TWI696624B

TWI696624B - 作為ｍＧｌｕＲ２受體之負別構調控劑之６,７-二氫吡唑并［１,５-ａ］吡-４（５Ｈ）-酮化合物及其用途

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Publication number: TWI696624B
Application number: TW104124696A
Authority: TW
Inventors: 塞爾吉奧阿爾瓦阿洛索地迪亞哥; 米希爾凡庫; 奧斯卡德爾加多岡薩雷斯; 荷西安德列斯吉爾; 安迪斯查巴克蘇亞瑞茲
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2020-06-21
Also published as: PT3177623T; US10512646B2; CN106573936B; HRP20181997T1; EP3177623B1; JP6662846B2; TR201901074T4; CY1121649T1; SI3177623T1; MX2017001452A; PH12017500161A1; US20180256569A1; KR20170031247A; SG11201700638YA; NZ728122A; MA39582B1; DK3177623T3; PL3177623T3; CA2954093C; LT3177623T

Abstract

本發明涉及作為代謝型穀胺酸受體亞型2(「mGluR2」)的負性別構調節物(NAM)之新穎6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

Description

作為mGluR2受體之負別構調控劑之6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮化合物及其用途

本發明涉及作為代謝型穀胺酸受體亞型2(「mGluR2」)的負性別構調節物(negative allosteric modulator；NAM)之新穎6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮衍生物。本發明還針對包括此類化合物之藥物組成物，針對用於製備此類化合物和組成物之方法，並且針對此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的障礙之用途。

CNS中的穀胺酸能系統係在若干大腦功能中發揮關鍵作用的神經遞質系統之一。代謝型穀胺酸受體(mGluR)屬於G-蛋白偶聯家族，並且迄今已鑒定出八種分佈於不同大腦區域中的不同的亞型(Ferraguti(菲拉古迪)& Shigemoto(茂源)，Cell & Tissue Research(細胞與組織研究)，326：483-504,2006)。mGluR藉由結合穀胺酸在CNS中參與突觸傳遞和神經元興奮性的調節。這啟動該受體以吸引細胞內信號傳遞伴侶，從而導致細胞事件(Niswender(尼斯文德爾)& Conn(康恩)，Annual Review of Pharmacology & Toxicology(藥理學與毒理學年評)50：295-322,2010)。

基於mGluR的藥理學特性和結構特性，進一步將其劃分為三個亞組：組I(mGluR1和mGluR5)、組II(mGluR2和mGluR3)以及組III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正構(orthosteric)和別構調節的組II配位基被認為在不同神經障礙的治療中是潛在有用的，該等神經障礙包括精神病、情感疾患、阿茲海默症以及認知或記憶缺陷。這與它們在大腦區域中的原始定位係一致的，例如皮質、海馬迴和紋狀體(菲拉古迪&茂源，細胞與組織研究，326：483-504,2006)。特別地，報導拮抗劑和負性別構調節物具有用於治療情感疾患和認知或記憶機能障礙之潛力。這係基於在經受一系列被認為與該等臨床綜合症有關的實驗條件的實驗動物中用組II受體拮抗劑和負性別構調節物的發現的(Goeldner(戈爾德納)等人，Neuropharmacology(神經藥理學)64：337-346,2013)。例如，在患有對於進行的抗抑鬱治療具有不充分回應的重度憂鬱症的患者的輔助性治療中用mGluR2/3拮抗劑decoglurant RO4995819(F.霍夫曼羅氏有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.))進行臨床試驗(檢索於2014年2月19日的臨床試驗政府識別符(ClinicalTrials.gov Identifier)NCT01457677)。WO 2013066736(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了作為mGluR2 NAM的喹啉羧醯胺和喹啉腈化合物。WO 2013174822(域療法(Domain therapeutics))描述了4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮及其體外mGluR2 NAM活性。WO 2014064028(F.霍夫曼羅氏股份公司(F.Hoffman-La Roche AG))揭露了mGlu2/3負性別構調節物之選擇及其在自閉症譜系障礙(ASD)的治療中之潛在用途。

組II受體主要位於突觸前神經末端，在其中它們對一負反饋回路施加影響以將穀胺酸釋放進突觸中(Kelmendi(開爾門蒂)等人，Primary Psychiatry(初級精神病學)13：80-86,2006)。所以，拮抗劑或負性別構調節物對該等受體的功能的抑制移除了穀胺酸釋放的障礙，從而導致增強的穀胺酸能信號傳遞。相信這一效應成為了在用組II受體的抑制劑的臨床前種類中觀察到的抗抑鬱樣效應和促認知(procognitive)效應之基礎。另外，用組II正構拮抗劑治療小鼠已經顯示出藉由生長因數(例如腦源性神經營養因數(BDNF))增強信號傳遞(Koike(科伊克)等人，Behavioural Brain Research(行為大腦研究)238：48-52,2013)。由於已經證明BDNF以及其他生長因數關鍵性地涉及介導突觸可塑性，因此這一機制似乎有助於該等化合物之抗抑鬱特性和促認知特性。所以認為組II受體家族的mGluR的抑制代表用於神經障礙(包括抑鬱以及認知或記憶機能障礙)之潛在治療機制。

本發明針對具有式(I)之6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮衍生物

及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由下列所組成之群組：氫；C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；-C(O)R⁵；-C(O)Het²；Het²；和被一個或多個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代之C_1-4烷基：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹和Het²；其中R⁵選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和C_3-7環烷基；芳基係可選擇地被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成之群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基、吡

基和嗒

基，其各可選擇地被一個或多個各自獨立選自由下列所組成群組之取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；或(b)選自下列所組成之5員芳香族雜環基：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其中的每個可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

本發明還涉及包括一治療有效量的具有式(I)之化合物以及一藥學上可接受之載劑或賦形劑之藥物組成物。

額外地，本發明涉及用於作為藥物而使用的具有式(I)之化合物，並且涉及用於在選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病的治療中或預防中使用的具有式(I)之化合物：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnic sleep disorder)。

本發明還涉及與另外的藥物試劑組合的具有式(I)之化合物用於在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中使用之用途：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。

此外，本發明涉及用於製備根據本發明的藥物組成物之方法，其特徵在於將一藥學上可接受之載劑與一治療有效量的具有式(I)之化合物充分混合。

本發明還涉及治療或預防選自以下各項的中樞神經系統障礙之方法：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該方法包括向一對其有需要的受試者給予一治療有效量的具有式(I)之化合物或一治療有效量的根據本發明之藥物組成物。

本發明還涉及作為在治療或預防選自以下各項的中樞神經系統病症或疾病中同時、分開或順序使用的組合製劑之產品：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該產品包括一具有式(I)之化合物以及一另外的藥物試劑。

本發明還涉及被設計為不可逆地結合至mGluR2受體的6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮衍生物。

發明詳細說明

本發明具體涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由下列所組成之群組：氫；C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；-C(O)R⁵；-C(O)Het²；Het²；和被一個或多個各自獨立地選自下列所組成的取代基取代之C_1-4烷基：C_3-7環烷基、芳基、Het¹和Het²；其中R⁵選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和C_3-7環烷基；芳基係可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成的取代基取代之苯基：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基、吡

基和嗒

基，其中的每一個可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4 烷基、-C(O)NR'R"和-NR'R"；或(b)選自下列所組成群組之5員芳香族雜環基：噻唑基、

唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其中的每個可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-CN、-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)NR'R"和-NR'R"；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和單鹵-C_1-4烷氧基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：氫；C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；-C(O)R⁵；-C(O)Het²；Het²；和被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代之C_1-4烷基：C_3-7環烷基、芳基、Het¹和Het²；其中R⁵選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和C_3-7環烷基；芳基係可選擇地被選自下列所組成之群組的取代基取代之苯基：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和-SO2-C_1-4烷基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成之群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基和吡

基，其中的每個可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和-NR'R"；或(b)選自下列所組成之群組之5員芳香族雜環基：噻唑基、

唑基和1H-咪唑基，其中的每個可選擇地被C_1-4烷基取代基取代；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一個另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：芳基、和Het²；其中芳基係可選擇地被鹵素取代基取代之苯基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成之群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基和吡

基，其各可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和-NR'R"；或(b)選自下列所組成之群組之5員芳香族雜環基取代基：噻唑基、1,2-

唑基、1,3-

唑基和1H-咪唑基，其中的每個可選擇地被C_1-4烷基取代基取代；R'和R"各自是氫；並且R³係氫； R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：芳基、和Het²；其中芳基係可選擇地被鹵素取代基取代之苯基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)吡啶基或吡

基，其中的每個可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和NR'R"；或(b)噻唑基；R'和R"各自是氫；並且>CR³R⁴選自>CH(CH₃)和>CH(CH₂OCH₃)；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R¹係被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代之苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基和-O-C_1-4烷基；R²係Het²；其中Het²係吡啶基或吡

基，其中的每個可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和 NR'R"；>CR³R⁴係>CH(CH₃)；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

在一另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(I)之化合物，其中R³係氫並且R⁴係不同於氫的取代基，該化合物具有如在下面的式(I’)中所描繪的組態、其中6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於圖形的平面中並且R⁴突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的

在一仍另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(I)之化合物，其中R⁴係氫並且R³係不同於氫的取代基(例如C_1-4烷基取代基)，該化合物具有如在下面的式(I”)中所描繪的組態、其中6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於圖形的平面中並且R³突出在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，並且其餘的變數係如在此的式(I)中所定義的

根據本發明之特定化合物包括：(7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(6-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并 [1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(6-胺基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-甲醯基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-羰基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N,7-二甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-四氫哌喃-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-第三丁基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-環己基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-苄基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[(6-胺基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(4-氟苯基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-N-(環戊基甲基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-(2-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(環丙基甲基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(6-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(3-甲基磺醯基苯基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(4-甲基磺醯基苯基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7*S)-N-(1-環丙基乙基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(環丁基甲基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(2-甲氧基苯基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-N-苯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(3-甲氧基苯基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧-N-苯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(4-甲氧基苯基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-(四氫呋喃-3-基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-7-甲基-4-氧-N-(4-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基-3-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(3-氟-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(環丁烷羰基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并 [1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-嘧啶-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(2-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；7-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(3-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(3-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧-N-(2-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-N-(2-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-環丁基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7*R)-7-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7*S)-7-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(2-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(2-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-乙醯基-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-5-苯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-

唑-2-基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-噻唑-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-4-氧-N-嘧啶-4-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并 [1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(3-甲氧基-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(4-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(4,5-二甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-甲氧基-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7- 二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-3-吡啶基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a] 吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(3-甲基異

唑-5-基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-3-吡啶基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-7-甲基-N-(6-甲基吡

-2-基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(5-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-吡

-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧-N-吡

-2-基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7R*)-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S*)-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7R*)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S*)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7R*)-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-吡

-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S*)-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-吡

-2-基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[2-(氟甲基)-4-吡啶基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[2-(羥甲基)-4-吡啶基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[5-(羥甲基)-3-吡啶基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-[4-(羥甲基)-3-吡啶基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(6-氟吡

-2-基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；(7S)-N-(6-氟吡

-2-基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；7-(甲氧基甲基)-4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺； (7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺；4-[[(7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-羰基]胺基]苯磺醯氟；以及此類化合物的藥學上可接受之鹽和溶劑合物。

根據本發明之具體化合物包括：(7S)-N-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺鹽酸鹽；(7S)-N-(3-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺鹽酸鹽；(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-N-(4-甲基-3-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺鹽酸鹽。

本發明進一步涉及被設計為不可逆地結合至mGluR2受體之衍生物，具體涉及其別構口袋。

在一實施方式中，該等化合物具有式(I-a)

及其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²係被-S(O)₂F取代的苯基； R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和藥學上可接受之鹽以及溶劑合物。

本發明化合物之名稱係根據由國際理論和應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))認同的命名法法則產生，並由Accelrys Direct，修訂8.0 SP1(微軟視窗64-位元Oracle11)(8.0.100.4)，OpenEye：1.2.0產生。在互變異構形式的情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式的名稱。然而，應該明確的是其他未描繪的互變異構形式也包括在本發明範圍內。

定義

除非另行說明，如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號「C_1-4烷基」定義了具有從1個至4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基以及類似基團。如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號「-C_1-4烷基-OH」係指在任何碳原子可獲得處被一個OH基團取代的如在以前所定義的C_1-4烷基。

如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號「鹵素(halogen或halo)」係指氟、氯、溴或碘，其中較佳的是氟或氯。

如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號「單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基」係指被1個、2個、3個或在可能的情況下如在以前所定義的被更多個鹵素原子取代的如在以前所定義的C_1-4烷基。

如在此用的符號「C_3-7環烷基」係指具有從3到7個碳原子的飽和環狀烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。具體的C_3-7環烷基基團係環丙基。

根據式(I)之化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或若干個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些具有式(I)之化合物，特別是其中在吡啶基基團中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循熟練人員已知的程式形成N-氧化物。通常可以藉由使具有式(I)的起始材料與適當的有機過氧化物或無機過氧化物反應以進行N-氧化反應。適當的無機過氧化物包括例如，過氧化氫，鹼金屬(alkali metal)或鹼性金屬(alkaline metal)過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀/適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如像，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoic acid或3-chloroperbenzoic acid)，過氧鏈烷酸，如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，如第三丁基氫過氧化物。合適的溶劑係例如水、低級烷醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及此類溶劑的混合物。

每當術語「取代的」用於本發明時，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用「取代」的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(較佳的是從1至3個氫、更佳的是從1至2個氫、更佳的是1個氫)被來自所指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致化學穩定的化合物(即足夠強健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度的、並且足夠強健以承受被配製到治療劑中的化合物)。

如在此使用的術語「受試者」係指動物，較佳的是哺乳動物，最佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。

如在此使用的術語「治療有效量」表示研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織系統、動物或人類中引出生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或失調的症狀的減輕。

如在此使用，術語「組成物」旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接源於處於特定量的特定成分的組合的任何產品。

將理解的是一些具有式(I)之化合物及其藥學上可接受之加成鹽和溶劑合物可以包含一個或多個手性中心並且作為立體異構形式存在。

如在此所用，術語「本發明之化合物」意指包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑合物。

如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R，S)的化學式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。

在上下文中，術語「具有式(I)之化合物」意為包括其立體異構物和其互變異構形式。

術語「立體異構物」、「立體異構形式」或「立體化學異構形式」在上文或下文中可互換地使用。

本發明包括本發明之化合物呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物形式的所有立體異構物。

鏡像異構物係作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係消旋物或消旋混合物。

非鏡像異構物(Diastereomer)(或非鏡像異構物(diastereoisomer))為非鏡像體的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物包含雙鍵，那麼該等取代基可以處於E或Z組態。

在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，那麼取代基可以處於順式或反式組態。

所以，只要化學上可能，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。

所有那些術語(即鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物)的含義對於熟練人員是已知的。

絕對組態根據坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統來指定。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對組態未知的、已拆分的鏡像異構物可以被指定為(+)或(-)，取決於它們使平面偏振光旋轉之方向。

當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物實質上不含其他異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更佳的是少於10%、甚至更佳的是少於5%、具體地少於2%並且最佳的是少於1%的其他異構物相關。因此，例如當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上上無(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。

一些根據式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，儘管在以上式中未明確指示，但旨在被包括在本發明的範圍內。

由此斷定單一化合物能以立體異構和互變異構形式存在。

為了治療用途，具有式(I)之化合物的鹽係其中相對離子係藥學上可接受那些。然而，藥學上不可接受之酸和鹼的鹽還可以發現例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受之還是不可接受的，均被包括在本發明的範圍內。

如在上下文提及的藥學上可接受之酸加成鹽和鹼加成鹽意為包括具有式(I)之化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用此類適當的酸來處理鹼形式而獲得藥學上可接受之酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為遊離鹼形式。

還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式(I)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括例如：銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，與有機鹼的鹽例如一級、二級及三級脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、

啶、吡啶、喹啉及異喹啉，苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及與胺基酸(像例如精胺酸、賴胺酸以及類似物)的鹽。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成遊離酸形式。

術語溶劑合物包括式(I)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。該等溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。

在本申請案框架中，元素(尤其當關於根據式(I)之化合物提及時)包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式，例如²H。具有式(I)的放射性標記化合物可以包括選自以下組的放射性同位素，該組由以下各項組成：³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br以及⁸²Br。較佳的是，放射性同位素選自由下列所組成之群組：³H、¹¹C以及¹⁸F。

製備

根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，每個該等步驟係技術人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。

式(I)化合物可以按鏡像異構物的可以按照領域已知的拆分程式與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以藉由與一適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式接著例如藉由選擇性或分步結晶而分離，並且鏡像異構物藉由鹼由其釋放。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用手性固定相之液相層析法或手性超臨界流體層析法(SFC)。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地進行。藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較藉由不對稱合成而獲得的一種或多種分離的鏡像異構物，隨後振動圓二色光譜(VCD)分析一種或多種具體的鏡像異構物來確定在此報導的本發明化合物之絕對組態。

A.最終化合物之製備實驗程式1

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-a)之化合物與具有式 (III)之化合物的偶合反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。此類條件例如包括適合的偶合劑，例如，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺(EDCI)或2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)，在適合的鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(Et₃N)或4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP))的存在下，在適合的溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM))中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是室溫(rt))下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(III)之化合物。在反應流程1中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式2

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-b)之化合物與具有式(IV)的適當的芳基/雜芳基鹵(其中X係鹵素)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。此類條件例如包括使用的適合的鈀催化劑系統，例如，三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd₂(dba)₃)，在配位基(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos))存在下，在適合的鹼(例如，磷酸鉀(K₃PO₄))的存在下，在適合的溶劑(例如，四氫呋喃(THF))中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在80℃和100℃之間變化，特別是90℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(IV)之化合物。在反應流程2中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-b)之化合物與具有式(IV)的適當的芳基/雜芳基鹵(其中X係鹵素)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(I-a)的最終化合物。此類條件例如包括使用的適合的銅催化劑例如碘化銅(I)，在配位基(例如，(+/-)-反式-1,2-環己二胺)存在下，在適合的鹼(例如，磷酸鉀(K₃PO₄))，有或沒有有機鹼(例如三乙胺(TEA))的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

烷)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在80℃和120℃之間變化，特別是100℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(IV)之化合物。在反應流程2中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式3

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-c)的活化酯與具有式(III)之化合物之間的反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。此類條件例如包括例如，包括使用適合的鹼比如Et₃N和使用適合的啟動劑例如DMAP，在適合的溶劑(例如，THF)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型地在60℃和80℃之間變化，特別是70℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(III)之化合物。在反應流程3中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

反應流程3

實驗程式4

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(V)之化合物的一鍋法羰基化反應連同與具有式(III)之適合的化合物的肽型偶合反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。此類條件例如包括使用的一氧化碳和適合的鈀催化劑系統例如乙酸鈀(II)，在配位基(例如，1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf))存在下，在適合的鹼(例如，Et₃N)的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

烷)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在80℃和100℃之間變化，特別是90℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(III)之化合物。在反應流程4中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式5

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-d)的酯(其中R^y係C_1-4烷基)與具有式(III)之化合物之間的反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。此類條件例如包括使用適合的路易士酸(Lewis Acid)(例如三甲基鋁(AlMe₃))或格任亞試劑(Grignard reagent)(像例如異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液或溴化乙基鎂)或適合的鹼(例如雙(三甲矽)醯胺化鋰 )，在適合的溶劑(例如THF)中，在適合的反應條件(像例如處於方便的溫度下，典型的是在0℃和30℃之間變動)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(III)之化合物。在反應流程5中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式6

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-e)之化合物的一步氧化來進行製備特此稱為具有式(I-b1)之化合物的根據式(I)之最終化合物，其中R²係-C(O)R⁵或Het²並且其中R⁵係如此前所定義的除了氫(特此稱為取代基R^2a)。此類條件例如包括使用適合的氧化試劑像例如戴斯-馬丁過碘烷®(Dess-Martin periodinane®)，在適合的溶劑混合物(例如，氟苯和二甲亞碸(DMSO))中，並且在適合的反應條件(像例如，處於便利的溫度下，典型地在80℃和100℃之間變化，特別是85℃)下，持續一段時間以保證反應完成。在反應流程6中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式7

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-b)之化合物與具有式(VI)的適合的醯基氯的醯化來製備根據式(I-b1)之最終化合物(如在實驗程式6中所定義的)。此類條件例如包括使用適合的鹼像例如吡啶，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型地在40℃和60℃之間變化，特別是50℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(VI)之化合物。在反應流程7中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式8

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-b)之化合物與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMFDMA)的甲醯化來製備特此稱為具有式(I-b2)之化合物的根據式(I)的最終化合物，其中R²係-C(O)R⁵並且其中R⁵係氫。在反應流程8中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式9

可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(I-a1)之化合物的脫保護的反應來製備根據式(I-a)之最終化合物。具有式(I-a1)之化合物可以藉由以下獲得：在鹼性介質(例如，羥基胺鹽酸鹽和Et₃N)存在的條件下，在惰性溶劑(例如乙醇/水的混合物)中，在適合的反應條件(例如處在方便的溫度下，典型地在80℃和120℃之間變化，特別是100℃) 下，可以藉由去除保護基(像例如，在具有式(I-a1)之化合物中的二甲基吡咯保護基)，持續一段時間以保證反應完成。在反應流程9中，所有變數係如在式(I)中所定義的並且R^2b包括在如R²及其保護形式範圍內所指明的殘基。

B.中間化合物之製備實驗程式10

可以根據技術人員已知的條件，遵循本領域中已知的程式，像例如具有式(V)之中間化合物的過渡金屬催化的一氧化碳的插入反應來製備根據式(II-a)之中間化合物。此類條件例如包括使用的一氧化碳和適合的鈀催化劑系統例如乙酸鈀(II)，在配位基(例如，dppf)存在下，在適合的鹼(例如，Et₃N)的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

烷和水)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在70℃和90℃之間變化，特別是80℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可替代地，具有式(II-d)之酯可以皂化以給出具有式(II-a)之中間化合物。該反應可以藉由例如以下來進行：在適合的極性熔劑(例如甲醇(MeOH))中，向具有式(II-d)之酯溶液添加氫氧化物例如氫氧化鈉(NaOH)。加熱該反應混合物可增加反應產出。可替代地，具有式(II-f)之腈可以水解以給出具有式(II-a)之中間化合物。該反應可以藉由例如以下來進行：在適合溶劑(例如鹽酸水溶液)中，加熱具有式(II-f)之腈溶液來進行。加熱該反應混合物可增加反應產出。

可以根據技術人員已知的條件，遵循本領域中已知的程式，像例如具有式(V)之中間化合物的過渡金屬催化的一氧化碳的插入反應來製備根據式(II-d)之中間化合物，其中R^y係C_1-4烷基。此類條件例如包括使用的一氧化碳和適合的鈀催化劑系統例如乙酸鈀(II)，在配位基(例如，dppf)存在下，在適合的鹼(例如，Et₃N)的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

烷和乙醇(EtOH))中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在80℃和100℃之間變化，特別是95℃)下，持續一段時間以保證反應完成。

可以遵循本領域中已知的程式，像例如與具有式(V)之中間體的與氰化鋅的鈀催化反應來製備根據式(II-f)之中間化合物。此類條件例如包括具有式(V)之中間化合物與適合的鈀催化劑系統(例如，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II))之Negishi型反應，在一種適合的溶劑(例如，DMF)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型地在130℃和170℃之間變化，特別是150℃)下，持續一段時間以保證反應完成。攪拌和微波輻射可以增加該反應速率。

在反應流程10中，鹵素被定義為Cl、Br或I，R^y係C_1-4烷基，並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

實驗程式11

可以遵循本領域中已知的程式，像例如藉由與具有式(II-f)之中間化合物的酸性水解來製備根據式(II-b)之中間化合物。該反應可以例如藉由以下來進行：在適合溶劑(例如濃硫酸溶液)中，加熱具有式(II-f)之腈溶液。可替代地，可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-a)之化合物與氯化銨(NH₄Cl)之偶合反應來製備具有式(II-b)之中間體。此類條件例如包括適合的偶合劑例如HBTU，在適合的鹼(例如，DIPEA)存在下，在適合的溶劑(例如，DMF)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型地室溫(rt))下，持續一段時間以保證反應完成。在反應流程11中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式12

可以遵循本領域中已知的程式，像例如使用一氧化碳代用品例如苯基甲酸鹽型衍生物，藉由具有式(V)之中間化合物的鈀催化羰基化反應來製備根據式(II-c)之中間化合物。此類條件例如包括使用例如(2,4,6-三氯苯基)甲酸鹽和適合的鈀催化系統例如乙酸鈀(II)，在配位基(例如，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos))存在下，在適合的鹼(例如，Et₃N)的存在下，在適合的溶劑(例如，甲苯)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在60℃和80℃之間變化，特別是70℃)下，持續一段時間以保證反應完成。可以根據據文獻程式合成苯基甲酸鹽型衍生物。在反應流程12中，鹵素被定義為Br或I並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

實驗程式13

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(VII-a)之化合物與具有式(VIII)之適當的芳基/雜芳基鹵(其中X係鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(V)之中間化合物。這樣的條件包括例如使用合適的銅(I)催化劑(例如碘化銅(I))，在配位基(例如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在鹼(例如無機碳酸鹽，像碳酸鈉(Na₂CO₃)或碳酸鉀(K₂CO₃))的存在下，在合適的溶劑(例如甲苯或甲苯與DMF的混合物)中，在合適的反應條件下，例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(VIII)之化合物。

可替代地，根據式(V)之中間化合物可以經由以下來製備：在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地是70℃)，在硝酸鈰(IV)銨的存在下並且在惰性溶劑(例如乙腈)中，具有式(VII-b)之中間體與鹵化劑(例如碘)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成。

在反應流程13中，鹵素被定義為Br或I並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

實驗程式14

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(IX-a)之化合物與具有式(VIII)之適當的芳基/雜芳基鹵(其中X係鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(VII-b)之中間化合物。這樣的條件包括例如使用一種合適的銅(I)催化劑(例如碘化銅(I))，在配位基(例如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在鹼(例如無機碳酸鹽，像Na₂CO₃或K₂CO₃)的存在下，在合適的溶劑(例如甲苯或甲苯與DMF的混合物)中，在合適的反應條件下，例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(VIII)之化合物。

根據式(IX-a)之中間化合物可以藉由以下來製備：可以例如在酸性介質(例如鹽酸)的存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二

烷或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，例如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃-30℃，取決於溶劑系統)，除去在具有式(X-a)之中間體中的保護基團(例如Boc基團(第三-丁氧基羰基))，持續一段時間以保證反應完成，隨後在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與40℃之間變化，特別是從15℃至30℃)用鹼(例如Na₂CO₃、K₂CO₃或NaHCO₃)進行處理，持續一段時間以保證反應完成。

根據式(X-a)之中間化合物(其中R^x係C_1-4烷基並且PG係保護基例如Boc)可以藉由以下來製備：在合適的三芳基膦(例如三苯基膦)或合適的三烷基膦以及合適的二烷基偶氮二羧酸酯試劑(例如二-第三丁基偶氮二羧酸酯或二乙基偶氮二羧酸酯)存在下，在合適的惰性溶劑(例如THF)中，在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與室溫之間變化，如20℃)，具有式(XI-a)之中間化合物與適當的具有式(XII)的醇之間的光延型反應(Mitsunobu type reaction)，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據文獻程式合成具有式(XII)之中間化合物和具有式(IX-a)之中間化合物。

在反應流程14中，R^x係C_1-4烷基，PG係保護基例如Boc並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式15

根據式(VII-a)之中間化合物(其中鹵素係溴或碘)可以藉由以下來製備：例如在酸性介質(例如鹽酸)的存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二

烷或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，例如從15℃至80℃，典型地是80℃或從15℃-30℃，取決於溶劑系統)，除去在具有式(X-b)之中間體中的保護基團(例如Boc基團)，持續一段時間以保證反應完成，隨後在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與40℃之間變化，特別是從15℃至30℃)用鹼(例如Na₂CO₃ 、K₂CO₃或NaHCO₃)進行處理，持續一段時間以保證反應完成。

具有式(X-b)之中間化合物(其中鹵素定義為Br或I，R^x係C_1-4烷基並且PG係保護基例如Boc)可以藉由以下來製備：在合適的三芳基膦(例如三苯基膦)或合適的三烷基膦以及合適的二烷基偶氮二羧酸酯試劑(例如二-第三丁基偶氮二羧酸酯或二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下，在合適的惰性溶劑(例如THF)中，在合適的反應條件下(例如在便利的溫度下，典型地在0℃與室溫之間變化，如20℃)，具有式(XI-b)之中間化合物與適當的具有式(XII)的醇之間的光延型反應(Mitsunobu type reaction)，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據文獻程式合成具有式(XII)之中間化合物。

具有式(IX-b)之中間化合物(其中R^x係C_1-4烷基)可以經由以下來製備：在惰性溶劑(例如DCM)中，在合適的反應條件(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)下，具有式(XI-a)之中間體與鹵化試劑(例如N-碘代琥珀醯亞胺)的鹵化反應，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得具有式(IX-b)之中間化合物(其中R^x係甲基並且鹵素係溴)並且該中間化合物係用於在根據在此描述的通用程式合成(包括大規模)多種具有式(I)的最終化合物中使用的特別佳的材料。可以商業獲得或根據文獻程式合成具有式(XI-a)之中間化合物。

在反應流程15中，鹵素具體係溴或碘，R^x係C_1-4烷基，PG係保護基團(例如像Boc)，並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

反應流程15

實驗程式16

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(XIII)之化合物與具有式(VIII)之適當的芳基/雜芳基鹵(其中X係鹵素，特別是溴或碘)的戈德堡(Goldberg)偶合反應來製備根據式(II-d)之中間化合物。這樣的條件包括例如使用合適的銅(I)催化劑(例如碘化銅(I))，在配位基(例如N,N'-二甲基乙二胺)的存在下，在鹼(例如無機碳酸鹽，像碳酸鈉(Na₂CO₃)或碳酸鉀(K₂CO₃))的存在下，在合適的溶劑(例如甲苯或甲苯與DMF的混合物)中，在合適的反應條件下，例如在便利的溫度下，典型地在100℃與140℃之間變化，特別是110℃，持續一段時間以保證反應完成。可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(VIII)之化合物。

可以根據技術人員已知的條件，遵循本領域中已知的程式，像例如具有式(VII-a)之中間化合物的過渡金屬催化的一氧化碳的插入反應來製備根據式(XIII)之中間化合物。此類條件例如包括使用一氧化碳和適合的鈀催化劑系統，例如，乙酸鈀(II)，在配位基(例如，dppf)存在下，在適合的鹼(例如，Et₃N)的存在下，在適合的溶劑(例如，1,4-二

烷和MeOH或EtOH的混合物)中，在適合的反應條件(例如，處於便利的溫度下，典型的是在70℃和90℃之間變化，特別是80℃)下，持續一段時間以保證反應完成。

在反應流程16中，R^y係C_1-4烷基並且所有其他變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式17

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(II-b)之化合物與N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMFDMA)的反應來製備根據式(II-d)之中間化合物，其中R^y係C_1-4烷基。在反應流程17中，所有變數係如在式(I)中所定義的。

實驗程式18

可以根據技術人員已知的條件，藉由具有式(XIV)之化合物與具有式(VI)的適合的醯基氯的醯化來製備根據式(II-e)之中間化合物，其中R^2a選自由下列所組成之群組：R⁵(除了氫)和Het²。此類條件例如包括使用適合的鹼像例如Et₃N，適合的溶劑像例如DCM。冷卻該反應混合物可增加反應產出。

可以遵循本領域中已知的程式，像例如具有式(II-f)之中間體的還原，例如藉由使用適合的金屬像例如雷氏鎳和適合的溶劑例如在MeOH中的7 M氨溶液的催化加氫來製備根據式(XIV)之中間化合物。

可以商業獲得或根據本領域已知的程式製備具有式(VI)之化合物。在反應流程18中，R^2a選自由下列所組成之群組：R⁵(除了氫)和Het²並且所有其他變數如在式(I)中所定義的。

為了獲得該等化合物的HCl鹽形式，可以使用熟習該項技術者已知的若干程式。在典型的程式中，例如可以將遊離鹼溶解於DIPE或Et₂O中並且隨後，滴加在2-丙醇中的6N HCl溶液、或在Et₂O中的1N HCl溶液。將該混合物典型地攪拌10分鐘，然後可以將該產物濾出。通常將HCl鹽在真空中乾燥。

熟習該項技術者將領會的是在上面描述的過程中，可能需要藉由保護基阻斷中間化合物的官能團。在中間化合物的官能團被保護基阻斷的情況下，在一反應步驟後可以將其脫保護。

藥理學

在本發明中提供的該等化合物係代謝型穀胺酸受體的負性別構調節物(NAM)，具體地它們係mGluR2的負性別構調節物。本發明的該等化合物似乎不結合至該受體的七個跨膜區內的穀胺酸識別位點、正構配位基位點，而是相反結合至別構位點。在穀胺酸的存在下，本發明該等化合物減少mGluR2應答。預期在本發明中提供的該等化合物憑藉其減少此類受體對穀胺酸的應答的能力作用於mGluR2，從而減弱該受體的應答。

如在此所用，術語「治療」旨在是指其中可能存在疾病的進展的減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。

因此，本發明涉及用於作為藥物而使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產藥物之用途。

本發明還涉及用於在治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明的藥物組成物。

本發明還涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症(藉由mGluR2的別構調節物(特別是其負性別構調節物)的神經調節作用影響或協助其治療或預防)的藥物之用途。

本發明還涉及用於在治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物。

而且，本發明涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或根據本發明之藥物組成物用於生產治療、預防、改善、控制哺乳動物(包括人類)與穀胺酸機能障礙有關的其治療或預防藉由mGluR2的負性別構調節物的神經調節作用影響或協助的各種神經障礙和精神障礙或減少其風險的藥物之用途。

具體地說，與穀胺酸機能障礙有關的神經障礙和精神障礙包括一種或多種以下中樞神經系統病症或疾病：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項之群組之精神障礙：精神分裂症(特別是在抗精神病穩定的患者中)、類精神分裂病性疾患、分裂情感性疾患、妄想疾患、短期精神病性疾患、以及物質誘導的精神障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項之群組之物質關聯疾患：酒精依賴、酒精濫用、安非他命依賴、安非他命濫用、咖啡因依賴、咖啡因濫用、大麻依賴、大麻濫用、古柯鹼依賴、古柯鹼濫用、迷幻劑依賴、迷幻劑濫用、尼古丁依賴、尼古丁濫用、類鴉片依賴、類鴉片濫用、苯環己哌啶依賴、以及苯環己哌啶濫用。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項之群組之情感疾患：重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、神經官能性憂鬱障礙、循環性情感疾患、以及物質誘導的情感疾患。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自以下各項的通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙：智力遲鈍、學習障礙、動作技能疾患、溝通障礙、注意力缺失以及破壞性行為障礙(例如注意力缺失/過動疾患(ADHD))。通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的另外的障礙係孤獨性障礙。

具體地說，該中樞神經系統障礙係選自失智的組的認知疾患，特別是阿爾茨海默型的失智、血管性失智、歸因於HIV病的失智、歸因於頭部創傷的失智、歸因於帕金森病的失智、歸因於杭丁頓病的失智、歸因於匹克症的失智、歸因於克-亞二氏症的失智、以及物質誘導的持續性失智。

具體地說，該中樞神經系統障礙係遺忘障礙，例如物質誘導的持續性遺忘障礙。

如在上文已經提及的，術語「治療」未必指示所有症狀的全部消除，但是還可以指代在上面提及的任何障礙中的對症治療。具體地說，可以治療的症狀包括但不限於記憶損傷(特別是在失智中或在重度憂鬱症中)、年齡相關的認知減退、輕度認知損傷、以及抑鬱症狀。

在上面提及的障礙中，治療失智、重度憂鬱症、抑鬱、難治性抑鬱症、注意力缺失/過動疾患以及精神分裂症(特別是在抗精神病穩定的患者中)係特別重要的。

第四版的美國精神病學協會的Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(精神障礙的診斷與統計學手冊)(DSM-IV)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。熟習該項技術者將意識到對於在此描述的神經障礙和精神障礙的可替代的術語表、疾病分類學，以及分類系統係存在的，並且該等隨著醫學和科學的進步而發展。

技術人員將熟悉在此提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學、以及分類系統。例如，「美國精神病學協會：精神障礙的診斷與統計學手冊，第五版，阿靈頓，維吉尼亞州，美國精神病學協會，2013”(DSM-5^TM)利用以下術語，例如憂鬱症，特別是重度憂鬱症、持續性憂鬱症(心境惡劣)、物質-藥物-誘導的憂鬱症；神經認知疾患(NCD)(重度和中度兩者)，特別是歸因於阿茲海默症的神經認知疾患、血管性NCD(例如表現為多發性梗死的血管性NCD)、歸因於HIV感染的NCD、歸因於創傷性腦損傷(TBI)的NCD、歸因於帕金森病的NCD、歸因於杭丁頓病的NCD、額顳性NCD、歸因於朊病毒病的NCD、以及物質/藥物誘導的NCD；神經發展疾患，特別是智力殘疾、特定的學習障礙、神經發育性運動障礙、溝通障礙、以及注意力缺失/過動疾患(ADHD)；物質關聯疾患和成癮疾患，特別是酒精使用障礙、安非他明使用障礙、大麻使用障礙、古柯鹼使用障礙、其他迷幻劑使用障礙、煙草使用障礙、類鴉片使用障礙、以及苯環己哌啶使用障礙；精神分裂症譜系以及其他精神障礙，特別是精神分裂症、類精神分裂病性疾患、分裂情感性疾患、妄想疾患、短期精神病性疾患、物質/藥物誘導的精神障礙；軀體症狀障礙；嗜睡障礙；以及循環性情感疾患(該障礙在DSM-5^TM下落在雙極和相關障礙分類下)。技術人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神經發展疾患包括自閉症譜系障礙(ASD)，根據DSM-5^TM這種障礙涵蓋先前藉由術語早期幼兒自閉症、兒童期自閉症、卡納自閉症(Kanner’s autism)、高功能自閉症、非典型自閉症、未以另外的方式指明的廣泛性發展疾患、兒童期崩解性障礙(childhood disintegrative disorder)、以及亞斯伯格障礙(Asperger’s disorder)而已知的障礙。具體地說，該障礙係自閉症。與ASD相關的指示語包括個體具有遺傳性障礙，例如雷特綜合症(Rett syndrome)或脆性X綜合症的那些。

所以，本發明還涉及用於在上文提及的任何一種疾病的治療中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及用於在治療上文提及的任何一種疾病中使用的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及用於治療或預防(特別是治療)在上文提及的任何一種疾病的根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

本發明還涉及根據通式(I)之化合物、或其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於生產治療或預防在上文提及的任何一種疾病病症的藥物之用途。

可以將本發明的化合物給予哺乳動物、較佳的是人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。

鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供了治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血動物(包括人類)之方法，以及預防溫血動物(包括人類)免於在上文中提及的任何一種疾病之方法。

所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予(即全身性給予或局部給予，較佳的是口服給予)一治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式、或其N-氧化物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是具有式(I)之化合物或其立體異構形式、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

所以，本發明還涉及用於預防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病之方法，該方法包括向一對其有需要的受試者給予一治療有效量的根據本發明之化合物。

熟習該項技術者將意識到本發明的NAM的治療有效量係足以調節mGluR2的活性的量，並且意識到這個量除了別的因素外取決於疾病的類型、處於治療配方中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用於治療在其中mGluR2的調節是有益的疾病(例如在此描述的該等障礙)的治療劑而給予的NAM的量將就事論事地由主治醫師決定。

通常，合適的劑量係導致在治療部位處的NAM的濃度處於0.5nM至200μM並且更常見在5nM至50μM的範圍內的劑量。為了獲得該等治療濃度，對治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更佳的是從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更佳的是從約0.1至約0.5mg/kg體重。實現治療作用所需要的根據本發明的化合物(在此還被稱為活性成分)之量將(當然在-就事論事-的基礎上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病症、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在該等治療方法中，較佳的是在進入之前配製根據本發明之化合物。如下文中所述，適合的藥物配製物藉由已知程式使用熟知並且容易可用的成分來製備。

本發明之化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中組合利用，其中與任一藥物單獨使用相比，該等藥物組合在一起更安全或更有效。此類組合的實例包括本發明的化合物與一種或多種抗精神病藥物、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊、加蘭他敏(galantamine)、毒扁豆鹼以及利凡斯的明(rivastigmine))和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑的此類組合。具體的組合包括本發明之化合物與抗精神病藥組合，或本發明之化合物與美金剛和/或NR2B拮抗劑組合。

藥物組成物

本發明還提供了用於預防或治療在其中mGluR2受體的調節係有益的疾病(例如在此描述的障礙)之組成物。雖然活性成分有可能單獨進行給予，但較佳的是將其以藥物組成物形式呈現。相應地，本發明還涉及一藥物組成物，該藥物組成物包括一藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及作為活性成分的一治療有效量的根據本發明的化合物，特別是根據式(I)之化合物、其N-氧化物、藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學異構形式，更特別是一根據式(I)之化合物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學異構形式。載劑或稀釋劑必須在與組成物的其他成分相容的意義上是「可接受的」並且對其接受者是無害的。

可以將根據本發明之化合物配製成用於給予目的的多種藥物形式，特別是根據式(I)之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物以及立體化學異構形式，更特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受之鹽、其溶劑合物以及立體化學異構形式、或其任何亞組或組合。作為適當的組成物，可以提及通常用於全身性給予藥物的所有組成物。

可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明之藥物組成物，例如使用像在那羅(Gennaro)等人中所描述的那些方法。雷明頓藥學大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，參見尤其是部分8：藥物製劑及其製造(Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture))。為了製備本發明之藥物組成物，將一治療有效量的具體化合物(可選擇地處於鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受之載劑或稀釋劑充分混合而組合，該載劑或稀釋劑取決於給藥所希望的製劑形式可以採用多種形式。令人希望的是該等藥物組成物處於特別適合用於口服給予、局部給予、直腸給予、或經皮給予，藉由腸胃外注射或藉由吸入的單一劑型。例如，在製備處於口服劑型的該等組成物中，可以採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載劑，例如像澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑以及類似物。因為給予容易，所以口服給予是較佳的，並且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在該等情況下明顯採用了固體藥物載劑。對於腸胃外組成物來說，該載劑通常將包括至少占大部分的無菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑。可以製備例如可注射溶液，其中載劑包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以製備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載劑、懸浮劑等。還包括固體形式製劑，該等固體形式製劑旨在使用之前不久被轉化為液體形式製劑。在適合用於經皮給予的組成物中，該載劑可選擇地包括一滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可選擇地與小比例的具有任何性質的適合之添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏劑給予。

為了便於給藥和劑量的均一性，將上述藥物組成物配製成單位劑型係特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位元劑量的物理離散單位元，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載劑相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。

既然根據本發明之化合物係可口服給予的化合物，那麼包括用於口服給予的輔助化合物的藥物組成物係尤其有利的。

為了增強具有式(I)之化合物在藥物組成物中的可溶性和/或穩定性，有利的是採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑(諸如醇類)也可以改進在藥物組成物中根據本發明的化合物之可溶性和/或穩定性。

如熟習該項技術者所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決於所治療的受試者的應答和/或取決於開處本發明的化合物的醫生的評估而減少或增加。

取決於給予模式，該藥物組成物將包括按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更佳的是按重量計從50%至99.9%的藥學上可接受之載劑，所有的百分數都基於該組成物的總重量。

可以與載劑物質組合以生產單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類、以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，適合本發明的該等化合物的單位劑量可以，例如，較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量在1mg至約500 mg之間。更佳的單位劑量在1mg至約300mg之間。甚至更佳的單位劑量在1mg至約100mg之間。此類單位劑量可以一天給予超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1或2次，使得對於70kg成人而言，每次給予的總劑量範圍在每kg受試者體重0.001至約15mg。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月份，並且在一些情況中，持續多年。然而，如熟習該項技術者充分理解的，將理解的是，針對任何具體患者的特定劑量水準取決於多種因素，包括所採用的特定化合物之活性；正在被治療的個體之年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時間及途徑；排泄率；先前已經給予的其他藥物；以及經歷治療的具體疾病的嚴重性。

典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放(time-release)效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由經滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。

如熟習該項技術者將理解的，在一些情況下可能有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫生結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節、或終止治療。

如已經提及的，本發明還涉及藥物組成物，該藥物組成物包括根據本發明的化合物以及一種或多種用於作為藥物而使用或用於在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中使用的其他藥物。還想到了這樣的一種組成物用於生產藥物之用途以及這樣的一種組成物用於生產治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險的藥物之用途。本發明還涉及根據本發明之化合物和選自以下各項之群組之另外的藥物之組合：抗精神病藥；NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine))；NR2B拮抗劑；乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、毒扁豆鹼(physostigmine)以及利凡斯的明(rivastigmine))和/或抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑。具體地說，本發明還涉及根據本發明之化合物和一種或多種抗精神病藥之組合，或涉及根據本發明之化合物和美金剛和/或NR2B拮抗劑之組合。本發明還涉及用於作為藥物而使用的這樣的一種組合。本發明還涉及一種產品，該產品包括(a)根據本發明之化合物、其N-氧化物、其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，特別是其藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，以及(b)選自以下各項的另外的組分：抗精神病藥、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)、NR2B拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑和/或一種或多種抗抑鬱神經遞質再攝取抑制劑，作為用於在治療或預防哺乳動物(包括人)的其治療或預防藉由mGluR2別構調節物(特別是負性mGluR2別構調節物)的神經調節作用影響或協助的病症中同時、分開或順序使用的組合製劑。更具體地說，該另外的組分(b)選自一種或多種抗精神病藥或美金剛和/或一NR2B拮抗劑。這樣的一種組合或產品的不同藥物可以與藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起組合在單個製劑中，或它們可以與藥學上可接受之載劑或稀釋劑一起各自存在於單獨的製劑中。

以下實例旨在說明但並非限制本發明之範圍。

化學

用於製備本發明的化合物的一些方法展示於以下實例中。除非另外指出，否則所有起始物質都從商業供應商獲得並且不經進一步純化即使用。

下文中，「BEH」意指橋接乙基矽氧烷/二氧化矽雜化體；「Boc」或「BOC」意指第三-丁氧基羰基；「CI」意指化學電離；「CSH」意指帶電表面雜化體；「DAD」意指二極體陣列檢測器；「THF」意指四氫呋喃；「Et₃N」意指三乙胺；「DIPE」意指二異丙基醚；「DMAP」意指4-(二甲胺基)吡啶，「DMF」意指N,N-二甲基甲醯胺；「dppf」意指1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；「Et₂O」意指二乙醚；「EtOAc」意指乙酸乙酯；「EDCI.HCl」意指N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；「DCM」意指二氯甲烷；「DMSO」意指二甲基亞碸；「DIPEA」意指二異丙基乙胺；「L」意指升；「LRMS」意指低解析度質譜分析/質譜；「HATU」意指2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；「HBTU」意指O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；「HPLC」意指高效液相層析法；「HRMS」意指高解析度質譜分析/質譜；「mL」或「ml」意指毫升；「NH₄Ac」意指乙酸銨；「EtOH」意指乙醇；「ES」意指電灑；「iPrOH」意指異丙醇；「iPrNH₂」意指異丙胺；「MeOH」意指甲醇；「MSD」意指質量選擇檢測器；「PyBOP®」意指(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基六氟磷酸鏻係一種Merck KGaA的註冊商標；「Xantphos」意指4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃；「Pd₂(dba)₃」意指三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；「eq」意指當量；「RP」意指反相；「rt」或「RT」意指室溫；「M.p.」意指熔點；「min」意指分鐘；「h」意指小時；「s」意指秒；「TOF」意指飛行時間；「QTOF」意指四極-飛行時間；「sat.」意指飽和的；「SFC」意指超臨界流體層析法；「sol.」意指溶液；「SQD」意指單四極檢測器；「UPLC」意指超高效液相層析法。

微波輔助的反應係在單模式反應器Initiator^TM Sixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))中或在多模式反應器MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone)))中進行的。

使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱層析，細微性60Å，篩目=230-400(默克公司)。使用來自不同銷售商的易連接柱，在不規則凝膠(正向一次性使用的快速管柱)上，在不同的快速系統上，進行自動快速管柱層析法。

核磁共振(NMR)：對於許多化合物來說，將¹H NMR光譜用標準脈衝序列在Bruker Avance III、在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500光譜儀上進行記錄，分別在400MHz和500MHz處進行操作。化學位移(δ)以來自用作內標的四甲基矽烷(TMS)的低場的百萬分率(ppm)報導。

已經將化合物的立體化學組態指定為「R」或「S」，對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學組態指定為「^*R」或「^*S」。

中間化合物之合成 中間體1(I-1) 1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-1)

向在EtOH(20mL)中的1-H-吡唑-3-甲酸(1.93g，17.22mmol)的溶液中添加硫酸(10mL，187.6mmol)。將該混合物在90℃攪拌15h，然後允許將其冷卻至室溫並且在真空中蒸發溶劑。將該殘餘物傾倒進水中並且用K₂CO₃鹼化該溶液並且用EtOAc進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-1(2.28g，93%純度，94%)，將其用於下麵的步驟而無需進一步純化。

中間體2(I-2) 4-碘-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2)

將中間體I-1(100g，0.68mol)、N-碘代琥珀醯亞胺(213.5g，0.95mol)溶解於DCM(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌24h。用Na₂S₂O₃的飽和溶液和Na₂CO₃的飽和溶液處理該混合物並用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈白色固體的中間化合物I-2(160g，85%)。

中間體3(I-3) N-[(2R)-2-羥丙基]胺基甲酸第三丁酯(I-3)

在0℃下，在氮下，向在DCM(50mL)中的(R)-(-)-1-胺基-2-丙醇的攪拌溶液中添加在DCM(50mL)中的二碳酸二第三丁酯(58.1g，266.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用冷水稀釋並且用DCM進行萃取。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-3(47g，定量的)。將該產物不進行進一步純化而用於下一步驟中。

中間體4(I-4) N-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)胺基甲酸第三丁酯(I-4)

遵循針對I-3描述的類似途徑合成中間體I-4。從1-胺基-3-甲氧基-2-丙醇(2.3g，21.9mmol)起始，並且引入一個純化步驟(快速管柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至5/95))，獲得I-4(3.1g，69%)。

中間體5(I-5) 2-[(1S)-2-(第三-丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]-4-碘-吡唑-3-甲酸乙酯(I-5)

在氮下，向在THF(56mL)中的中間體I-2(3g，11.28mmol)、中間體I-3(4.44g，22.55mmol)以及三苯基膦(5.32g，20.3mmol)的攪拌溶液中添加二第三丁基偶氮二羧酸酯(4.67g，20.3mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5h。在真空中蒸發該溶劑並且與DIPE研磨該粗產物。將該固體過濾並且在真空中蒸發濾液。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以給出呈無色油狀物的中間化合物I-5(4.9g，91%純度，93%)。

中間體6(I-6) 2-[(1S)-2-(第三-丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸乙酯(I-6)

遵循針對中間體I-5描述的類似途徑合成中間化合物I-6。起始於中間體I-1(25.82g，184.25mmol)和中間體I-3(47.16g，239.5mmol)，獲得呈黃色油狀物的中間化合物I-6(123g，定量的)，將其用於下麵的步驟而無需進一步純化。

中間體7(I-7) 2-[(1S)-2-胺基-1-甲基-乙基]-4-碘-吡唑-3-甲酸乙酯。鹽酸鹽(I-7)

向在乙腈(20mL)中的中間體I-5(4.2g，9.63mmol)溶液中添加在1,4-二

烷(10mL，40mmol)中的4M HCl溶液。在80℃下將混合物攪拌2h。在真空中蒸發溶劑，以產生中間化合物I-7(3.5g，97%)。

中間體8(I-8) 2-[(1S)-2-胺基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸乙酯。鹽酸鹽(I-8)

遵循針對中間體I-7描述的類似途徑合成中間化合物I-8。起始於中間體I-6(54.79g，184.25mmol)和在1,4-二

烷(415mL，1.66mol)中的4M HCl溶液，獲得呈白色固體的中間化合物I-8(32.5g，82%純度，75%)，將其用於下麵的步驟而無需進一步純化。

中間體9(I-9) (7S)-3-碘-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-9)

將作為HCl鹽的中間體I-7(180g，350.4mmol)溶解於NaHCO₃的飽和溶液(2L)中。將該混合物在室溫下攪拌12h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。然後用第三丁基甲基醚洗滌該殘餘物，以產生中間化合物I-9(92g，90%)。

中間體10(I-10) (7S)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-10)

遵循針對中間體I-9描述的類似途徑合成中間化合物I-10。起始於中間體I-8(32.5g，139.1mmol)，獲得呈固體的中間化合物I-10(14.8g，70%)。

中間體11(I-11) 2-[1-[(第三-丁氧基羰基胺基)甲基]-2-甲氧基-乙基]吡唑-3-甲酸乙酯(I-11)

在氮氣下，在0℃下，向在THF(80mL)中的I-1(1.78g，12.671mmol)、中間體I-4(3.12g，15.21mmol)以及三苯基膦(8.31g，31.68mmol)的攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二第三丁酯(7.30g，31.68mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。蒸發該溶劑並且用DIPE處理剩餘物，過濾該固體並且在真空中蒸發濾液。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間化合物I-11(4g，96%)。

中間體12(I-12) 2-[1-(胺基甲基)-2-甲氧基-乙基]吡唑-3-甲酸乙酯(I-12)

向在MeCN(55.3mL)中的I-11(4g，12.22mmol)的溶液中添加HCl (4M，在二

烷中，15.3mL，61.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在真空中蒸發混合物，以給出中間化合物I-12(2.77g)，其按照這樣不經進一步純化使用。

中間體13(I-13) 7-(甲氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-13)

向在MeOH(14.205mL)中的中間體I-12(2.77g，12.189mmol)的溶液中添加NaHCO₃(飽和水性溶液，40mL)。將混合物在室溫下攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用DCM、EtOAc以及THF/EtOAc 1：1進行萃取。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以給出中間化合物I-13(1.92g)，其按照這樣不經進一步純化使用。

中間體14(I-14) 4-溴-2-(甲氧基甲基)-1-(三氟甲基)苯(I-14)

在0℃下，向在THF(30.6mL)中的5-溴-2-(三氟甲基)-苯甲醇(1.96g，7.666mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%分散體，368mg，9.20mmol)並且將該混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後，添加碘甲烷(573μL，9.2 2799mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌1h。然後，添加另外的碘甲烷(95μL，1.5mmol)並且將該混合物攪拌2h。用水淬滅該混合物並且用EtOAc進行萃取。分離有機層，用NaCl飽和溶液進行洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並且在真空中濃縮，以產出中間化合物I-14(2.06g)，其按照這樣不經進一步純化使用。

中間體15(I-15) (7S)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-15)

將在甲苯(150mL)中的中間體I-14(5g，33.01mmol)、碘化銅(I)(3.78g，19.85mmol)以及K₂CO₃(9.14g，66.15mmol)的混合物以氮沖洗幾分鐘。然後添加4-溴苯并三氟化物(9.3mL，66.1mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(2.1mL，19.8mmol)。在氮下，將該混合物在室溫下攪拌10min並且然後在100℃下攪拌16h。然後，添加DMF(20mL)並且將該混合物在100℃下攪拌8h。然後，添加水、氨的濃縮溶液和DCM。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈淡黃色油狀物的中間化合物I-15(9.6g，98%)。

在與針對中間體I-15所描述程式類似的程式中，合成以下中間體：

中間體33(I-33) 6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-胺(I-33)

向在1,4-二

烷(30mL)中的3-胺基-2,6-二氯吡啶(3g，18.4mmol)的攪拌溶液中添加甲醇鈉(25wt.%在MeOH中，3.7mL，64.8mmol)。在微波輻射下，將該混合物在140℃下攪拌20min。將該混合物用NH₄Cl飽和溶液和水進行處理並且攪拌30min。然後將該混合物用Et₂O萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈棕色固體的中間化合物I-33(3.09g，定量)，將其用於下麵的步驟而無需進一步純化。

中間體34(I-34) 6-氯-3-碘-2-甲氧基-吡啶(I-34)

在0℃下，向在MeCN(600mL)中的碘化銅(I)(7.86g，41.3mmol)和亞硝酸第三丁酯(48mL，41.3mmol)的懸浮液中，緩慢添加在MeCN(600mL)中的中間體I-33持續5min。將該混合物在0℃下攪拌1h。然後將其在65℃下攪拌1h。經矽藻土過濾該粗產物。用水稀釋該混合物並且用Et₂O進行萃取。將該有機相分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈棕色油狀物的中間化合物I-34(7.96g，71%)，將其用於接下來的步驟而無需任何進一步純化。

中間體35(I-35) 6-氯-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(I-35)

向在DMF(60mL)中的中間體I-34(7.96g，29.53mmol)和氟磺醯基二氟乙酸甲酯(8.6mL，67.9mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(8.44g，44.3mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。通過矽藻土過濾粗產物。將該混合物用Et₂O進行稀釋並且用NH₄Cl的飽和溶液進行洗滌。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並小心地在真空中蒸發溶劑(無需加熱)，以產出中間化合物I-35(8.92mg，55%純，78%)。

中間體36(I-36) (7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-36)

在密封試管中並且在氮氣下，向在1,4-二

烷(140mL)中的中間體I-10(5.74g，37.98mmol)、中間體I-35(14.88g，37.98mmol)、Xantphos(4.40g，7.60mmol)、Cs₂CO₃(24.75g，75.958mmol)的攪拌懸浮液中添加Pd(PPh₃)₄(4.39g，3.798mmol)。將該混合物在100℃下攪拌16h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中蒸發有機層。藉由快速管柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至50/50)純化該粗產物。將所希望的級分進行收集，在真空中進行濃縮。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化該所獲得的產物。將所希望的級分進行收集，在真空中進行濃縮，以產生呈棕色油狀物的中間化合物I-36(5.52g，44%)，該化合物當在室溫下靜置時固化。

中間體37(I-37) (7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-37)

在0℃下，在氮氣下，向在DCM(30mL)中的中間體I-28(1.71g，5.26mmol)的攪拌溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基-三氟化硫(4.85mL，26.33mmol)。允許將該混合物加溫至室溫並且在室溫下攪拌17h。然後將其用NaHCO₃飽和溶液在0℃下處理並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-37(1.1mg，64%)，該化合物當在室溫下靜置時固化。

中間體38(I-38) 3-碘-7S-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-38)

向在MeCN(350mL)中的中間體I-15(19.2g，65.0mmol)和硝酸鈰(IV)銨(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。將該混合物在70℃下攪拌1h。然後，用EtOAc稀釋該混合物並且用Na₂S₂O₃的飽和溶液和鹽水進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。用DIPE沈澱該殘餘物並且然後藉由短柱層析(二氧化矽，DCM)、然後藉由快速管柱層析(二氧化矽；在庚烷中的DCM，50/50至100/0)進行純化。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以產生呈固體的中間化合物I-38(24.8g，90%)。

在與針對中間體I-38所描述程式類似的程式中，合成以下中間體：

中間體56(I-56) (7S)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲酸乙酯(I-56)

在CO氣氛(6atm)下，在95℃下，向在EtOH(30mL)和1,4-二

烷(30mL)中的中間體I-9(8g，28.87mmol)、Pd(OAc)₂(129mg，0.577mmol)和dppf(640mg，1.155mmol)的混合物中添加Et₃N(12mL，86.62mmol)持續18h。用飽和NaHCO₃稀釋該混合物並且添加EtOAc。用EtOAc和DCM/MeOH 9/1萃取水相。將合併的有機物乾燥(MgSO₄)，過濾並蒸發。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，5/100至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈米黃色固體的中間化合物I-56(5g，74%)。

中間體56’(I-56’)

從I-9起始並且使用Pd(dppf)Cl₂作為催化劑以及DMF作為溶劑，遵循與針對中間體I-56所描述程式類似的程式中合成中間體56’。在反應發生後，通過矽藻土過濾該反應混合物，濃縮溶劑並且藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在石油醚中1/10至1/0)純化粗產物。

中間體65(I-65) (7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲腈(I-65)

在150℃下，將在DMF(14.7mL)中的中間體I-35(1.6g，3.80mmol)、氰化鋅(579mg，4.94mmol)以及PdCl₂(dppf)(139mg，0.19mmol)的混合物攪拌16h。通過矽藻土襯墊過濾粗產物並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；DCM)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發，以給出中間化合物I-65(1.21g，99%)。

還可遵循與針對中間體I-65所描述程式類似的程式，合成以下中間體：

中間體69(I-69) (7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺 (I-69)

程式A)：在室溫下將中間體I-65(468mg，1.461mmol)在濃硫酸(2.3mL)中的混合物攪拌18h。將混合物傾倒在冰上並且然後將其用NH₄OH水溶液小心地鹼化。將該混合物用EtOAc進行萃取。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑，以產出呈白色固體的中間化合物I-69(488mg，99%)。

程式B)：向在DMF(5mL)中的中間體I-74(170mg，0.501mmol)、NH₄Cl(53mg，1.002mmol)以及DIPEA(0.248mL，1.503mmol)的攪拌溶液中分部分地添加HBTU(285mg，0.752mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3天。將混合物傾倒進NaHCO₃飽和溶液中並用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO₄)，過濾並在真空中蒸發。藉由反相從75% H₂O(25mM NH₄HCO₃)-25% MeCN-MeOH至0% H₂O(25mM NH₄HCO₃)-100% MeCN-MeOH來純化粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。將該粗產物與DIPE研磨，以產生呈白色固體的中間化合物I-69(145mg，86%)。

中間體70(I-70) (7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲酸甲酯(I-70)

程式A)：在CO氣氛(6atm)下，在95℃下，將在MeOH(15mL)和1,4-二

烷(15mL)中的中間體I-38(1.5g，3.56mmol)、Pd(OAc)₂(16mg，0.071mmol)、dppf(78mg，0.142mmol)和Et₃N(1.48mL，10.68mmol)的混合物攪拌18h。用NaHCO₃飽和溶液稀釋該混合物並且添加EtOAc。再次萃取水相。將合併的有機層用水(x2)、鹽水(x2)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並且在真空中進行蒸發。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈米黃色固體的中間化合物I-70(1.23g，95%)。

程式B)：在室溫下，向在MeOH(9.3mL)中的中間體I-69(780mg，2.31mmol)的溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.92mL，6.92mmol)。將該混合物在45℃下攪拌24h。將該混合物用飽和水性NaHCO₄稀釋並且用DCM進行萃取。將該有機層乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮，以產出呈白色固體的中間體I-70(795mg，97%)。

還可遵循與針對中間體I-70所描述的程式A)類似的程式，合成以下中間體：

中間體74(I-74) (7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲酸(I-74)

程式A)：向在MeOH(5mL)中的中間體I-70(500mg，1.415mmol)的混合物中添加NaOH(2M在水中，0.743mL，1.486mmol)。將混合物在50℃下攪拌4h。然後在0℃下添加HCl(1N)至pH=4-5。將該混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌。然後將有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並且在真空中蒸發溶劑，以產出呈米黃色的固體的中間化合物I-74(500mg)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。

還可遵循與針對中間體I-74所描述的程式A)類似的程式，合成以下中間體：

程式B)：在室溫下，向在1,4-二

烷(1mL)和水(0.1mL)中的中間體I-70(25mg，0.071mmol)的攪拌混合物添加LiOH(2mg，0.078mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24h並且在真空中濃縮溶劑，以產生中間化合物I-74(23mg，74%)，其按照這樣不經進一步純化使用。

程式C)：將在HCl(3.9mL，37%在水中)的中間體I-65(1.99g，6.213mmol)的攪拌溶液在110℃下攪拌18h。然後，添加HCl(3.9mL，37%在水中)並且將該混合物在110℃下攪拌16h。然後允許將該混合物達到室溫並且然後在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解在水中，並且用DCM萃取。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑，以給出呈奶油狀固體的中間化合物I-74(2g，95%)。

中間體75(I-75) (7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并 [1,5-a]吡

-3-甲酸I-75

程式D)：向在1,4-二

烷(30mL)中的中間體I-52(170mg，0.375mmol)、Pd(OAc)₂(2mg，0.008mmol)、dppf(9mg，0.016mmol)、3-胺基吡啶(35mg，0.375mmol)的混合物中添加Et₃N(0.174mL，1.257mmol)，在CO氣氛(6atm)下，將該混合物在90℃下攪拌18h。過濾該混合物，並且在真空中濃縮。藉由快速管柱層析(二氧化矽；DCM/MeOH 9：1在DCM中5/95至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮，以產生中間化合物I-75(160mg，85%純，98%)。

還可遵循與針對於中間體I-74和I-75的程式類似的如所指示的程式A)-D)，合成以下化合物：

中間體86(I-86) (7S)-3-(胺基甲基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-4-酮(I-86)

在H-cube®反應器中(拉尼鎳短柱，1mL/min，80℃，充滿H₂，2個循環)氫化在MeOH(26.4mL)中的7M NH₃中的中間體I-65(440mg，1.374mmol的)溶液。在真空中濃縮溶劑，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-86(460mg，98%)。

中間體87(I-87) (2,4,6-三氯苯基)(7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲酸酯(I-87)

將在1,4-二

烷(4.8mL)中的中間體I-38(800mg，1.90mmol)、 Pd(OAc)₂(13mg，0.057mmol)、Xantphos(66mg，0.114mmol)和Et₃N(0.528mL，3.80mmol)的混合物脫氣5min並且然後將其在氮氣下在70℃下攪拌5min。然後使用注射泵經4h，添加在脫氣的甲苯(7.2mL)中的2,4,6-三氯甲酸苯酯(如在有機化學通訊(Org.Lett.)2014，5370-5373中所述的製備)(728mg，3.230mmol)的溶液。通過過濾器過濾粗產物並且在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；DCM)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發，以給出殘餘物，該殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C₁₈ XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的54% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，46% MeCN至在水中的64% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，36% MeCN)純化，以產生中間化合物I-87(390mg，80%純，31%)。

還可遵循與針對中間體I-87所描述程式類似的程式，合成以下中間體：

中間體89(I-89) (7S)-N-[[6-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-3-吡啶]甲基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(I-89)

向在DMF(3mL)中的中間體I-74(60mg，0.177)、6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-吡啶甲胺(CAS：1531539-96-4，43mg，0.212mmol)和DIPEA(87.8μL，0.531mmol)的攪拌溶液中分部分地添加HBTU(0.101g，0.266mmol)。將該混合物在室溫下攪拌兩天。用飽和的NaHCO₃水性溶液稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。然後將該有機層分離，乾燥(MgSO₄)，過濾並在真空中蒸發。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，5/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑，以產生呈無色油狀物的中間化合物I-89(75mg，80%)。

中間體90(I-90) N-[[(7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-基]甲基]環丁烷甲醯胺(I-90)

向在DCM(2.1mL)中的中間體I-86(240mg，0.555mmol)、PyBOP®(289mg，0.555mmol)和Et₃N(116μL，0.832mmol)的溶液中添加環丁烷甲酸(56mg，0.555mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。然後用水稀釋該混合物並且用DCM進行萃取。將有機層乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速管柱層析(二氧化矽；7N NH₃在MeOH/DCM中0/100至3/97 )純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的67% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，33% MeCN至在水中的50% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，50% MeCN)進一步純化該殘餘物，以產生中間化合物I-90(145mg，64%)。

中間體91(I-91) N-[[(7S)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-基]甲基]乙醯胺(I-91)

在氮氣下，在-78℃下，向在DCM(5mL)中的中間體I-86(0.24g，0.74mmol)和Et₃N(103μL，0.74mmol)的攪拌溶液中添加乙醯氯(52μL，0.74mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌1h並且然後藉由添加飽和水性Na₂CO₃進行淬滅。允許將混合物達到室溫並且將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至8/92)純化該粗產物，以產生中間化合物I-91(230mg，76%純，64%)。

藉由RP HPLC(固定相：C18 Sunfire 19 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的80% 0.1% HCOOH溶液，20% MeCN至在水中的0% 0.1% HCOOH溶液，100% MeCN)純化樣品並且將殘餘物溶解於DCM中並且用水性NaHCO₃進行洗滌。將該有機層乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑，以產出呈無色油狀物的中間化合物I-91(20mg)。

中間體92(I-92)

在-78℃(保持溫度<-65℃)下，向在THF(97mL)中的(5-氟-3-吡啶基)-胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(CAS：342603-20-7，2.82g，13.28mmol)裡滴加丁基鋰(2.5M在己烷中，13.3mL，33.21mmol)。將所產生的混合物加溫至-30℃並且在此溫度下攪拌2h。將該溶液冷卻至-78℃並且滴加碘甲烷(3.3mL，53.15mmol)(保持溫度<-70℃)。所得到的溶液在-78℃下攪拌1.5h並且藉由添加水(5mL)進行淬滅。用EtOAc和水稀釋該混合物。將有機相分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈淡黃色油狀物的中間化合物I-92(2.67g，89%)。

中間體93(I-93)

向在DCM(42mL)中的中間體I-92(2.67g，11.81mmol)的攪拌溶液中添加三氟乙酸(4.54mL，59.00mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。在真空中濃縮該溶劑。將該殘餘物溶解於DCM中並且用Na₂CO₃飽和溶液進行洗滌。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑，以產出呈淡棕色固體的中間化合物I-93(1.07g，72%)。將水相用DCM/EtOH進一步萃取(9/1)。將該有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑，以產出呈棕色油狀物的中間化合物I-93(460mg，83%純，25%)。

還可遵循與針對化合物I-93所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

最終化合物之製備 實例1(E-1) (7S)-7-甲基-4-氧-N-(3-吡啶基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號1)

向在乾DCM(10mL)中的中間體I-74(130mg，0.383mmol)、3-胺基吡啶(36mg，0.383mmol)添加DMAP(70mg，0.575mmol)。添加分子篩粉(1g，4Å，活化的)並且將混合物在室溫下攪拌1h。分部分添加EDCI.HCl(110mg，0.575mmol)並且將該混合物在室溫下攪拌24h。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用10%的水性NH₄Cl溶液洗滌濾液兩次。將有機層合併、乾燥(MgSO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；DCM/MeOH 20：1在DCM中5/95至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。將該固體與DIPE研磨，以產出呈白色固體的化合物編號1的最終化合物(141mg，87%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.79(d,J=6.6Hz,3 H)4.06(dd,J=12.9,7.3Hz,1 H)4.35(dd,J=12.8,4.3Hz,1 H)4.79-4.96(m,1 H)7.27-7.35(m,1 H)7.57(d,J=8.4Hz,2 H)7.82(d,J=8.4Hz,2 H)8.23-8.41(m,2 H)8.37(s,1 H)8.85(br.s.,1 H)12.10(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-1所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

(‡)可替代地根據與在E-8中所描述的方法類似的方法，製備化合物編號36、41和47的化合物，分別從I-59’，I-64’和I-58’起始；(**)可替代地根據以下描述的方法(不同的純化反相溶劑系統)製備化合物編號20、化合物編號21、化合物編號25、化合物編號26、化合物編號35、化合物編號36、化合物編號41、化合物編號46、化合物編號47、化合物編號52、化合物編號54的化合物，這得到所希望的化合物以及對應的羧酸種類：

實例1a(E-1a)

向在1,4-二

烷(30mL)中的中間體I-40(237mg，0.544mmol)、Pd(OAc)₂(2mg，0.011mmol)、dppf(12mg，0.022mmol)、3-胺基吡啶(77mg，0.818mmol)的混合物中添加Et₃N(0.227mL，1.635mmol)，在CO氣氛(6atm)下，在90℃下攪拌18h。將該混合物進行過濾，並且在真空中濃縮溶劑。藉由反相從75% H₂O(0.1% TFA)-25% MeCN 38% H2O(0.1% TFA)-62% MeCN來純化粗產物。將產物中和、濃縮並且用EtOAc萃取，以產生化合物編號36的最終化合物(25mg，11%)；將中間化合物I-77(149mg，74%)使用在後續步驟中無需進一步純化。

還可遵循與針對於化合物編號36的化合物與中間體I-77(E-1a)所描述程式類似的程式，合成以下化合物和中間體：

實例2(E-2) (7S)-N-(6-氟-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號55)

在室溫下，在氮氣下，向在THF(6.7mL)中的中間體I-87(200mg，0.385mmol)、5-胺基-2-氟吡啶(86mg，0.771mmol)和Et₃N(161μL，1.156mmol)的攪拌混合物中添加DMAP(2mg，0.019mmol)。將該混合物在70℃下攪拌18h。在真空中濃縮該溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；在MeOH中的7N氨溶液，在DCM中，0/100至3/97)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的54% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，46% MeCN至在水中的64% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9溶液，36% MeCN)純化該產物，以產生化合物編號55的最終化合物(75mg，45%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.77(d,J=6.7Hz,3 H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1 H)4.33(dd,J=12.8,4.3Hz,1 H)4.85(quind,J=6.7,4.5Hz,1 H)6.89(dd,J=8.8,3.2Hz,1 H)7.55(d,J=8.3Hz,2 H)7.80(d,J=8.6Hz,2 H)8.28(ddd,J=8.9,7.1,2.8Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.45(dd,J=2.3,1.2Hz,1 H)12.08(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-2所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例3(E-3) (7S)-7-甲基-4-氧-N-苯基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號57)

向在DMF(3mL)中的中間體I-74(150mg，0.442mmol)、苯胺(48μL，0.53mmol)以及DIPEA(219μL，1.326mmol)的攪拌溶液中分部分地添加HBTU(251mg，0.663mmol)。將混合物在室溫下攪拌16h。用NaHCO₃的飽和溶液稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。然後將有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由反相從50%[25mM NH₄HCO₃ pH=8]-50%[MeCN：MeOH 1：1]至0%[25mM NH₄HCO₃ pH=8]-100%[MeCN：MeOH 1：1]純化粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。將該產物與DIPE研磨，以產生呈白色固體的化合物編號57的最終化合物(115mg，62%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3 H)4.02(dd,J=12.9,7.3Hz,1 H)4.32(dd,J=12.9,4.3Hz,1 H)4.76-4.92(m,1 H)7.03-7.13(m,1 H)7.31(t,J=7.9Hz,2 H)7.55(d,J=8.2Hz,2 H)7.73(d,J=7.6Hz,2 H)7.79(d,J=8.4Hz,2 H)8.35(s,1 H)11.86(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-3所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例4(E-4) (7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-N-苯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號83)

將在DMF(1.5mL)中的中間體I-79(100mg，0.297mmol)、苯胺(30μL，0.327mmol)、HATU(147mg，0.386mmol)和DIPEA(119μL，0.683mmol)混合物在80℃下攪拌16小時。將該混合物稀釋於DCM中並且用NaHCO₃飽和溶液洗滌。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。將該粗產物與MeOH研磨，以產生呈淡黃色固體的化合物編號83的最終化合物(75mg，61%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.73(d,J=6.7Hz,3 H)4.03(s,3 H)4.34(dd,J=13.6,7.2Hz,1 H)4.56(dd,J=13.6,4.2Hz,1 H)4.79(quind,J=6.7,6.7,6.7,6.7,4.3Hz,1 H)7.05-7.15(m,1 H)7.29-7.40(m,2 H)7.61(d,J=8.1Hz,1 H)7.74-7.77(m,2 H)7.77(d,J=8.3Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.91(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-4所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例5(E-5) (7S)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-N-(2-甲基-4-吡啶基)-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號84)

向中間體I-49(290mg，0.693mmol)、Pd(OAc)₂(3mg，0.013mmol)、dppf(14mg，0.026mmol)的混合物中添加Et₃N(275μL，1.983mmol)；在CO氣氛(6atm)下，將在1,4-二

烷(30mL)中的4-胺基-2-甲基吡啶(71mg，0.661mmol)在90℃下攪拌18h。用NaHCO₃的飽和溶液稀釋該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至90/10)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。與戊烷研磨該產物以產出化合物編號84的最終化合物(135mg，45%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.76(d,J=6.5Hz,3 H)2.53(s,3 H)3.99(dd,J=12.9,7.6Hz,1 H)4.26(dd,J=12.9,4.3Hz,1 H)4.75-4.90(m,1 H)6.63(t,J=72.7Hz,1 H)7.22-7.29(m,1 H)7.33(s,1 H)7.47(d,J=5.6Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.61(d,J=8.7Hz,1 H)8.32(s,1 H)8.36(d,J=5.6Hz,1 H)12.08(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-5所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例6(E-6) (7S)-5-(3,4-二氯苯基)-N-(5-氟-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號98)

在密封試管中並且在氮氣下，向在THF(6mL)中的化合物編號76的化合物(150mg，0.442mmol)、Xantphos(26mg，0.044mmol)、K₃PO₄(281mg，1.326mmol)的攪拌混合物中添加Pd₂(dba)₃(24mg，0.026mmol)和2-溴-5-氟吡啶(78mg，0.442mmol)。將該混合物在90℃下攪拌4h。用NaHCO₃的飽和溶液處理該混合物並且用EtOAc進行萃取。將有機相分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至50/50)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在與DIPE研磨後，在真空中濃縮溶劑，以產生呈奶油狀固體的化合物編號98的最終化合物(178mg，93%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.75(d,J=6.7Hz,3 H)3.97(dd,J=12.9,7.4Hz,1 H)4.26(dd,J=12.8,4.3Hz,1 H) 4.82(quind,J=6.7,4.4Hz,1 H)7.26(dd,J=8.6,2.5Hz,1 H)7.43(ddd,J=9.1,7.8,3.0Hz,1 H)7.51(d,J=2.5Hz,1 H)7.55(d,J=8.6Hz,1 H)8.19(d,J=3.0Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.38(dd,J=9.2,3.9Hz,1 H)12.39(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-6所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例7(E-7)(7S)-N-(3-甲氧基苯基)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號119)

在0℃，於氮氣氣氛下，向在THF(2.5mL)中的m-茴香胺(66μL，0.585mmol)的攪拌溶液中添加三甲基鋁(2M在庚烷中，293μL，0.585mmol)。在0℃下，向這種溶液添加在THF(2mL)中的中間體I-72(150mg，0.390 mmol)。在微波輻射下，將該混合物在150℃下攪拌5min。將過量的三甲基鋁用HCl 1N淬滅並且用DCM稀釋。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽，EtOAc在DCM中，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑，以獲得呈白色固體的化合物編號119的最終化合物(92mg，49%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 1.74(d,J=6.7Hz,3 H)3.84(s,3 H)4.06(s,3 H)4.40(dd,J=13.8,7.3Hz,1 H)4.63(dd,J=13.6,4.2Hz,1 H)4.79(quind,J=6.7,4.3Hz,1 H)6.67(ddd,J=7.6,2.5,1.6Hz,1 H)7.14-7.26(m,2 H)7.58(t,J=2.1Hz,1 H)7.78(d,J=8.1Hz,1 H)8.00(d,J=8.6Hz,1 H)8.34(s,1 H)11.82(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-7所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例8(E-8) (7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧-N-(3-吡啶基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號36)

在氮氣下，向在THF(49.5mL)中的3-胺基吡啶(1.15g，12.25mmol)的攪拌溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液(1.3M於THF中，12.6mL，16.33mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。向在THF(49.5mL)中的中間體I-59(3g，8.16mmol)的攪拌溶液中添加所得的溶液並且將該混合物在65℃下攪拌16h。添加更多的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物溶液(1.3M在THF中，6.3mL，8.16mmol)並且將混合物在70℃下攪拌1h。添加水並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；MeOH於DCM中，0/100至10/90)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。將該殘餘物與DIPE研磨，以給出呈白色固體的化合物編號36的最終化合物(2g，57%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.76(d,J=6.4Hz,3 H)2.58(s,3 H)4.01(dd,J=13.0,7.2Hz,1 H)4.30(dd,J=13.0,4.3Hz,1 H)4.79-4.87(m,1 H)7.25(dd,J=8.1,4.6Hz,1 H)7.32(d,J=8.4Hz,1 H)7.35(s,1 H)7.77(d,J=8.4Hz,1 H)8.24(dt,J=8.4, 1.4Hz,1 H)8.32(dd,J=4.6,0.9Hz,1 H)8.34(s,1 H)8.81(d,J=2.3Hz,1 H)12.05(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-8所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例9(E-9) (7S)-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號124)

在0℃下，向在THF(5mL)中的中間體I-93(75mg，0.598mmol)的攪拌溶液中添加雙(三甲矽)醯胺化鋰(1M於THF中，0.653mL，0.653mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30min，然後將其冷卻至-10℃並且添加在THF(3mL)中的中間體I-61(200mg，0.544mmol)。將該混合物在-10℃下攪拌1h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc於DCM 中，0/100至20/80以及然後在MeOH中的7N氨溶液於DCM中10/90)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。與DIPE研磨殘餘物以產出呈淡澄色固體的化合物編號124的最終化合物(76mg，31%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.78(d,J=6.4Hz,3 H)2.25(d,J=1.4Hz,3 H)4.05(dd,J=12.9,7.4Hz,1 H)4.34(dd,J=12.9,4.2Hz,1 H)4.82-4.90(m,1 H)7.53(d,J=8.4Hz,2 H)7.78(d,J=8.4Hz,2 H)8.22(s,1 H)8.36(s,1 H)8.94(s,1 H)11.56(br.s,1 H)。

還可遵循與針對E-9所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例10(E-10) (7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N-(5-氟-4-甲基-3-吡啶基)-7-甲基-4-氧-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號133)

在氮氣下，向溴化乙基鎂(1M在THF中，0.448mL，0.448mmol)的攪拌溶液添加在THF(1mL)中的中間體I-93(56mg，0.448mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1h。向在THF(0.84mL)中的中間體I-58(150mg，0.373mmol)的攪拌溶液添加所得到的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌18h。添加水並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(Na₂SO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc於DCM中，0/100至20/80以及然後在MeOH中的7N氨溶液於DCM中10/90)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。與DIPE研磨剩餘物以產出呈灰白色固體的化合物編號133的最終化合物(65mg，36%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.78(d,J=6.4Hz,3 H)2.27(d,J=1.4Hz,3 H)4.05(dd,J=12.7,7.5Hz,1 H)4.32(dd,J=12.9,4.2Hz,1 H)4.86(quind,J=6.9,4.3Hz,1 H)7.43(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)7.59(d,J=2.0Hz,1 H)7.83(d,J=8.4Hz,1 H)8.23(br.s.,1 H)8.37(s,1 H)8.95(br.s.,1 H)11.44(s,1 H)。

實例11(E-11)

在室溫下，向在DCM(0.568mL)中的中間體I-69或化合物編號73(30mg，0.0887mmol)的溶液添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(15.315μL，0.115mmol)。然後添加5Å的分子篩粉(50mg)並且在微波輻射下，將混合物在70℃下攪拌40min。通過矽藻土襯墊過濾該混合物並且用DCM進行洗滌。在真空中除去溶劑並且藉由快速管柱層析(EtOAc於DCM中，梯度從0：100至50：50)純化殘餘物。收集所希望的級分並且在真空中進行濃縮，以產生呈白色固體的化合物編號134的最終化合物(19g，58.49%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3 H)4.04(dd,J=13.0,7.5Hz,1 H)4.32(dd,J=13.0,4.3Hz,1 H)4.85(quind,J=6.8,4.3Hz,1 H)7.52(d,J=8.4Hz,2 H)7.76(d,J=8.4Hz,2 H)8.34(s,1 H)9.34(d,J=9.2Hz,1 H)12.35(br.d,J=8.4Hz,1 H)。

實例12(E-12) (7S)-7-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-羰基)-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號135)

在氮氣下，向在吡啶(414μL)中的中間體I-69(174mg，0.514mmol)的攪拌混合物中添加2-甲基-4-吡啶碳醯氯(80mg,0.514mmol)。將該混合物在50℃下攪拌2h。在真空中濃縮溶劑並且藉由快速管柱層析(二氧化矽，在MeOH中的7N氨溶液於DCM中0：100至4：96)純化粗產物，以產生無色油，該無色油藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm；流動相：梯度從在水中的67% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9的溶液，33% MeCN至在水中的50% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9的溶液，50% MeCN)進一步純化以產生化合物編號135的最終化合物(11mg，5%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.77(d,J=6.6Hz,3 H)2.55(s,3 H)4.09(dd,J=13.0,7.5Hz,1 H)4.36(dd,J=13.0,4.3Hz,1 H)4.86(quind,J=6.9,4.2Hz,1 H)7.56(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.60(dd,J=5.2,1.2Hz,1 H)7.71(br.s,1 H)7.79(br.d,J=8.4Hz,2 H)8.36(s,1 H)8.60(d,J=5.2Hz,1 H)13.12(br.s,1 H)。

實例13(E-13) (7S)-N-[(6-胺基-3-吡啶基)甲基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號136)

將在EtOH(2mL)和水(1mL)中的中間體I-89(75mg，0.144mmol)、鹽酸羥胺(50mg，0.72mmol)和Et₃N(20μL，0.144mmol)的混合物在回流下攪拌20h。添加鹽酸羥胺(50mg，0.72mmol)和Et₃N(20μL，0.144mmol)。將該混合物回流另外12h，然後冷卻。將冷卻的溶液用HCl淬滅，用Et₂O洗滌，並且用2M NaOH將pH調整至9-10。將產生的混合物用DCM萃取數次。將合併的有機相乾燥(MgSO₄)並且在真空中蒸發溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；DCM-MeOH 9/1在DCM中5/100至70/30)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中蒸發溶劑。與DIPE研磨產物以產出呈白色固體的化合物編號136的最終化合物(43mg，66%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ ppm 1.65(d,J=6.6Hz,3 H)3.89(dd,J=12.8,7.1Hz,1 H)4.20(dd,J=12.8,4.3Hz,1 H)4.31(br.s.,2 H)4.36(d,J=5.8Hz,2 H)4.65-4.78(m,1 H)6.36(d,J=8.4Hz,1 H)7.37-7.45(m,3 H)7.68(br.d,J=8.4Hz,2 H)7.94(d,J=1.5Hz,1 H)8.20(s,1 H)9.99(br.t,J=5.1,5.1Hz,1 H)。

實例14(E-14) (7S)-N-(環丁烷羰基)-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號137)

在室溫下，向在氟苯(2.5mL)和DMSO(100μL)中的中間體I-90(100mg，0.246mmol)的攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(167mg，0.394mmol)。在密封試管中，將該產生的混合物在85℃下攪拌1h。允許將化合物達到至室溫並且然後將其在EtOAc和Na₂S₂O₃水性溶液之間進行分配。將有機層乾燥(MgSO₄)、過濾並在真空中濃縮溶劑。藉由快速管柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中10：90)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑，以給出殘餘物，該殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的54% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9的溶液，46% MeCN至在水中64% 0.1% NH₄CO₃H/NH₄OH pH 9的溶液，36% MeCN)進一步純化，以產生化合物編號137的最終化合物(45mg，43%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.74(d,J=6.4Hz,3 H)1.81-1.90(m,1 H)1.91-2.02(m,1 H)2.18-2.28(m,2 H)2.29-2.39(m,2 H)3.66(quin,J=8.5Hz,1 H)4.02(dd,J=13.0,7.2Hz,1 H)4.31(dd,J=13.0,4.3Hz,1 H)4.78-4.86(m,1 H)7.52(d,J=8.1Hz,2 H)7.76(d,J=8.4Hz,2 H)8.28(s,1 H)12.18(br.s.,1 H)。

還可遵循與針對E-14所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

實例15(E-15) (7S)-N-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]-7-甲基-4-氧-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡

-3-甲醯胺(化合物編號148)

向在1,4-二

烷(8.1mL)中的中間體I-69(202.6mg，0.599mmol)、雜芳基-鹵化物[37669-64-0](201.7mg，0.898mmol)和K₃PO₄(381.4mg，1.797mmol)的攪拌懸浮液中添加碘化銅(I)(45.6mg，0.240mmol)。將該混合物用氮氣沖洗幾分鐘並且然後添加(+/-)-反式-1,2-環己二胺(28.8μL，0.240mmol)和TEA(0.250mL，1.797mmol)。在密封的試管中，在氮氣下，將化合物在100℃下攪拌18h。然後添加更多的TEA(0.250mL，1.797mmol)並且在100℃下攪拌4h。然後用NH₄OH/鹽水稀釋混合物並且用EtOAc進行萃取。分離有機層並在真空中進行蒸發。藉由快速管柱層析(二氧化矽；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)純化該粗產物。收集所希望的級分並且在真空中濃縮溶劑。將該粗產物與DIPE研磨、過濾並乾燥，以產生呈白色固體的化合物編號148的最終化合物(122mg，46%)。

還可遵循與針對E-15所描述程式類似的程式，合成以下化合物：

下表1列出了具有式(I)的另外的化合物。

如在此提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值係以實驗方式獲得的那些並且當使用不同分析方法時可能不同。藉由¹H NMR綜合分析和/或元素分析確定在此報導的鹽酸的含量。

分析部分熔點

值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。

DSC823e(A)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多)裝置來確定熔點(m.p.)。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。記錄峰值。

梅特勒-托利多MP50(B)：對於多種化合物，在梅特勒-托利多MP50上在開管毛細管中確定熔點。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點數據並且從視頻記錄系統進行檢查。

LCMS 通用程式

使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。

將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子和/或精確質量單-同位素分子量的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據採集。

藉由實驗保留時間(R_t)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]⁺(質子化的分子)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl)來說，記錄的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。

旋光度

在具有鈉燈的Perkin-Elmer 341旋光計上測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。

[α]_λ ^T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。

SFC-MS 通用程式

使用來自伯格儀器公司(Berger instrument)的分析系統進行SFC測量，該系統包括用於遞送二氧化碳(CO₂)和改性劑的FCM-1200二元泵流體控制模組、個CTC分析自動液體取樣器、用於將柱從室溫加熱至80℃的TCM-20000熱控制模組。使用配備有經得起400巴的高壓流通池的安捷倫1100 UV光電二極體陣列檢測器。來自該柱的流被分流到MS光譜儀。該MS檢測器被配置為具有氣壓電離源。用於沃特斯ZQ質譜分光光度計的以下電離參數係：電暈：9μa，源溫度：140℃，錐孔：30V，探頭溫度450℃，萃取器3V，脫溶劑氣體400L/hr，錐孔氣體70L/hr。使用氮氣作為霧化器氣體。用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據採集。

藥理學實例

在本發明中提供的該等化合物係mGluR2的負性別構調節物。該等化合物似乎藉由結合至別構位點而非穀胺酸結合位點來抑制穀胺酸應答。當具有式(I)之化合物存在時，mGluR2對一定濃度的穀胺酸的應答降低。憑藉其降低受體功能的能力，預期具有式(I)之化合物對mGluR2具有實質作用。在表7中示出了使用下面描述的並且適於鑒定此類化合物並且更具體地說是根據式(I)之化合物的[³⁵S]GTPγS結合測定方法測試的負性別構調節物對mGluR2的作用。

A)體外藥理學 1)[ ³⁵ S]GTPγS結合測定

[³⁵S]GTPγS結合測定係用於研究G-蛋白偶聯受體(GPCR)功能的基於功能膜的測定，從而測量GTP的不可水解形式[³⁵S]GTPγS(用γ-發射³⁵S標記的鳥苷5’-三磷酸)的摻入。G-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(GDP)被鳥苷三磷酸(GTP)交換並且當藉由激動劑啟動GPCR時，[³⁵S]GTPγS被摻入並且不能被裂解以繼續交換循環(哈珀(Harper)(1998)藥理學實驗指南(Current Protocols in Pharmacology)2.6.1-10，約翰威利父子公司(John Wiley & Sons,Inc.))。放射性[³⁵S]GTPγS摻入的量係G-蛋白活性的直接度量，因此拮抗劑的活性可被確定。mGlu2受體顯示優先偶聯至Gαi-蛋白(用於這一方法的優先偶聯)，並且因此被廣泛地用來研究在重組細胞系和在組織中的mGlu2受體的受體啟動。在此，我們描述了[³⁵S]GTPγS結合測定用來檢測本發明的該等化合物的負別構調節物(NAM)特性的用途，該測定使用來自用人類mGlu2受體轉染並且改適自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等(《分子藥理學》(Molecular Pharmacology)，2003，4：798-810)的細胞的膜。

膜製備

將CHO-細胞培養至預-融合並且用5mM丁酸鹽刺激24h。然後藉由在PBS中進行刮削來收集細胞並且將細胞懸液離心(在臺式離心機中，在4000RPM下，10min)。丟棄上清液並且藉由用Ultra Turrax勻漿器混合將球粒輕輕地重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。將該懸浮液在12,400RPM(Sorvall F14S-6x250Y)下離心10分鐘並且丟棄上清液。使用Ultra Turrax勻漿器將球粒均化於5mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且再次離心(13,000RPM，20min，4℃)。將最終的沈澱重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且在使用之前將其以適當的等分部分存儲在-80℃下。藉由Bradford方法(伯樂公司(Bio-Rad)，美國)確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標準品。

[ ³⁵ S]GTPγS結合測定

如下測量測試化合物的mGluR2負性別構調節活性。將測試化合物和穀胺酸稀釋於包含10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl₂以及10μM GDP的測定緩衝液中。將包含人類mGlu2受體的膜在冰上解凍並且將其稀釋於補充有18μg/ml皂苷的測定緩衝液中。將膜與化合物連同確定(~EC₈₀)濃度的穀胺酸(60μM)一起在30℃下預培養30min。在添加[³⁵S]GTPγS(最終濃度0.1nM)之後，將測定混合物短暫振盪並且進一步培養以在啟動時允許摻入[³⁵S]GTPγS(30分鐘，30℃)。在10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl₂、10μM GDP以及10μg/ml皂苷中的最終測定混合物包含7μg的膜蛋白。總反應體積係200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經由Unifilter-96 GF/B板(珀金埃爾默(Perkin Elmer)，麻塞諸塞州，美國)藉由快濾終止反應。用冰冷的10mM NaH₂PO₄/10mM Na₂HPO₄(pH 7.4)將過濾器洗滌6次。然後將過濾器風-乾，並且向每個孔中添加30μl的液體閃爍混合物(微申特公司(Microscint-O))。在Topcount中計數膜合放射活性。

數據分析

使用Lexis軟體介面(在J & J研發)生成本發明代表性化合物之濃度-應答曲線。將數據計算為%的對照穀胺酸應答，將該反應定義為在添加EC₈₀-當量濃度的穀胺酸時產生的應答。使用非線性回歸分析分析該等百分數對比測試化合物的log濃度標繪的S形濃度-應答曲線。將產生半數最大抑制的濃度計算為IC₅₀。當IC₅₀以M表達時，pIC₅₀值計算為-log IC₅₀。E_最大定義為相對最大效果(即相對於對照穀胺酸應答的最大%抑制)。

表7.根據本發明化合物之藥理學數據

B)體內藥理學 1)在阿樸嗎啡激發的大鼠中的LY-404039-誘導的眼瞼開口的減少的逆轉。

將雄性維岡威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(Crl：WI；查理斯河德國；220±40g)在標準實驗室條件下(21℃±2℃；50%-65%相對濕度；設置為12h的光暗循環；在6.00h光照)飼養並且在開始實驗之前禁食過夜(自來水保持隨意可獲得)。在測試期間過程中，將它們飼養於單獨的籠中。在阿樸嗎啡注射之前1h用LY-404039(2.5mg/kg，皮下給予)預處理或未預處理的動物中，在注射阿樸嗎啡(1.0mg/kg，靜脈注射)後的第一個小時內，每5min為眼瞼開口評分。在阿樸嗎啡激發之前，以預確定的間隔用測試化合物或溶劑也對動物進行預處理。評分系統為：(5)眼球突出，(4)大睜的，(3)睜開四分之三，(2)半睜，(1)睜開四分之一，(0)閉合。經60-min的觀察期累積眼瞼開口的評分。將>26的累積的眼瞼開口評分選擇為LY-404039誘導的眼瞼開口的減少的藥物誘導的逆轉(出現在3.2%的用LY-404039預處理的對照動物(n=154)中對比出現在99.5%的未用LY-404039預處理的對照大鼠(n=6335)中)。

表8示出了在單獨接受阿樸嗎啡的對照動物中和在接受阿樸嗎啡和LY-404039的動物中的眼瞼開口評分。在單獨接受阿樸嗎啡的動物中，眼瞼開口中位數係43，而在接受阿樸嗎啡和LY404039的動物中，眼瞼開口中位數係17。在單獨用阿樸嗎啡處理的動物中，眼瞼開口評分幾乎總是(在95.5%的大鼠中)大於34，而在用組合(阿樸嗎啡+LY-404039)處理的動物中，僅3.2%的動物顯示出大於26的眼瞼開口。

2)mGluR2 PAM JNJ-42153605-誘導的對莨菪鹼誘導的興奮性運動的抑制作用的逆轉 裝置

在基於微處理器的運動活性場所(arena)(高度為39cm並且直徑為31cm的封閉的灰色PVC筒)中測量運動活性。將每個場所放置在紅外LED(8 x 8 LED)燈箱(白色的PVC方箱；40 x 40cm²；高度12.5cm)上。在觀察室上方的頂棚上安裝紅外感光管相機和白光源以追蹤該動物。記錄走過的總距離(cm)並且使用Noldus Ethovision XT視頻跟蹤系統(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本7.0.418；諾達思公司(Noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進行分析。在活動籠內的光的強度(在地板水準的中心中測量的)在4 LUX與8 LUX之間變化。

通用程式

在開始記錄活動之前60min時用測試化合物或運載劑對大鼠進行預處理並且將其放置在單獨的籠中。在開始記錄活動之前30min用JNJ-42153605(3-(環丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；WO 2010/130424；Cid(奇德)等人J.Med.Chem.(藥物化學雜誌)2012,55,8770-8789)(20mg/kg，靜脈注射)激發大鼠並且剛好在開始測量活動之前與莨菪鹼(0.16mg/kg，靜脈注射)組合激發。在注射莨菪鹼之後，立即將大鼠放置於活動監測器中並且測量在第一個30min內走過的總距離。

溶劑預處理之對照大鼠。

在下麵的表9中給出了以時間序列計的溶劑預處理的對照大鼠中獲得的頻率分佈。接受JNJ-42153605和莨菪鹼的組合的動物(n=433)幾乎總是走過少於1500cm的距離(<1500cm)(僅有2.5%的對照大鼠走過多於1500cm的距離(>1500cm))。在另一方面中，單獨用莨菪鹼激發的動物(n=215)總是走過多於1500cm的總距離(>1500cm)並且幾乎總是(在95.8%的大鼠中)多於4400cm的距離(>4400cm)。未接受任何激發的大鼠幾乎總是走過多於1500cm(>1500cm)(在93.3%的大鼠中)並且少於4400cm(<4400cm)(在98.9%的大鼠中)的距離。用於JNJ-42153605對莨菪鹼誘導的興奮性運動的抑制作用的逆轉，採用以下全或無的標準：(1)逆轉：總距離>1500cm。

3)誘導散瞳

用顯微鏡測微計測量威戈(Wiga)大鼠的瞳孔直徑(1單位=1/24mm)。藥物誘導作用的標準：給予測試化合物後散瞳(在對照中：1.9%)1h，瞳孔直徑>25單位(測試1)，或給予測試化合物後1、2或3h(測試2，其中記錄經整3h的瞳孔直徑)。

下表10提供了在上述測試1)-3)中所獲得之數據。

預知的組成物實例

如在通篇的該等實例中使用的「活性成分」涉及具有式(I)之最終化合物，其藥學上可接受之鹽，其溶劑合物及其立體化學異構形式和互變異構物。

用於本發明的配製物的配方之典型實例如下：

1.片劑

活性成分 5至50mg

磷酸二-鈣 20mg

乳糖 30mg

滑石粉 10mg

硬脂酸鎂 5mg

馬鈴薯澱粉補足到200mg

在這個實例中，活性成分可以由相同量的根據本發明化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。

2.懸浮液

製備水性懸浮液用於口服給予，使得每1毫升包含1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。

3.可注射劑

藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明之活性成分來製備腸胃外組成物。

4.軟膏

活性成分 5至1000mg

硬脂醇 3g

羊毛脂 5g

白凡士林 15g

水補足到100g

在這個實例中，活性成分可以由相同量的根據本發明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置換。

合理的變化不應被認為偏離本發明範圍。將顯而易見的是在此描述的發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims

一種具有式(I)之化合物，
或其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、C_3-7環烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基、多鹵-C_1-4烷氧基、SF₅、C_1-4烷硫基、單鹵-C_1-4烷硫基和多鹵-C_1-4烷硫基；R²選自由下列所組成之群組：氫；C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；-C(O)R⁵；-C(O)Het²；Het²；和被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代之C_1-4烷基：鹵素、C_3-7環烷基、芳基、Het¹和Het²；其中R⁵選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和C_3-7環烷基；芳基係可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代之苯基：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成之群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基、吡
基和嗒
基，其各可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；或(b)選自下列所組成之群組之5員芳香族雜環基：噻唑基、
唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各可選擇地被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OH、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-O-C_1-4烷基、-OH、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C_1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C_1-4烷基]、-S(O)₂NR'R"、-S(O)₂NH[C(O)C_1-4烷基]和-SO₂-C_1-4烷基；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³選自氫和C_1-4烷基；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、以及-C_1-4烷基-OH；或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-CN、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、單鹵-C_1-4烷氧基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：氫；C_1-4烷基；C_3-7環烷基；Het¹；芳基；-C(O)R⁵；-C(O)Het²；Het²；和被一個或多個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代之C_1-4烷基：C_3-7環烷基、芳基、Het¹和Het²；其中 R⁵選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和C_3-7環烷基；芳基係可選擇地被選自下列所組成之群組的取代基取代之苯基：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和-SO₂-C_1-4烷基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下組之6員芳香族雜環基取代基，該組由以下各項組成：吡啶基、嘧啶基和吡
基，其各可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和-NR'R"；或(b)選自下列所組成之群組之5員芳香族雜環基：噻唑基、
唑基和1H-咪唑基，其各可選擇地被C_1-4烷基取代基取代；R'和R"各自獨立地選自氫和C_1-4烷基；並且R³係氫；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其藥學上可接受之鹽。
請求項1或2之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：芳基、和Het²；其中芳基係可選擇地被鹵素取代基取代之苯基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)選自下列所組成之群組之6員芳香族雜環基取代基：吡啶基、嘧啶基和吡
基，其各可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和NR'R"；或(b)選自下列所組成之群組之5員芳香族雜環基：噻唑基、1,2-
唑基、1,3-
唑基和1H- 咪唑基，其各可選擇地被C_1-4烷基取代基取代；R'和R"各自是氫；並且R³係氫；R⁴選自由下列所組成之群組：氫、C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基；或其藥學上可接受之鹽。
請求項1或2之化合物，或其立體異構形式，其中R¹係苯基或2-吡啶基，其各自可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、多鹵-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和多鹵-C_1-4烷氧基；R²選自由下列所組成之群組：芳基、和Het²；其中芳基係可選擇地被鹵素取代基取代之苯基；Het¹選自由下列所組成之群組：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；Het²係(a)吡啶基或吡
基，其各可選擇地被一個或兩個各自獨立地選自下列所組成之群組的取代基取代：鹵素、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基和NR'R"；或(b)噻唑基；R'和R"各自是氫；並且>CR³R⁴選自>CH(CH₃)和>CH(CH₂OCH₃)；或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，或其立體異構形式，其中R³係氫，且R⁴係如在請求項1至2中任一項中不同於氫之定義，該化合物具有如在(I’)中所描繪之組態
其中6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡
-4(5H)-酮核心、R¹和R²處於圖形的平面中並且R⁴突出在該圖形平面的上方，且其餘的變數係如在請求項1至2中任一項所定義，或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為
或其藥學上可接受之鹽。
一種藥物組成物，包含治療有效量的如請求項1至8中任一項所定義之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之載劑或賦形劑。
請求項1或2之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
如請求項10之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防選自下列所組成之群組的中樞神經系統病症或疾病：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
如請求項11之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防選自下列所組成之群組的中樞神經系統病症或疾病：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神分裂症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如請求項11之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其中

該等中樞神經系統病症或疾病選自由下列所組成之群組：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、注意力缺失/過動疾患以及精神分裂症。
如請求項13之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其中該等中樞神經系統病症或疾病為難治性抑鬱症。
一種用於製備如請求項9所述之藥物組成物的方法，其特徵在於將一藥學上可接受之載劑或賦形劑與治療有效量的如請求項1至8中任一項所定義之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽充分混合。
一種如請求項1至8中任一項所定義之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽於製備治療或預防中樞神經系統病症或疾病之醫藥品之用途，其中該中樞神經系統病症或疾病係選自下列所組成之群組：情感疾患；譫妄，失智，遺忘以及其他認知疾患；在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質關聯疾患；精神分裂症以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。
一種如請求項1至8中任一項所定義的化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽於製備治療或預防中樞神經系統障礙或病症之醫藥品之用途，其中該中樞神經系統障礙或病症係選自下列所組成之群組：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神分裂症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如請求項16之用途，其中該等中樞神經系統病症或疾病選自：失智或神經認知疾患、重度憂鬱症、抑鬱、注意力缺失/過動疾患以及精神分裂症

。
如請求項18之用途，其中該等中樞神經系統病症或疾病為難治性抑鬱症。
一種用於治療或預防中樞神經系統病症或疾病之產品，其包括如請求項1至8中任一項所定義之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽以及一另外的藥物試劑，作為一組合製劑以同時、分開或順序使用，其中該中樞神經系統病症或疾病係選自下列：憂鬱症；神經認知疾患；神經發展疾患；物質關聯疾患和成癮疾患；精神分裂症譜系以及其他精神障礙；軀體症狀障礙以及相關疾患；以及嗜睡障礙。
如請求項6至8中任一項之化合物、或其立體異構形式或藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防重度憂鬱症、抑鬱或難治性抑鬱症。