CN107298682B - 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107298682B
CN107298682B CN201710512802.4A CN201710512802A CN107298682B CN 107298682 B CN107298682 B CN 107298682B CN 201710512802 A CN201710512802 A CN 201710512802A CN 107298682 B CN107298682 B CN 107298682B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazine
tetrahydro
benzyl
pyrazoles
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710512802.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107298682A (zh
Inventor
徐学芹
周强
于凌波
安自强
刘月领
何燕平
焦家盛
王瑞琪
吴艳
徐富军
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority to CN201710512802.4A priority Critical patent/CN107298682B/zh
Publication of CN107298682A publication Critical patent/CN107298682A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107298682B publication Critical patent/CN107298682B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑A]吡嗪‑2‑甲酸乙酯的合成方法。解决既知方法合成操作困难，原料昂贵的技术问题。本产品原料为2‑氯丙烯腈通过与苄胺反应得到3‑(苯甲基氨基)‑2‑氯丙腈，加入1H‑吡唑‑5‑甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3‑(((1H‑吡唑‑5‑基)甲基)(苯甲基)氨基)‑2‑氯丙腈，将3‑(((1H‑吡唑‑5‑基)甲基)(苯甲基)氨基)‑2‑氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲腈，将5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，在恢复室温即可得到乙基5‑苯甲基‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑7‑甲酸基酯，将其和钯碳和溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即可还原得到最终化合物。

Description

一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成 方法
技术领域
本发明涉及一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的实用性合成方法。
背景技术
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯（CAS:1029720-98-6）是一种有用的有机合成中间体。文献中对该化合物的工业化合成方法鲜有报道，而以该化合物为母核的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的衍生物的合成方法，主要解决既知的合成方法中原料价格昂贵，反应操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：采用5步法合成，第一步以2-氯丙烯腈为起始原料通过与苄胺反应得到3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈；第二步，将3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈加入1H-吡唑-5-甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈；第三步，将3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈，第四步，将5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，再恢复室温即可得到乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯，第五步，将钯碳和乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即得最终产物；反应式如下：
。
上述工艺中，第一步，以乙醇为溶剂，加入苄胺，15℃反应；第二步，以甲醇为溶剂15℃反应；第三步，加料温度为60℃，研究发现，碳酸铯研磨成粉末可加快反应速度；第四步反应，所述低温为-50℃，反应时间20分钟。；第五步反应温度为50℃,压力为15psi。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了2-氯丙烯腈为原始材料，通过五步合成了4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
实施例1
3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈的合成
将15克2-氯丙烯腈溶于100毫升乙醇中，在15℃时加入苄胺，然后再15℃下反应12小时。该混合物减压蒸馏得到粗品，通过柱层分析纯化得到黄色油状物。产率：85%。
实施例2
3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈的合成
将20克3-(苯基氨基)-2-氯丙腈和10.9克1H-吡唑-5-甲醛溶解于200毫升甲醇溶液中，再加入乙酸，该混合物在15℃下，反应1小时。然后再加入9.3 克氰基硼氢化钠，反应12小时。反应结束后，将反应液慢慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到粗品，通过柱层析纯化得到黄色油状物，产率：36％。
实施例3
5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈的合成
将12.7克3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和14克碳酸钾溶解于乙腈溶液中60℃反应12小时。反应结束后将反应液过滤，并将母液减压蒸馏，得到粗品。通过柱层析纯化得到黄色固体，产率：28%。
将12.7克3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和22克碳酸铯溶解于乙腈溶液中60℃反应12小时。反应结束后将反应液过滤，并将母液减压蒸馏，得到粗品。通过柱层析纯化得到黄色固体，产率：68%。
实施例4
乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯的合成
将6.5克5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于150毫升乙醇中。将盐酸气在零下50℃充进该混合物中，反应20分钟，然后恢复室温反应4小时。反应结束后，减压浓缩得到粗品，在粗品中加入饱和的Na2CO3溶液，并用乙酸乙酯萃取，将有机相合并用无水硫酸钠干燥，通过柱层分析纯化得到白色固体。产率：35%。
实施例5
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成
将2.7克乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯和0.2克钯碳溶于150毫升乙醇溶液中，氢气保护下50℃反应12小时，压力为15psi。反应结束后，用硅藻土将反应液过滤，在滤液中加入50毫升盐酸乙酸乙酯，该混合物减压浓缩得到2克白色固体WX141650。产率：91%。
1( DMSO): δ= 10.20 (br. s., 2H), 7.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.28 (br.s., 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.06 (m, 2H),4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 1.33 - 1.09 (m, 3H)。

Claims (6)

1.一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，采用5步法合成，第一步以2-氯丙烯腈为起始原料通过与苄胺反应得到3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈；第二步，3-(苯甲基氨基)-2-氯丙腈加入1H-吡唑-5-甲醛，然后与氰基硼氢化钠反应得到3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈；第三步，将3-(((1H-吡唑-5-基)甲基)(苯甲基)氨基)-2-氯丙腈和碳酸铯溶于乙腈中，搅拌过夜即可得到5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈，第四步，将5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲腈溶于乙醇，低温充入盐酸气反应，再恢复室温即可得到乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯，第五步，将钯碳和乙基 5-苯甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸基酯溶于乙醇中，氢气保护搅拌过夜即得最终产物；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第一步反应在溶剂乙醇中进行，反应温度控制15℃，逐滴加入苄胺。
3.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第二步反应反应温度为15℃。
4.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第三步反应，加料温度为60℃，碳酸铯应研磨成粉末。
5.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第四步反应所述低温为-50℃，反应时间20分钟。
6.根据权利要求1所述的一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法，其特征是：第五步反应温度为50℃,压力为15psi。
CN201710512802.4A 2017-06-29 2017-06-29 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法 Active CN107298682B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710512802.4A CN107298682B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710512802.4A CN107298682B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107298682A CN107298682A (zh) 2017-10-27
CN107298682B true CN107298682B (zh) 2019-03-01

Family

ID=60135064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710512802.4A Active CN107298682B (zh) 2017-06-29 2017-06-29 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107298682B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101146540A (zh) * 2004-06-09 2008-03-19 默克公司 Hiv整合酶抑制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014152725A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
JOP20150179B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101146540A (zh) * 2004-06-09 2008-03-19 默克公司 Hiv整合酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN107298682A (zh) 2017-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10189760B2 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
CN104144914A (zh) 用于制备苯基-取代的3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸甲氧基-[1-甲基-2-苯基-乙基]-酰胺的方法
CN105348287A (zh) 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
JP5274256B2 (ja) 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法
CN112979480A (zh) 一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用
CN105130999A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
CN107298682B (zh) 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法
WO2014068333A2 (en) New process
CN104803882B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
CN113788777B (zh) 一种制备1-取代-3-羰基吡咯的方法
CN106187922B (zh) 一种叔丁醇钠催化烯胺酮和磺酰叠氮环加成反应合成1,4-二取代-1,2,3-三氮唑的方法
JP6676146B2 (ja) クロマノール誘導体の新規な製造方法
JP6420673B2 (ja) シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ビス［４−（６−アクリロイルオキシヘキシル）フェニル］の製造方法
CN110790708B (zh) 一种艾利西平中间体的制备方法
RU2529996C2 (ru) Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина
US20090209780A1 (en) Process for producing optically active 2-hydroxybutyric ester
CN105348125A (zh) 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法
CN101585805A (zh) 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
JP4320443B2 (ja) アリルグリシン又はその類縁体を製造する方法
CN109651368A (zh) 4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法
CN102731437A (zh) 一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法
CN1043502A (zh) 鬼臼乙叉甙-2-二甲氨基化合物盐酸盐二水合物结晶及其制备方法
CN110157766B (zh) 一种(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
WO2023007712A1 (ja) （ｒ，ｓ）－ニコチンの製造方法
JP4896476B2 (ja) メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant