) и метилфторсульфонилдифторацетата (8,6 мл, 67,9 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли йодид медиф (8,44 г, 44,3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали через целит. Смесь разбавляли с помощью Et₂O и экстрагировали насыщ. раств. NH₄Cl. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo осторожно (без нагревания) с получением промежуточного соединения I-35 (8,92 г, чистота 55%, 78%).

Промежуточное соединение 36 (I-36). (7S)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-36)

F

К перемешанной суспензии промежуточного соединения I-10 (5,74 г, 37,98 ммоль), промежуточного соединения I-35 (14,88 г, 37,98 ммоль), Xantphos (4,40 г, 7,60 ммоль), Cs₂CO₃ (24,75 г, 75,958 ммоль) в 1,4-диоксане (140 мл) в запаянной пробирке и в атмосфере азота добавляли Pd(PPh₃)₄ (4,39 г, 3,798 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали через прокладку из диатомовой земли и промывали с помощью DCM. Органический слой выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали, концентрировали in vacuo. Затем полученный продукт снова очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, EtOAc в DCM от 0/100 до 20/80). Необходимые фракции собирали, концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I36 (5,52 г, 44%) в виде масла коричневого цвета, которое отвердевало при отстаивании при к.т.

Промежуточное соединение 37 (I-37).

(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I37)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-28 (1,71 г, 5,26 ммоль) в DCM (30 мл) при 0°C и в атмосфере азота добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (4,85 мл, 26,33 ммоль). Обеспечивали нагревание смеси до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 17 ч. Затем ее обрабатывали насыщ. раств. NaHCO₃ при 0°C и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-37 (1,1 г, 64%) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при отстаивании при к.т.

Промежуточное соединение 38 (I-38).

3-Иод-7S-метил-5-(4-трифторметилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-38)

F

К раствору промежуточного соединения I-15 (19,2 г, 65,0 ммоль) и нитрата аммония-церия(ГУ) (24,95 г, 45,5 ммоль) в MeCN (350 мл) добавляли йод (11,55 г, 45,5 ммоль). Смесь перемешивали при

- 41 031087

70°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщ. раств. Na₂S₂O₃ и солевым раствором. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Остаток осаждали с помощью DIPE и после этого очищали с помощью хроматографии на коротких колонках (диоксид кремния, DCM), а затем с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; DCM в гептане от 50/50 до 100/0). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-38 в виде твердого вещества (24,8 г, 90%).

Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-38, синтезировали следующие промежуточные соединения:

Исходный материал	Полученное промежуточное соединение
		CI
	ск	° И 1 II	1
1-16			4
		1-39
	F L	xF
			1
1-17			4
		1-40
1-18	F	т/г 4	4
		1-41
		F
	7	°	1
1-19	сг	4	•4
		1-42
		Ο	1
1-20			4
		1-43
	ск	°	1
1-21		4	4
		1-44

- 42 031087

1-22	1 1-45
1-23	sf-
	1-46
1-24	X?
	1-47
	F 1
1-25	'АШ
	1-48
1-26	CL Ί^ΪΙ H 1 f2hc4 JGkJG AJ lyp
	1-49
	С1П1 1
1-27
	1-50
	0 '
1-31	Y?
	1-51

- 43 031087

1-37	'tO-AJ 1-52
1-29	1-53
1-30	П ° 1 А 1 а/ О N 1 1-54
1-32	Ys 1-55
1-98	yQ 1-99

Промежуточное соединение 56 (I-56).

Этил-(7S)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидро-5H-пиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксилат (I-56)

К смеси промежуточного соединения I-9 (8 г, 28,87 ммоль), Pd(OAc)₂ (129 мг, 0,577 ммоль) и dppf мг, 1,155 ммоль) в EtOH (30 мл) и 1,4-диоксане (30 мл) в атмосфере CO (6 атм.) при 95°С в течение 18 ч добавляли Et₃N (12 мл, 86,62 ммоль). Смесь разбавляли нас. NaHCOз и добавляли EtOAc. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и DCM/MeOH 9/1. Объединенный органический материал высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 5/100 до 70/30). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-56 (5 г, 74%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

- 44 031087

Промежуточное соединение 56' синтезировали согласно процедуре, аналогичной описанной для I56, начиная с I-9 и с применением Pd(dppf)Cl₂ в качестве катализатора и DMF в качестве растворителя. После протекания реакции реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, растворители концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в петролейном эфире от 1/10 до 1/0).

Согласно процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-15, синтезировали следующие промежуточные соединения:

Исходный материал	Реагент	Промежуточный продукт
1-56	F Br_c5_hF	/η,ϊΑ 1-57
1-56	..χί	/а.<г 1-58
1-56'	А'	1-58'
1-56		1-59
1-56'		Ахцг A? I-I-59'
1-56	Br~<C^~ci Cl	с|уу. о °yo 1-60
1-56	ψο*	F ,F < F iv 1-61
1-56	Br—C~^~ci	о °у<Г 1-62

- 45 031087

Промежуточное соединение 65 (I-65).

(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбонитрил (I-65)

Смесь промежуточного соединения I-35 (1,6 г, 3,80 ммоль), цианида цинка (579 мг, 4,94 ммоль) и PdQ₂(dppf) (139 мг, 0,19 ммоль) в DMF (14,7 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали через прокладку из диатомовой земли и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-65 (1,21 г, 99%).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-65, также синтезировали следующие промежуточные соединения:

Исходный материал	Промежуточное соединение
1-39	1-66
1-42	ж LL
1-52	F 'Φαν фо 1-68

- 46 031087

Промежуточное соединение 69 (I-69).

(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (I-69)

Процедура A). Смесь промежуточного соединения I-65 (468 мг, 1,461 ммоль) в концентрированной серной кислоте (2,3 мл) перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь выливали на лед и затем ее осторожно подщелачивали водн. раств. NH₄OH. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-69 (488 мг, 99%) в виде твердого вещества белого цвета.

Процедура B). К перемешанному раствору промежуточного соединения I-74 (170 мг, 0,501 ммоль), NH₄Cl (53 мг, 1,002 ммоль) и DIPEA (0,248 мл, 1,503 ммоль) в DMF (5 мл) частями добавляли HBTU (285 мг, 0,752 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщ. раств. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенной фазы от 75% H₂O (25 мМ NH₄HCO₃) - 25% MeCN-MeOH до 0% H₂O (25 мМ NH₄HCO₃) - 100% MeCN-MeOH. Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с помощью DIPE с получением промежуточного соединения I-69 (145 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета.

Промежуточное соединение 70 (I-70).

Метил-(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3карбоксилат (I-70)

Процедура A). Смесь промежуточного соединения I-38 (1,5 г, 3,56 ммоль), Pd(OAc)₂ (16 мг, 0,071 ммоль), dppf (78 мг, 0,142 ммоль) и Et₃N (1,48 мл, 10,68 ммоль) в MeOH (15 мл) и 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали в атмосфере CO (6 атм.) при 95°C в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщ. раств. NaHCO₃ и добавляли EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали. Объединенные органические слои промывали водой (х2), солевым раствором (х2), высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 70/30). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-70 (1,23 г, 95%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Процедура B). К раствору промежуточного соединения I-69 (780 мг, 2,31 ммоль) в MeOH (9,3 мл) при к.т. добавляли диметилацеталь ^^-диметилформамида (0,92 мл, 6,92 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали с помощью DCM. Ор

- 47 031087 ганический слой высушивали (№^О₄), фильтровали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-70 (795 мг, 97%) в виде твердого вещества белого цвета.

Следуя процедуре, аналогичной процедуре A), описанной для промежуточного соединения I-70, также синтезировали следующие промежуточные соединения:

Промежуточное соединение 74 (I-74).

(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоновая кислота (I-74)

1-70 1-74

Процедура А). К смеси промежуточного соединения I-70 (500 мг, 1,415 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли №ОН (2M в воде, 0,743 мл, 1,486 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Затем при 0°С добавляли НС1 (1н.) до рН 4-5. Смесь разбавляли с помощью EtCAc и промывали водой. Затем органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-74 (500 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета, которое применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.

Следуя процедуре, аналогичной процедуре A), описанной для промежуточного соединения I-74, также синтезировали следующие промежуточные соединения:

Исходный материал	Промежуточный продукт
	FV	Ά ο
1-73		II JI T Trs 1
		1-96

Процедура B). К перемешанной смеси промежуточного соединения I-70 (25 мг, 0,071 ммоль) в 1,4диоксане (1 мл) и воде (0,1 мл) при к.т. добавляли ИОН (2 мг, 0,078 ммоль). Смесь перемешивали при

- 48 031087

к.т. в течение 24 ч и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-74 (23 мг, 74%), которое применяли без дополнительной очистки.

1-65 1-74

Процедура C). Перемешанный раствор промежуточного соединения I-65 (1,99 г, 6,213 ммоль) в HCl (3,9 мл, 37% в воде) перемешивали при 110°C в течение 18 ч. Затем добавляли HCl (3,9 мл, 37% в воде) и смесь перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Обеспечивали достижение смесью к.т., а затем растворители выпаривали in vacuo. Остаток растворили в воде и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-74 (2 г, 95%) в виде твердого вещества кремового цвета.

Промежуточное соединение 75 (I-75).

(7S)-5-[3-(фторметил)-4-(трифторметил)фенил]-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин3-карбоновая кислота I-75

1-52 1-75

Процедура D). К смеси промежуточного соединения I-52 (170 мг, 0,375 ммоль), Pd(OAc)₂ (2 мг, 0,008 ммоль), dppf (9 мг, 0,016 ммоль), 3-аминопиридина (35 мг, 0,375 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et₃N (0,174 мл, 1,257 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере CO (6 атм.) при 90°C в течение 18 ч. Смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM/MeOH 9:1 в DCM от 5/95 до 70/30). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-75 (160 мг, чистота 85%, 98%).

Следуя указанным процедурам A)-D), аналогичным описанным для промежуточных соединений I74 и I-75, также синтезировали следующие соединения:

- 49 031087

Исходный материал	Процедура	Промежуточный продукт
			F	Ϊ1 н	Оч γ	^OH
1-58 1-42	А) D)	CI			d
				1-76
		>	F Г	1 П	°У	-OH
1-59 1-40	А) D)	X			d
				1-77
		СК			H0>	=Ю
1-60 1-66 1-39	А) C) D)	сг		м	d
				1-78
		ск		о	°r	-OH
1-71	А)	о 1	Л > N	nA	d
				1-79
		F F	F	Ϊ1 ?	о	OH
1-57 1-41	А) D)	F		А
				1-80
		CI		О	HO	;O
1-62	А)		AJ	S'
				1-81
		к F	F	'll ίι	о	OH
1-63	А)	МеО^5^	II н	s
				1-82

- 50 031087

Промежуточное соединение 86 (I-86).

(7S)-3-(аминометил)-7-метил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-он (I-86)

Раствор промежуточного соединения I-65 (440 мг, 1,374 ммоль) в 7М NH₃ в MeOH (26,4 мл) под вергали гидрогенизации в реакторе H-cube® (короткий картридж с Ni Ренея, 1 мл/мин, 80°C, полный H₂, 2 цикла). Растворитель концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-86 (460 мг, 98%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 87 (I-87). (2,4,6-Трихлорфенил)-^)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5a]пиразин-3-карбоксилат (I-87)

Смесь промежуточного соединения I-38 (800 мг, 1,90 ммоль), Pd(OAc)₂ (13 мг, 0,057 ммоль), Xantphos (66 мг, 0,114 ммоль) и Et₃N (0,528 мл, 3,80 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) дегазировали в течение 5 мин, а затем ее перемешивали в атмосфере азота при 70°C в течение 5 мин. Затем с помощью шприцевого насоса на протяжении 4 ч добавляли раствор 2,4,6-трихлорфенилформиата (полученного как описано в Org. Lett. 2014, 5370-5373) (728 мг, 3,230 ммоль) в дегазированном толуоле (7,2 мл). Неочищенный продукт фильтровали через фильтр и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM). Необходимые фракции собирали и выпаривали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C₁₈ XBridge, 30x100 мм, 5 мкм), подвижная фаза: градиент от 54% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 46% MeCN до 64% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 36% MeCN) с получением промежуточного соединения I-87 (390 мг, чистота 80%, 31%).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для промежуточного соединения I-87, также синтезиро вали следующие промежуточные соединения:

- 51 031087

Исходный материал	Промежуточное соединение
1-39	CI С|^0. С'Х1 Гт 1 ^N'n 1-88

Промежуточное соединение 89 (I-89).

(7S)-N-[[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-3-пиридил]метил]-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (I-89)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-74 (60 мг, 0,177), 6-(2,5-диметил-1Нпиррол-1-ил)-3-пиридинметанамина (CAS: 1531539-96-4, 43 мг, 0,212 ммоль) и DIPEA (87,8 мкл, 0,531 ммоль) в DMF (3 мл) частями добавляли HBTU (0,101 г, 0,266 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение двух дней. Смесь разбавляли насыщ. водн. раств. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Затем органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 5/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-89 (75 мг, 80%) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 90 (I-90).

N-[[(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-ил]ме-

К раствору промежуточного соединения I-86 (240 мг, 0,555 ммоль), PyBOP® (289 мг, 0,555 ммоль) и Et₃N (116 мкл, 0,832 ммоль) в DCM (2,1 мл) добавляли циклобутанкарбоновую кислоту (56 мг, 0,555 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; 7н. NH₃ в MeOH/DCM от 0/100 до 3/97). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Остаток дополнительно очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: С₁₈ XBridge, 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 67% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH в воде с pH 9, 33% MeCN до 50% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH в воде с pH 9, 50% MeCN) с получением промежуточного соединения I-90 (145 мг, 64%).

Промежуточное соединение 91 (I-91).

N-[[(7S)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3ил]метил]ацетамид (I-91)

- 52 031087

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-86 (0,24 г, 0,74 ммоль) и Et₃N (103 мкл, 0,74 ммоль) в DCM (5 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли ацетилхлорид (52 мкл, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1ч, а затем гасили путем добавления насыщ. водн. Na₂CO₃. Обеспечивали достижение смесью к.т. и органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 8/92) с получением промежуточного соединения I-91 (230 мг, чистота 76%, 64%).

Образец очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C₁₈ Sunfire, 19x100 мм, 5 мкм, подвижная фаза: градиент от 80% 0,1% раствора HCOOH в воде, 20% MeCN до 0% 0,1% раствора HCOOH в воде, 100% MeCN) и остаток растворяли в DCM и промывали водн. NaHCO₃. Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo с получением промежуточного соединения I-91 (20 мг) в виде бесцветного масла.

Промежуточное соединение 92 (I-92)

К перемешанному раствору сложного 1,1-диметилэтилового эфира (5-фтор-3-пиридинил)карбаминовой кислоты (CAS: 342603-20-7, 2,82 г, 13,28 ммоль) в THF (97 мл) при -78°C (поддерживая Tint < -65°C) по каплям добавляли бутиллитий (2,5 М в гексанах, 13,3 мл, 33,21 ммоль). Полученную смесь нагревали до -30°C и перемешивали при данной температуре в течение 2 ч. Раствор охлаждали до -78°C и по каплям добавляли метилйодид (3,3 мл, 53,15 ммоль) (поддерживая Tint < -70°C). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч, а затем гасили путем добавления воды (5 мл). Смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органическую фазу отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 30/70). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-92 (2,67 г, 89%) в виде масла светло-желтого цвета.

Промежуточное соединение 93 (I-93)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-92 (2,67 г, 11,81 ммоль) в DCM (42 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,54 мл, 59,00 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в DCM и промывали насыщ. раств. Na₂CO₃. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения I-93 (1,07 мг, 72%) в виде твердого вещества светлокоричневого цвета. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью DCM/EtOH (9/1). Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo с получением второй фракции промежуточного соединения I-93 (460 мг, чистота 83%, 25%) в виде масла коричневого цвета.

Следуя последовательности, аналогичной описанной для соединения I-93, также синтезировали следующие соединения:

- 53 031087

Получение конечных соединений

Пример 1 (E-1). (78)-7-метил-4-оксо-Х-(3-пиридил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 1)

К промежуточному соединению I-74 (130 мг, 0,383 ммоль), 3-аминопиридину (36 мг, 0,383 ммоль) в сухом DCM (10 мл) добавляли DMAP (70 мг, 0,57 5 ммоль). Добавляли порошкообразные молекулярные сита (1 г, 4 А, активированные) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Частями добавляли EDCI-HCl (110 мг, 0,575 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Смесь фильтровали через прокладку из диатомовой земли и фильтрат дважды промывали 10% водн. раств. NH4CI. Органические слои объединяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCM/MeOH 20:1 в DCM от 5/95 до 70/30). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Твердое вещество растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения соед. № 1 (141 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,79 (d, J=6,6 Гц, 3H), 4,06 (dd, J=12,9, 7,3 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 4,79-4,96 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,23-8,41 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,85 (br. s., 1H), 12,10 (br. s., 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-1, также синтезировали следующие соединения:

- 54 031087

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
	0	р А
1-74	1 II 0	Лд о С
		%ν'Ν
		Sj
		Соед. № 2
		/г-\
		Сх)
		F
	nh2	l/F /
	Л	Frl Г>°
1-74	Г 1
		ν N vA
		Vn
		Соед. № 3

- 55 031087

1-74	nh2 (У	af F ll ° У^° Соед. № 4
1-74	nh2 a	\—N у „ HN 11 π >° yv Соед. № 5
1-74	¢5 o=s=o	О __a o ?A I x /—z ч s LL
1-74	nh2 Ф F	A 9 F \ ll i? yo A Соед. № 7
1-74	ΊΨ	-, V F ll °Ύ° Соед. № 8

- 56 031087

1-74	ll -Э· N	nh2	LL U-2	мР HN А 9
F'y Ac	1 д % эед. №
					А
					А
		.nh2			HN \=О
1-74	С.Д			Л Д	Г
	N			N
					А
				sT
			Соед. №	10
					/ГА
					N /
			F p		\=Ч
		π	1 Г		/ о-
	И		F	ii °	HN \=О
1-74		xnh2
				А	0
				sT
			Соед. №	11
					ГА
					Νκ /
			LL U-2		) F
	A'		fAa	Ίι Р	HN \=°
1-74	A			Д Д
		xnh2		N	-Г?
				st
			Соед. № 12 (свободное основание)
			Соед. №	12а (соль НС1)
					А
			ff		V
	h2n^x^f			HN
			fA^	>1 О	у=О
1-74	Is. JJ		1 II
		N			А.
				У	-N'N
			Соед. № 13 (свободное основание)
			Соед. №	13а (соль НС1)

- 57 031087

1-74	CN	ff F u Соед	-P ~ HN О y=O 'n γΑ v. № 14
1-74	α N NH2	LL	P HN Ο y^O 'N'y/ 'γΝ-Ν
		Соед	. № 15
1-74	nh2 JL OMe u	F F F u	,—-N JT 7 MeO—</ HN О \^O N^y===y Ϋε'Ν'
		Соед	. № 16
1-74	xCXnh2	LL	P HN 0 y-o
		Соед	. № 17
1-74	%Xnh2	45 LL	-QHN о у=о ΐγ4Ν ζ
		Соед	. № 18

- 58 031087

			nh2
1-74	h2n—Z —nh2 —N + 1,1 экв. n=n / N-OH ά	LL	p HN О y-O Pn
		Соед	. № 19
	/N^/NH2 γΓ Y	ff f γΊ	О HN o
1-80			'Ν'γΛ V'N
		Соед. N	»20 (**)
1-80	>NH,	ff 'SO-	Q HN О ysO X
		Соед. N	21 (**)
1-80	ΊΨ	% 'Ж	v HN o \^O Vs
		Соед	. № 22

- 59 031087

- 60 031087

- 61 031087

1-85	/Ν. .ΝΗ2	/°	О >=Ν HN ,νΤ <x?
		Соед	1 . № 31
1-82	CN	V -P cAz\ HN JLll h M e O —n χ1γ=:\ Ϋ=-
		Соед	№ 32
1-82	l\T	г V 111 и >° M e Ο w
		Соед	№ 33
1-82	H2N^X^0Me XJ XNZ	MeO 1- V· Сх-К HN III ίϊ Ϋ.-
		Соед	№ 34

- 62 031087

- 63 031087

- 64 031087

1-83	CN	Clx	u	-р HN 0 уО Ϋ?
			Соед	. № 43
1-81	CN	Ck	u	-p HN О x-o νΧγ^\ 'γρ?
			Соед	. № 44
				F
1-81	H2Nx^i\^F %Г	Clv	Ol	ρ HN ο χ^ο N^p<==\ p-
			Соед	. № 45
	^n^nh2	F	,F	О HN o y-o
1-76	ίΐ	Cl	АД	Vs'
			Соед. I	is 46 (**)

- 65 031087

- 66 031087

- 67 031087

1-74	Ft %^ΝΗ2	F V	О	0^ YN HN О V-O 'γΑ
			Соед.	№ 139
		F FxL		ysN |_| KI
1-74	π- Ν ξΚ-Η,		О	о ysO
			Соед.	№ 140
				N О
	ΝΗ, Αν	LL LL	Hil	HN О X-s О
1-74	ό			An'n
			Соед.	№ 141
1-74	%^νη2	F F%L	О	HN^ yN HN o y-o ‘'‘KI^^S-^X
	Η			ίγΝ-Ν
			Соед.	№ 142

- 68 031087

- 69 031087

1-96

№ 165 очищали с помощью

Соед.

хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% iPrOH) с получением соед. № 158 и

(ΐ) соединения № 36, 41 и 47 альтернативно получали согласно способу, аналогичному описанному в E-8, начиная с I-59', I-64' и I-58' соответственно;

(**) соединения № 20, 21, 25, 26, 35, 36, 41, 46, 47, 52, 54 альтернативно получали согласно способу (другие системы растворителей при очистке с помощью обращенной фазы), описанному ниже, с помощью которого получали необходимое соединение и соответствующие виды карбоновых кислот.

Пример 1a (E-1a)

Соед. № 36

К смеси промежуточного соединения I-40 (237 мг, 0,544 ммоль), Pd(OAc)₂ (2 мг, 0,011 ммоль), ddpf (12 мг, 0,022 ммоль), 3-аминопиридина (77 мг, 0,818 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et₃N (0,227 мл, 1,635 ммоль) и перемешивали ее при 90°C в течение 18 ч в атмосфере CO (6 атм.). Смесь фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенной

- 70 031087 фазы от 75% H2O (0,1% TFA) - 25% MeCN до 38% H2O (0,1% TFA) - 62% MeCN. Продукт нейтрализовали, концентрировали и экстрагировали с помощью EtOAc с получением конечного соединения № 36 (25 мг, 11%); промежуточное соединение I-77 (149 мг, 74%) применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.

Следуя процедуре, аналогичной описанной для соединения № 36 и промежуточного соединения I77 (E-1a), также синтезировали следующие соединения и промежуточные соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
					P
			F
					HN
			рр	О \=O
				ΙΨ
			СГ
		„νη2
	ίΐ ч			si
1-42			Соед.	№ 46 и
			F rP	О	°X-OH
				A
			cr	N
				sf	'P
			I	-76
					О
			F
			F-J		HN
			F f|l	C	) \=O
					\A
	-ГТ	.νη2		X	/N'N
	ίι ί			S1
1-40			Соед.	№ 35 и
			IF
			F rli	О	%-OH
					p
					'NN
			I	-77
					P
					y=^N
			CK		HN
			ril	О	4==:°
				FT
	.Ν.	.νη2		k	•N-/
	ίι ί			sT
1-39			Соед	1 . №	25
				и
			Ck		O.
			π	О	y-OH
				A	7
			Cl '
				¥	n-n
			I	-78

- 71 031087

- 72 031087

- 73 031087

- 74 031087

Соед. № 164

Соед. № 164 очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН) с получением соед. № 156 и соед. № 157.

Соед. № 156

Соед. № 157

Пример 2 (E-2). ^)-№(6-фтор-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 55)

К перемешанной смеси промежуточного соединения I-87 (200 мг, 0,385 ммоль), 5-амино-2фторпиридина (86 мг, 0,771 ммоль) и Et₃N (161 мкл, 1,156 ммоль) в THF (6,7 мл) при к.т. в атмосфере азота добавляли DMAP (2 мг, 0,019 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 18 ч. Растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; 7н. раствор аммиака в MeOH в DCM от 0/100 до 3/97). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C₁₈ XBridge, 30x100 мм, 5 мкм), подвижная фаза: градиент от 54% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 46% MeCN до 64% 0,1% раствора NH4CO3H/NH4OH в воде с pH 9, 36% MeCN) с получением конечного соединения № 55 (75 мг, 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,77 (d, J=6,7 Гц, 3H), 4,05 (dd, J=12,9, 7,4 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 4,85 (quind, J=6,7, 4,5 Гц, 1H), 6,89 (dd, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,6 Гц, 2H), 8,28 (ddd, J=8,9, 7,1, 2,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,45 (dd, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 12,08 (br. s, 1H).

- 75 031087

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-2, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-87	h2n—<f р—nh2 N=/	nh2 Соед. № 19

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-88	F—<44—NH2 N=/	ό ск оч Г О y_NH Соед. № 56

Пример 3 (E-3). ^)-7-метил-4-оксо-№фенил-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 57)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-74 (150 мг, 0,442 ммоль), анилина (48 мкл, 0,53 ммоль) и DIPEA (219 мкл, 1,326 ммоль) в DMF (3 мл) частями добавляли HBTU (251 мг, 0,663 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь разбавляли насыщ. раств. NaHCOз и экстрагировали с помощью EtOAc. Затем органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенной фазы от 50% [25 мМ NHHO pH 8] - 50% р№С№ MeOH 1:1] до 0% [25 мМ NH₄HGD₃ pH 8] - 100% [MeCN: MeOH 1:1]. Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Продукт растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения № 57 (115 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,77 (d, J=6,6 Гц, 3H), 4,02 (dd, J=12,9, 7,3 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=12,9, 4,3 Гц, 1H), 4,76-4,92 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,9 Гц, 2H), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,73 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,35 (s, 1H), 11,86 (br. s., 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-3, также синтезировали следующие соединения:

- 76 031087

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-74	МН2	F	Xl 1? γ-Ν'	sO
			Соед. № 58
1-74	nh2 ό	F	% 4 OJJ ^nVX V~n>	SO
			Соед. № 59
	νη2	Fx	У r. HN О \=:O
1-74	к		SI
			Соед. № 60
	^νη2	F	X 5-	sO
1-74	λ		V'n>
1-74		F	rn °HN> V-	;O
			Соед. № 62

- 77 031087

				№=\
				Ά.	1
	ίΥ		F		Λ
1-74	τ	F'		ΥΥι ο	ΗΝ	:Ο
			A JYA
	η2ν			Ν Α	-Υ
				S1
				Соед. № 63
				</
	νη2		F		? Ν
1-74	Α	F'		Υ1 л	:Ο
\ /
	'—ο			Ν Α	Υ-Ν
				4
				Соед. № 64
	νη2		F	,F	ς	)
	α	F'			ΗΝ	-Ο
1-74	Γ 1			Η
	Μ			Ν %	•Υ
				4
				Соед. № 65
					Υ	>
	Α		F	F	ηΓ	/
	Ο	F'		ΥΥ1 9		Ю
1-74	τ			ЦкД
	νη2			Ν	.nV
				sf
				Соед. № 66
				л==\
				ч	1
			F		/
	ΥΥ^ΝΗ2	F'		ΎΑι ο	ΗΝ	Ю
1-74	Ay			Υ JY Д
				Ν Α	•Υ
				ST
				Соед. № 67

- 78 031087

1-74	н2А	uF A 0 Hfy° kAw SI Соед. № 68
1-74	^nh2 .HCl	T/F / F ° H s 1 Соед. № 69
1-74	nh2 ό	F °Ύ° yv Соед. № 70
1-74	nh2 □	Ж HN F |*|1 ° y° Соед. № 71
1-74	nh2	xF F Til ° T° yv Соед. № 72

- 79 031087

1-74	NH4C1	F F h2n F J? У=0 уэ 1-69 и соед. № 73
1-76	NH4C1	F 7 η fY^|| Ο y-NH2 Соед. № 7 4
1-77	NH4C1	H2N f jCl X Соед. № 7 5
1-78	NH4C1	cl h2n ίϊ Xs Cl ¢9 Соед. № 76
1-80	NH4C1	F F ρί^|1 О °yNH2 Соед. № 77
1-80	F--У у—NH2 \=N	FT% 0 F III Й ϊγΥ Соед. № 78

- 80 031087

1-81	1-93	qr CL О / \ ° V-N Соед. № 79
1-82	NH4C1	F 7 О °<y_-NH2 Соед. № 80
1-82	F--V A—NH2 \=N	0 F Γΐΐ н У'н Соед. № 81
1-83	NH4C1	О Μζ V—7 CM 0 1 0
1-81	NH4C1	CL 0 >^|] 0 y-NH2 Соед. № 166
1-96	nh4ci	О °y-NH2 00 T RS Ό 1 I 97

Пример 4 (E-4). (7S)-5-(5-хлор-6-метокси-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-N-фенил-6,7-дигидропиразоло [1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 83)

Смесь промежуточного соединения I-79 (100 мг, 0,297 ммоль), анилина (30 мкл, 0,327 ммоль), HATU (147 мг, 0,386 ммоль) и DIPEA (119 мкл, 0,683 ммоль) в DMF (1,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли в DCM и промывали насыщ. раств. NaHCO₃. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с помощью MeOH с получением конечного соединения № 83 (75 мг, 61%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,73 (d, J=6,7 Гц, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (dd, J=13,6, 7,2 Гц, 1H), 4,56

- 81 031087 (dd, J=13,6, 4,2 Гц, 1H), 4,79 (quind, J=6,7, 6,7, 6,7, 6,7, 4,3 Гц, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 11,91 (br. s, 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-4, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное	соединение
	F О \ // s=o	F F 1	о
1-74	0	01,	«А
	h2n		Г
		Соед	. № 167

Пример 5 (E-5). (7S)-5-[4-хлор-3-(дифторметокси)фенил]-7-метил-N-(2-метил-4-пиридил)-4-оксо6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 84)

К смеси промежуточного соединения I-49 (290 мг, 0,693 ммоль), Pd(OAc)₂ (3 мг, 0,013 ммоль), dppf (14 мг, 0,026 ммоль), 4-амино-2-метилпиридина (71 мг, 0,661 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et₃N (275 мкл, 1,983 ммоль) и перемешивали ее в атмосфере СО (6 атм.) при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщ. раств. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и растворители выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 90/10). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Продукт растирали с помощью пентана с получением конечного соединения № 84 (135 мг, 45%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,76 (d, J=6,5 Гц, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,99 (dd, J=12,9, 7,6 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=12,9, 4,3 Гц, 1H), 4,75-4,90 (m, 1H), 6,63 (t, J=72,7 Гц, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J=5, 6 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,6 Гц, 1H), 12,08 (br. s., 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-5, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-39	nh2	/Γ-Ν „ХГрГ Соед. № 85

- 82 031087

- 83 031087

Соед. № 91

Соед. № 92

Затем отделяли с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 60%

СО₂, 40% EtOH (0,3% iPrNH₂) ) с

Соед. № 93

- 84 031087

		Соед. № 94
		LL	о Y] о V	N \ У • Ν
		MeO^xY	II JI /	Η
1-47	ψ νη2	a Ά	Соед. № 95, также получали И ?Н%о
		/	V	N
			1-85
1-48	у νη2	F F^Y	l-.il у	r-~N Α ΝΗ
			Соед. № 96
			Г	-Ν
	ίΥ	Q	о /— О Л Г н γΥ
1-55	Ύ		Соед. № 97,
	νη2	a	также получали
			\ но 1) ί? >
			1L 11 ί Υ'Ν4
			1-84

Пример 6 (Е-6). ^)-5-(3,4-дихлорфенил)^-(5-фтор-2-пиридил)-7-метил-4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-н]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 98)

F

К перемешанному раствору соединения № 76 (150 мг, 0,442 ммоль), Xantphos (26 мг, 0,044 ммоль), K₃PO₄ (281 мг, 1,326 ммоль) в THF (6 мл) в запаянной трубке и в атмосфере азота добавляли Pd₂(dba)₃ (24 мг, 0,026 ммоль) и 2-бром-5-фторпиридин (78 мг, 0,442 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Смесь обрабатывали насыщ. раств. NaHCO₃ и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный

- 85 031087 продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в гептане от 0/100 до 50/50). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением после растирания с помощью DIPE конечного соединения № 98 (178 мг, 93%) в виде твердого вещества кремового цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 1,75 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,97 (dd, J=12,9, 7,4 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 4,82 (quind, J=6,7, 4,4 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,43 (ddd, J=9,l, 7,8, 3,0 Гц, 1H), 7,51 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,19 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (dd, J=9,2, 3,9 Гц, 1H), 12, 39 (br. s, 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-6, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-69	BrV^N	,Ν4ι F °7° A Соед. № 99
1-69	kAcl	N ff А HN JL 0 αΆ sT Соед. № 100
1-69	ίι N	υΗΝ F |1 ° \=Ο Α Соед. № 101
1-69	ΓΥ°' Br^lST	Ο ό ΓΝ F °7° Α Соед. № 102
1-69	N^1 ВГХ	FF A F l! οΎο a Соед. № 103

- 86 031087

1-69	6 Br	ff A/-	д \=N HN ji О \=O Λ'ΝΛγΑ V
		Соед. № 104
1-69	Br^N^O 1	fF F u	ГУ°ч \=^N fin О \=:O Ν^γΛ %n-n si
		Соед. № 105
1-69	..ΰ	ff А/	p _ HN „ ll ίϊ 'T AAA AN'N
		Соед. № 9
Соед. № 74	ίλ	F F F^A^ ci^*5^	.f^N V HN 11/° ’Ά']<Α
		Соед. № 106
	A	F F	HN o y-o
	Br^<	сАД	A'
		Соед. № 107

- 87 031087

					F
					A
			F 1	Fp
					HN
Соед.	№	74		F rl	0 \-sO
			1
			Br	cr
				AoN'N/?
					is
				Соед.	№ 108
					/-А
					Г V
				F F
					HN
				F tAi	о \-O
Соед.	№	74		ciAAn	''A-A
				I
					Ts
				Соед.	№ 109
					F
					A
			F 1	F F	>N
			Ai		HN
Соед.	№	75	An	F γΊ	ο \-o
			1 Br	/АА	N^tA i 1 N
				J. //
					Is
				Соед.	№ 110
					\_N
					Г v
			1	LJ_ u_-
			An		HN
			F	О \-O
Соед.	№	75		JXan
				1
					Ts
				Соед.	№ 111

- 88 031087

Соед. № 7 5		F F Оэ	V HN о χ-ο Ϋ'Ν
		Соед	;. № 112
Соед. № 77	krAci	F 'Оо	о /
		Соед	;. № 113
	1	F F
№ 7 7	А	F rXi	HN О \-O
· Γι- //	вг^<		ΝχΧ''γ===\ Ϋ'Ν
		Соед. № 114
Соед. № 80	а	F F МеСГ	rO V HN L I /° Js'P
		Соед	;. № 115

- 89 031087

- 90 031087

- 91 031087

Соед. № 163

Соед. № 163 очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% iPrOH) с получением соед. № 154 и соед. № 155.

Соед. № 154

Соед. № 155

Пример 7 (E-7). ^)-№(3-метоксифенил)-5-[6-метокси-5-(трифторметил)-2-пиридил]-7-метил-4оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 119)

К перемешанному раствору м-анизидина (66 мкл, 0,585 ммоль) в THF (2,5 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли триметилалюминий (2М в гептане, 293 мкл, 0,585 ммоль). К этому раствору при 0°C добавляли промежуточное соединение I-72 (150 мг, 0,390 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при 150°C в течение 5 мин под действием микроволнового излучения. Избыток триметилалюминия гасили с помощью 1н. HCl и разбавляли с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 20/80). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали in vacuo с получением конечного соединения № 119 (92 мг, 49%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,74 (d, J=6,7 Гц, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,40 (dd, J=13,8, 7,3

- 92 031087

Гц, 1H), 4,63 (dd, J=13,6, 4,2 Гц, 1H), 4,79 (quind, J=6,7, 4,3 Гц, 1H), 6,67 (ddd, J=7,6, 2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,147,26 (m, 2H), 7,58 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 11,82 (br. s, 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-7, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
				V
	h2nPQ	ϊύί 2	°)	—NH
1-72		уж
				>
		Соед. №	120
				xo
				A
	н^Х^но7			w
1-72		Л	/ -NH
		V	w
		Соед. №	121
				rs
	(У°	ZyAi 9	%	NH /
1-72		XO^N
		Соед. №	122

Пример 8 (E-8). ^)-7-метил-5-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]-4-оксоЖ-(3-пиридил)-6,7дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 36)

К перемешанному раствору 3-аминопиридина (1,15 г, 12,25 ммоль) в THF (49,5 мл) в атмосфере азота добавляли раствор комплекса хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в THF, 12,6 мл, 16,33 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный раствор добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-59 (3 г, 8,16 ммоль) в THF (49,5 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. Снова добавляли раствор комплекса хлорид изопропилмагния/хлорид лития (1,3 М в THF, 6,3 мл, 8,16 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM от 0/100 до 10/90). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Остаток растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения № 36 (2 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,76 (d, J=6,4 Гц, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,01 (dd, J=13,0, 7,2 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=13,0, 4,3 Гц, 1H), 4,79-4,87 (m, 1H), 7,25 (dd, J=8,1, 4,6 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,24 (dt, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=4,6, 0,9 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,81 (d, J=2,3 Гц, 1H), 12,05 (br. s., 1H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-8, также синтезировали следующие соединения:

- 93 031087

- 94 031087

- 95 031087

Пример 9 (Е-9). (78)-№(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло^Э^пиразин-Э-карбоксамид (соед. № 124)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-93 (75 мг, 0,598 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в THF, 0,653 мл, 0,653 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -10°С и добавляли промежуточное соединение I-61 (200 мг, 0,544 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮА^ Органический слой отделяли, высушивали (Xa-SOi). фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 20/80, а затем 7н. раствор аммиака в МеОН в DCM 10/90). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Остаток растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения № 124 (76 мг, 31%) в виде твердого веще ства светло-оранжево-розового цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDC1з) δ ppm 1,78 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 2,25 (d, J=1,4 Гц, 3Н), 4,05 (dd, J=12,9, 7,4 Гц, 1Н), 4,34 (dd, J=12,9, 4,2 Гц, 1Н), 4,82-4,90 (m, 1Н), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,22 (s, 1h), 8,36 (s, 1Н), 8,94 (s, 1Н), 11,56 (br. s, 1h).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для Е-9, также синтезировали следующие соединения:

Пример 10 (Е-10). (7S)-5-[3-хлор-4-(трифторметил)фенил]-N-(5-фтор-4-метил-3-пиридил)-7-метил4-оксо-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 133)

К перемешанному раствору бромида этилмагния (1М в THF, 0,448 мл, 0,448 ммоль) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение I-93 (56 мг, 0,448 ммоль) в THF (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Полученный раствор добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения I-58 (150 мг, 0,373 ммоль) в THF (0,84 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ЕЮА^ Органический слой отделяли, высушивали (Na2SO4), фильтровали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 20/80, а затем 7н.

- 96 031087 раствор аммиака в MeOH в DCM 10/90). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Остаток растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения № 133 (65 мг, 36%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDClз) δ ppm 1,78 (d, J=6,4 Гц, 3H), 2,27 (d, J=1,4 Гц, 3H), 4,05 (dd, J=12,7, 7,5 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=12,9, 4,2 Гц, 1H), 4,86 (quind, J=6,9, 4,3 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,23 (br. s., 1H), 8,37 (s, 1H), 8,95 (br. s., 1H), 11,44 (s, 1H).

Пример 11 (E-11)

К раствору промежуточного соединения I-69 или соед. № 73 (30 мг, 0,0887 ммоль) в DCM (0,568 мл) при к.т. добавляли диметилацеталь ^^-диметилформамида (15,315 мкл, 0,115 ммоль). Затем добавляли молекулярные сита с размером пор 5 А (50 мг) и смесь перемешивали при 70°С в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. Смесь фильтровали через прокладку из диатомовой земли и промывали с помощью DCM. Растворитель удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (EtOAc в DCM, градиент от 0:100 до 50:50). Необходимые фракции собирали и концентрировали in vacuo с получением конечного соединения № 134 (19 мг, 58,49%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, CDClз) δ ppm 1,77 (d, J=6,6 Гц, 3H), 4,04 (dd, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=13,0, 4,3 Гц, 1H), 4,85 (quind, J=6,8, 4,3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,34 (s, 1H), 9,34 (d, J=9,2 Гц, 1H), 12,35 (br. d, J=8,4 Гц, 1H).

Пример 12 (E-12). (7S)-7-метил-N-(2-метилпиридин-4-карбонил)-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 135)

К перемешанной смеси промежуточного соединения I-69 (174 мг, 0,514 ммоль) в пиридине (414 мкл) в атмосфере азота добавляли хлорид 2-метил-4-пиридинкарбонила (80 мг, 0,514 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, 7н. раствор аммиака в MeOH в DCM от 0:100 до 4:96) с получением бесцветного масла, которое дополнительно очищали с помощью RP 11Р1.С (неподвижная фаза: С₁₈ XBridge, 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 67% 0,1% раствора N^^H/N^OH в воде с pH 9, 33% MeCN до 50% 0,1% раствора NH^H/N^OH в воде с pH 9, 50% MeCN) с получением конечного соединения № 135 (11 мг, 5%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDClз) δ ppm 1,77 (d, J=6,6 Гц, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,09 (dd, J=13,0, 7,5 Гц, 1H), 4,36 (dd, J=13,0, 4,3 Гц, 1H), 4,86 (quind, J=6,9, 4,2 Гц, 1H), 7,56 (br. d, J=8,4 Гц, 2H), 7,60 (dd, J=5,2, 1,2 Гц, 1H), 7,71 (br. s, 1H), 7,79 (br. d, J=8,4 Гц, 2H), 8,36 (s, 1H), 8, 60 (d, J=5,2 Гц, 1H), 13,12 (br. s, 1H).

Пример 13 (E-13). (7S)-N-[(6-амино-3-пиридил)метил]-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 136)

Смесь промежуточного соединения I-89 (75 мг, 0,144 ммоль), хлоргидрата гидроксиламина (50 мг, 0,72 ммоль) и Et₃N (20 мкл, 0,144 ммоль) в EtOH (2 мл) и воде (1 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли хлоргидрат гидроксиламина (50 мг, 0,72 ммоль) и Et₃N (20 мкл, 0,144 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 12 ч,

- 97 031087 а затем охлаждали. Охлажденный раствор гасили с помощью HCl, промывали с помощью Et₂O и pH доводили до 9-10 с помощью 2 М NaOH. Полученную смесь экстрагировали несколько раз с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали (MgSO₄) и растворитель выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; DCMMeOH 9/1 в DCM от 5/100 до 70/30). Необходимые фракции собирали и растворители выпаривали in vacuo. Продукт растирали с помощью DIPE с получением конечного соединения № 136 (43 мг, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,65 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,89 (dd, J=12,8, 7,1 Гц, 1H), 4,20 (dd, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 4,31 (br. s., 2H), 4,36 (d, J=5,8 Гц, 2H), 4,65-4,78 (m, 1H), 6,36 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,68 (br. d, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,99 (br. t, J=5,1, 5,1 Гц, 1H).

Пример 14 (E-14). (7S)-N-(циклобутанкарбонил)-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил)фенил]-6,7дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 137)

К перемешанному раствору промежуточного соединения I-90 (100 мг, 0,246 ммоль) во фторбензоле (2,5 мл) и DMSO (100 мкл) при к.т. добавляли перйодат Десса-Мартина (167 мг, 0,394 ммоль). Полученную смесь перемешивали в запаянной пробирке при 85°C в течение 1 ч. Обеспечивали достижение смесью к.т., а затем ее разделяли между EtOAc и водн. раств. Na₂S₂O₃. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и растворитель концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; MeOH в DCM 10:90). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo с получением остатка, который дополнительно очищали с помощью RP HPLC (неподвижная фаза: C₁₈ XBridge, 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 54% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH в воде с pH 9, 46% MeCN до 64% 0,1% раствора NH₄CO₃H/NH₄OH в воде с pH 9, 36% MeCN) с получением конечного соединения № 137 (45 мг, 43%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ ppm 1,74 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 2H), 3,66 (quin, J=8,5 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=13,0, 7,2 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=13,0, 4,3 Гц, 1H), 4,78-4,86 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,18 (br. s., 1 H).

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-14, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Конечное соединение
	ну	О	О V
	FX1	° 'К	—N Н
1-91	|\| 1
	Соед.	№ 138

Пример 15 (E-15). (7S)-N-[5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил]-7-метил-4-оксо-5-[4-(трифторметил) фенил]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиразин-3-карбоксамид (соед. № 148)

ОН

К перемешанной суспензии промежуточного соединения I-69 (202,6 мг, 0,599 ммоль), гетероарилгалогенида [37669-64-0] (201,7 мг, 0,898 ммоль) и K₃PO₄ (381,4 мг, 1,797 ммоль) в 1,4-диоксане (8,1 мл) добавляли йодид меди(1) (45,6 мг, 0,240 ммоль). Смесь продували азотом в течение нескольких минут, а затем добавляли (±)-транс-1,2-циклогександиамин (28,8 мкл, 0,240 ммоль) и TEA (0,250 мл, 1,797 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота в запаянной пробирке при 100°C в течение 18 ч. Затем

- 98 031087 снова добавляли TEA (0,250 мл, 1,797 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли NH₄OH/солевым раствором и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния; EtOAc в DCM от 0/100 до 100/0). Необходимые фракции собирали и растворители концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт растирали с помощью DIPE, фильтровали и высушивали с получением конечного соединения № 148 (122 мг, 46%) в виде твердого вещества белого цвета.

Следуя процедуре, аналогичной описанной для E-15, также синтезировали следующие соединения:

Промежуточное соединение	Реагент	Конечное соединение
1-69	НО^ Вг ъ \=N	sk Соед. № 147
1-69	1 λν5’ \=Ν	Соед. № 149
1-69	\=Ν	м οι Соед. № 150

В табл. 1 ниже приведены дополнительные соединения формулы (I).

Следующие соединения получали согласно способам, приведенным в качестве примера в экспериментальной части (прим. №). Соединения, приведенные в качестве примера и описанные в экспериментальной части, обозначены звездочкой *. Для некоторых соединений стереохимическую конфигурацию обозначали как *R или *S, если абсолютная стереохимическая конфигурация не определена, хотя само соединение было выделено в виде отдельного стереоизомера и является энантиомерно чистым.

Таблица 1

- 99 031087

№ соед.	R1	R2	>CR3R4	Форма соли
1	F3CX		,Ά^Ν	>CH (СН3)	(S)
2	F3CX		/CXs^ /л\ О О	>СН (СН3)	(S)
57	F3CX		,0	>СН (СН3)	(S)
3	F3CX		jj^N	>СН (СН3)	(S)
85	Clx	Cl 0.		>СН (СН3)	(S)
86	F3CX	ώ	•CtL	>СН (СН3)	(S)
19	F3CX		ί^ΝΗ2 ,,Α^ν	>СН (СН3)	(S)
4	F3CX		У F	>СН (СН3)	(S)
56	ck	Cl ό....	^rF	>СН (СН3)	(S)
5	F3CX			>СН (СН3)	(S)
6	F3CX	-уч.	Ο Ο ___ 's'	>СН (СН3)	(S)

- 100 031087

87	v.	An	>CH(CH3) (S)
23			>CH(CH3) (S)
120	V	,0	>CH(CH3) (S)
7	F3C^^	iQfF	>CH(CH3) (S)
144	F3C^	eV ..0	>CH(CH3) (S)
55	F3C^^		>CH(CH3) (S)
8	Ρ3°Τ^ι	,0	>CH(CH3) (S)
119	о со LL	-Ov	>CH(CH3) (S)
88	F3°x>		>CH(CH3) (S)
121	о η LL	a°^	>CH(CH3) (S)
89	CIO		>CH(CH3) (S)
9	F3C^^	n -' N	>CH(CH3) (S)

- 101 031087

83	А·.	,0	>СН(СН3) (S)
90	Ά		>СН(СН3) (S)
58		-'Аз	>СН(СН3) (S)
91	CN		>СН(СН3) (S)
10		,φ	>СН(СН3) (S)
122	А·..	У /О	>СН(СН3) (S)
59	Ρ3°Τ^ι		>СН(СН3) (S)
60	Ρ3°Χ^ι	>7	>СН(СН3) (S)
99		/V ,XN	>СН(СН3) (S)
134	F3CO	О •Ан	>СН(СН3) (S)
61	F3CO		>СН(СН3) (*S)
62		-х	>СН(СН3) (S)

- 102 031087

63			>CH(CH3) (S)
64		X)	>CH(CH3) (S)
65	F3C^^	,0	>CH(CH3) (S)
66	F3CO	,.o	>CH(CH3) (S)
67	F3°O		>CH(CH3) (S)
68	F3CO	X	>CH(CH3) (S)
69	F3CO	-CH3	>CH(CH3) (S)
135		•'Vy	>CH(CH3) (S)
70	FaC^0	'Xi	>CH(CH3) (S)
136	F3CO		>CH(CH3) (S)
20	''A	Ό	>CH(CH3) (S)
100		.0	>CH(CH3) (S)
101	F3C^^	,ά.	>CH(CH3) (S)

- 103 031087

46	Ά..	η N	>CH(CH3) (S)
94	F3CO		>CH(CH2OCH3) (*S)
93	F3C^^		>CH(CH2OCH3) (*R)
71	F3CO	,„.O	>CH(CH3) (S)
72	F3CO		>CH(CH3) (S)
35	ΊΪ	n -' N	>CH(CH3) (S)
25	Cl ύ	n	>CH(CH3) (S)
11			>CH(CH3) (S)
12		ΡΎ^Ί	>CH(CH3) (S)
12а	. HC1
92	F3C~tO		>CH(CH2OCH3)
31	Ύ	n N	>CH(CH3) (S)
102	F3CO	ΓΎ°^ -'''^ΙΨ	>CH(CH3) (S)

- 104 031087

- 105 031087

53		,0	>CH(CH3) (S)
54	Ό	CoL	>CH(CH3) (S)
140	F3CO	о -- N	>CH(CH3) (S)
141	F3CO	N^N	>CH(CH3) (S)
17	РзСП	--'CCC	>CH(CH3) (S)
142	РзС^0	,.HQ	>CH(CH3) (S)
16	F3CO	,Q	>CH(CH3) (S)
52	Ό	Co	>CH(CH3) (S)
47	А.	,0	>CH(CH3) (S)
15	F3CO	-9	>CH(CH3) (S)
98	Cl A	n-Yf jU	>CH(CH3) (S)
26	Cl A	,.0	>CH(CH3) (S)

- 106 031087

18			>CH(CH3) (S)
37	Д		>CH(CH3) (S)
36	Д	,ΰ	>CH(CH3) (S)
106	'Д...		>CH(CH3) (S)
112	Д		>CH(CH3) (S)
109	”сД		>CH(CH3) (S)
124	F3CO	...д	>CH(CH3) (S)
133	'Д.	у.	>CH(CH3) (S)
116	CI °д		>CH(CH3) (S)
118	CI ”Д	Д	>CH(CH3) (S)
107	”СД	Д	>CH(CH3) (S)
108	”Д.	n-Vf	>CH(CH3) (S)
126	'д		>CH(CH3) (S)

- 107 031087

132	F3C^	\ ο	>CH(CH3) (S)
127	Ά	Α	>CH(CH3) (S)
111	А...	Α	>CH(CH3) (S)
110		n-Vf	>CH(CH3) (S)
28	Cl °Δ.	,α	>CH(CH3) (S)
39	Ά	Ν /Uy	>CH(CH3) (S)
40	Ά	ν -UV	>CH(CH3) (S)
41		,ΰ	>CH(CH3) (S)
21	Ά	,0	>CH(CH3) (S)
81	Α	n-VF ..-Μ	>CH(CH3) (S)
29	CI °Δ	Ν -UV	>CH(CH3) (S)
38	Α...	у	>CH(CH3) (S)
32	Α	у	>CH(CH3) (S)

- 108 031087

117	А	N	>CH(CH3) (S)
27	Cl “Д.	N	>CH(CH3) (S)
78		n^Vf	>CH(CH3) (S)
30	Cl A.	у	>CH(CH3) (S)
33	A.		>CH(CH3) (S)
73	F3CO	-H	>CH(CH3) (S)
75	'A.	-H	>CH(CH3) (S)
74	'Ά,	-H	>CH(CH3) (S)
76	Cl “A.	-H	>CH(CH3) (S)
80	A	-H	>CH(CH3) (S)
77	'ά.	-H	>CH(CH3) (S)
82	“Ό...	-H	>CH(CH3) (S)
128	''A.	rC ''' Oz	>CH(CH3) (S)

- 109 031087

113	Ύ		>СН(СН3) (S)
34	Ύ	Ν „JULq/	>СН(СН3) (S)
50	Ύ	Ν	>СН(СН3) (S)
115	Ύ		>СН(СН3) (S)
24	Ά	Ν	>СН(СН3) (S)
130	CI Ύ.	у.	>СН(СН3) (S)
131	Ύ	у	>СН(СН3) (S)
125	Ύ	у.	>СН(СН3) (S)
129		у.	>СН(СН3) (S)
79		у.	>СН(СН3) (S)
143	Ύ	А	>СН(СН3) (S)
22	Ύ		>СН(СН3) (S)
51	Ά	N	>СН(СН3) (S)

- 110 031087

123	F3CX	тА4 44--..	n	>CH (CH3)	(S)
43	ск			>CH (CH3)	(S)
114	F3CX	6.	A	>CH (CH3)	(S)
49	F3C4	Cl ά.		>CH (CH3)	(S)	. HC1
44	Ί	5..		>CH (CH3)	(S)
45	Ί	5	_N. ίΐ Ί ,--'4?4	F	>CH (CH3)	(S)
48	F3C^	Cl 0..	^^4	>CH (CH3)	(S)
42	Ck	44--..	,n. il Ί ,,--44^	F	>CH (CH3)	(S)
145	F3C^	ϊ44 44-...		‘F	>CH (CH3)	(S)
146	Ί	Cl 0..	/N. fl M XL ' N	Έ	>CH (CH3)	(S)
147	F3CX	i44 44--..	9 HO	>CH (CH3)	(S)
148	F3C^	ϊ44 44--..	.N. ίΐ Ί ,'44x^	ZOH	>CH (CH3)	(S)

- 111 031087

149	F3C		pN ,-МчА	>CH(CH3) (S)
150	F3C	Ύ	An AL-oh	>CH(CH3) (S)
151	F3C		Cl ,ΎΥ	>CH(CH3) (S)
152	f3cA	Cl 0..	AA ,ΆΝ	>CH(CH3) (S)
153	F3C.	Ύχ	...о	>CH2
154	F3C.		Λ -' N	>CH(CH2OCH3) (*S)
155	F3C.	A%	-- Y	>CH(CH2OCH3) (*R)
156	F3C^	Cl 6...	AA ,Άν	>CH(CH2OCH3) (*S)
157	F3C^.	Cl 5..	,.-A n	>CH(CH2OCH3) (*F)
158	F3C	A%	AA An	>CH(CH2OCH3) (*S)
159	F3C	Ac AY.	AA ,.JAn	>CH(CH2OCH3) (*F)
160	A	5.	An .'O\	>CH(CH3) (S)
161	A	5..	,n. JD -' N	>CH(CH3) (S)

- 112 031087

162	CIO	Г: N	>CH(CH3) (S)
163		А	>CH(CH2OCH3) (RS)
164	уУ		>CH(CH2OCH3) (RS)
165	F3CO		>CH(CH2OCH3) (RS)
166	“Л	-Η	>CH(CH3) (S)
167	F3CO	,σ°	>CH(CH3) (S)

Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться при использовании различных аналитических способов. Содержание хлористо-водородной кислоты, приведенное в данном документе, определяли посредством интегрирования ¹Н-ЯМР-спектров и/или элементного анализа.

Аналитическая часть

Значения температуры плавления.

Значения представляют собой пиковые значения, и их получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.

DSC823e (A): для ряда соединений значения температуры плавления (т.пл.) определяли с помощью устройства DSC823e (Mettler-Toledo). Значения температуры плавления измеряли при градиенте температуры 10°Cj\ihh. Максимальная температура составляла 300°C. Регистрировали пиковые значения.

Mettler Toledo MP50 (B): для ряда соединений значения температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках на Mettler Toledo MP50. Значения температуры плавления измеряли при градиенте температуры Ю^/мин. Максимальная температура составляла 300°C. Данные о температуре плавления считывали с цифрового дисплея и сверяли с данными системы видеозаписи.

LCMS.

Общая процедура.

Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинальной моноизотопной молекулярной массы (MW) соединения и/или точной моноизотопной молекулярной массы. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (R_t) и ионам. Если в таблице данных не указано иное, то зарегистрированный молекулярный ион представляет собой [M+H]⁺ (протонированную молекулу). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl) описанное значение является таким значением, которое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.

- 113 031087

Таблица 2 Способы LC-MS (скорость потока выражена в мл/мин; температура колонки (T) в °C;

время анализа в минутах)

Способ	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Поток	Время анализа
КОЛОНКИ
1	Waters: Acquity® UPLC® DAD/SQD	Waters : CSH™ C18 (1,7 mk M, 2,1x5 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6, 5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 50	5
2	Waters : Acquity® IClass DAD/Xevo G2-S QTOF	Waters : CSH™ C18 (1,7 mk M, 2,1x5 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6, 5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 50	5
3	Waters : Acquity® IClass UPLC® DAD/SQD	Waters : CSH™ C18 (1,7 mk M, 2,1x5 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6, 5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 50	5
4	Aqilent 1100 DAD-MSD G1956A	YMCPack ODS-AQ C18 (50 x 4 , 6 MM, 3 мкм)	A: 0,1% HCOOH в H2O B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,8 мин., удерживание в течение 1,0 мин., до 95% А за 0,2 мин.	2,6 35	6, 0

- 114 031087

5	Waters : Acquity UPLC® DAD/Quat tro Micro™	Waters : ВЕН C18 (1,7 mk M, 2,1 x 1 00 mm)	A: 95% CH3COONH4 7mM / 5% CH3CN, B: CH3CN	От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.	0,343 40	6,2
6	Agilent 1290 Infinity DAD TOFLC/MS G6224A	YMCPack ODS-AQ C18 (50 x 4 , 6 MM, 3 мкм)	A: 0,1% HCOOH в H2O B: CH3CN	Система эмуляции ISET 2V1.0 для насоса Agilent G1312A VI. 0 От 94,51% А до 5% А за 4,8 мин., удерживание в течение 1,0 мин., до 95% А за 0,2 мин.	2,6 35	6, 0
7	Waters : Acquity® UPLC® DAD/SQD	Waters : CSH™ C18 (1,7 mk M, 2,1x5 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6,5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А до 40% Аза 1,2 мин., до 5% А за 0,6 мин., удерживание в течение 0,2 мин.	1 50	2
8	Agilent: HP1100DAD, MSD G1956B	Agilent Eclipse Plus C18 ( 3,5 mk M, 2,1 x 3 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6,5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А в течение 0,2 мин., до 0% А за 2,8 мин., удерживание в течение 0,15 мин., обратно до 95% А за 0,15 мин., удерживание в течение 1,7 мин.	1 60	5
9	Waters : Acquity® IClass UPLC® DAD/Xevo G2-S QTOF	Waters : CSH™ C18 (1,7 mk M, 2,1 x 5 0 mm)	A: 95% CH3COONH4 6,5mM + 5% CH3CN, B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,6 мин., удерживание в течение 0,4 мин.	1 50	5

- 115 031087

Таблица 3 Аналитические данные - температура плавления (т. пл.) и LCMS: [M+H]⁺ означает массу протонированной молекулы соединения в форме свободного основания, R_t означает время удерживания (в мин)/способ относится к способу, применяемому для LCMS.

Для некоторых соединений определяли точную массу

№ соед.	Т. пл.	°C)	[М+Н]+	Rt	способ LCMS
1	167,35	(А)	416,1333 (-0,1мДа)	2,15	2
2	217,7	(В)	493	3,60	4
57	н. о.	415	4,02	6
3	160,2	(В)	416	2,31	4
85	204,8	(В)	431	2,40	6
86	121,8	(В)	444	2,52	6
19	181,5	(В)	431	2,25	6
4	189,0	(В)	434	3,38	4
56	167,35	(А)	416,1333 (-0,1мДа)	2,51	1
5	215,0	(В)	430	2,34	6
6	198,2	(В)	493	3,59	4
87	166, 4	(В)	448	2,38	4
23	225,0	(В)	448	2,68	4
120	167,35	(А)	416,1333 (-0,1мДа)	3,08	8
7	185,3	(В)	433	3,90	6
144	197,8	(В)	446	3,31	4
55	н. о.	434	2,37	1
8	167,35	(А)	416,1333 (-0,1мДа)	2,31	2
119	194,51	(А)	476	2,95	2
88	244,9	(В)	431	2,27	4
121	212,39	(А)	476	3	2
89	171,4	(В)	396	2,20	6
9	246,7	(В)	416	3,41	6
83	203,08	(А)	412	2,7	1
90	176, 4	(В)	460	2,43	4
58	204,6	(В)	407	3,66	6
91	224,9	(В)	455	2,29	4
10	171,6	(В)	430	2,53	4
122	192,95	(А)	476	2,91	2
59	159,8	(В)	421	3,89	6
60	161,4	(В)	393	3,45	6
99	223,3	(В)	431	3,16	6
134	н. о.	367	1,93	1
61	186,7	(В)	407	3,77	4
62	231,4	(В)	423	3,36	4
63	148,8	(В)	444	2,19	6
64	68,3 (	В)	423	3,23	4
65	209,8	(В)	421	4,00	6
66	н. о.	423	3,20	6
67	н. о.	429	3,81	6
68	н. о.	395	3,82	6
69	н. о.	353	3,15	6
135	н. о.	458	1,97	1
70	128,8	(В)	437	3,33	4
136	104,2	(В)	445	2,15	6
20	199,2	(В)	434	3,69	4

- 116 031087

100	225 (В)	417	3,50	4
101	214,9 (В)	444	2,41	4
46	223 (В)	450	3,84	4
94	н. о.	460	2,82	5
93	н. о.	460	2,82	5
71	208,2 (В)	393	3,65	4
72	108,6(В)	395	3,02	4
35	227,3 (В)	430	3,79	4
25	258,4 (В)	416	3,69	4
11	164,7 (В)	446	2,62	4
12	н. о.	434	3,39	4
92	>300	460	2,35	4
31	160,4 (В)	460	3,68	4
102	н. о.	446	3,72	4
103	248,3 (В)	417	3,11	4
104	184,48 (А)	434,1237 (-0,ЗмДа)	2,63	2
137	237,74 (А)	421,1492 (+0,5мДа)	2,41	2
95	н. о.	474	2,42	4
105	н. о.	446	3,98	4
96	175,2 (В)	446	2,25	6
13	196,7 (В)	434	3,70	4
13а	146,4 (В)	434	3,70	4
14	249,5 (В)	430	2,44	6
138	212,65 (А)	381,1179 (+0,5 мДа)	1,91	2
84	196,7 (В)	462	2,41	4
97	94,5 (В)	362	1,98	4
139	204,9 (В)	406	3,22	4
53	145,5 (В)	448	2,89	4
54	141,3 (В)	462	2,46	4
140	246,7 (В)	422	3,69	4
141	224,9 (В)	417	3,41	4
17	211,9 (В)	430	3,73	4
142	257,9 (В)	405	2,18	4
16	200,8 (В)	446	2,46	4
52	197,4 (В)	448	2,40	4
47	120,57 и 140,43 (А) (*)	450,0959 (+1,5мДа)	2,39	2
15	136,3 (В)	430	2,62	4

- 117 031087

98	179,56 (A)	434,0589 (+0,2 мДа)	2,72	2
26	197,4 (В)	416	2,88	4
18	H . о .	430	3,43	4
37	202,8 (В)	444	2,99	4
36	156,85 (А)	430,1508 (+1,7мДа)	2,32	2
106	н. о.	451,0906 (+0,9мДа)	2,44	2
112	н. о.	431,1448 (+0,5мДа)	2,41	2
109	153,31 (А)	464,1101 (0,0мДа)	2,5	2
124	194,50 (А)	448	2,39	3
133	167,78 (А)	482	2,62	3
116	213,63 (А)	417	2,24	3
118	201,71 (А)	444	2,39	3
107	189,26 А	478	2,5	3
108	212,88 (А)	468	2,76	3
126	229,17 (А)	478	2,5	3
132	224,82 (А)	460,1598 (+0,2мДа)	2,35	2
127	185,94 (А)	494,1207 (0,0мДа)	2,55	2
111	161,92 (А)	458,1803 (-0,1мДа)	2,53	2
110	221,63 (А)	448,1395 (-0,1мДа)	2,78	2
28	233,4 (В)	430	2,87	4
39	144,6 (В)	448	3,90	4
40	194,8 (В)	460	3,45	4
41	180,0 (В)	382	2,56	4
21	179,0 (В)	434	2,94	4
81	186,35 (А)	466,1309 (+0,6мДа)	2,53	2
29	210,8 (В)	447	3,34	4
38	186,5 (В)	444	2,70	4
32	243,4 (В)	460	2,66	4
117	259,0 (В)	464	3,72	4
27	174,0 (В)	434	3,80	4
78	183,36 (А)	452,1147 (+0,1мДа)	2,69	2
30	225,0 (В)	430	2,60	4
33	216, 6	460	2,87	4
73	275 (В)	339	2,92	4
75	н. о.	353,1225 (0,0мДа)	1,87	2
74	н. о.	373,0685 (+0,6мДа)	1,94	2
76	н. о.	339	1,01	7
80	233,33 (А)	369	1,72	3

- 118 031087

77	261,95 (А)	415,1032 (+0,ЗмДа) [М+СНЗСОО] - (“)	1,79	2
82	н. о.	305	2,67	4
128	213,44 (А)	454	2,55	3
113	181,5 (В)	435	3,559	4
34	191,5 (В)	476	3,317	4
50	168,1 (В)	468	3,91	4
115	193,3(В)	447	3,519	4
24	204,0(В)	452	3,766	4
130	211,11 (А)	448,0744 (+0,1мДа)	2,66	2
131	186,35 (А)	466,1309 (+0,6мДа)	2,53	2
125	156,83 (А)	462,1553 (0,0мДа)	2,66	2
129	189,99 (А)	414,1133 (0,0мДа)	2,34	2
79	182,00 (А)	428,1291 (+0,2мДа)	2,56	2
143	201,6 (В)	474	2,59	4
22	246,7 (В)	448	2,92	4
51	214,9 (В)	480	3,52	4
123	251,93 (А)	431	2,3	3
43	223,3 (В)	396	2,43	4
114	175,3 (В)	462	2,61	4
49	252,5 (В)	464	2,82	4
44	210,9 (В)	410	2,63	4
45	165,9 (В)	414	3,79	4
48	216,6 (В)	464	3,08	4
42	186,5 (В)	400	3,54	4
145	209,5 (А)	435,1194 (+0,2мДа)	2,52	2
146	172,9 (А)	435,0545 (+0,6мДа)	2,59	2
147	212,57 (А)	446,1439 (-0,1мДа)	1,75	2
148	150,83 (А)	446,1439 (-0,1мДа)	1,83	2
149	121,94 (А)	460,1600 (+0,4мДа)	2,27	2
150	169,28 (А)	446,1437 (-0,ЗмДа)	1,91	2
151	152,64 (А)(*)	448,1402 (+0,6мДа)	2,35	2
152	145,36 (А)	466,0898 (+0,4мДа)	2,43	2
153	229,9 (В)	402	2,56	4
154	184,10 (А)	447,1393 (+0,1мДа)	2,23	2
155	184,37 (А)	447,1398 (+0,6мДа)	2,23	2
156	105,42 (А)	480,1048 (-0,2мДа)	2,41	2
157	н. о.	480,1054 (+0,4мДа)	2,41	2
158	н. о.	446	1,2	7
159	н. о.	446	2,15	1
160	178,1 (В)	424	2,53	4
161	233,4 (В)	397	3,54	4
162	250,1 (В)	383	3,31	4
163	н. о.	447	3,48	4
164	н. о.	480,1063 (+1,ЗмДа)	2,41	2
165	н. о.	446,1436 (-0,4мДа)	2,18	2
166	н. о.	319	2,93	4
167	205,04 (А) (*)	495,0746 (-0,4мДа) [Мн]-(***)	2,98	9

н.о.=не определено.

(*) определено несколько кристаллических форм. МР относится к основному/наивысшему пику.

(**) соединение не было способно к непосредственной ионизации. Тип аддукта указан в виде [M+CHзCOO];

(***) зарегистрированный молекулярный ион соответствует [M-Н]^- (депротонированной молекуле).

Углы оптического вращения.

Углы оптического вращения измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой и обо

- 119 031087 значали следующим образом: [α]° (λ, с г/100 мл, растворитель, Т°С).

[a]_x ^T=(100a)/(1xc): где 1 означает длину пробега в дм, а c означает концентрацию в г/100 мл для образца при температуре Т (°С) и длине волны λ (в нм). Если используемая длина волны света составляет 589 нм (D-линия натрия), то вместо этого можно использовать символ D. Всегда следует приводить знак направления вращения (+ или -). В случае использования данного уравнения концентрацию и растворитель всегда приводят в круглых скобках после угла вращения. Угол вращения указывают в градусах, а единицы концентрации не приводят (принято, что они представлены в г/100 мл).

Таблица 4

Данные об оптическом вращении

№ соед.	aD (°)	Длина волны (нм)	Концентрация вес/объем %	Растворитель	Темп. (°C)
128	+ 11,4	589	0,47	DMF	20
80	+ 16,2	589	0,57	DMF	20
125	+ 8,6	589	0,53	DMF	20
130	+ 10,5	589	0,59	DMF	20
79	+ 8,4	589	0,62	DMF	20
123	+ 9,4	589	1	DMF	20
55	+ 12,0	589	0,59	DMF	20
5	+ 8,4	589	0,66	DMF	20
56	+ 9,2	589	0,45	DMF	20
122	-1,0	589	0,5	DMF	20
119	+3,6	589	0,58	DMF	20
83	-1,1	589	0,49	DMF	20
104	+ 10,5	589	0,57	DMF	20
138	+ 12,6	589	0,42	DMF	20
47	+ 8,9	589	0,83	DMF	20
98	+7,2	589	0,53	DMF	20
36	+5,9	589	0,65	DMF	20
124	+7,9	589	0,58	DMF	20
133	+ 8,4	589	0,5	DMF	20
116	+ 6,3	589	0,57	DMF	20
126	+ 9,1	589	0,66	DMF	20
132	+7,2	589	0,53	DMF	20
127	+ 6, 4	589	0,5	DMF	20
81	+ 9,4	589	0,55	DMF	20
129	+ 10,6	589	0,51	DMF	20
118	+7,2	589	0,55	DMF	20
78	+ 10,5	589	0,51	DMF	20
77	+ 18,1	589	0,57	DMF	20
145	+37,8	589	0,55	DMF	20
146	+35,2	589	0,55	DMF	20
147	+4,6	589	0,50	DMF	20
148	+ 8,5	589	0,56	DMF	20
149	+ 9,8	589	1,10	DMF	20

- 120 031087

150	+ 9,7	589	0,52	DMF	20
151	+ 10,4	589	0,53	DMF	20
152	+ 9,1	589	0,58	DMF	20
154	-25,4	589	0,49	DMF	20
155	+26, 8	589	0,49	DMF	20
156	-32,7	589	0,51	DMF	20
157	+27,6	589	0,49	DMF	20
158	-23,9	589	1,30	DMF	20
159	+25,5	589	0,96	DMF	20
167	-22,5	589	0,50	DMF	20

SFC-MS.

Общая процедура.

Измерения в ходе SFC проводили с применением аналитической системы от Berger instrument, включающей гидравлический модуль контроля насоса для двухкомпонентных смесей FCM-1200 для доставки диоксида углерода (CO₂) и модификатора, автоматический дозатор для жидкости CTC Analytics, модуль контроля температуры TCM-20000 для нагревания колонки от комнатной температуры до 80°C. Применяли УФ-детектор на фотодиодной матрице Agilent 1100, оснащенный проточной кюветой для работы под высоким давлением, выдерживающей значения до 400 бар. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. Параметры ионизации для масс-спектрофотометра Waters ZQ являются следующими: сила тока коронного разряда: 9 мкА, температура источника: 140°C, напряжение на конусе: 30 B, температура зонда 450°C, напряжение на экстракторе 3 B, скорость потока газа для десольватации 400 л/ч, скорость потока газа через конус 70 л/ч. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы сбора и обработки данных MassLynx-Openlynx от Waters-Micromass.

Таблица 5 Аналитические способы SFC-MS (скорость потока выражена в мл/мин;

температура колонки (Т) в °C; давление в МПа)

Способ	Колонка	Подвижная фаза	Поток	T	Давление
1	Chiralpak IC, 150 мм х 4,6 мм, Daicel	CO2/EtOH (0,3% IPrNH2) 70/30	3	35	100
2	Chiralcel OD-H, 150 мм х 4,6 мм, 5 мкм, Daicel	CO2/iPrOH(0,3% IPrNH2) 75/25	3	35	100
3	Chiralpak IC, 150 мм х 4,6 мм, 5 мкм, Daicel	CO2/EtOH(0,3% IPrNH2) 60/40	3	35	100

Таблица 6 Аналитические данные SFC - R_t означает время удерживания (в минутах), [M+H]⁺ означает массу протонированного соединения, способ относится к способу, используемому для анализа энантиомерно чистых соединений с помощью SFC/MS. Результаты измерения сравнивали со смесью

№ соед.	Rt	[M+H] +	% площади no УФ	Порядок элюирования изомеров*	Способ
93	2,55	460	100	A	1
94	4,8	460	100	В	1
155	2,96	447	100	A	2
154	4,07	447	100	В	2
157	2,76	480	100	A	3
156	4,85	480	100	В	3
159	2,5	446	100	A	3
158	3,6	446	100	В	3

*A означает первый элюируемый изомер. B означает второй элюируемый изомер.

- 121 031087

Фармакологические примеры

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются отрицательными аллостерическими модуляторами mGluR2. Данные соединения, по-видимому, ингибируют ответы на глутамат путем связывания с аллостерическим участком, отличным от глутаматсвязывающего участка. В случае присутствия соединений формулы (I) ответ mGluR2 на концентрацию глутамата ослабляется.

Предполагается, что соединения формулы (I) оказывают свой эффект главным образом на mGluR2 благодаря своей способности к снижению функции рецептора. Эффекты отрицательных аллостерических модуляторов, тестируемых в отношении mGluR2 с использованием способа анализа связывания [³⁵S]GTPyS, описанного ниже, который подходит для идентификации таких соединений, и, более конкретно, соединений формулы (I), показаны в табл. 7.

A) Фармакология in vitro.

1) Анализ связывания [³⁵S]GTPyS.

Анализ связывания [³⁵S]GTPyS представляет собой функциональный анализ с использованием мембран, применяемый для изучения функции рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), в котором определяют включение негидролизуемой формы GTP, [³⁵S]GTPyS (гуанозин-5'-трифосфата, меченного yизлучающим ³⁵S). Субъединица α G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (GDP) на гуанозинтрифосфат (GTP), и при активации GPCR агонистом происходит включение [³⁵S]GTPyS, и его нельзя отщепить, с продолжением цикла обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество включенного радиоактивного [³⁵S]GTPyS является непосредственной мерой активности G-белка, и, следовательно, можно определить активность антагониста. Показано, что рецепторы mGlu2 преимущественно сопряжены с Gai-белком, что является преимущественным сопряжением для данного способа, и, следовательно, он широко применяется для изучения рецепторной активации рецепторов mGlu2 как в рекомбинантных линиях клеток, так и в тканях. В данном документе авторы настоящего изобретения описывают использование анализа связывания [³⁵S]GTPyS с использованием мембран клеток, трансфицированных рецептором mGlu2 человека, на основе материалов Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) для выявления свойств отрицательного аллостерического модулирования (NAM) у соединений согласно настоящему изобретению.

Получение мембран.

Клетки CHO культивировали до состояния предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч. Затем клетки собирали путем соскабливания в PBS и суспензию клеток центрифугировали (10 мин при 4000 об/мин в настольной центрифуге). Надосадочную жидкость сливали, а осадок осторожно повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, при перемешивании в гомогенизаторе Ultra Turrax. Суспензию центрифугировали при 12400 об/мин (Sorvall F14S-6x250Y) в течение 10 мин и сливали надосадочную жидкость. Осадок гомогенизировали в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, с помощью гомогенизатора Ultra Turrax и вновь центрифугировали (13000 об/мин, 20 мин, 4°C). Конечный осадок повторно суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, и хранили при -80°C в подходящих аликвотах до применения. Концентрацию белка определяли по способу Бредфорда (Bio-Rad, США) с сывороточным альбумином быка в качестве стандарта.

Анализ связывания [³⁵S]GTPyS.

Измерение активности отрицательного аллостерического модулирования mGluR2 у тестируемых соединений проводили следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли в аналитическом буфере, содержащем 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂ и 10 мкМ GDP. Мембраны, содержащие рецептор mGlu2 человека, размораживали на льду и разбавляли аналитическим буфером, дополненным 18 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали с соединением вместе с глутаматом в предварительно определенной (~EC₈₀) концентрации (60 мкМ) в течение 30 мин при 30°C. После добавления [³⁵S]GTPyS (конечная концентрация 0,1 нМ) аналитические смеси встряхивали в течение короткого периода и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [³⁵S]GTPyS при активации (30 мин, 30°C). Конечные аналитические смеси содержали 7 мкг мембранного белка в 10 мМ HEPES в форме кислоты, 10 мМ HEPES в форме соли, pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂, 10 мкМ GDP и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакционной смеси составлял 200 мкл. Реакции останавливали путем быстрой фильтрации через планшеты Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Массачусетс, США) с помощью универсального коллектора FilterMate для 96-луночных планшетов. Фильтры 6 раз промывали ледяной смесью 10 мМ NaH₂PO₄/10 мМ Na₂HPO₄, pH 7,4. Затем фильтры высушивали на воздухе и в каждую лунку добавляли 30 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O). Радиоактивность мембраносвязанных комплексов подсчитывали в TopCount.

Анализ данных.

Построение кривых зависимости концентрация-ответ для иллюстративных соединений согласно настоящему изобретению осуществляли с помощью программного интерфейса Lexis (разработанного в J&J). Расчет данных производили в виде % от контрольного ответа на глутамат, определяемого как ответ, вызываемый при добавлении глутамата в концентрации, эквивалентной EC₈₀. Сигмоидальные кривые зависимости концентрация-ответ, построенные путем нанесения этих значений в процентах в зависимо

- 122 031087 сти от логарифма концентрации тестируемого соединения, анализировали с помощью нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, вызывающую полумаксимальное ингибирование, рассчитывали в виде IC50.

Значения pIC₅₀ рассчитывали в виде -log IC₅₀, если IC₅₀ выражали в M. E_max определяли как относительный максимальный эффект (т.е. максимальный % ингибирования по сравнению с контрольным ответом на глутамат).

Таблица 7

Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению

№ соед.	GTPyS - антагонизм к mGluR2 человека, р1С5о	GTPyS - антагонизм к mGluR2 человека, Emax
73	5, 87	95
55	8,25	101
19	8, 58	104
134	7,2	103

№ соед.	GTPyS - антагонизм к mGluR2 человека, PIC50	GTPyS - антагонизм к mGluR2 человека, Emax
5	8, 52	105
135	6, 16	111
69	6, 34	103
66	6, 73	103

57	8, 77	102
68	6, 58	102
65	6, 75	107
67	6, 7	104
136	5, 81	104
7	8, 33	103
59	7, 45	103
9	7, 95	103
99	7, 34	100
63	6, 93	99
60	7, 36	103
56	8, 53	104
2	8, 77	103
6	8, 51	107
61	7, 15	104
85	8, 66	106
89	7, 98	107
86	8, 64	105
91	7, 73	103
90	7, 8	106
88	8, 07	106
87	8, 46	112
58	7, 74	113
62	7, 11	104
70	6, 09	106
122	7, 67	113
83	7, 81	111
119	8, 11	111
120	8, 4	107
121	8, 01	109
64	6, 77	107
3	8, 68	116
144	8, 32	114
1	8, 72	111

10	7,7	113
4	8, 52	117
8	8, 36	123
14	8, 61	109
95	8, 26	112
13	8, 65	110
13a	8, 96	106
96	8, 53	113
105	8, 21	108
137	7, 39	107
104	8, 09	108
103	6, 99	104
102	7, 67	112
31	7, 64	109
92	7, 32	117
12	7, 32	110
11	6, 62	109
25	8, 51	112
35	8,4	114
72	6, 56	111
71	7, 15	111
93	5, 27	95
94	7,7	115
46	8, 56	113
101	8, 57	118
100	8, 53	119
20	7, 97	113
138	6, 78	114
84	8, 13	112
97	6, 83	114
139	7, 59	109
53	8, 61	114
54	8, 28	118
140	8, 03	111

- 123 031087

B) Фармакология in vivo.

1) Устранение уменьшения величины открытия глазной щели, вызываемого LY-404039, у крыс, которым вводили апоморфин.

Самцов крыс Wiga Wistar (CrI:WI; Charles River, Германия; 220±40 г) содержали в стандартных лабораторных условиях (21±2°C; относительная влажность 50-65%; цикл чередования света и темноты установлен с интервалами в 12 ч; включение освещения в 6.00 ч) и не давали пищи в течение ночи перед началом экспериментов (питьевая вода оставалась доступной без ограничений). В течение периода тестирования их содержали в отдельных клетках. Величину открытия глазной щели оценивали в баллах каждые 5 мин в течение первого часа после инъекции апоморфина (1,0 мг/кг, i.v.) у животных, предварительно обработанных или не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (2,5 мг/кг, s.c.) за 1 ч до инъекции апоморфина. Животных также предварительно обрабатывали тестируемым соединением

- 124 031087 или растворителем с предварительно определенным интервалом перед введением апоморфина. Система подсчета баллов была следующей: (5) экзофтальм, (4) широко открытая, (3) открытая на три четверти, (2) открытая наполовину, (1) открытая на четверть, (0) закрытая. Баллы величины открытия глазной щели суммировали за 60-минутный период наблюдения. Для обусловленного действием лекарственного средства устранения уменьшения величины открытия глазной щели, вызываемого LY-404039 (встречающегося у 3,2% контрольных животных, предварительно обработанных с помощью LY-404039 (n=154), по сравнению с 99,5% контрольных животных, не обработанных предварительно с помощью LY-404039 (n=6335)), был выбран суммарный балл величины открытия глазной щели >26.

В табл. 8 показан балл величины открытия глазной щели у контрольных животных, получавших только апоморфин, и у животных, получавших апоморфин и LY-404039. У животных, получавших только апоморфин, медианный балл величины открытия глазной щели равен 43, тогда как у животных, получавших апоморфин и LY-40403 9, медианный балл величины открытия глазной щели равен 17. У животных, обработанных только апоморфином, балл величины открытия глазной щели почти всегда (у 95,5% крыс) превышает 34, тогда как среди животных, обработанных комбинацией (апоморфин+LY-404039), только 3,2% животных показывают балл величины открытия глазной щели, превышающий 26.

Таблица 8 Балл величины открытия глазной щели у контрольных животных

Измерение	Только апоморфин (п=6335)	Апоморфин+LY-4 0 4 0 3 9 (п=154)
Балл величины открытия глазной щели	43 99,5 95,9	17 3,2 0,0
Медианный балл: Частота встречаемости балла > 26 (%) : Частота встречаемости балла > 34 (%) :

2) Устранение эффекта ингибирования, вызываемого PAM mGluR2 JNJ-42153605, гиперлокомоции, вызываемой скополамином.

Устройство.

Двигательную активность измеряли на площадках для анализа двигательной активности под управлением микропроцессоров (закрытых серых цилиндрах из PVC высотой 39 см и диаметром 31 см). Каждую площадку помещали на ящик (белый квадратный ящик из PVC; 40x40 см²; высота 12,5 см), освещаемый инфракрасными LED (8x8 LED). Для слежения за животным к потолку над камерой для наблюдений прикрепляли видеокамеру с трубкой, чувствительной к инфракрасным лучам, и источник белого света. Общее пройденное расстояние (см) регистрировали и анализировали с помощью системы видеослежения Noldus Ethovision XT (версия 7.0.418; Noldus, Вагенинген, Нидерланды). Интенсивность освещения в клетках для оценки общей активности (измеряемая в центре на уровне пола) варьировала в диапазоне от 4 до 8 люкс.

Общая процедура.

Крыс предварительно обрабатывали тестируемым соединением или носителем за 60 мин до начала регистрации активности и помещали в отдельные клетки. Крыс стимулировали JNJ-42153605 (3(циклопропилметил)-7-(4-фенилпиперидин-1-ил)-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридином; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 мг/кг, i.v.) за 30 мин до начала регистрации активности в комбинации со скополамином (0,16 мг/кг, i.v.) непосредственно перед началом измерений активности. Сразу после инъекции скополамина крыс помещали в камеры для контроля активности и измеряли общее пройденное расстояние в течение первых 30 мин.

Контрольная группа крыс, предварительно обработанных растворителем.

Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольной группы крыс, предварительно обработанных растворителем, приведены в табл. 9 ниже. Животные, получавшие комбинацию JNJ-42153605 и скополамина (n=433), почти всегда проходили расстояние менее 1500 см (<1500 см) (только 2,5% контрольной группы крыс проходили расстояние более 150 0 см (>1500 см)). В то же время животные, которых стимулировали только скополамином (n=215), всегда проходили общее расстояние более 1500 см (>1500 см) и почти всегда (95,8% крыс) расстояние более 4400 см (>4400 см). Крысы, не получавшие никаких вводимых веществ, почти всегда проходили расстояние более 1500 см (>1500 см) (93,3% крыс) и менее 4400 см (<4400 см) (98,9% крыс). В отношении устранения ингибирующего эффекта JNJ-42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, применяли следующие не допускающие отступлений дихотомические критерии: (1) устранение: общее расстояние >1500 см.

- 125 031087

Таблица 9

Распределения частот, полученные во временном ряду для контрольной группы крыс, предварительно обработанных растворителем. N _тест_{ируемых} означает количество тестируемых животных

	Медианное Значение (см)	> 1500 см (%)	> 4400 см (%)	N •‘•'•тестируемых
Комбинация	480	2,5	0,0	433
Бед введения	2618	93,3	1,1	638
Скополамин	7246	100	95,8	215

3) Индукция мидриаза.

Диаметр зрачка крыс Wiga измеряли с помощью микроскопического микрометра (1 единица=1/24 мм). Критерии для эффектов, вызываемых лекарственными средствами: диаметр зрачка >25 единиц для мидриаза (в контролях: 1,9%) через 1 ч после введения тестируемого соединения (тест 1) или через 1, 2 или 3 ч после введения тестируемого соединения (тест 2, где указан максимальный диаметр зрачка за весь 3-часовой период).

В табл. 10 ниже представлены данные, полученные в тестах 1)-3), описанных выше.

Итоговые данные в тестах 1)-3). В таблице: БСОР JNJ-42153605 означает устранение эффекта JNJ 42153605 в отношении гиперлокомоции, вызываемой скополамином, АРО LY-404039 означает устранение уменьшения, вызываемого LY-404039, величины открытия глазной щели у крыс, которым вводили апоморфин, MYD означает индукцию мидриаза, ED₅₀ означает медианная эффективная доза; РО означает пероральный путь; БС означает подкожный путь.

Таблица 10

ED50 (мг/кг)
№ соед.	Путь	SCOP JNJ-42153605	APO LY-404039	MYD
Тест 1	Тест 2
19	РО	0,79
5	РО	1,27	0,32	> 10
7	РО	> 2,5
9	РО	0,32	> 2,5		> 10
85	РО	1,26
89	РО	> 2,5
86	РО	1,26
88			> 2,5
87	РО	> 2,5
3	РО	0,08
144	РО	1,01	1,99
1	РО	0,20	0,39		>40
4	РО	1,01
8	РО	1,26	0,2		> 10
14	РО	0,13	0,13
95	РО	> 2,5
13	РО	0,32	0,32
96	РО	1,99

- 126 031087

105	PO	> 2,5
104	PO	> 0,63
25	PO	> 2,5	> 10
35	PO	> 2,5	> 10
46	PO	> 2,5	1,99
101	PO	0,5	0,79		> 10
100	PO	0,2	0,32
20	PO	> 2,5	> 2,5
84			> 2,5
140	PO	> 2,5
141	PO	> 2,5
47	PO	0,5			32
98	PO	> 0,63
26	PO	0,32			5
18	PO	> 0,63
37	PO	> 0,63	> 0,63
36	PO	0,2			20
106	PO	0,32
112	PO	0,2
109	PO	0,32			32
124	PO	0,2			> 40
133	PO	> 0,63
116	PO	0,05			5
118	PO	> 0,63	> 0,63		1,3
107	PO	> 0,63	> 0,63
108	PO	> 0,63
126	PO	> 0,63	> 0,63
132	PO	> 0,63
127	PO	> 0,63
111	PO	0,32
110	PO	> 0,63
28	PO	> 0,63
39	PO	0,32			5
40	PO	> 0,63	> 0,63
41	PO	> 0,63	0,32
21	PO	0,32			7,9

- 127 031087

29	РО	> 0,63
38	РО	0,20			2
32	РО	> 0,63
117	РО	0,51			> 10
27	РО	0,32			> 10
78	РО	> 0,63
30	РО	0,51			3,1
33	РО	> 0,63
147	РО	>0,63
151	РО	>0,63
152	РО	0,08
154	РО	0,63
156	РО	0,20
158	РО	>0,63
160	РО	>0,63
161	РО	> 0,63
162	РО	0,13			> 10

Примеры возможных композиций

Активный ингредиент, как применяется во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам, а также таутомерам.

Типичные примеры рецептур состава согласно настоящему изобретению являются такими, как приведенные ниже.

1. Таблетки.

Активный ингредиент 5-50 мг.

Фосфат дикальция 20 мг.

Лактоза 30 мг.

Тальк 10 мг.

Стеарат магния 5 мг.

Картофельный крахмал до 200 мг.

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

2. Суспензия.

Водную суспензию для перорального введения получают таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Форма для инъекций.

Композицию для парентерального введения получают путем перемешивания 1,5 вес.% активного ингредиента согласно настоящему изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.

4. Мазь.

Активный ингредиент 5-1000 мг.

Стеариловый спирт 3 г.

Ланолин 5 г.

Белый вазелин 15 г.

Вода до 100 г.

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

Допустимые варианты не следует рассматривать как отклонение от объема настоящего изобретения. Будет очевидно, что специалисты в данной области могут изменять описанное таким образом изобретение различными способами.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I)

   - 128 031087 или его стереоизомерная форма, где

   R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, О^алкила, моногалоген-Ох^алкила, полигалоген-Ох^алкила, -C^.4алкил-OH, -CN, -C^.4алкил-O-C^.4 алкила, €’з.₇циклоалкила, Ю-О^алкила, моногалоген-О^алкилокси, полигалоген-О^алкилокси, SF₅, C₁.₄ алкилтио, моногалоген-€_х.4алкилтио и полигалоген-€_х.4алкилтио;

   R² выбран из группы, состоящей из водорода; €х.4алкила; €з.7циклоалкила; Het¹; арила; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het² и €х.4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, €з.7циклоалкила, арила, Het¹ и Het²;

   где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, €_х.4алкила и €з.7циклоалкила;

   арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, €_х.4алкила, ^^алкилЮ^ моногалоген-€_х.4алкила, полигалоген-€_х.4алкила, -CN, ^^^алкила, -OH, -€_х.4алкил-O-€_х.4алкила, -NR'R, -NH€(O)€χ.4алкила, -C(O)NR'R, -€(O)NH[€(O)€χ.4алкил], -S(O)2NR'R, -S(О)2NH[C(O)Cχ.4алкил] и -SO2-€_х.4алкила;

   Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

   Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, €_х.4алкила, ^^алкилЮ^ моногалоген-€_х.4алкила, полигалоген-€_х.4алкила, -CN, -O-€_х.4алкила, -OH, -€_х.4алкил-O-€_х.4алкила, -NR'R, -NH€(O)€_х.4алкила, -C(O)NR'R, -C^NH^O^^ алкил], -S(O)₂NR'R, -S(O)2NH[С(O)€_х.4алкил] и -SO2-€_х.4алкила; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила, Ш-пиразолила и Ш-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, €_х.4алкила, -€_х.4алкил-OH, моногалоген^^алкила, полигалоген-€_х.4алкила, -CN, ^^^алкила, -OH, -€_х.4алкил-O-€_х.4алкила, -NR'R, -NH€(O)€_х.4алкила, -C(O)NR'R, -€(O)NH[€(O)€_х.4алкил], -S(O)₂NR'R, -S(O)2NH[€(O)€_х.4алкил] и -SO2-€_х.4алкила;

   каждый из R' и R независимо выбран из водорода и €_х.4алкила;

   R³ выбран из водорода и €_х.4алкила;

   R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, €_х.4алкила, моногалоген-€_х.4алкила, полигалоген-C^ алкила, -€_х.4алкил-O-€_х.4алкила и -€_х.4алкил-OH;

   или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где

   R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁.₄ алкила, моногалоген-€_х.4алкила, полигалоген-€_х.4алкила, -CN, -€_х.4алкил-O-€_х.4алкила, ^^^алкила, моногалоген-€_х.4алкилокси и полигалоген-€_х.4алкилокси;

   R² выбран из группы, состоящей из водорода; €х.4алкила; €з.7циклоалкила; Het¹; арила; -C(O)R⁵; -C(O)Het²; Het² и €х.4алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из €з.7циклоалкила, арила, Het¹ и Het²;

   где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, €₁.4алкила и €з.7циклоалкила;

   арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, €₁.4алкила, -O-€₁.4алкила и -SO2-€₁.4алкила;

   Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

   Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, €₁.4алкила, -O-€₁.4алкила и -NR'R; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, оксазолила и Ш-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен €₁.4алкильным заместителем;

   каждый из R' и R независимо выбран из водорода и €₁.4алкила;

   - 129 031087

   R³ представляет собой водород;

   R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, Cl_-4алкила и -Cl_-4алкил-O-Cl_-4алкила;

   или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
3. 3. Соединение по п. 1 или его стереоизомерная форма, где

   R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_i-4 алкила, полигалоген-Cl_-4алкила, -Cl_-4алкил-O-Cl_-4алкила, -O-Cl_-4алкила и полигалоген-Cl_-4алкилокси;

   R² выбран из группы, состоящей из арила и Het²; где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем-галогеном;

   Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

   Het² представляет собой (a) 6-членный ароматический гетероциклильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl_-4алкила, ^^^алкила и NR'R; или (b) 5-членный ароматический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, 1,2оксазолила, 1,3-оксазолила и Ш-имидазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен Cl_-4алкильным заместителем;

   каждый из R' и R представляет собой водород;

   R³ представляет собой водород;

   R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, Cl_-4алкила и -Cl_-4алкил-O-Cl_-4алкила;

   или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
4. 4. Соединение по п. 1 или его стереоизомерная форма, где

   R¹ представляет собой фенил или 2-пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-4 алкила, полигалоген-Cl_-4алкила, -Cl_-4алкил-O-Cl_-4алкила, ^^^алкила и полигалоген-Cl_-4алкилокси;

   R² выбран из группы, состоящей из арила и Het²; где арил представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем-галогеном;

   Het¹ выбран из группы, состоящей из оксетанила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила;

   Het² представляет собой (a) пиридинил или пиразинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, Cl_-4алкила, ^^^алкила и NR'R; или (b) тиазолил;

   каждый из R' и R представляет собой водород и >CR³R⁴ выбран из >CH(CH₃) и >CH(CH₂OCH₃);

   или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
5. 5. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где R³ представляет собой водород, a R⁴ определен в любом из пп.1-4, при этом является отличным от водорода, имеющее конфигурацию, изображенную в (I')

   R⁴ (Г), где 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-оновое ядро, R¹ и R² находятся в плоскости рисунка, a R⁴ направлен в сторону над плоскостью рисунка, при этом остальные переменные определены в любом из пп.1-4;

   или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата для лечения или предупреждения состояний или заболеваний центральной нервной системы.
8. 8. Применение по п.7, где соединение используют в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из расстройств настроения; делирия, деменции, амнестических и других когнитивных расстройств; расстройств, обычно впервые диагностируемых в младенчестве, детстве или подростковом возрасте; расстройств, связанных с употреблением веществ; шизофрении и других психотических расстройств; соматоформных расстройств и гиперсомнического расстройства сна.

   - 130 031087
9. 9. Применение по п.8, где соединение используют в лечении или предупреждении состояний или заболеваний центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из депрессивных расстройств; нейрокогнитивных расстройств; расстройств нервно-психического развития; расстройств, связанных с употреблением веществ, и аддиктивных расстройств; расстройств шизофренического спектра и других психотических расстройств; расстройств с соматическими симптомами и родственных им расстройств; а также гиперсомнолентного расстройства.
10. 10. Применение по п.8, где состояния или заболевания центральной нервной системы выбраны из группы, состоящей из деменции или нейрокогнитивного расстройства, большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, а также шизофрении.
11. 11. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-5.
12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой

    F или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.12-14 для лечения или предупреждения большого депрессивного расстройства, депрессии, терапевтически резистентной депрессии.