DE69404409T2 - Verfahren zur Herstellung von Ceramiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CeramidenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Herstellung von Ceramiden, ausgehend von 3-Oxo-alkanoaten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Ceramiden durch Überführung von 2- Hydroximino-3-oxo-alkanoaten in 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate mit anschließender Reduktion zu Ceramiden. Die Erfin dung betrifft auch neue 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate und 2-Alkanoyloxiinino-3-oxo-alkanoate
- Ceramide sind bekanntermaßen wichtige Bestandteile der Lipidfraktion der Hornschicht der Haut, in der sie vermutlich wichtige Funktionen, einschließlich des Schutzes der Haut vor dem Austrocknen unter dem Einfluß ungünstiger atmosphärischer Bedingungen wahrnehmen. Daher werden Ceramide verschiedenen kosmetischen Zusammensetzungen beigesetzt, die die Schutzfunktion der Haut verbessern oder wiederherstellen sollen. Diese Ceramide werden überwiegend aus verschiedenen tierischen und in geringerem Umfang aus pflanzlichen Quellen gewonnen.
- Es existiert eine Fülle von Literatur zur Struktur von Ceramiden, worin auch deren Synthese beschrieben ist. Kürzlich sind synthetische Ceramide und Ceramidanaloga in den EP-A-0 097 059, EP-A-0 420 722 und EP-A-0 500 437 beschrieben worden. Diese Ceramide und -analoge sind aus den entsprechenden Sphingosinen und Dihydrosphingosinen synthetisiert worden, die im folgenden kollektiv als "Sphingosine" bezeichnet werden. So sind in den Beispielen 1 bis 4 der EP-A-0 500 437 verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-Linoleylamido- 1,3-octadecandiol aus 2-Amino-1,3-octadecandiol beschrieben worden. Die Sphingosine ihrerseits werden herkömmlicherweise durch Natriumborhydrid-Reduktion von 2-Acetamido-3-oxo-alkansäureestern erhalten, wobei die Keto- und Estergruppe zu Hydroxygruppen reduziert werden und gleichzeitig die Acetylgruppe entfernt wird (s. EP-A-0 500 437, Beispiel 1). Verschiedene Synthesewege zur Erzielung von Sphingosinen werden auch von D. Shapiro in "Chemistry of Sphingolipids", Hermann, Paris (1969) beschrieben. N. Singh et al, J. carbohydrate Chem. 9 (5) 543-559 (1990) beschreibt die Synthese verschiedener Sphingosinderivate. 2-Hectadecanoylamino-3-oxo-octadecanoat wird als Nebenprodukt erhalten.
- Ein Syntheseweg zur Erzielung von 2-Acetamido-3-oxo-alkanoaten als Vorläufer für Sphingosine wird von G.I. Gregory und T. Malkin, J. Chem. Soc. (1951), 2453-2456, beschrieben und bedient sich der Oximierung von Methyl-3-oxo-alkanoat zu den 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoaten, worauf die reduktive Acetylierung des Oxims mit Zinkstaub in einem Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid folgt.
- Die Synthese von racemischem Ethyl-2-acetamido-3-oxo-butyrat durch Oximierung von Ethylacetoacetat mit Natriumnitrit und anschließender Hydrierung über Pd/C in Acetanhydrid wird von M. Soukop et al, Helv. Chim. Acta 70 (1987) 232-236, beschrieben. 2-Acetoxyimino-3-oxo-butyrat wird als Zwischenstufe bei der Synthese von Threonin in Chem. Abstracts 54,4404i (1960) beschrieben.
- Synthetische Ceramide weisen den Vorteil auf, daß sie unabhängig von der Verfügbarkeit natürlicher Quellen prinzipiell in hohen Mengen und in hoher Reinheit ohne mikrobiologische Kontaminierung gewonnen werden können. Jedoch werden zu diesem Zweck effiziente Synthesewege benötigt, die vorzugsweise zu Produkten mit möglichst hohem Gehalt an der bei natürlichen Ceramiden gefundenen erythro-Konfiguration führen.
- Es ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Ceramiden aus 2- Hydroximino-3-oxo-alkanoaten gefunden worden, das die folgenden Verfahrensschritte umfaßt:
- i - ein 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoat der nachstehenden allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppen substituiert ist, wird in ein 2-Alkanoylamido-3-oxo- alkanoat der allgemeinen Formel II überführt, in der R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist und R3 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 10 bis 34 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Alkanoyloxygrup pen substituiert ist;
- ii - das in Schritt i erhaltene 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoat wird zum Ceramid der allgemeinen Formel III reduziert, in der R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
- Darüber hinaus sind 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate der allgemeinen Formel II, in der R1 und R3 die oben angegeben Bedeutung haben, gefunden worden, die hilfreiche, die effiziente Herstellung von Ceramiden mit einem hohen erythro/threo- Verhältnis ermöglichende Zwischenstufen sind.
- Der Rest R2 kann Wasserstoff oder ein beliebiger organischer Rest sein, der die Überführung in Schritt i nicht stört und im Reduktionsschritt ii abgespalten werden kann. Niedere Alkoxygruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sind sehr geeignet, insbesondere Methoxy- und Ethoxygruppen. Ungeachtet der Natur des Restes R2 in den Verbindungen I und II werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung - gegebenenfalls entgegen der üblichen chemischen Nomenklatur - die Verbindungen durchgehend als Alkanoate bezeichnet.
- Geeignete Reste R1 sind z.B.
- OH&sub3; (OH&sub2;)&sub1;&sub2;CH=CH--
- CH&sub3; (CH&sub2;)&sub1;&sub3;CHOH--
- CH&sub3; (CH&sub2;)&sub1;&sub5;CHOH-
- R1 ist vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen substituiert ist. Falls R1 ein Alkenylrest ist, kann dieser teilweise oder vollständig während des Schritts i zum entsprechenden Alkylrest hydriert werden. Besonders bevorzugt sind 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate, in denen R1 C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub7;- ist.
- Geeignete Reste R3 sind z.B.:
- CH&sub3;(CH2)&sub2;&sub2;--
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub3;CHOH--
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub1;CHOH-
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub3;CHOH--
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CH=CHCH&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub7;-CO-O-(CH&sub2;)&sub3;&sub1;--
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CH=CHCH&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub7;-CO-O-(CH&sub2;)&sub2;&sub9;--
- CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub1;CH(OH)-CO-O-(CH&sub2;)&sub2;&sub9;--
- R3 ist vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 34 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen substituiert ist. R3 ist insbesondere ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 34 Kohlenstoffatomen. Falls R3 ein Alkenylrest ist, kann dieser wiederum teilweise oder vollständig während des Schritts i zum entsprechenden Alkylrest hydriert werden. Besonders bevorzugt sind 2-Alkanoylamido-3- oxo-alkanoate, in denen R3 C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1;- ist.
- Der Schritt i beinhaltet eine Acylierung und Reduktion des Oxims. Diese Reaktionen können nacheinander oder gleichzeitig ausgeführt werden. Die Acylierung kann geeigneterweise durch Umsetzung des 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoats oder eines Derivates hiervon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R3-COX durchgeführt werden, in der X eine in der Technik für Acylierungsreagenzien bekannte geeignete Austrittsgruppe ist.
- Insbesondere kann R3-COX ein Acylhalogenid, wie ein Acylchlorid, oder ein symmetrisches oder asymmetrisches Anhydrid sein. Die Reduktion wird mit einem geeigneten Redutionsmittel durchgeführt, insbesondere mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. einem Metall der Gruppe VIII auf einem geeigneten Träger. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Pt oder Pd auf Kohle, vorzugsweise Pd/C. Falls diese Reaktionen gleichzeitig durchgeführt werden, sind das Acylierungsreagenz und das Reduktionsmittel (und gegebenenfalls der Katalysator) zur gleichen Zeit zugegen. In diesem Fall ist das Acylierungsmittel vorzugsweise ein Anhydrid, inbesondere der Formel R3-CO-O-CO-R3.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird das 2-Hydroximino- 3-oxo-alkanoat I zuerst unter Bildung eines 2-Alkanoyloximino-3-oxo-alkanoats der allgemeinen Formel Ia acyliert,
- in der R4 ein Alkylrest mit 1 bis 34 Kohlenstoffatomen ist, z.B. mit einem Acylierungsreagenz der allgemeinen Formel R4- COX, in der X die oben angegebene Bedeutung hat. R4 ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Insbesondere wird das 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoat mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid oder einem anderen geeigneten Acetylierungsmittel zum 2-Acetoximino-3-oxo-alkanoat (R4 = Methyl) acetyliert. Anschließend wird die Verbindung Ia mit R3-COX, vorzugsweise R3-CO-O-CO-R3, und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umgesetzt.
- Auf diese Weise sind 2-Alkanoyloximino-3-oxo-alkanoate der allgemeinen Formel Ia, in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat, gefunden worden, die hilfreiche, die effiziente Herstellung von Ceramiden ermöglichende Zwischenstufen sind.
- In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das 2- Hydroximino-3-oxo-alkanoat unmittelbar gleichzeitig mit dem Anhydrid R3-CO-O-CO-R3 und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umgesetzt.
- Der Schritt ii beinhaltet eine Reduktion beider ursprünglich aus der Verbindung I stammender Carbonylgruppen in der Verbindung II zu Hydroxygruppen. Hydrid-Reduzierungsmittel, insbesondere Borhydride, sind für diesen Zweck bevorzugt, insbesondere Natriumborhydrid.
- Die Natriumborhydrid-Reduktion von 2-Acetylamido-3-oxo-alkanoaten ist in der EP-A-0 500 437 beschrieben worden, wobei in diesem Fall auch die Amidogruppe reduziert wird, was zur Entfernung der Acetylgruppe und Bildung des Amins führt, das anschließend acetyliert werden muß, um das gewünschte Ceramid zu erhalten.
- Im Unterschied zu den 2-Acetylamido-3-oxo-alkanoaten des Standes der Technik behalten die 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate gemäß der allgemeinen Formel II gefundenermaßen die Amidogruppe während ihrer Reduktion mit Borhydrid. Somit werden die gewünschten Ceramide unmittelbar ohne die Notwendigkeit weiterer Acylierung erhalten.
- Wenn in R1 und/oder R3 Hydroxygruppen in die Kette eingeführt werden, können diese durch bekannte Methoden nach Abschluß von Schritt i in Doppelbindungen überführt werden, was die unerwünschte Hydrierung dieser Doppelbindungen in Schritt i verhindert. Alternativ kann eine Hydroxygruppe nach Abschluß von Schritt ii mit einer Alkansäure verestert werden, um beliebige veresterte Reste R1 und/oder R3 zu erhalten.
- Die 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoat-Ausgangsmaterialien für das Verfahren können nach Verfahren des Standes der Technik erhalten werden, insbesondere wie von Gregory & Malkin beschrieben oder analog zu dem von Soukop (siehe oben) beschriebenen Verfahren. Beide Verfahren bedienen sich der Nitrosierung eines geeigneten 3-Oxo-alkanoats, das seinerseits nach Verfahren des Standes der Technik, z.B. durch Umsetzung von R1-CO-CH&sub3; mit Dialkylcarbonat oder durch Umsetzung von R1-COCl mit Dialkylmalonat oder Alkylacetoacetat, jeweils in Gegenwart einer geigneten Base, erhalten werden kann.
- Die Anhydride R3-CO-O-CO-R3 können nach Verfahren des Standes der Technik, z.B. gemäß D. Holde, J. Ripper und R. Zadek, Ber. 578, 103 (1924), hergestellt werden.
- Die Ceramide werden als racemische Gemische erhalten und weisen im allgemeinen ein erythro/threo-Verhältnis von 50:50 oder höher, insbesondere 70:30 oder höher, auf.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ceramide können in kosmetischen und dermopharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie es im Stand der Technik für derartige Verbindungen bekannt ist, und mit verschiedenen im Stand der Technik für derartige Zusammensetzungen bekannten Rohmaterialien kombiniert werden, wozu auf die EP-A-0 500 437 und EP-A-0 420 722 verwiesen sei. Bei Dispersion in Wasser weisen sie die Fähigkeit auf, mehrschichtige vesiculare Strukturen auszubilden, die die gewünschten Eigenschaften der kosmetischen Zusammensetzungen verbessern.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiel veranschaulicht.
- Methyl-3-oxo-hexadecanoat (23,67g, 0,083 mol, Mp 39ºC) wurde in einen 250ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Kondensator versehen war, eingefüllt. Methanol (79,1g, 2.47 mol) und Eisessig (14,5g, 0,24 mol) wurden zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei 25ºC gerührt. Wäßrige Natriumnitritlösung (12,0g, 0,175 mol) in Wasser (18,3g) wurde zu dieser gerührten Lösung über 1 Stunde unter Außenkühlung (falls erforderlich), um die Temperatur unter 30ºC zu halten, zugegeben. Zunächst bildete sich ein weißer Niederschlag, der sich später langsam auflöste. Nach der Zugabe wurde das Rühren 18 Stunden lang bei 25ºC fortgesetzt. Danach wurde eine klare, grüngelbe Lösung erhalten, die langsam in Wasser (150ºC) gequenched und 1 Stunde lang gerührt wurde. Das erhaltene feste Produkt wurde mehrere Male mit warmem (45ºC) Cyclohexan extrahiert, und diese Lösung von rohem Ketooximester I (26g) in Cyclohexan wurde getrocknet und anschließend für die nächste Stufe verwendet.
- Der in Stufe 1 erhaltene, in Cyclohexan (1959) gelöste Ketooximester (KOE) (60,0g, 0,19 mol) wurde in einen 500ml- Dreihals-Kolben eingefüllt, der mit einem Rühhrer, Thermometer und Rückflußkühler versehen war. Man setzte Natriumacetat (0,5g), anschließend Acetanhydrid (40,0g, 0,39 mol) zu. Dieses Gemisch wurde bei 50ºC eine Stunde lang gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen und die Lösung von rohem Ketooximacetatester (KOAcE) Ia in Cyclohexan, die noch etwas Essigsäure enthielt&sub1; wurde anschließend in der nächsten Stufe verwendet.
- Cyclohexan (780,og) wurde in ein 6l-Reaktionsgefäß eingefüllt, das mit einem mechanischem Rührer, Thermometer, Wasserkondensator und Gaseinlaß- und auslaßschläuchen versehen war. Man gab Palladium (5% auf Kohle, 4,0g) zu und rührte, während die Vorrichtung mit Stickstoff gespült wurde. Anschließend wurde der KOAcE (150,0g, 0,423 mol, in 500g Cyclohexan, erhalten in Stufe 2) zugegeben, worauf eine Aufschlämmung von Palmitinanhydrid (250,0g, 0,505 mol) in Cyclohexan (1460g) folgte. Diese Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt und weiter mit Stickstoff gespült, dann mit Wasserstoff gespült, bevor das Auslaßventil geschlossen und der Reaktor unter eine Wasserstoffatmosphäre geschlossen wurde. Man fuhr fort, Wasserstoffgas über ein Gasometer in den Reaktor zu leiten, bis keine weitere Gasaufnahme mehr stattfand (29,4 l Wasserstoff wurden in 7 Stunden gemessen) . Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren auf 40ºC erwärmt, um einen vorliegenden weißen Feststoff zu lösen, und diese heiße Lösung wurde durch ein Celite-Bett (80,og) filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisierte ein weißer Feststoff des Ketoamidesters (KAE) aus, der abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Die Ausbeute an KAE betrug 89,0g (40,0% chemische Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten KOAcE).
- Der reine Ketoamidester (KAE) (2,0g, 3,7x10&supmin;³ mol, erhalten in Stufe 3) wurde in einen 250ml-Dreihals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kondensator versehen war. Man setzte Cyclonhexan (50,0g) zu und erwärmte die Mischung auf 40ºC, um das Ketoesteramid zu lösen. Diese Temperatur wurde während der Zugabe einer Natriumborhydrid (0,62g) in Isopropanol (30 ml) enthaltenden Lösung beibehalten, die über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt wurde. Während der Zugabe stieg die Temperatur von 41ºC auf 45ºC. Nach vollendeter Zugabe wurde die trübe Suspension bei 45 bis 50ºC 2 Stunden lang gerührt, dann weitere 2 Stunden bei 70ºC zum Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlen und über Nacht stehenlassen. Das erhaltene klare, farblose Reaktionsgemisch, das kleine Mengen eines ungelösten Feststoffs enthielt, wurde in Wasser (100 ml) gequencht. Dies führte zur Bildung von 2 Schichten, einer oberen weißen Emulsionsschicht und einer klaren unteren Schicht (pH 8-9). Die untere wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen, zur organischen Schicht wurden 20 ml Isopropanol gegeben, was zur Bildung einer farblosen homogenen Lösung führte. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, was das Ceramid als weißen Feststoff (1,9g, erythro/threo: 70/30 laut NMR) hinterließ.
- Der Feststoff wurde in Isopropanol gelöst und hieraus umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Dies ergab 1,5g, d.h. 79%, bezogen auf den KAE. Das Ceramid bestand aus einem Gemisch der zwei Isomere erythro (80%) und threo (20%). Die Mutterlauge lieferte 0,4g Feststoff, erythro/threo 40/60.
- Palmitinsäure (512,04g, 2,00 mol) und Acetanhydrid (204, 05g, 2,00 mol) wurden in einen 2l-Reaktionskolben eingefüllt, der mit einem Rührer am Säulenstativ, Thermometer, Kondensator und Stickstoffeinlaß versehen war. Das Gemisch wurde unter Rühren mild erwärmt, um die feste Palmitinsäure zum Schmelzen bringen (61ºC bis 64ºC) . Man erwärmte weiter, bis die Rückflußtemperatur erreicht worden war (147ºC), und diese Temperatur wurde für die Dauer einer Stunde beibehalten. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, was zur Bildung eines hellgelben Feststoffs führte, der in Cyclohexan (100 ml) aufgeschlämmt, abfiltriert und aus Petrolether 60-80 umkristallisiert wurde. Der umkristallisierte nasse Feststoff wurde in einen Vakuumofen bei 40ºC gelegt, bis er von restlicher Essigsäure trocken war. Der erhaltene weiße pulvrige Feststoff wurde unter Vakuum in Gegenwart von Silicagel aufbewahrt. Die Ausbeute an Palmitinanhydrid betrug 458,49g, was eine 92,8%ige chemische Ausbeute darstellte.
- Methyl-3-oxo-hexadecanoat wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit Natriumnitrit behandelt, und der erhaltene Ketooximester wurde wie nachstehend weiter unten beschrieben weiter umgesetzt oder der Ketooximester konnte alternativ wie unmittelbar nachstehend beschrieben erhalten werden:
- Methyl-3-oxo-hexadecanoat (500g, 1,76 mol, Mp 39ºC) wurde in einen 5l-Dreihals-Rundkolben eingefüllt, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Thermometer und Kondensator versehen war. Man gab Methanol (1250,0g, 40,32 mol) und Eisessig (306,0g, 5,1 mol) zu und rührte die erhaltene Lösung bei 40ºC. Zu dieser gerührten Lösung wurde über 45 Minuten Natriumnitrit (253,5g, 3,67 mol) in Wasser (386,6g) zugegeben, wobei (falls erforderlich) von außen gekühlt wurde, um die Wärmeentwicklung zu steuern und die Temperatur unter 45ºC zu halten. Nach der Zugabe rührte man eine Stunde bei 40ºC bis 45ºC. Danach wurde eine klare, grün-gelbe Lösung erhalten, die langsam in Wasser (1250g) und Hexan (702g) gequencht und 15 Minuten lang bei 40ºC gerührt wurde. Die Lagen wurden abgetrennt und die untere wäßrige Lage (2116,0g) verworfen. Die obere organische Lage wurde mit Wasser (948,0g) und Methanol (100g) bei 40ºC gewaschen und die untere wäßrige Lage verworfen. Die obere organische Lage als trübe, gelbe Lösung wurde futriert, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die zur Trocknung eingedampft wurde, wobei 506,2g des rohen KOE als blaßgelber Feststoff (Ausbeute = 101,2% m/m oder 91,9% chemisch, bezogen auf den eingesetzten KE).
- Palmitinsäure (495,6g, 1,936 mol) und Acetanhydrid (197,5g, 1,936 mol) wurden in einen 1l-Dreihals-Rundkolben eingefüllt, der mit einem Thermometer, Rührer und Rückflußkondensator versehen war. Dieses Gemisch wurde bei 145-148ºC eine Stunde lang gerührt und dann auf 110ºC abgekühlt. Die Vorrichtung wurde dann für eine Destillation umgebaut, und die flüchtigen Komponenten (Essigsäure und überschüssiges Acetanhydrid) wurden aus dem Reaktor bei einer Sumpftemperatur von 100ºC unter vermindertem Druck entfernt. Der geschmolzene Rückstand von Palmitinanhydrid (486g, 0,983 mol) wurde anschließend ohne weitere Reinigung verwendet.
- Der Ketooximesteer (roh, 300g, 0,96 mol) in Cyclohexan (2,51) wurde in ein 5l-Reaktionsgefäß eingefüllt, das mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinlaß- und auslaßschläuchen versehen war. Palladium (5% auf Kohle, 6,0g) und Palmitinanhydrid (486,0g, 0,983 mol, hergestellt wie vorstehend) wurden zugegeben, und die Vorrichtung mit Stickstoff gespült, wobei die Temperatur bei 20-25ºC eingehalten wurde. Die Vorrichtung wurde dann mit Wasserstoff gespült, bevor das Auslaßventil geschlossen und der Reaktor unter einer Wasserstoffatmosphäre geschlossen wurde. Man leitete weiter Wasserstoffgas über ein Gasometer in den Reaktor, bis keine weitere Gasaufnahme stattfand (59,8l Wasserstoff wurden in 17,5 Stunden gemessen), und die Temperatur während dieser Zugabe wurde nach und nach auf 40ºC am Ende der Umsetzung erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40ºC über eine Celite-Bett filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und man ließ das Filtrat abkühlen. Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Cyclohexan gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet. Die Ausbeute an KAE betrug 179,0g (60% Gew./Gew. Ausbeute, 35% chemische Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten KOE). Das Material könnte durch Umkristallisation aus Hexan weiter gereinigt werden.
- Der Ketoamidester KAE (100g, 0,186 mol) und 2-Propanol (300g) wurden in einen 1000ml-Rundkolben eingefüllt, der mit einem Thermometer, Rührer und Rückflußkühler versehen war, und auf 55 ºC erwärmt, wodurch eine klare homogene Lösung erhalten wurde. Man setzte über 30 Minuten festes Natriumborhydrid (7,6g, 186 mol) zu. Die Reaktion verliefleicht exotherm. Man rührte die erhaltene trübe Suspension weitere 30 Minuten lang, kühlte danach auf 40ºC, setzte Aceton (10,79g, 0,186 mol) zu und setzte das Rühren weitere 30 Minuten fort, um alles überschüssige Hydrid zu zerstören. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (700g) gequencht. Die trübe weiße Emulsion wurde auf 70ºC erwärmt, was zur Bildung zweier getrennter klarer Lagen führte. Diese wurden abgetrennt, und beim Abkühlen auf Raumtemperatur bildete die obere Lage einen nassen weißen Feststoff (153g). Der rohe Feststoff wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 90ºCzur Trockene eingedampft, was 111,4g trockenen Feststoff ergab, der aus 250g 2-Propanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 2-Hexadecanoylamido-1,3-hexadecandiol als weißes lockeres Pulver erhalten (74,9g, 78,9% Ausbeute, bezogen auf den eingesetzten KAE). Das Produkt war laut NMR- Überprüfung rein.
- Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung des Diacetats von 16-Hydroxypalmitinanhydrid hergestellt. Der Anhydriddiester wurde gemäß des vorstehend beschriebenen Verfahrens aus 16-Hydroxpalmitinsäure und Acetanhydrid hergestellt. Die Natriumborhydrid-Reduktion im letzten Schritt entfernte auch die Acetylgruppe von der 16'- Hydroxylgruppe. Diese Hydroxylgruppe kann mit einer langkettigen Alkansäure, vorzugsweise nach Schutz der 1,3-Diol- Einheit als cyclisches Acetal oder Ketal, wie es Stand der Technik ist, verestert werden.
- Methyl-11,12,18-trihydroxy-3-oxo-octadecanoat wurde hergestellt, indem man 9,10,16-Trihydroxy-palmitinsäure (Aleuritinsäure) mit Acetylchlorid zum Schutz der drei Hydroxylgruppen behandelte. Die Säure wurde dann in ihr Säurechlorid überführt, das mit Methylacetoacetat kondensiert wurde, worauf eine milde alkalische Hydrolyse folgte. Auf diese Weise wurde der Ketoester Methyl-11,12,18-trihydroxy-3-oxo- octadecanoat erhalten, in dem die drei Hydroxylgruppen durch Acetylgruppen geschützt sind. Diese Verbindung wurde als Ausgangsmaterial im Verfahren gemäß Beispiel 1 verwendet, das zum gewünschten Pentaol führte. Die vicinale Diolgruppe in diesem molekül kann nach Standardverfahren des Standes der Technik in eine Doppelbindung überführt werden, was somit zum 2-Hexadecanoylamido-1,3, 18-octadec-11-entriol führt.
Claims (19)
1. Verfahren zur Herstellung von Ceramiden aus 2-Hydroximino-
3-oxo-alkanoaten, dadurch gekennzeichnet, daß es die
folgenden Verfahrensschritte umfaßt:
i - ein 2-Hydroximino-3-oxo-alkanoat der nachstehenden
allgemeinen Formel I, in der R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest
von 10 bis 23 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls
mit Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppen substituiert ist,
und in der R2 Wasserstoff oder eine organische Gruppe
ist, die die Überführung in Schritt i nicht stört und im
Reduktionsschritt ii abgespalten werden kann, wird in ein
2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoat der allgemeinen Formel II
überführt, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben und R3 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 34
Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit
Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppen substituiert ist, indem I mit
einem Acylierungsreagenz R3-COX acyliert wird, in dem X
eine Austrittsgruppe ist, und zum 2-Alkanoyl-amido-3-oxo-
alkaneat II reduziert wird;
ii - das in Schritt i erhaltene
2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoat wird zum Ceramid der allgemeinen Formel III
reduziert, in der R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R2 eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R1 ein
Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23 Kohlenstoffatomen ist, der
gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen substituiert ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem R3 ein
Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 34 Kohlenstoffatomen ist,
der gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen substituiert ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das 2-
Hydroximino-3-oxo-alkanoat zuerst in ein 2-Alkanoyloximino-3-
oxo-alkanoat der allgemeinen Formel Ia überführt wird, in der
R4 ein Alkylrest mit 1 bis 34 Kohlenstoffatomen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem R4 ein Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der
Schritt i die Hydrierung in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators der Gruppe VIII umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Hydrierung
gleichzeitig mit der Acylierung mit einem Anhydrid R3-CO-O-CO-R3
durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem das 2-
Alkanoylamido-3-oxo-alkanoat mit einem
Hydrid-Reduktionsmittel zum Ceramid reduziert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das
Hydrid-Reduktionsmittel ein Borhydrid ist.
11. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoat gemäß der allgemeinen
Formel II
in der R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23
Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder
Alkanoyloxygruppen substituiert ist, R2 Wasserstoff oder eine
organische Gruppe ist, die die Überführung in Stufe i nicht
stört und im Reduktionsschritt ii abgespalten werden kann,
und R3 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 34
Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder
Alkanoyloxygruppen substituiert ist, ausgenommen der Verbindung,
in der sowohl R1 als auch R3 C&sub1;&sub5;H&sub3;&sub1; sind.
12. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate nach Anspruch 11, in
denen R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
13. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate nach Anspruch 11 oder 12,
in denen R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23
Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Hydroxylgruppen
substituiert ist.
14. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate nach einem der Ansprüche
11 bis 13, in denen R3 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis
34 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit
Hydroxylgruppen substituiert ist.
15. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate nach einem der Ansprüche
11 bis 14, in denen R1 ausgewählt ist aus:
16. 2-Alkanoylamido-3-oxo-alkanoate nach einem der Ansprüche
11 bis 15, in denen R3 ausgewählt ist aus:
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub2;-, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub1;&sub3;CHOH-,
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub1;CHOH-, CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub3;CHOH-,
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CH=CHCH&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub7;-CO-O-(CH&sub2;)&sub3;&sub1;-,
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;CH=CHCH&sub2;CH=CH(CH&sub2;)&sub7;-CO-O-(CH&sub2;)&sub2;&sub9;-,
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub2;&sub1;C(OH)-CO-O-(CH&sub2;)&sub2;&sub9;-
17. 2-Alkanoyloximino-3-oxo-alkanoate der allgemeinen Formel
Ia, in der R1 ein Alkyl- oder Alkenylrest mit 10 bis 23
Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit Hydroxyl- oder
Alkanoyloxygruppen substituiert ist, und in der R2 Wasserstoff
oder eine organische Gruppe ist, die die Überführung in
Schritt i nicht stört und im Reduktionsschritt ii abgespalten
werden kann, und R4 ein Alkylrest mit 1 bis 34
Kohlenstoffatomen ist.
18. 2-Alkanoyloximino-3-oxo-alkanoate nach Anspruch 17, in
denen R4 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
19. 2-Alkanoyloximino-3-oxo-alkanoate nach Anspruch 17 oder
18, in denen R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist.
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