DE69800912T2

DE69800912T2 - Verfahren zur Herstellung von Ceramidverbindungen

Info

Publication number: DE69800912T2
Application number: DE69800912T
Authority: DE
Inventors: Michel Philippe; Didier Semeria
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 2001-09-27
Anticipated expiration: 2018-05-15
Also published as: EP0884305A1; ES2159919T3; EP0884305B1; DE69800912D1; FR2764603B1; US6017426A; FR2764603A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Herstellungsverfahren für Verbindungen vom Ceramid-Typ.
Natürliche Ceramide sind die Hauptkomponenten der Lipidschichten der Epidermis.
Sie werden in der Kosmetik in natürlicher oder synthetischer Form in Zusammensetzungen, die unter anderem den Feuchtigkeitsverlust der Haut vernngern oder der Haut eine höhere Elastizität verleihen sollen, oder auch in Zusammensetzungen verwendet, die zur Behandlung der Haare vorgesehen sind.
Natürliche Ceramide werden im allgemeinen durch Extraktion aus Schweinehaut, · Rinderhirn, Eiern, Blutzellen und Pflanzen (JP 86/260008 oder JP 86/120308) gewonnen.
Die mit dieser Art der Gewinnung verbundenen Nachteile (Empfindlichkeit, Kontamination, Konservierung, Kosten) führten dazu, daß bereits sehr früh der Weg der chemischen Synthese beschritten wurde.
In den Patentanmeldungen EP-A-500 437 oder EP 0 647 617 wurden bereits synthetische Ceramide angegeben. Diese Ceramide entstehen bei der Acylierung der Aminogruppe eines Sphingosins oder eines Dihydrosphingosins mit einer aktivierten Säure, wobei Verbindungen gebildet werden, die eine Amidgruppe aufweisen. Die Acylierung kann nach zahlreichen Methoden durchgeführt werden, die von J. March in 'Advanced Organic Chemistry - Forth Edition - JOHN WILEY & SONS, INC, S. 417-425 (1992) beschrieben wurden. Bei der zur Acylierung verwendeten aktivierten Säure kann es sich beispielsweise um ein Säurechlorid, einen Ester, ein Anhydrid oder ein Azolid handeln; die aktivierte Säure muß vor der Acylierung, die zur Bildung der Amidgruppe des Ceramids führt, synthetisiert werden. Wenn die Säure in ihrer nicht aktivierten Form neben der Hydroxygruppe der Carbonsäuregruppe eine oder mehrere Hydroxygruppen aufweist, müssen diese zudem zwangsläufig geschützt werden, damit sie bei der Synthese zur Bildung der Amidbindung nicht reagieren können. Dieser Syntheseweg erfordert somit vorab einen Schritt zur Aktivierung der Säure.
Es wurde außerdem von Mitchell, Reid in J. Am. Soc. 53 (1931) 1879 beschrieben, daß die Pyrolyse der Salze des Amins und der Säure zur Bildung der Amidbindung führen kann; nach diesem Verfahren ist jedoch ein mehrstündiges Erwärmen auf 160 bis 220ºC nötig. Die für die Reaktion erforderliche hohe Temperatur führt im hohen Maße zur Zersetzung der Ausgangsprodukte oder der gebildeten Produkte, so daß die Ausbeuten der Syntheseprodukte gering sind. Wenn als Ausgangsprodukte Aminoalkohole verwendet werden, führt die Pyrolyse im übrigen hauptsächlich zu Oxazolinderivaten und nicht zu den gewünschten Ceramiden.
Die Verwendung von Mikrowellen bei chemischen Umsetzungen von Aminen mit Säuren zur Bildung von Amiden wurde von P. Vasquez-Tato in Synlett, 1993, S. 506 beschrieben. Die Veröffentlichung Synthetic Communications, 25(5) (1995) S. 659-665 von B. Oussaid zeigt, daß die nach diesem Reaktionstyp mit 2-Thienylessigsäure und Ethanolamin durchgeführte Umsetzung zu einem Ester-Amid- Gemisch mit einer Amid-Ausbeute von 40% führt. A. L. Marrero-Terrero beschreibt in Synlett (1996) 245, daß bei der mit α,α,α-Tris(hydroxymethyl)- methylamin durchgeführten Umsetzung kein Amid, sondern ein Oxazolin gebildet wird
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Ceramid-Typ anzugeben, bei dem keine aktivierte Säure eingesetzt werden muß und das mit einer hohen Ausbeute direkt zu dem gewünschten Produkt führt, insbesondere mit einer Ausbeute über 60%. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Ceramid-Typ anzugeben, bei dem die gegebenenfalls in den Ausgangsprodukten vorliegenden Hydroxygruppen nicht geschützt werden müssen.
Es wurde festgestellt, daß durch die Umsetzung von speziellen Aminoalkoholen mit einer Säure unter Verwendung von Mikrowellen sehr schnell Verbindungen vom Ceramid-Typ synthetisiert werden können, wobei gleichzeitig hohe Ausbeuten erzielt werden, indem die Bildung von Nebenprodukten und insbesondere Estern und Oxazolinen eingeschränkt wird.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Ceramid-Typ der Formel (I)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß in einem einzigen Schritt ein Aminoalkohol der Formel (II)
mit einer Säure der Formel (III) R&sub1;-COOH umgesetzt wird, wobei in den Formeln bedeuten:
R&sub1; - (i) eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis 50 und besonders bevorzugt 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit einer Säure R&sub7;COOH verestert sind, worin die Gruppe R&sub7; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 35 und vorzugsweise 16 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Hydroxygruppe(n) der Gruppe R&sub7; mit einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten C&sub1;&submin;&sub3;&sub5;-Fettsäure verestert sein kann (können),
- (ii) eine Gruppe R"-(NR-CO)-R', wobei R ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder polyhydroxylierte und vorzugsweise monohydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 und vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und R" Kohlenwasserstoffgruppen sind, wobei die Summe ihrer Kohlenstoffatome im Bereich von 9 bis 30 liegt und wobei R' eine zweiwertige Gruppe ist,
- (iii) eine Gruppe R&sub8;-O-CO-(CH&sub2;)p, wobei R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und p eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppe(n) mit einer Gruppe (Glycosyl)n, (Galactosyl)m, Sulfogalactosyl, Phosphorylethylamin oder Phosphorylethylammonium verethert sein kann (können), wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet; R&sub2; bedeutet vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;- Kohlenwasserstoffgruppe;
R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 32 und vorzugsweise 10 bis 25 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit einer Säure R&sub7;COOH verestert sind, worin die Gruppe R&sub7; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 35 und vorzugsweise 16 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, wobei R&sub3; auch mit einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 50 und vorzugsweise 16 bis 27 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;-O-R&sub6;, wobei R&sub6; eine C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, oder eine Gruppe R&sub8;-O-CO-(CH&sub2;)p, wobei R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und p eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe vom Saccharidtyp, insbesondere (Glycosyl)n, (Galactosyl)m oder Sulfogalactosyl, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet; R&sub5; bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom;
wobei die Umsetzung unter Mikrowellenbestrahlung bei einer Temperatur von 180 ºC oder darunter durchgeführt wird. Die Reaktionstemperatur beträgt vorteilhaft mindestens 100ºC.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 110ºC oder darüber und vorzugsweise im Bereich von 120 bis 180ºC durchgeführt.
Unter Mikrowellen werden gemäß der vorliegenden Erfindung Wellen mit ultrahohen Frequenzen verstanden, wobei die Frequenz im Bereich von 300 MHz bis 30 GHz liegt. Es werden insbesondere Mikrowellen mit einer Frequenz von 800 bis 3000 MHz und vorzugsweise 2400 bis 2500 MHz verwendet.
Die Gruppen in den Verbindungen der Formeln (I) bis (III) bedeuten vorzugsweise:
R&sub1; eine Gruppe der Definition (i) und insbesondere eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&submin;&sub3;&sub1;-Alkylgruppe;
R&sub2; ein Wasserstoffatom; R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub5;-Alkylgruppe; R&sub4; ein Wasserstoffatom;
und R&sub5; ein Wasserstoffatom.
Wenn das Amin der oben definierten Formel (II) mit der Säure der oben definierten Formel (III) vermischt wird, bildet sich zunächst das entsprechende Ammoniumcarboxylat, das durch Protonenaustausch der beiden Ausgangsprodukte entsteht. Es ist nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, zunächst das Ammoniumcarboxylat herzustellen und das Ammoniumcarboxylat dann der Mikrowellenbestrahlung auszusetzen.
Während der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Dauer der Bestrahlung mit den Mikrowellen sehr kurz sein, d. h. in der Größenordnung von 5 Sekunden liegen, oder auch länger sein und beispielsweise bis zu etwa 4 Stunden betragen. Das Reaktionsgemisch kann vorzugsweise während einer Zeitdauer von 1 min bis 2 h bestrahlt werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das insbesondere unter den Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 100 bis 220ºC ausgewählt wird.
Vorteilhaft wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt; dadurch kann nach abgeschlossener Reaktion der Schritt, in dem das Lösungsmittel entfernt werden muß, eingespart werden.
In Gegenwart der Mikrowellen erfolgt die Umsetzung sehr schnell; es ist jedoch auch möglich, die Reaktionszeit noch zu verkürzen, indem das bei der Umsetzung gebildete Wasser entfernt wird; das gebildete Wasser kann entfernt werden, indem entweder der Druck des Reaktionsmediums erniedrigt wird oder indem zu dem Reaktionsmedium ein Dehydratisierungskatalysator gegeben wird. Der Druck des Reaktionsmediums kann unter 10&sup5; Pa reduziert werden. Als Dehydratisierungsmittel können insbesondere Pyroschwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder auch Tone, beispielsweise Montmorillonite, eingesetzt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Amin der Formel (I) und die Säure der Formel (II) vermischt und das Gemisch wird unter Verwendung eines Mikrowellengeräts mit Mikrowellen bestrahlt. Die Leistung des Mikrowellengeräts kann im Bereich von 1 bis 2000 W und insbesondere 1 bis 600 W liegen.
Nach erfolgter Reaktion können die erhaltenen Produkte nach beliebigen, dem Fachmann bekannten Verfahren aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden. Im folgenden werden nun erfindungsgemäße Synthesebeispiele angegeben, die nicht einschränkend zu verstehen sind.

Beispiel 1:

Herstellung von 2-(2'-Hydroxy-hexadecanoyl)-amino-octadecan-1,3-diol

4,9 g (0,018 mol) 2-Hydroxy-hexadecansäure und 5,4 g (0,018 mol) 2-Aminooctadecan-1,3-diol werden in einem Reagenzglas vermischt; Das Gemisch wird mit einer Vorrichtung SYNTHEWAVE 402 von PROLABO mit Mikrowellen bestrahlt (Frequenz 2450 ± 50 MHz - einstellbare Leistung 300 W). Nach 15minütiger Bestrahlung bei 155 ± 5ºC wird das Reaktionsgemisch in der Wärme in einem Gemisch von 80 ml Ethylacetat und 20 ml Heptan solubilisiert. Der erhaltene Niederschlag wird in Ethanol umkristallisiert; man erhält mit einer Ausbeute von 70% 7 g Produkt.
Schmelzpunkt: 88ºC;
Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Octadecanoyl-octadecan-1,3-diol

6,2 g (0,022 mol) Stearinsäure und 6 g (0,022 mol) 2-Aminooctadecan-1,3-diol werden in einem Reagenzglas vermischt und unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen bei der gleichen Frequenz und Leistung bestrahlt. Nach 18minütiger Bestrahlung bei 140 ± 5ºC wird das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von 80 ml Ethylacetat und 40 ml Heptan solubilisiert. Der erhaltene Niederschlag wird in Ethanol umkristallisiert; man erhält mit einer Ausbeute von 72% 8,1 g des erwarteten reinen Produktes.
Schmelzpunkt: 93-101ºC;
Das ¹³C-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Ceramid-Typ der Formel (I):

dadurch gekennzeichnet, daß in einem einzigen Schritt ein Aminoalkohol der Formel (II)

mit einer Säure der Formel (III) R&sub1;-COOH umgesetzt wird, wobei in den Formeln bedeuten:

R, - eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis 50 und noch bevorzugter 7 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit einer Säure R&sub7;COOH verestert sind, worin die Gruppe R&sub7; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 35 und vorzugsweise 16 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Hydroxygruppe(n) der Gruppe 1< 7 mit einer gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierten C&sub1;&submin;&sub3;&sub5;-Fettsäure verestert sein kann (können),

- eine Gruppe R"-(NR-CO)-R', wobei R ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder polyhydroxylierte und vorzugsweise monohydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 und vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und R" Kohlenwasserstoffgruppen sind, wobei die Summe ihrer Kohlenstoffatome im Bereich von 9 bis 30 liegt und wobei R' eine zweiwertige Gruppe ist,

- eine Gruppe R&sub8;-O-CO-(CH&sub2;)p, wobei R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und p eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, wobei die Hydroxygruppe(n) mit einer Gruppe (Glycosyl)n, (Galactosyl)m, Sulfogalactosyl, Phosphorylethylamin oder Phosphorylethylammonium verethert sein kann (können), wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet; R&sub2; bedeutet vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe; R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 32 und vorzugsweise 10 bis 25 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit einer Säure R&sub7;COOH verestert sind, worin die Gruppe R&sub7; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte; gegebenenfalls mono- oder polyhydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 35 und vorzugsweise 16 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, wobei R&sub3; auch mit einer oder mehreren C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkylgruppen substituiert sein kann;

R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 50 und vorzugsweise 16 bis 27 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;-O-R&sub6;, wobei 1% eine C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, oder eine Gruppe R&sub8;-O-CO-(CH&sub2;)p, wobei R&sub8; eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet und p eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist;

R&sub5; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe vom Saccharidtyp, insbesondere (Glycosyl)n, (Galactosyl)m oder Sulfogalactosyl, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet; R&sub5; bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom;

wobei die Umsetzung unter Mikrowellenbestrahlung bei einer Temperatur von höchstens 180ºC durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur mindestens 100ºC beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 110 bis 180 und besser noch 120 bis 180ºC liegt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß bedeuten: R&sub1; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&submin;&sub3;&sub1;-Alkylgruppe; R&sub2; ein Wasserstoffatom; R&sub3; eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls hydroxylierte C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub5;-Alkylgruppe; R&sub4; ein Wasserstoffatom; und R&sub5; ein Wasserstoffatom.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrowellen eine Frequenz von 300 MHz bis 60 GHz aufweisen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrowellen eine Frequenz von 800 bis 3000 MHz aufweisen.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrowellen eine Frequenz von 2400 bis 2500 MHz aufweisen. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittel durchgeführt wird. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch während einer Zeitspanne von 5 s bis 4 h mit Mikrowellen bestrahlt wird.