JP5274256B2 - 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品、農薬、化成品等の合成中間体として重要な光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法に関する。より詳細には、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを不斉還元して、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル、特にそのアンチ体を製造する方法に関する。
従来、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを不斉還元して、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルのアンチ体を製造する方法としては、次のような方法が知られていた。
（ｉ）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を用いた触媒的不斉水素化反応により、ラセミ体のβ−ケト−α−アセチルアミノカルボン酸エステルを不斉水素化し、シン選択的に光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを合成し、これのβ位水酸基の立体配置を反転させてアンチ体を合成する方法（特許文献１）。
（ii）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を用いた触媒的不斉水素化反応により、窒素原子に置換基を有しないβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを不斉水素化し、アンチ選択的に光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを合成する方法（特許文献２）。
（iii）ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体触媒を用いた触媒的不斉水素化反応により、ラセミ体のβ−ケト−α−フタルイミドカルボン酸エステルを不斉水素化し、アンチ選択的に光学活性β−ヒドロキシ−α−フタルイミドカルボン酸エステルを合成する方法（特許文献３）。
また、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステルの中でも、炭素鎖長が長いβ−ケト−α−アミノ高級カルボン酸エステルは、皮膚保護剤として有用なセラミド誘導体の重要合成中間体となる。β−ケト−α−アミノ高級カルボン酸エステルを製造する方法としては、従来、次のような方法が知られていた。
（iv）塩化パルミトイルをアセト酢酸メチルで増炭した後、フェニルジアゾニウム塩でジアゾ化し、亜鉛でジアゾ基を還元してβ−ケト−α−アセチルアミノオクタデカン酸メチルとする方法（特許文献１）。
（ｖ）β−ケト−ヘキサデカン酸メチルを亜硝酸ナトリウムでオキシム化し、オキシムの水酸基をアセチル化後、水素化反応によりオキシム部位を還元する方法（特許文献４）。
特許第２９７６２１４号
ＷＯ２００５／００５３７１
ＷＯ２００５／０６９９３０
特許第２７３３５８３号
しかしながら、（ｉ）の方法では、まずシン体が選択的に得られるため、水酸基の立体配置を反転させなければならず、余分な工程が必要となる。
また、（ii）の方法では、直接的にアンチ体を得ることができるものの、原料であるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルのα−アミノ基に置換基を有していてはならず、その合成方法が限定される。さらに、高い立体選択性を発現できる原料の化学構造が限定されるため汎用性に問題がある。
また、（iii）の方法では、危険な水素ガスを高圧で使用するため、安全上の問題がある上、高価な光学活性ホスフィン配位子を使用するため、工業的に有利でない。さらに、原料の化学構造が限定されるため汎用性に問題がある。
（iv）の方法は工程数が多く煩雑である上、爆発性を有するジアゾ化合物を経由しなくてはならず、工業的に有利ではない。
また、（ｖ）の方法も工程数が多く煩雑である上、危険な水素ガスを使用するため、安全上の問題があり、工業的に有利ではない。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、所定の光学活性アミン錯体を触媒として、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを不斉還元して、アンチ体の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを直接的かつ選択的に製造する方法を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）；
（式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ同一または異なっていてもよく、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。また、Ｒ1はＲ2と一緒になって環を形成してもよい。Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香族化合物を示し、Ｍは遷移金属を示し、Ｚはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基、または、置換されていてもよいアラルキルスルホニルオキシ基を示し、Ｙは酸素原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミド基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミド基、または、置換されていてもよいアラルキルスルホニルアミド基を示す。）で示される光学活性アミン錯体、及び、水素または水素供与性化合物存在下、一般式（２）；
（式中、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示し、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示し、Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基、または、アミノ保護基を示す。また、Ｒ6とＲ7は隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを不斉還元することを特徴とする、下記一般式（３）または一般式（４）；
（式中、＊は不斉炭素原子であることを示し、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ。）で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（５）；
（式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示し、Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ同一または異なってもよく、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基、または、アミノ保護基を示す。また、Ｒ6とＲ7は隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい。）で示されるグリシン誘導体と、一般式（６）；
（式中、Ｘはハロゲン原子、置換されていてもよいアシルオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルオキシ基、置換されていてもよいスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、または、置換されていてもよいイミダゾール基を示し、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。）で示されるカルボン酸誘導体を、ルイス酸及びアミン存在下で反応させることを特徴とする前記式（２）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法に関する。
また、本発明は、一般式（１５）；
（式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。）で示されるβ−ケト−α−ステアロイルアミノオクタデカン酸エステルに関する。
本発明にかかる方法によれば、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルのアンチ体を効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において、Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、およびＭを構成する官能基上の置換基としては、例えばアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、本明細書において、Ｒ1〜Ｒ8、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、およびＭを構成する官能基上の置換基としては、例えばアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
まず、一般式（５）；
で示されるグリシン誘導体と一般式（６）；
で示されるカルボン酸誘導体を、ルイス酸及びアミン存在下で反応させ、一般式（２）；
で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを製造する工程について説明する。
前記式（６）において、Ｒ4は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。
例えば、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ペンタデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、ドデシル基等があげられる。
置換されていても良い炭素数２〜２１のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、トランス−１−ペンタデセニル基、３−ヒドロキシ−トランス−１−ペンタデセニル基等があげられる。置換されていてもよい炭素数２〜２１のアルキニル基としては、１−ペンタデシニル基等があげられる。
置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル基等があげられる。
置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基としてはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
中でも化合物（２）の有用性から、Ｒ4としては、置換されていてもよい炭素数１０〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１０〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数１０〜２１のアルキニル基が好ましく、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキニル基がより好ましい。とりわけ好ましくはペンタデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、トランス−１−ペンタデセニル基、１−ペンタデシニル基である。
また、前記式（６）において、Ｘは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアシルオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルオキシ基、置換されていてもよいスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルオキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいイミダゾール基を示す。
具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；アセチルオキシ基、トリクロロアセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基等のアシルオキシ基；メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、イソプロピルオキシカルボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基等のアルキルオキシカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基；メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルキルオキシ基；フェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基等のアリールオキシ基；イミダゾール基、Ｎ−メチルイミダゾール基等のイミダゾール基が挙げられる。
中でも経済性及び収率の観点から、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、トリクロロアセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、Ｎ−メチルイミダゾール基が好ましい。特に好ましくは塩素原子である。
前記式（５）において、Ｒ5は置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、または、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示す。
置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基の具体例としては、前述のものがあげられる。中でも原料合成の容易さや脱エステル反応の容易さから、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基が好ましく、より好ましくはエチル基である。
Ｒ6、Ｒ7はそれぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基、または、アミノ保護基を表す。
置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基などの具体例としては、前述のものがあげられる。
置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基としてはホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル基、ベンゾイル基、オクタデカノイル基、２−ヒドロキシオクタデカノイル基、２−オキソオクタデカノイル基、ドコサノイル基、２−ヒドロキシドコサノイル基、３０−（８，１１−アイコサジエノイルオキシ）トリアコンタノイル基等が挙げられる。
また、アミノ保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed.（Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts Ed., Wiley-Interscience: New York, 1999）に記述されている保護基のうち、前述の置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基以外のものが挙げられる。中でも、脱保護が容易なメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基等のスルホニル基が好ましい。
また、Ｒ6とＲ7は隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよく、そのような官能基としては、例えば、フタロイル基が挙げられる。
Ｒ6及びＲ7としては、Ｒ6及びＲ7のうち一方が置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基または炭素数１〜２１のアルコキシカルボニル基であり、かつ、他方が水素であるか、Ｒ6とＲ7が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成しているのが好ましい。
より好ましくはＲ6及びＲ7のうち一方が置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基かつ他方が水素原子であり、この場合、置換されていてもよい炭素数１〜４０のアシル基としては、脱保護の容易性や化合物の有用性からホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、オクタデカノイル基、２−ヒドロキシオクタデカノイル基、２−オキソオクタデカノイル基、ドコサノイル基、２−ヒドロキシドコサノイル基、３０−（８，１１−アイコサジエノイルオキシ）トリアコンタノイル基が好ましく、特に好ましくはオクタデカノイル基である。
なお、生成する化合物（２）において、Ｒ4がペンタデシル基、Ｒ6およびＲ7がオクタデカノイル基および水素原子である一般式（１５）；
で表される化合物は、本発明者らによって見出された新規化合物であり、化粧品成分として有用なセラミド類の重要合成中間体となる。前記式（１５）中、Ｒ5は前記に同じであるが、メチル基またはエチル基が好ましい。
本工程で使用するカルボン酸誘導体（６）の使用量は、特に制限はないが、グリシン誘導体（５）に対して、通常０．１〜１０当量であるが、好ましくは０．５〜３当量である。カルボン酸誘導体（６）がグリシン誘導体（５）よりも安価であればカルボン酸誘導体（６）の使用量が多いほうが好ましく、カルボン酸誘導体（６）がグリシン誘導体（５）よりも高価であればカルボン酸誘導体（６）の使用量が少ないほうが好ましい。
本工程で使用するアミンとしては、特に制限はないが、例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン等の２級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンが挙げられ、中でも収率の観点から、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
本工程で使用するアミンの使用量は、特に制限はないが、グリシン誘導体（５）に対して、通常０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
本工程で使用するルイス酸としては、特に制限はないが、例えば、四塩化チタン、トリクロロイソプロピルオキシチタン、四臭化チタン、四塩化ジルコニウム、四塩化ハフニウム、塩化アルミニウム、三塩化鉄、塩化アンチモン、四塩化スズ、スズトリフラート等が挙げられ、中でも収率の観点から、四塩化チタンが好ましい。
本工程で使用するルイス酸の使用量は、特に制限はないが、グリシン誘導体（５）に対して、通常０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
また、本工程では、基質によってはＮ−メチルイミダゾール誘導体を反応の際に添加することが好ましい。添加するＮ−メチルイミダゾール誘導体としては、例えば、Ｎ−メチルイミダゾール、２−メチル−Ｎ−メチルイミダゾール、２−エチル−Ｎ−メチルイミダゾール、２−イソプロピル−Ｎ−メチルイミダゾールが挙げられ、中でも経済性の観点からＮ−メチルイミダゾールが好ましい。
本工程でＮ−メチルイミダゾール誘導体を使用する場合、使用量は特に制限はないが、カルボン酸誘導体（６）に対して、通常０．５〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量、さらに好ましくは１〜１．５当量である。
本工程において使用する反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；トルエン、クロロベンゼン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。中でも、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンが好ましい。これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
反応を行う際のカルボン酸誘導体（６）の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは２〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反応時の反応温度は、用いるグリシン誘導体（５）、カルボン酸誘導体（６）、ルイス酸、及びアミンの種類と使用量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−１００〜１００℃であり、更に好適には−５０〜４０℃である。
反応時の反応時間は、用いるグリシン誘導体（５）、カルボン酸誘導体（６）、ルイス酸、アミン及びＮ−メチルイミダゾール誘導体の種類と使用量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−５０〜４０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
本反応に用いるグリシン誘導体（５）、カルボン酸誘導体（６）、ルイス酸、アミン及びＮ−メチルイミダゾール誘導体、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されないが、グリシン誘導体（５）とＮ−メチルイミダゾール誘導体の混合物に、カルボン酸誘導体（６）を添加し、さらにルイス酸とアミンを添加するのが好ましい。
本工程の反応において、特に、前記式（６）で表される化合物において、Ｒ4が置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキニル基である化合物（９）；
で示されるカルボン酸誘導体を用いて反応を実施し、一般式（１０）；
で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを製造する工程について説明する。
前記式（９）、（１０）中、Ｒ5〜Ｒ7は前述のとおりである。また、Ｒ9は置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキニル基である。
この場合も、前述の方法で反応を実施することができるが、本反応においては、高収率で反応を進行させるためには、Ｎ−メチルイミダゾール誘導体として、安価なＮ−メチルイミダゾールを使用することが好ましい。反応温度としては、−５０℃以上が好ましく、−４０℃以上がより好ましく、−２０℃以上が特に好ましい。また、溶媒としてクロロベンゼンを用いることがより好ましい。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
次に、一般式（１）；
で示される光学活性アミン錯体及び、水素または水素供与性化合物存在下、前記式（２）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルの不斉還元反応を行い、一般式（３）または一般式（４）；
で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを製造する工程について説明する。
前記式（２）、（３）、（４）において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は前記と同じである。
前記式（３）、（４）において、＊は不斉炭素原子を表す。化合物（３）または（４）は２つの不斉炭素原子を有するので、２種類のジアステレオマーが存在するが、化合物（３）または（４）のような相対立体配置を有する化合物をアンチ体という。もう一方のジアステレオマーをシン体といい、下記一般式（２３）または（２４）；
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ4，Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は前記と同じ。）で表すことができる。本方法によれば、アンチ体である前記式（３）または（４）で表される化合物を優先して得ることができる。
なお、Ｒ4が水素原子の場合、当然のことながら化合物（３）または（４）の３位の水酸基の根元の炭素原子は、不斉炭素原子とはならない。従って不斉炭素原子は１つしかないので、アンチ体やシン体のようなジアステレオマーは存在しない。
化合物（２）の製造方法としては、特に制限されるものではなく、前述の方法でもよいし、例えば、β−ケトエステルを亜硝酸ナトリウムで処理して、α位をオキシム化し、オキシムのみを水素化などで還元してアミノ基とするなど既知の方法で製造することも可能である。
本工程で使用する光学活性アミン錯体（１）において、＊は不斉炭素原子を表す。
Ｍは遷移金属を示し、例えば、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、ジルコニウム、チタン、クロム、コバルト、銅、ニッケル、亜鉛、マンガン、鉄、イッテルビウム、ランタン、サマリウム等が挙げられ、中でもルテニウム、ロジウム、イリジウムが好ましい。
前記式（１）において、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ同一または異なってもよく、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ1はＲ2と一緒になって環を形成してもよい。置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては前述のものがあげられ、Ｒ1およびＲ2が一緒になって環を形成する基としては、テトラメチレン基などがあげられる。Ｒ1、Ｒ2としては反応の立体選択性の観点から、フェニル基、テトラメチレン基が好ましい。
Ｒ3は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜２０のアリール基を示し、具体例としては前述のものがあげられる。反応の収率、立体選択性の観点から、メチル基、水素原子が好ましく、特に好ましくは、水素原子である。
Ａｒは置換されていてもよい芳香族化合物を示し、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン、ペンタメチルシクロペンタジエニル等が挙げられ、中でも、ｐ−シメン、ベンゼン、メシチレンが好ましい。
Ｚはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基、または、置換されていてもよいアラルキルスルホニルオキシ基を示し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
Ｙは酸素原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミド基、置換されていてもよいアリールスルホニルアミド基、または、置換されていてもよいアラルキルスルホニルアミド基を示し、例えば、酸素原子、メタンスルホニルアミド基、トリフルオロメタンスルホニルアミド基、カンファースルホニルアミド基等の置換されていてもよいアルキルスルホニルアミド基、ベンゼンスルホニルアミド基、ｐ−トルエンスルホニルアミド基、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミド基、ｐ−ドデシルベンゼンスルホニルアミド基、ｏ，ｍ，ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド基等の置換されていてもよいアリールスルホニルアミド基、ベンジルスルホニルアミド基などの置換されていてもよいアラルキルスルホニルアミド基が挙げられ、中でも反応収率、反応の立体選択性の観点からｐ−トルエンスルホニルアミド基、カンファースルホニルアミド基が好ましい。
光学活性アミン錯体（１）としては、例えば、ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体、ＲｕＯＴｆ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体またはＲｕＯＴｆ［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体などがあげられる。ここで、（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮとは、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−モノトシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを表し、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。
例えば、ＲｕＣｌ[（Ｒ、Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ]（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体は下記式（２５）；
で表され、ＲｕＯＴｆ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体は下記式(２６)；
で表される。
光学活性アミン錯体（１）は、J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2521に記載の方法で合成可能である。また、市販のものを用いてもよい。本工程で使用する光学活性アミン錯体（１）は、前もって調製し、単離精製したものを使用してもよいし、系中で調製したものをそのまま使用してもよい。
本工程で使用される光学活性アミン錯体（１）の使用量は、特に制限されないが、前記式（２）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルに対して通常０．００００１〜１当量であるが、好ましくは０．０００１〜０．２当量である。
本工程で使用する水素または水素供与性化合物としては、特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等のギ酸塩；水素等が挙げられ、特に収率の観点からギ酸、ギ酸ナトリウム、水素が好ましく、ギ酸がとりわけ好ましい。
本工程で使用する水素供与性化合物の使用量としては、特に制限はないが、前記式（４）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルに対して通常１〜１００当量であるが、好ましくは１〜１０当量である。
また、本工程において、塩基を共存させてもよい。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド；トリエチルアミン、トリメチルアミン、アンモニア等のアミンが挙げられる。水素供与性化合物としてギ酸を使用した場合、塩基を共存させることが好ましく、トリエチルアミンの使用が特に好ましい。
本工程で塩基を使用する場合、使用量としては、特に制限はないが、前記式（２）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルに対して通常０．０１〜１００当量であるが、好ましくは０．１〜１０当量であり、より好ましくは１〜１０当量である。
本工程において水素供与性化合物が溶液であったり、共存させる塩基が溶液である場合は、反応溶媒は特に必要とせず、無溶媒で反応を行うと極めて短時間で反応を完結でき、触媒使用量を削減できるため好ましい。しかし反応基質によっては反応溶媒を使用してもよい。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、前述の炭化水素系溶媒；エステル系溶媒；芳香族炭化水素系溶媒；ニトリル系溶媒；エーテル系溶媒；アミド系溶媒；スルホキシド系溶媒；ハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール溶媒；ギ酸、酢酸等のカルボン酸系溶媒；水が挙げられる。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
反応を行う際のβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは４〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反応時の反応温度は、用いる光学活性な遷移金属錯体及び水素供与性化合物の種類と使用量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−２０〜１５０℃であり、更に好適には０〜７０℃である。
反応時の反応時間は、用いる光学活性な遷移金属錯体及び水素供与性化合物の種類と使用量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を０〜７０℃で実施した場合、通常１〜３６時間程度である。
本反応に用いるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）、光学活性アミン錯体（１）、水素または水素供与性化合物、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されないが、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）と光学活性アミン錯体（１）の混合物に、水素または水素供与性化合物を添加するのが好ましい。塩基を添加する場合も、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）と光学活性アミン錯体（１）と塩基の混合物に、水素または水素供与性化合物を添加するのが好ましい。水素供与性化合物は、一括添加して反応させてもよいし、連続的、または断続的に添加しながら反応させてもよい。反応の進行に伴ってガスが発生する場合、安全性の面から反応の進行に合わせて逐次添加するのが好ましい。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
次に、前記式（２）で表される化合物を、光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体を触媒として不斉水素化反応を行い、必要に応じて３位水酸基の立体配置を反転し、前記式（３）または（４）で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを製造する工程について説明する。
本工程で使用する光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体における遷移金属としては、前記式（１）でのＭと同じものがあげられる。
また、光学活性なホスフィン配位子は、特に限定されるものではないが、例えば、
一般式（１６）で示されるビナフチル型ホスフィン配位子（以下、ＢＩＮＡＰと略す。）、一般式（１７）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰと略す。）、
一般式（１８）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＳＥＧＰＨＯＳと略す。）、
一般式（１９）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＴＵＮＥＰＨＯＳと略す。）、
一般式（２０）で示されるビスホスフィン配位子（以下、ＤＵＰＨＯＳと略す。）、
一般式（２１）で示されるアルキルホスフィン配位子（以下、ＢＩＳＰと略す。）
一般式（２２）で示されるビフェニルホスフィン配位子（以下、ＤＩＯＸＡＮＰＨＯＳと略す。）が挙げられる。
一般式（１６）で示されるビナフチル型ホスフィン配位子（以下、ＢＩＮＡＰと略す。）、一般式（１７）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰと略す。）、
一般式（１８）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＳＥＧＰＨＯＳと略す。）、
一般式（１９）で示されるビフェニル型ホスフィン配位子（以下、ＴＵＮＥＰＨＯＳと略す。）、
一般式（２０）で示されるビスホスフィン配位子（以下、ＤＵＰＨＯＳと略す。）、
一般式（２１）で示されるアルキルホスフィン配位子（以下、ＢＩＳＰと略す。）
一般式（２２）で示されるビフェニルホスフィン配位子（以下、ＤＩＯＸＡＮＰＨＯＳと略す。）が挙げられる。
（式中、ｎは１〜６の整数を表す。）
中でも、立体選択性の観点から、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＯＸＡＮＰＨＯＳ、ＴＵＮＥＰＨＯＳ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰが好ましい。
本工程で使用する光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体は、遷移金属化合物及び光学活性ホスフィン配位子を適当な溶媒中、混合することにより調製することができる。事前に調整し、単離したものを使用してもよいし、反応系中で調製したものをそのまま使用してもよい。
本工程で使用する光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体の使用量は、特に制限されないが、前記式（２）で示されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルに対して通常０．００００１〜１当量であるが、好ましくは０．０００１〜０．２当量である。
本工程で使用する水素は通常水素ガスを使用し、水素ガスの圧力としては、特に制限はないが、通常１〜１５０気圧の範囲であり、好ましくは、５〜１００気圧の範囲である。反応を短時間で完了させるためには圧力を高めて実施する方が良い。
本工程において使用する反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、前述の炭化水素系溶媒；エステル系溶媒；芳香族炭化水素系溶媒；ニトリル系溶媒；エーテル系溶媒；アミド系溶媒；スルホキシド系溶媒；ハロゲン化炭化水素系溶媒；アルコール溶媒；カルボン酸系溶媒；水が挙げられる。また、これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
反応を行う際のβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは４〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反応時の反応温度は、用いる光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体の種類と使用量、反応溶媒の種類、水素圧により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−２０〜１５０℃であり、更に好適には０〜１００℃である。
反応時の反応時間は、用いる光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体の種類と使用量、水素圧、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を０〜１００℃で実施した場合、通常１〜３６時間程度である。
本反応に用いるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）、光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体、水素ガス、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されないが、例えば、β−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）と光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体の混合物に、水素ガスを添加することもできる。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応液から反応溶媒を留去するだけでもよい。また、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めてもよい。
本工程における不斉水素化では、用いるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステル（２）や光学活性ホスフィン配位子を有する遷移金属錯体の種類により、前記式（３）または（４）で表されるようなアンチ体ではなく、前記式（２３）または（２４）で表されるようなシン体が生成する場合もある。シン体が生成した場合、必要に応じて、３位水酸基の立体配置を反転し、アンチ体に変換するとよい。
シン体の３位水酸基の立体配置を反転させる方法としては、特に制限されないが、例えば化合物（２３）または（２４）のＲ6またはＲ7を、必要に応じてアセチル基やオクタデカノイル基等のアシル基に変換した後、塩化チオニル等を作用させる方法が挙げられる。
この際の塩化チオニルの使用量は、特に制限はないが、化合物（２３）または（２４）に対して、通常１〜５０当量であるが、好ましくは１〜１０当量である。
本反転操作において使用する反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、塩化チオニルが挙げられ、中でも、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、クロロベンゼン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、塩化チオニルが好ましい。これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
反転操作を行う際の化合物（２３）または（２４）の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは４〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反転操作時の反応温度は、用いる化合物（２３）または（２４）の種類と塩化チオニルの使用量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−４０〜１００℃であり、更に好適には−１０〜５０℃である。
反転操作時の反応時間は、用いる化合物（２３）または（２４）の種類と塩化チオニルの使用量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を−１０〜５０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
反転操作に用いる化合物（２３）または（２４）と塩化チオニル、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されない。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
次に、上記で製造した前記式（３）または（４）で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルのエステル部位を還元し、必要に応じてアミノ置換基をアシル基に変換し、一般式（７）または一般式（８）；
で示される光学活性２−アミノ−１，３−ジオール誘導体を製造する工程について説明する。
光学活性２−アミノ−１，３−ジオール誘導体（７）または（８）のＲ4は前記と同じである。
Ｒ8は置換されていてもよい炭素数１１〜４０のアルキル基またはアルカノイル基を示し、例えば、ペンタデシル基、ヘプタデシル基、１−ヒドロキシヘプタデシル基、１−オキソヘプタデシル基、ヘニコシル基、１−ヒドロキシヘニコシル基、２９−（８，１１−アイコサジエノイルオキシ）ノナコシル基等が挙げられ、中でも、セラミド誘導体としての有用性から、ヘプタデシル基、１−ヒドロキシヘプタデシル基、１−オキソヘプタデシル基、ヘニコシル基、１−ヒドロキシヘニコシル基、２９−（８，１１−アイコサジエノイルオキシ）ノナコシル基が好ましい。
「必要に応じてアミノ置換基をアシル基に変換する」とは、化合物（３）または（４）におけるアミノ置換基（Ｒ6及びＲ7）のＲ6をアシル基及びＲ7を水素に変換してもよいし、しなくても良いことを指す。化合物（３）または（４）のＲ6及びＲ7のいずれか一方が水素である場合は、水素でない置換基を脱離し、アシル基に変換してやればよいし、Ｒ6及びＲ7のいずれも置換されており、水素でない場合は、両方のアミノ置換基を脱離し、一方をアシル基に変換してやればよい。
化合物（３）または（４）のＲ6及びＲ7のいずれか一方がアシル基であり、いずれか一方が水素である場合、アミノ置換基をアシル基に変換しなくとも、化合物（８）または（９）が得られることになるが、Ｒ6またはＲ7のアシル基を脱離し、異なるアシル基に変換してもよい。また、アミノ置換基をアシル基に変換する工程は、例えば、化合物（３）または（４）のエステル部位の還元後、アミノ置換基の脱離反応を行い、最後に無置換アミノ基のアシル化反応を行ってもよいし、アミノ置換基の脱離反応後、無置換アミノ基のアシル化反応を行い、最後にエステル部位の還元を行ってもよい。
まず、化合物（３）または（４）、または、化合物（３）または（４）のアミノ置換基をアシル基に変換した化合物のエステル部位を還元する方法について説明する。
エステル部位を還元する還元剤としては、特に限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素等が挙げられ、なかでも経済性の観点から水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元反応で使用する還元剤の使用量は、特に制限はないが、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、または、前記式（３）または（４）で表される化合物のアミノ置換基がアシル基に変換された化合物に対して、通常０．５〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合、ルイス酸共存下で還元を行うと、反応が活性化される及び／又は反応中のエピメリ化を抑制できる場合があり好ましい。
ルイス酸としては特に限定されないが、例えば、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、塩化アルミニウム、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化カルシウム、塩化鉄、塩化ニッケル等が挙げられる。中でも経済性の観点から塩化カルシウムが好ましい。
共存させるルイス酸の使用量は、特に制限はないが、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、または、前記式（３）または（４）で表される化合物のアミノ置換基がアシル基に変換された化合物に対して、通常０．５〜１０当量であるが、好ましくは１〜３当量である。
本工程において使用する反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、前述の炭化水素系溶媒；エステル系溶媒；芳香族炭化水素系溶媒；ニトリル系溶媒；エーテル系溶媒；アミド系溶媒；スルホキシド系溶媒；ハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール溶媒；水が挙げられ、中でも、クロロベンゼン、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
還元反応に付す化合物の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは４〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反応時の反応温度は、還元反応に付す化合物、還元剤の種類と使用量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−７０〜１２０℃であり、更に好適には０〜１００℃である。
反応時の反応時間は、還元反応に付す化合物、還元剤の種類と使用量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を０〜１００℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
本反応に還元反応に付す化合物、還元剤、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されない。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
次に、必要に応じて、アミノ置換基をアシル基に変換する工程について説明する。アシル基への変換反応は、通常、アミノ基の置換基を脱離させ、無置換のアミノ基とした後、アシル化剤によってＮ−アシル化すればよい。
アミノ置換基の脱離反応は、置換基によって異なり、アミノ保護基であった場合、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd ed.（Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts Ed., Wiley-Interscience: New York, 1999）に記述されている脱保護反応が挙げられる。例えば、アミノ置換基がアセチル基やメトキシカルボニル基である場合、酸や塩基によって脱離することができ、フタロイル基である場合、酸加水分解やメチルアミン、ヒドラジン処理によって脱離することができる。ベンジルオキシカルボニル基やベンジル基である場合、加水素分解によって脱離できる。
無置換アミノ基のアシル化反応は、アシル化剤によって行う。用いるアシル化剤としては、例えば、塩化ステアロイル、塩化ピバロイル、ドコサン酸クロリド、３０−（８，１１−アイコサジエノイルオキシ）トリアコンタン酸クロリド等の酸クロリド、ステアリン酸メチル、２−ヒドロキシステアリン酸メチル、２−オキソステアリン酸メチル、ドコサン酸メチル、２−ヒドロキシドコサン酸メチル等のエステルが挙げられる。また、対応するカルボン酸の酸無水物または混合酸無水物でも実施できる。
アシル化反応で使用するアシル化剤の使用量は、特に制限はないが、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体に対して、通常０．５〜１０当量であるが、好ましくは１〜２当量である。
本アシル化反応において、必要であれば塩基を使用してもよく、用いる塩基としては前述の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
アシル化反応で使用する塩基の使用量は、特に制限はないが、光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体に対して、通常０．０１〜１０当量であるが、好ましくは０．０１〜２当量である。
本反応において使用する反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、アルコール溶媒、水が挙げられ、中でも、クロロベンゼン、塩化メチレン、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。これら溶媒の２種以上を混合して用いても良い。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
反応を行う際の光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には１〜５０％（ｗ／ｖ）で反応を実施することができ、好ましくは４〜３０％（ｗ／ｖ）である。
反応時の反応温度は、用いる光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体、アシル化剤の種類と使用量、反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点以上、沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方が良く、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方が良い。一般的には−５０〜１２０℃であり、更に好適には０〜１００℃である。
反応時の反応時間は、用いる光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体、アシル化剤の種類と使用量、反応溶媒の種類及び反応温度により異なるが、反応温度を０〜１００℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
本反応に用いる光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステル（３）または（４）、またはそのエステル部位還元体、アシル化剤、反応溶媒等の混合順序は、任意であり、特に制限されない。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えば良い。例えば、反応終了後の反応液に水、塩酸、アルカリ水等を添加し、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から反応溶媒及び抽出溶媒を減圧留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる生成物は、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや蒸留、再結晶等の一般的精製を行い、さらに純度を高めても良い。
以下に例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（７２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（５０．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１４２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（３４０．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（３７２．４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレンで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、表題化合物（１４８．８ｍｇ、収率８８％）を得た。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（７２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（５０．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１４２．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（３４０．４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（３７２．４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレンで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、表題化合物（１４８．８ｍｇ、収率８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３６（ｍ，２９Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例２）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．０ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．８１ｇ含有されていることが確認された（収率７１％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．０ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．８１ｇ含有されていることが確認された（収率７１％）。
（実施例３）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（６７９ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３３．０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１．８９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で３０分攪拌した後、四塩化チタン（４．５７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７９ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が１．７５ｇ含有されていることが確認された（収率６６％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（６７９ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３３．０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１．８９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で３０分攪拌した後、四塩化チタン（４．５７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７９ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が１．７５ｇ含有されていることが確認された（収率６６％）。
（実施例４）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９２ｇ含有されていることが確認された（収率７４％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−２０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９２ｇ含有されていることが確認された（収率７４％）。
（実施例５）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９２ｇ含有されていることが確認された（収率８０％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９２ｇ含有されていることが確認された（収率８０％）。
（実施例６）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリブチルアミン（７．６６ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が３．３３ｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリブチルアミン（７．６６ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が３．３３ｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。
（実施例７）２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で２５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９３ｇ含有されていることが確認された（収率７４％）。
Ｎ−アセチルグリシンエチルエステル（１．５０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１．０２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４５．０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で２５分攪拌した後、四塩化チタン（６．８６ｇ、３６．１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。これに水（２０ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．９３ｇ含有されていることが確認された（収率７４％）。
（実施例８）２−ホルミルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−ホルミルグリシンエチルエステル（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（９８５．４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．７８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（７．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で３時間撹拌した。これに水１００ｍｌを加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、酢酸エチル単独）により精製し、表題化合物（３．１５ｇ、収率８５％）を得た。
Ｎ−ホルミルグリシンエチルエステル（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（９８５．４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．７８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（７．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で３時間撹拌した。これに水１００ｍｌを加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、酢酸エチル単独）により精製し、表題化合物（３．１５ｇ、収率８５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，２９Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例９）２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−オクタデカノイルグリシンエチルエステル（３．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（９８５．４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．７６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．８１ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（７．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水１００ｍｌを加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（３．２０ｇ、収率５４％）を得た。
Ｎ−オクタデカノイルグリシンエチルエステル（３．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（９８５．４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を−４５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（２．７６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を添加した。これを同温度で２０分攪拌した後、四塩化チタン（６．８１ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液とトリブチルアミン（７．４２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、−４５℃で２時間撹拌した。これに水１００ｍｌを加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。水層をさらに塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（３．２０ｇ、収率５４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，５９Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１０）２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチルの製造
Ｎ−オクタデカノイルグリシンエチルエステル（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（５３３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３３．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１．４９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（３．６０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）とトリブチルアミン（４．０１ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１．５時間撹拌した。これに水（２５ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．５２ｇ含有されていることが確認された（収率７７％）。
Ｎ−オクタデカノイルグリシンエチルエステル（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（５３３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３３．０ｍｌ）溶液を−１０℃まで冷却し、窒素雰囲気下、塩化パルミトイル（１．４９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。これを同温度で４５分攪拌した後、四塩化チタン（３．６０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）とトリブチルアミン（４．０１ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１．５時間撹拌した。これに水（２５ｍＬ）を加えて、室温まで昇温し、有機層を分液した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が２．５２ｇ含有されていることが確認された（収率７７％）。
（実施例１１）２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸メチルの製造
実施例９におけるＮ−オクタデカノイルグリシンエチルエステルをＮ−オクタデカノイルグリシンメチルエステルに代えて、実施例９と同様の方法で実施し、表題化合物（収率３６％）を得た。
実施例９におけるＮ−オクタデカノイルグリシンエチルエステルをＮ−オクタデカノイルグリシンメチルエステルに代えて、実施例９と同様の方法で実施し、表題化合物（収率３６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｍ，５６Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１２）（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（７７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で３日間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。これに水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、酢酸エチル単独）により精製し、表題化合物（７１．３ｍｇ、収率９４％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９３：７、アンチ体光学純度９８％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（７７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で３日間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。これに水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、酢酸エチル単独）により精製し、表題化合物（７１．３ｍｇ、収率９４％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９３：７、アンチ体光学純度９８％ｅｅであった。
ここで、（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮとは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンのことである（以下同様）。
アンチ体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２９Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．９０−９７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ）。
シン体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，２９Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ）。
［光学純度ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１８．９分と２４．１分、シン体＝２９．７分と５６．６分。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１８．９分と２４．１分、シン体＝２９．７分と５６．６分。
（実施例１３）（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）とギ酸（３５０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で１５．５時間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が０．９６ｇ含有されていることが確認された（収率９６％）。またアンチ体：シン体＝９５：５、アンチ体光学純度９７％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）とギ酸（３５０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で１５．５時間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が０．９６ｇ含有されていることが確認された（収率９６％）。またアンチ体：シン体＝９５：５、アンチ体光学純度９７％ｅｅであった。
（実施例１４）（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（８．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）とギ酸（３５０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で３日間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が０．９６ｇ含有されていることが確認された（収率９６％）。またアンチ体：シン体＝９８：２、アンチ体光学純度９７％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（８．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と実施例１と同様の方法で合成した２−アセチルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１０．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）とギ酸（３５０ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で３日間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が０．９６ｇ含有されていることが確認された（収率９６％）。またアンチ体：シン体＝９８：２、アンチ体光学純度９７％ｅｅであった。
（実施例１５）（２Ｒ，３Ｒ）−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例８と同様の方法で合成した２−ホルミルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（７３．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で３日間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。これに水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（６４．６ｍｇ、収率８７％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９５：５、アンチ体光学純度９６％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例８と同様の方法で合成した２−ホルミルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（７３．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で３日間攪拌した後、反応溶媒を減圧留去した。これに水を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後した。溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（６４．６ｍｇ、収率８７％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９５：５、アンチ体光学純度９６％ｅｅであった。
アンチ体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２９Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
シン体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，２９Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。
［光学純度ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ２本
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝２２．２分と２４．３分、シン体＝３９．２分と４０．３分。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ２本
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝２２．２分と２４．３分、シン体＝３９．２分と４０．３分。
（実施例１６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例９と同様の方法で合成した２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１２１．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で１６時間攪拌した後、水を加えて、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（１０９．６ｍｇ、収率９０％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９１：９、アンチ体光学純度９５％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１８．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例９と同様の方法で合成した２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１２１．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１３１．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液とギ酸（６４．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液を添加した。これを室温で１６時間攪拌した後、水を加えて、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥後し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Merck社Kieselgel 60、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物（１０９．６ｍｇ、収率９０％）を得た。これをＨＰＬＣ分析した結果、アンチ体：シン体＝９１：９、アンチ体光学純度９５％ｅｅであった。
アンチ体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，５９Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ）。
シン体：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，５９Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ）。
［光学純度ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１６．６分と１８．９分、シン体＝２５．９分と３４．２分。
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１６．６分と１８．９分、シン体＝２５．９分と３４．２分。
（実施例１７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１０と同様の方法で合成した２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８３０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）とギ酸（２２７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で３日間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を全量が３．１１ｇとなるまで濃縮した後、ＡｃＯＥｔを１０ｍＬ加え、再結晶を行い、表題化合物０．７３ｇを得た（収率７４％）。アンチ体：シン体＝１００：０、アンチ体光学純度１００％ｅｅであった。
ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）錯体（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と実施例１０と同様の方法で合成した２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８３０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）とギ酸（２２７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。これを４０℃で３日間攪拌した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて、４０℃にて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を全量が３．１１ｇとなるまで濃縮した後、ＡｃＯＥｔを１０ｍＬ加え、再結晶を行い、表題化合物０．７３ｇを得た（収率７４％）。アンチ体：シン体＝１００：０、アンチ体光学純度１００％ｅｅであった。
（実施例１８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル塩酸塩の製造
実施例１３と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を約３０ｗｔ％塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、還流下、１５．５時間攪拌した。エタノール（１０．０ｍＬ）を添加後、２６℃まで冷却を行った。析出した固体をろ別により取得し、表題化合物０．６１ｇを得た（収率６２％）。
実施例１３と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を約３０ｗｔ％塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、還流下、１５．５時間攪拌した。エタノール（１０．０ｍＬ）を添加後、２６℃まで冷却を行った。析出した固体をろ別により取得し、表題化合物０．６１ｇを得た（収率６２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／ｐｐｍ）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，２９Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．５９（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ，２Ｈ）。
（実施例１９）（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチルの製造
実施例１８と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２７℃下、塩化ステアロイル（２２７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃で３時間攪拌した後、反応溶液に水（５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加えて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を濃縮し、表題化合物を含む粗生成物０．４８ｇを得た（粗収率１００％）。
実施例１８と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２７℃下、塩化ステアロイル（２２７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃で３時間攪拌した後、反応溶液に水（５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加えて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を濃縮し、表題化合物を含む粗生成物０．４８ｇを得た（粗収率１００％）。
（実施例２０）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
実施例１９と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、６０℃下、水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃で２．５時間攪拌した後、反応溶液に水（１．５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加えて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を水（１．５ｍＬ×２回）で洗浄した後、濃縮を行った。ＥｔＯＨから再結晶を行い、表題化合物７６ｍｇを得た（収率５５％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は９２：８であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
実施例１９と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、６０℃下、水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。これを６０℃で２．５時間攪拌した後、反応溶液に水（１．５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加えて分液操作を実施し、有機層を取得した。有機層を水（１．５ｍＬ×２回）で洗浄した後、濃縮を行った。ＥｔＯＨから再結晶を行い、表題化合物７６ｍｇを得た（収率５５％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は９２：８であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＤＭＳＯ−ｄ6／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．２９（ｍ，５４Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）。
［光学純度ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝３２．３分と３７．１分、シン体＝１９．１分と２３．１分。
カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４７００
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝３２．３分と３７．１分、シン体＝１９．１分と２３．１分。
（実施例２１）２−オクタデカノイルアミノ−３−オキソオクタデカン酸メチルの製造
実施例１０におけるＮ−オクタデカノイルグリシンエチルエステルをＮ−オクタデカノイルグリシンメチルエステルに代えて、実施例１０と同様の方法で実施し、表題化合物（収率６４％）を得た。
実施例１０におけるＮ−オクタデカノイルグリシンエチルエステルをＮ−オクタデカノイルグリシンメチルエステルに代えて、実施例１０と同様の方法で実施し、表題化合物（収率６４％）を得た。
（実施例２２）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０．３ｍｇ，０．５４ｍｍｍｏｌ）からなるｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）懸濁液を２３℃下、４８時間の攪拌を行った。反応液に水（５ｍＬ）を加えたのち、４０℃下で分液し有機層を分離した。得られた有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が８６．６ｍｇ含有されていることが確認された（収率９３％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は９３：７であり、アンチ体光学純度１００％ｅｅであった。
実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２０．３ｍｇ，０．５４ｍｍｍｏｌ）からなるｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）懸濁液を２３℃下、４８時間の攪拌を行った。反応液に水（５ｍＬ）を加えたのち、４０℃下で分液し有機層を分離した。得られた有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が８６．６ｍｇ含有されていることが確認された（収率９３％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は９３：７であり、アンチ体光学純度１００％ｅｅであった。
（実施例２３）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
実施例２２における溶媒をｔ−ブチルメチルエーテルからエタノールに代え、実施例２２と同様の方法で実施し、表題化合物（収率８７％）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は８８：１２であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
実施例２２における溶媒をｔ−ブチルメチルエーテルからエタノールに代え、実施例２２と同様の方法で実施し、表題化合物（収率８７％）を得た。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ：シン比は８８：１２であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
（実施例２４）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセチルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
実施例１４と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（６８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｍｇ，０．５３ｍｍｍｏｌ）からなるエタノール（３ｍＬ）懸濁液を２３℃下、２１時間の攪拌を行った。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が５４．０ｍｇ含有されていることが確認された（収率８８％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
実施例１４と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（６８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｍｇ，０．５３ｍｍｍｏｌ）からなるエタノール（３ｍＬ）懸濁液を２３℃下、２１時間の攪拌を行った。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が５４．０ｍｇ含有されていることが確認された（収率８８％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，２６Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）。
［光学純度ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１３．７分と１８．４分、シン体＝１１．２分と１２．７分。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ
カラム温度：２５℃
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：２１０ｎｍ
保持時間：アンチ体＝１３．７分と１８．４分、シン体＝１１．２分と１２．７分。
（実施例２５）（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセチルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３８．２ｍｇ，０．９３ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）懸濁液を６０℃に加熱し、これに実施例１４と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（２５０．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を５．５時間で滴下した。滴下後さらに６０℃で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が１７８．７ｍｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
水素化ホウ素ナトリウム（３８．２ｍｇ，０．９３ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）懸濁液を６０℃に加熱し、これに実施例１４と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（２５０．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を５．５時間で滴下した。滴下後さらに６０℃で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が１７８．７ｍｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
（実施例２６）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３９．２ｍｇ，０．９６ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を６０℃に加熱し、これに実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２．５時間で添加した。滴下後さらに６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が２１９．４ｍｇ含有されていることが確認された（収率７８％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体：シン体比は８１：１９であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
水素化ホウ素ナトリウム（３９．２ｍｇ，０．９６ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を６０℃に加熱し、これに実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２．５時間で添加した。滴下後さらに６０℃で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、６０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物が２１９．４ｍｇ含有されていることが確認された（収率７８％）。ＨＰＬＣで分析した結果、アンチ体：シン体比は８１：１９であり、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
（実施例２７）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
水素化ホウ素ナトリウム（２７１．９ｍｇ，７．３８ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を室温下０．５時間で添加した。滴下終了後塩化アルミニウム（９８４．０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反応液に水を加えた後、濃塩酸を添加し、系内のｐＨを１．５とし、さらに５０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が１．１８ｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。またアンチ体：シン体比は９８：２であり、アンチ体光学純度は９７％ｅｅであった。
水素化ホウ素ナトリウム（２７１．９ｍｇ，７．３８ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（１．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を室温下０．５時間で添加した。滴下終了後塩化アルミニウム（９８４．０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反応液に水を加えた後、濃塩酸を添加し、系内のｐＨを１．５とし、さらに５０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が１．１８ｇ含有されていることが確認された（収率８４％）。またアンチ体：シン体比は９８：２であり、アンチ体光学純度は９７％ｅｅであった。
（実施例２８）（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの製造
水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ，１６．３４ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）懸濁液に実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（５．００ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を０℃下５時間で添加した。滴下終了後塩化カルシウム（１．８２ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反応液に水を加えた後、濃塩酸と添加し、系内のｐＨを１．５とし、さらに５０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が４．４１ｇ含有されていることが確認された（収率９５％）。またアンチ体：シン体＝９８：２、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ，１６．３４ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）懸濁液に実施例１７と同様の方法で合成した（２Ｒ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エチル（５．００ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を０℃下５時間で添加した。滴下終了後塩化カルシウム（１．８２ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反応液に水を加えた後、濃塩酸と添加し、系内のｐＨを１．５とし、さらに５０℃下で１時間攪拌した。有機層を分離した後、有機層を取得した。有機層をＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、表題化合物が４．４１ｇ含有されていることが確認された（収率９５％）。またアンチ体：シン体＝９８：２、アンチ体光学純度９９％ｅｅであった。
Claims (11)
- 一般式（１）；
- 水素供与性化合物として、ギ酸を使用する請求項１に記載の製造方法。
- 反応の際、塩基を共存させることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
- 一般式（５）；
得られた前記式（２）で表されるβ−ケト−α−アミノカルボン酸エステルを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。 - ルイス酸が四塩化チタンである請求項４記載の製造方法。
- Ｒ4が置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルケニル基または置換されていてもよい炭素数１１〜２１のアルキニル基である請求項４または５記載の製造方法。
- 反応を−４０℃以上で実施することを特徴とする請求項４から６のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法で前記式（３）または（４）で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルを製造し、得られた前記式（３）または（４）で示される光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルのエステル部位を還元し、必要に応じてアミノ置換基をアシル基に変換することを特徴とする下記一般式（７）または一般式（８）；
- エステル部位を還元する還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項８記載の製造方法。
- ルイス酸を共存させ還元することを特徴とする請求項９記載の製造方法。
- ルイス酸が塩化カルシウムである請求項１０記載の製造方法。
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