DE69433062T2

DE69433062T2 - Ceramid i analoge auf basis von phytosphingosine

Info

Publication number: DE69433062T2
Application number: DE69433062T
Authority: DE
Inventors: Gijsbert Pieter WEBER; Wilhelmus Johannes LAMBERS; Simon Hein KOGER; Jan Verweij
Original assignee: Cosmoferm BV
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1993-10-28
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2014-10-29
Also published as: US6054599A; AU8105594A; WO1995011881A1; JP3782102B2; DE69433062D1; US5919960A; KR100386222B1; JPH09504284A; KR960705768A; EP0725772A1; EP0725772B1; ES2204934T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die mit natürlichem Ceramid I verwandt sind, sowie ihre Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen.
Allgemeiner Stand der Technik
Ceramide stellen die Lipidhauptkomponente in der oberen Hautschicht, dem Stratum corneum, dar. Das Stratum corneum weist eine wichtige Barrierefunktion auf: fremde Verbindungen werden im allgemeinen herausgehalten und der Verlust von Feuchtigkeit wird beschränkt.
Die Zugabe von Ceramiden zu Hautkosmetika verbessert die Barrierefunktion der Haut, gleicht den Verlust von Feuchtigkeit aus und hat sich als wirksam gegen Falten erwiesen. Überdies haben Ceramide auch noch in pharmazeutischen Präparaten, zum Beispiel zur Behandlung von atopischem Ekzem, Anwendung gefunden.
(Kerscher et al. (1991) Eur. J. Dermatol., 1, 39–43).
In der europäischen Patentanmeldung EP 0 373 038 wird die therapeutische Verwendung von N-Acyllysosphingolipiden, in denen die Acylgruppe eine Kettenlänge von 2–24 Kohlenstoffatomen aufweist und durch eine oder mehrere polare Gruppen substituiert ist, beschrieben.
Insbesondere liegt Ceramid I, das in der europäischen Patentanmeldung 0 097 059 (Unilever/Conopco) beschrieben wird, häufig in handelsüblichen Kosmetikpräparaten vor. In dieser Schrift wird auch ein Verfahren zur Herstellung von langkettigen ω-Hydroxycarbonsäuren beschrieben. Die Struktur von Ceramid I wurde von Wertz et al. ((1985) J. Invest. Dermatol., 84(8), 410–412 – siehe auch Wertz und Downing (1983) J. Lipid Res., 24, 759–765; Wertz et al. (1983) Biochim. Biophys. Acta, 753, 350-355; Kerscher et al. (1991), oben, S. 41) erforscht und sieht folgendermaßen aus:
(Formel 1)
In verschiedenen Literaturstellen wird behauptet, daß Ceramid I im Vergleich zu anderen bekannten Ceramiden eine einzigartige Funktion ausübt. Es scheint, daß Ceramid I mit seiner typischen Acylceramidstruktur als eine Art „molekularer Niet" dient, wodurch die extrazellulären Lipiddoppelschichten des Stratum corneum aneinander gebunden werden und so die charakteristische Barrierefunktion der Haut (die permeabilitätsregulierend wirkt) und ihre Hydratisierungseigenschaften aufrechterhalten (siehe Melton et al. (1987) Biochim. Biophys. Acta, 921(2), 191–197; Wertz und Downing (1988) Lipids, 23(5), 415–418; Brooks und Idsen (1991) Int. J. Cosmet. Sci., 13, 103–113; Wertz et al. (1983) Biochim. Biophys. Acta, 753, 350–355; sowie Kerscher et al. (1991) oben).
Eine Analyse der Ceramidzusammensetzung bei der Hautkrankheit Schuppenflechte, einer Hautkrankheit, die durch eine gestörte Barrierefunktion gekennzeichnet ist, ergab einen im Vergleich zum normalen menschlichen Stratum corneum wesentlich verringerten Gehalt an Ceramid I (Motta et al. (1993) Biochim. Biophys. Acta 1182, 147–151).
Es wurde jedoch auch gefunden, daß Ceramide auf Sphingosinbasis, wie natürliches Ceramid I, in der Haut durch die Wirkung von Ceramidasen abgebaut werden und so Sphingosin freigesetzt wird. Freies Sphingosin hemmt die Aktivität der Proteinkinase C, und kann so die Zellteilung beeinflussen. Es wurde vorgeschlagen, daß die Auswirkungen des freien Sphingosins einen wichtigen Faktor bei der Modulation der Epidermiszellproliferation darstellen können, um die Geschwindigkeit, mit der die Zellen von der Hautoberfläche abgestoßen werden, zu regulieren (Downing, D.T. (1992) J. Lipid Res., 33, 301–313).
Trotzdem findet sich wie oben erwähnt natürliches Ceramid I häufig in ceramidhaltigen Kosmetikpräparaten. Die Anwendung von Ceramid-I-haltigen Kosmetika auf die Haut kann daher aufgrund der Nachwirkung der endogen in dem Stratum corneum vorhandenen Ceramidasen zu einer Anhäufung von zu viel freiem Sphingosin führen. Das labile Gleichgewicht der Epidermiszellmodulation kann daher gestört sein.
Andererseits wurde trotz Versuchen, es zu lokalisieren, kein Phytosphingosin in der Haut nachgewiesen (Wertz und Downing (1990) J. Invest. Dermatol., 94 (2), 159–161; Wertz und Downing (1989) Biochim. Biophys. Acta, 1002 (2), 213–217). Dies weist möglicherweise darauf hin, daß die Ceramidasen, die Ceramide auf Sphingosin-Basis abbauen, nicht auf Ceramide auf Phytosphingosin-Basis wirken.
Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von natürlichem Ceramid I in Kosmetika besteht darin, daß dieses Ceramid in den für die Verwendung in Kosmetikpräparaten erforderlichen Mengen schwer preisgünstig gewonnen werden kann. Eine Isolation aus natürlichen Quellen ist arbeitsintensiv und teuer und ergibt nur kleine Mengen an reinem Ceramid I. Eine Lösung dieses Problems besteht möglicherweise darin, Ceramid I aus seinen Bestandteilen Sphingosin und einer Acyloxyalkansäure chemisch darzustellen. Dies ist jedoch insofern nicht sehr realistisch als der Sphingosinbestandteil in den für Synthesereaktionen im größeren Maßstab erforderlichen Mengen nicht leicht erhältlich ist.
Es wäre daher wünschenswert, Analoge des natürlichen Ceramid I zu entwickeln, die als „molekulare Niete" der extrazellulären Lipiddoppelschicht des Stratum corneum wirksam sind und so die Barrierefunktion und die Hydratisierungsfunktion der Haut aufrechterhalten und fördern, ohne das Gleichgewicht der Epidermiszellmodulation zu stören, was bei zu viel Sphingosin in der Epidermis der Fall sein könnte. Außerdem wäre es äußerst wünschenswert, solche Analoge von natürlichem Ceramid I kostengünstig zu gewinnen.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ceramid-I-Analogen, bei denen das Sphingosingrundgerüst der natürlichen Verbindung durch ein Phytosphingosingrundgerüst ersetzt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet ein neues, einfaches Verfahren zur Gewinnung unterschiedlicher ω-Hydroxysäuren mit unterschiedlicher Kettenlänge, und zwar durch Koppeln von geschützten Säurechloriden unterschiedlicher Kettenlänge mit aus cyclischen Ketonen unterschiedlicher Kettenlänge hergestellten Enaminen und anschließende Ringöffnung und Reduktion. Auf diese Weise kann die ω-Hydroxyalkansäure mit einer beliebigen gewünschten Kettenlänge hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen die allgemeine Formel
(Formel 2) auf, in der A eine geradkettige C₁₀- oder längere Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet, und B ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige C_5-25-Acylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet. X ist eine ganze Zahl von einschließlich 10 bis einschließlich 25.
Bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind Verbindungen, bei denen A eine geradkettige C_15-35-Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, stärker bevorzugt eine C_22-31-Gruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet, und B eine geradkettige C_12-20-Acylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, noch stärker bevorzugt worin B Stearoyl, Oleoyl oder Lineoyl bedeutet. Solche Verbindungen sind zum Beispiel N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(27-Lineoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(27-Oleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin, N-(23-Lineoyloxytricosanoyl)phytosphingosin, N-(23-Oleoyloxytricosanoyl)phytosphingosin. Am stärksten bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, in denen A wie oben definiert ist und B Lineoyl bedeutet.
Es ist auch zu bemerken, daß der Wert von X im Phytosphingosinrest vorzugsweise 13 beträgt, jedoch Analoge beinhalten soll, bei denen der Alkylkettenteil, der von der 4-OH-Stellung ausgeht, eine Gesamtlänge von 11 bis 26 Kohlenstoffen aufweist (d.h. X ist 10–25), wie dies bei Wertz et al. ((1985) oben, 5. 411) beschrieben ist.
Die Ceramid-I-Analoge auf Phytosphingosin-Basis können mittels verschiedenen chemischen Acylierungsverfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, wie dem selektiven Acylierungsverfahren nach Smeets und Weber (WO 93/20038) oder analog dem Verfahren von Mori und Nishio (1991) Liebigs Ann. Chem., 253–257 hergestellt werden. Die Wahl des Acylierungsverfahrens ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich.
Das Ceramid I auf Phytosphingosin-Basis kann mittels Amidierung einer geradkettigen Acyloxyalkansäure der allgemeinen Formel
(Formel 3) in der A und B wie oben definiert sind, mit Phytosphingosin hergestellt werden.
Die Kopplung zwischen Phytosphingosin und entweder einer Acyloxyalkansäure oder einer ω-Hydroxyalkansäure 1äßt sich entweder enzymatisch oder chemisch durchführen.
Der Fachmann verfügt über verschiedene Verfahren zur chemischen Kopplung zwischen dem Phytosphingosin und entweder einer Acyloxyalkansäure oder einer ω-Hydroxyalkansäure. Dazu zählen Verfahren, bei denen die Säure entweder als solche unter Verwendung von Kopplungsreagenzien, z.B. EEDC (N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin) und/oder HOBT (Hydroxybenzotriazol) oder N-Hydroxysuccinimid oder einem Carbodiimid, oder als Aktivsäure, z.B. ein Mischanhydrid oder Säurehalogenid, gekoppelt werden kann.
Ein bevorzugtes chemisches Acylierungsverfahren, bei dem in der Kopplungsreaktion ein Mischanhydrid verwendet wird, ist die von Smeets und Weber (oben) veröffentlichte selektive Acylierung. Die Kopplung wird mittels eines zweistufigen Verfahrens durchgeführt, bei dem man in einem ersten Schritt durch Umsetzen einer gesättigten geradkettigen Acyloxy-alkansäure (Formel 3) oder eines ihrer Salze mit einem Sulfonylchlorid in einem organischen Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer organischen Base ein Misch-anhydrid bildet, wonach sich ein zweiter Schritt anschließt, in dem das in dem ersten Schritt gebildete Mischanhydrid mit Phytosphingosin umgesetzt wird. Beide Schritte können gewünschtenfalls in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden („Eintopfreaktion").
Phytosphingosin läßt sich bequem durch Entacetylierung von Tetraacetylphytosphingosin (TAPS) gewinnen. Die Entacetylierung kann chemisch (z.B. durch basenkatalysierte Hydrolyse mit Kaliumhydroxid, oder enzymatisch erfolgen. Nach der alkalischen Hydrolyse von TAPS kann das erhaltene Phytosphingosin nach einem beliebigen Verfahren, mit dem der Fachmann vertraut ist, gereinigt werden.
TAPS läßt sich bequem in großen Mengen durch mikrobielle Fermentation, insbesondere durch Fermentation von Hansenula, ganz besonders durch Fermentation von Hansenula ciferrii, gewinnen.
Die Acyloxyalkansäure der Formel 3 kann durch Standard-Acylierungverfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, hergestellt werden, wie analog dem von Mori und Nishio (oben) beschriebenen Verfahren oder analog dem von Heslinga und Pabon (1984) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 103, 348–351 beschriebenen Verfahren. Wiederum ist die Wahl des Acylierungsverfahrens für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich.
Vorzugsweise lassen sich die Verbindungen der Formel 3 dadurch herstellen, daß man eine erfindungsgemäß hergestellte ω-Hydroxyalkansäure (C₁₀ oder länger) mit einer ausgewählten geradkettigen (gegebenenfalls ungesättigten) C_5-25-Fettsäure, in der der Säurerest des genannten Ausgangsmaterials vorzugsweise mit einer fachbekannten Schutzgruppe geschützt ist, umsetzt. Geeignete Schutzgruppen sind bei Greene, T. (1981) Protective Groups in Organic Synthesis [Schutzgruppen in der organischen Synthese] (John Wiley & Sons; New York) beschrieben. So können zum Beispiel Silyl, Allyl, t-Butyl oder Benzyl verwendet werden. Es muß beachtet werden, daß die Reagenzien und/oder Lösungsmittel sowie die Reaktionsbedingungen so zu wählen sind, daß sie keinen Einfluß auf die Schutzgruppe ausüben und daß das Versehen mit der Schutzgruppe sowie deren Entfernung das Ausgangsmaterial bzw. die darzustellende Verbindung nicht zerstören darf.
Die erfindungsgemäß hergestellten Ceramid-I-Analoge weisen im Vergleich zu natürlichem Ceramid I mehrere Vorteile auf. Die Ceramid-I-Analoge sind gegebenenfalls gegenüber Abbau durch die im Stratum corneum vorliegenden Ceramidasen weniger empfindlich und, was wichtig ist, sie lassen sich kostengünstiger herstellen. Außerdem weisen sie eine bessere Oxidationsbeständigkeit auf, da den erfindungsgemäßen Ceramid-I-Analogen die Doppelbindung, die im Sphingosinrest von natürlichem Ceramid-I vorliegt, fehlt. So lassen sich die erfindungsgemäßen Ceramid-I-Analoge vorteilhaft in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten für die topische Verabreichung an die Haut verwenden.
Nach ihrer Gewinnung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Öl/Wasser- oder Wasser/Öl-Zusammensetzungen, die sich für die kosmetische oder pharmazeutische Verwendung eignen, formuliert werden.
Außer den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die als Wirkstoffe in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dienen, können auch andere kosmetische und pharmazeutische Grundstoffe verwendet werden, darunter Streckmittel, Dispergiermittel, Lösungsmittel und Emollientien.
Auch Parfum kann gegebenenfalls verwendet werden. Mit diesen Konstituentien ist der Fachmann gut vertraut; sie sind detailliert in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in dem europäischen Patent Nr. 0 097 059, das hiermit durch Bezugnahme als Bestandteil der vorliegenden Erfindung gilt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen so vorliegen, daß ihr Anteil in solchen kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen 0,001% bis 25% beträgt. Vorzugsweise beträgt der Anteil der erfindungsgemäßen Verbindungen 0,005% bis 5%, stärker bevorzugt 0,02% bis 2%, am stärksten bevorzugt ungefähr 0,5%.
Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls mehr als eines der im vorliegenden Text beschriebenen Ceramid-I-Analogen auf Phytosphingosinbasis enthalten.
Die kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können topisch auf die Haut von Säugetieren aufgetragen werden und eignen sich unter anderem zur Rehydratisierung der Haut und zur Behandlung von atopischem Ekzem.
Beispiel 1
Synthese von N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin
A. Synthese von 15-Hydroxypentadecansäure
Eine Lösung von Cyclopentadecanolid (300,5 g; 1,25 mol) in Ethanol (1500 ml) wurde bei 40°C mit einer Lösung von Natriumhydroxid (65 g; 1,625 mol) in Wasser (400 ml) versetzt. Nach 90-minütigem Erhitzen am Rückfluß unter Stickstoff wurde der Ansatz auf 70°C gekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus Wasser (3 l) und Salzsäure (36%; 150 ml) gegossen. Nach dem Filtrieren wurde der Niederschlag abfiltriert, anschließend mit einer Mischung aus Ethanol und Wasser (600 ml; v/v = 1:2) sowie Wasser (2 × 1 l) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 318,2 g der Titelverbindung erhielt.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/DMSO-d6 v/v 1:1); Werte in ppm; δ DMSO 2,5).
δ: 1,1–1,6 (m, 24H) ; 2,14 (t, 2H) ; 3,40 (t, 2H) . B. Synthese von 15-Acetoxypentadecanoylchlorid
Eine Mischung aus 15-Hydroxypentadecansäure (387 mmol) und Acetylchlorid (250 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abklingen der Chlorwasserstoffsäureentwicklung versetzte man erst mit 100 g (387 mmol) 15-Hydroxypentadecansäure und dann nochmals mit 118 g (457 mmol) der Säure sowie mit 50 ml Acetylchlorid. Der Ansatz wurde dann erhitzt und sobald die Reaktionstemperatur 130°C erreicht hatte, wurde mit dem Destillieren begonnen. Der Ansatz wurde auf 35°C gekühlt und mit Thionylchlorid (300 ml) versetzt. Nach 150-minütigem sanftem Erhitzen am Rückfluß wurde das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei der bei 203–218°C_1-5mmHg erhaltenen Fraktion schien es sich um die Titelverbindung zu handeln; sie wurde als solche in Folgereaktionen verwendet.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm; δ CDCl₃ 7,27 ppm.
δ: 1,2 (breites s, 20H); 1,6 (m, 4H); 1,98 (s, 3H); 2,83 (t, 2H) ; 3,99 (t, 2H). C. Synthese von 1-Morpholinocyclododecen
Eine Mischung aus Cyclododecanon (500 g; 2,74 mol), Toluol (1000 ml), Morpholin (332 g; 3,82 mol) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (7,5 g) wurde 96 Stunden lang im Dean-Stark-Apparat unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei 75 ml Wasser abgetrennt wurden. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der Ansatz unter Verwendung eines Rückflußkühlers, ursprünglich ohne Wasser, jedoch später mit Wasser, destilliert. Die Titelverbindung (386, 2 g) wurde bei 176–198°C_0,5mm _Hg erhalten.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm; δ Tetramethylsilan: 0 ppm.
6: 1,1–1,5 (m, 16H); 2,09 (q, 2H); 2,22 (t, 2H); 2,75 (m, 4H) ; 3, 71 (m, 4H) ; 4, 36 (t, 1H) .
D. Synthese von 27-Hydroxyheptacosansäure
Eine Mischung aus 1-Morpholinocyclododecen (133 g; 0,53 mol) und Chloroform (500 ml, alkoholfrei) wurde im Verlauf von 35 Minuten unter Stickstoff mit 15-Acetoxypentadecanoylchlorid (151 g; 0,47 mol) versetzt. Die Temperatur stieg auf 46°C an. Nach 2-stündigem Rühren versetzte man mit einer Mischung aus 82 ml Wasser und 125 ml Salzsäure (36%ig), und diese Mischung wurde 4 Stunden lang bei 62°C am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Kolbens auf Raumtemperatur wurden die Schichten getrennt, und die organische Schicht wurde mit 250 ml 1N Salzsäure gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden eingeengt, wodurch man 240 g rohes (15-Acetoxypentadecanoyl)cyclododecanon erhielt.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm; δ CDCl₃ 7,27 ppm) .
δ: 1,0–1,8 (m, 42H); 2,01 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 3,58 (t, 1H) ; 4,02 (t, 2H) .
Eine Mischung aus rohem (15-Acetoxypentadecanoyl)cyclododecanon (190 g; ungefähr 0,37 mol), Diethylenglycol (400 ml), absolutem Ethanol (200 ml) und Natriumhydroxid (80 g) wurde eine Stunde lang unter Rühren bei 98°C unter Stickstoff erhitzt und destilliert, bis die Temperatur auf 122°C gestiegen war. Nach Zugabe von 200 ml Diethylenglycol wurde mit Hydrazinhydrat (120 ml) versetzt und weitere 2 Stunden lang auf 123°C erhitzt. Dann wurde die Mischung destilliert, bis 180 ml Flüssigkeit aufgefangen worden waren, währenddessen die Temperatur auf ungefähr 220°C anstieg. Nachdem 2 Stunden auf 225°C erhitzt worden war, wurde auf ungefähr 180°C abgekühlt, in eine Mischung aus 2000 ml Wasser und 200 ml Salzsäure (36%ig) gegossen und warm filtriert (50°C). Nach Waschen mit Wasser (2 × 250 ml) wurde der feuchte Filterkuchen mit 1 1 Toluol erhitzt. Die Schichten wurden getrennt und die Toluolschicht wurde unter Atmosphärendruck eingeengt (wobei 200 ml abdestillierten) und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die kristalline Titelverbindung (120 g) wurde durch Filtrieren, Waschen mit Toluol (100 ml) und Hexan (150 ml) sowie Trocknen erhalten.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/DMSO-d6 v/v 1:1); Werte in ppm; δ DMSO 2,5 ppm).
δ: 1,1–1,5 (m, 48H) ; 2,13 (t, 2H) ; 3,41 (t, 2H) . E. Synthese von 27-Hydroxyheptacosansäurebenzylester
Eine Suspension von 27-Hydroxyheptacosansäure (100 g; 234 mmol) wurde 3 Stunden lang bei ungefähr 76°C unter Rühren in einer Mischung aus Dimethylformamid (500 ml), Aceton (500 ml), Benzylbromid (50 ml) und trockenem Kaliumcarbonat (50 g) am Rückfluß erhitzt. Nach der Zugabe von 10 ml Benzylbromid wurde noch eine Stunde lang weiter am Rückfluß erhitzt und es wurden weitere 10 ml Benzylbromid zugegeben. Wieder wurde noch eine Stunde lang weiter am Rückfluß erhitzt, und anschließend wurde auf 50°C abgekühlt und unter starkem Rühren auf 2 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen (3×: 1000 ml; 500 ml; 500 ml). Der feuchte Filterkuchen wurde mit 1 l Toluol erhitzt. Die Schichten wurden in einem vorgewärmten Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml warmem Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden unter Atmosphärendruck eingeengt (wobei 200 ml abdestillierten) und langsam auf 21°C abgekühlt. Die kristalline Titelverbindung (76,6 g) wurde durch Filtrieren, Waschen mit Toluol (200 ml) und Trocknen im Vakuum erhalten.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/CD₃OD); Werte in ppm; δ CD₃OD 3,35 ppm) .
δ: 1,2–1,7 (m, 48H); 2,36 (t, 2H); 3,57 (t, 2H); 5,12 (s, 2H) ; 7, 3 (m, 5H) . F. Synthese von 27-Stearoyloxyheptacosansäurebenzylester
Eine Mischung aus 27-Hydroxyheptacosansäurebenzylester (100 g; 193 mmol) und Pyridin (775 ml) wurde mit Stearoylchlorid (75 ml) versetzt. Nach 150-minütigem Rühren wurden weitere 10 ml Stearylchlorid zugegeben und es wurde 23 Stunden lang weiter gerührt. Nach vorsichtigem Versetzen mit 75 ml Wasser und 24-stündigem Rühren wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und anschließend mit Pyridin-Wasser (v/v: 90/10), Wasser (5 × 250 ml) und Methanol (400 ml) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum erhielt man 124,3 g der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm; δ CHCl₃ 7,27 ppm) .
δ: 0,89 (t, 3H); 1,2–1,7 (m, 78H); 2,29 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 5,12 (s, 2H); 7,3 (m, 5H). G. Synthese von 27-Stearoyloxyheptacosansäure
Eine Lösung aus 27-Stearoyloxyheptacosansäurebenzylester (132 g; 168 mmol) in Methylenchlorid (350 ml; alkoholfrei) wurde bei 30°C mit Palladium auf Kohle (10 g/10%ig) versetzt. Nach dem Ausblasen mit Stickstoff wurde 2 Stunden lang unter Rühren Wasserstoff über die Mischung geleitet und der Ansatz wurde dann nochmals mit Stickstoff ausgeblasen. Nach dem Einengen im Vakuum wurde mit Chloroform (500 ml; alkoholfrei) versetzt und es wurde von dem Palladiumkatalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde nochmals gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus 600 ml warmem Toluol umkristallisiert, wodurch man 104,6 g der Titelverbindung erhielt.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/Pyridin-d5; v/v: 1/1); Werte in ppm; δ CHCl₃ 8,11 ppm).
δ: 0.87 (t, 3H); 1,0–1,7 (m, 78H); 2,30 (t, 2H); 2,32 (t, 2H) ; 4,07 (t, 2H) .
H. Synthese von N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin
A. Über ein Mischanhydrid
Eine am Rückfluß befindliche Lösung von 27-Stearoyloxyheptacosansäure (53,45 g; ungefähr 77,1 mmol) und Triethylamin (100 ml) in Methylenchlorid ( 2 l; alkoholfrei) wurde unter Stickstoff mit p-Toluolsulfonsäure (13,55 g; 71,1 mmol) versetzt. Nach einstündigem Erhitzen am Rückfluß wurde mit Phytosphingosin (18,6 g; Reinheit 94%; 55 mmol) versetzt und es wurde noch 145 Minuten weiter am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Ansatzes auf 30°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methylenchlorid (1 1) gewaschen. Dieser Feststoff wurde in heißem, ethanolfreiem Chloroform gelöst und warm filtriert.
Das Filtrat wurde abkühlen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform (250 ml) und Aceton (2 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 41 g der Titelverbindung erhielt.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/Pyridin-d5; v/v: 1/1); Werte in ppm; 328°K; CHCl₃ 7,81 ppm).
δ: 0.93 (t, 6H) ; 1,0–2,0 (m, 110H) ; 2,27 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H); 3,8–4,4 (m, 6H); 4,58 (m, 1H); 5,53, 5,66 und 6, 16 (3 x breites s; 3 × 1H) .
B. Mit einem Carbodiimid
Eine Mischung von 27-Stearoyloxyheptacosansäure (8,88 g, 12,8 mmol), Tetrahydrofuran (120 ml), getrocknetem 1-Hydroxybenzotriazol (4 g, 34,1 mmol), Phytosphingosin (3,91 g, 12,33 mmol) und N,N'-Diisopropylcarbodiimid (2,55 ml, 16,3 mmol) wurde 2 Stunden lang bei 40°C um weitere 4 Stunden lang bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Nach Filtrieren und Umkristallisieren aus heißem Chloroform erhielt man 8,84 g der Titelverbindung. Beispiel 2 Synthese von N-(27-Linoleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin A. Herstellung von 27-Linoleoyloxyheptacosansäure
Eine Mischung aus Oxalylchlorid (42 ml; 481 mmol) und Hexan (120 ml) wurde im Verlauf von 0,5 Stunden unter Stickstoff und Rühren tropfenweise mit Linolsäure (100 g; Reinheit 95%, 356 mmol) versetzt. Nach der Zugabe wurde 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter verringertem Druck (60°C; 0,5 mm Hg) eingedampft, wodurch man 107 Gramm Linoleoylchlorid als Öl erhielt.
Eine Mischung von 27-Hydroxyheptacosansäure (35 g; 82 mmol), Chloroform (500 ml), Pyridin (75 ml) und Trimethylchlorsilan (9 ml; 71 mmol) wurde unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt, wodurch man eine Lösung erhielt. Nach 0,5 Stunden Erhitzen am Rückfluß versetzte man mit dem Linoleoylchlorid (107 g) und es wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt.
Nachdem Kühlwasser (100 ml) zugegeben war, wurde noch 10 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 1 N Salzsäure (350 ml und 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Dieses Öl wurde aus warmem Heptan (250 ml) kristallisiert, wodurch man einen Feststoff erhielt. Zwei weitere Kristallisierungs-schritte aus 250 ml warmem Heptan ergaben 25,34 Gramm der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃; Werte in ppm);
δ: 0.89 (t, 3H); 1,2–1,6 (m, 64H); 2,05 (m, 2 × 2H); 2,29 und 2,34 (2 × t, 2 × 2H); 2,77 (t, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,35 (m, 4H). B. Herstellung von N-(27-Linoleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin
A. Über ein Mischanhydrid
Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (1,25 g; 6,6 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten unter Stickstoff mit einer Lösung von 27-Linoleoyloxyheptacosansäure (5 g; 7,2 mmol) in Chloroform (70 ml) und Triethylamin (4 ml, 28,8 mmol) versetzt, wobei man die Temperatur bei 50°C hielt. Nach 50-minütigem Rühren bei 50°C wurde mit Phytosphingosin (2 g, 6,3 mmol) versetzt und es wurde 2 Stunden lang bei 50°C nachgerührt.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung jeweils mit 50 ml 1 N Salzsäure und 50 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Stickstoff aus warmem Propan-2-ol (100 ml) kristallisiert, wodurch man 4,13 Gramm der Titelverbindung als Rohprodukt erhielt.
Durch Reinigung über 60 Gramm Kieselgel (Flash 30–60 μm) mit Chloroform/Methanol (v/v = 9/1) und anschließendem Kristallisieren aus 100 ml heißem Isopropanol erhielt man 2,82 g der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm;
δ: 0.87 (t, 6H); 1,0–2,0 (m, 94H); 2,21 und 2,27 ( 2x t, 4H); 2,76 (t, 2H); 3,58 (m, 2H); 3,72 und 3,90 (ABq; 2H) ; 4,04 (t, 2H) ; 4,13 (m, 1H) ; 5,35 (m, 4H).
B. Mit einem Carbodiimid
Eine Mischung aus 27-Linoleoyloxyheptacosansäure (5 g, 7,2 mmol), Chloroform (90 ml), getrocknetem 1-Hydroxybenzotriazol (3,2 g, 27,3 mmol), Phytosphingosin (3,07 g, 9,7 mmol) und N,N'-Diisopropylcarbodiimid (2,2 ml, 14,1 mmol) wurde unter Stickstoff 90 Minuten lang bei 45°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen mit 50 ml einer 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung sowie Filtration wurde die organische Schicht eingeengt. Nach Zugabe von heißem Isopropanol (150 ml) wurde der Ansatz heiß filtriert. Nach dem Abkühlen wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Isopropanol (30 ml) und Aceton (10 ml) gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 3,7 g der Titelverbindung erhielt.
Beispiel 3 Synthese von N-(27-Oleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin A: Herstellung von 27-Oleoyloxyheptacosansäure
Eine Mischung aus 27-Hydroxyheptacosansäure (10 g, 23 mmol), Chloroform (250 ml), Pyridin (25 ml, 309 mmol) und Trimethylsilylchlorid (3,1 ml; 24,4 mmol) wurde 30 Minuten lang bei 64°C gerührt. Dann versetzte man mit Oleoylchlorid (30 ml), es wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, vorsichtig mit Wasser (100 ml) versetzt und noch 15 Minuten lang weiter am Rückfluß erhitzt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 N Salzsäure gewaschen und eingeengt. Nach Zugabe von n-Hexan wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel (300 g); Elutionsmittel Chloroform/Methanol 9/1). Durch Konzentrieren der entsprechenden Fraktionen (3–11) und Behandeln mit warmem Heptan (120 ml) erhielt man nach Abkühlen, Filtration und Umkristallisieren aus heißem Heptan 8,67 der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃); Werte in ppm;
δ: 0.88 (t, 3H); 1,0–1,6 (m, 70H); 2,00 (m, 2 × 2H); 2,29 und 2,34 (2 × t, 2 × 2H); 4,06 (t, 2H); 5,34 (m, 2H). B. Herstellung von N-(27-Oleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin
A. Über ein Mischanhydrid
Eine Lösung von 27-Oleoyloxyheptacosansäure (2 g; 2,89 mmol) in Chloroform (30 ml) und Triethylamin (1,6 ml; 11,5 mmol) wurde im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 0,5 Gramm p-Toluolsulfonylchlorid (0,5 g; 2,6 mmol) in Chloroform (40 ml) unter Stickstoff zugegeben, wobei die Temperatur bei 50°C gehalten wurde. Nachdem eine Stunde lang bei 50°C gerührt wurde, wurde mit Phytosphingosin (0,8 g; 2,52 mmol) versetzt und noch 2 Stunden bei 50°C weitergerührt . Nach dem Abkühlen wurde mit 50 ml 0,5 N Salzsäure und je 50 ml Wasser bzw. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Stickstoff aus 50 ml warmem Propan-2-ol kristallisiert, wodurch man 2,03 Gramm der Titelverbindung als Rohprodukt erhielt. Durch Reinigung über 40 Gramm Kieselgel (Flash 30–60 μm) mit Chloroform/Methanol=9/1 und anschließendem Kristallisieren aus 40 ml heißem Isopropanol erhielt man 0,74 g der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃; Werte in ppm).
δ: 0.87 (t, 6H) ; 1,0–2,0 (m, 100H) ; 2,22 und 2,27 (2×t, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,73 und 3,90 (dABq, 2H); 4,04 (t, 2H) ; 4, 13 (m, 1H) ; 5, 33 (m, 2H) ; 6, 32 (d, 1H) .
B. Mit einem Carbodiimid
Eine Mischung aus 27-Oleoyloxyheptacosansäure (2 g, 2,9 mmol), Chloroform (76 ml), getrocknetem 1-Hydroxybenzotriazol (1,28 g, 10,9 mmol), Phytosphingosin (1,23 g, 3,9 mmol) und N,N'-Diisopropylcarbodiimid (0,88 ml, 5,64 mmol) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml 1 N Salzsäure und Rühren wurde die organische Schicht abfiltriert, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung (2,07 g) durch Kristallisieren aus heißem Isopropanol (50 ml).
Beispiel 4
Synthese von N-(27-Hydroxyheptacosanoyl)phytospingosin Eine Suspension von 27-Hydroxyheptacosansäure (2,13 g, 5 mmol), trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), getrocknetem 1-Hydroxybenzotriazol (1,6 g, 13,5 mmol) und Phytosphingosin (1,5 g, 4,7 mmol) wurde unter Rühren bei 40°C unter Stickstoff mit Diisopropylcarbodiimid (1 ml, 6,4 mmol) versetzt. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen.
Der Filterkuchen wurde in einer heißen Mischung aus 300 ml Chloroform und 17 ml Methanol gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform und Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet, wodurch man 2,66 g der Titelverbindung erhielt.
PMR-Spektrum (Bruker; 360 MHz; CDCl₃/Pyridin-d5, 1/1; 328 K; Werte in ppm);
δ: 0.96 (t, 6H); 1,0–2,1 (m, 74H); 2,32 (t, 2H); 3,79 (t, 2H) ; 3,9–4, 3 (m, 4H) ; 4,65 (m, 1H) ; 7,50 (d, 1H) .
Beispiel 5
Synthese von N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin
A. 23-OH-Tricosansäurebenzylester
Eine Suspension von ungefähr 117 mmol 23-OH-Tricosansäure, 250 ml Dimethylformamid; 25 ml (210 mmol) Benzylbromid, 250 ml Aceton und 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird mechanisch gerührt und unter N₂ Atmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt (ungefähr 76°C) .
Nach 3,5 Stunden am Rückfluß wird die Suspension auf 40°C abgekühlt und unter Rühren in 1000 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen.
Der Filterkuchen wird in 500 ml Toluol im Dampfbad erwärmt, bis der Filterkuchen beinahe gelöst ist. Dann wird der Ansatz in einen mit Dampf vorgewärmten 1-l-Scheidetrichter gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und durch grobes Filterpapier filtriert. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 100 ml warmem Toluol extrahiert, mit dem wiederum das Filterpapier gewaschen wird.
Die Toluolfraktionen werden vereinigt und erwärmt und ungefähr 100 ml der Flüssigkeit wird unter Atmosphärendruck abdestilliert.
Der Rückstand wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird filtriert, mit Toluol gewaschen und dann getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhält.
B. 23-Stearoyloxytricosansäurebenzylester
Eine Mischung aus ungefähr 28,2 mmol 27-OH-Tricosansäurebenzylester und 100 ml Pyridin wird unter Rühren mit 13 ml Stearinsäurechlorid versetzt. Die Temperatur der Lösung steigt von Raumtemperatur auf 33°C.
Nach 24-stündigem Rühren versetzt man mit 100 ml Wasser und läßt eine Stunde weiter rühren.
Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser und ungefähr 200 ml Methanol gewaschen.
Durch Trocknen im Vakuum erhält man das Rohprodukt, das anschließend aus 175 ml Essigester umkristallisiert wird, wodurch man die Titelverbindung erhält.
C. 23-Stearoyloxytricosansäure
Der im vorigen Schritt erhaltene 23-Steoroyloxytricosansäurebenzylester wird in 350 ml alkoholfreiem Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird leicht erwärmt. Man versetzt mit 3 g 10%igem Pd/C-Katalysator und spült die Lösung mit N₂. Die Lösung wird dann 3 Stunden lang unter H₂ gerührt.
Nach dem Spülen mit N₂ versetzt man mit 150 ml ethanolfreiem Chloroform und wärmt den Ansatz, um das organische Material zu lösen.
Es wird vom Pd/C-Katalysator abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.
Die Chloroformfraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wodurch man die Titelverbindung erhält.
D. N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin
Eine Lösung aus ungefähr 1,44 mmol 23-Stearoyloxytricosansäure, 50 ml Methylenchlorid und 2 ml Triethylamin wird zum Rückfluß erhitzt (41°C). Die am Rückfluß befindliche Lösung wird mit 250 mg (1,31 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt.
Nach 0,5 Stunden am Rückfluß versetzt man mit 300 mg (ungefähr 0,9 mmol) Phytosphingosin und läßt noch 45 Minuten lang refluxieren.
Nach dem Abkühlen auf 30°C wird der Niederschlag filtriert und anschließend mit Methylenchlorid, Aceton und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch man einen Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird in 15 ml heißem, ethanolfreiem Chloroform gelöst und warm filtriert. Das Filtrat (ungefähr 20 ml) wird abkühlen gelassen. Die Titelverbindung wird aus diesem Filtrat kristallisiert. Beispiel 6 Cremegrundlage, die N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin enthält
Die Bestandteile der Fraktion A werden vermischt und auf ungefähr 80–85°C erwärmt. Das destillierte Wasser (Fraktion B) wird auf ungefähr 80–85°C erhitzt und zur Fraktion A unter intensivem Mischen, gegebenenfalls mit einem Homogenisator, gegeben. Der Ansatz wird unter Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen.
Beispiel 7
Cremegrundlage, die N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin enthält
Diese Zusammensetzung wird wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, nur daß statt N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin verwendet wird. Beispiel 8 Allzweckcreme, die N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin enthält
Die Bestandteile der Fraktion A werden vermischt und auf ungefähr 80–85°C erwärmt. Das destillierte Wasser (Fraktion B) wird auf ungefähr 80–85°C erhitzt und zur Fraktion A unter intensivem Mischen, gegebenenfalls mit einem Homogenisator, gegeben. Der Ansatz wird unter Rühren auf Raumtemperatur kommen gelassen.
Beispiel 9
Allzweckcreme, die N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin enthält
Diese Zusammensetzung wird wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, nur daß statt N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin verwendet wird.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der A eine geradkettige C₁₀- oder längere Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet, B ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige C_5-25-Acylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet, und X eine ganze Zahl von einschließlich 10 bis einschließlich 25, vorzugsweise 13, bedeutet, bei dem eine Acyloxyalkansäure oder eine ω-Hydroxyalkansäure der allgemeinen Formel B-O-A-COOH entweder als solche oder als aktivierte Säure chemisch mit dem CH₃-(CH₂)_x-(CHOH)₂-CH(CH₂OH)-NH₂-Rest gekoppelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die ω-Hydroxyalkansäure der Formel HO-A-COOH nach einem Verfahren hergestellt wird, bei dem geschützte Säurechloride mit aus cyclischen Ketonen hergestellten Enaminen gekoppelt werden und anschließend eine Ringöffnung und Reduktion durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acyloxyalkansäure der allgemeinen Formel B-O-A-COOH nach einem Verfahren hergestellt wird, bei dem eine ω-Hydroxyalkansäure der Formel HO-A-COOH, in der die Carboxylgruppe während der Kupplung geschützt ist, mit einer Alkansäure der Formel B-OH, in der A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, jedoch B kein Wasserstoffatom bedeutet, gekoppelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei A eine geradkettige C_15-35 Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält, vorzugsweise eine C_22-31-Gruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthält, bedeuten kann.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei B Stearoyl, Oleoyl oder Lineoyl vorzugsweise Lineoyl bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung aus der Gruppe N-(27-Stearoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(27-Lineoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(27-Oleoyloxyheptacosanoyl)phytosphingosin, N-(23-Stearoyloxytricosanoyl)phytosphingosin, N-(23-Lineoyloxytricosanoyl)phytosphingosin und N-(23-Oleoyloxytricosanoyl)phytosphingosin stammt.
Verbindung der Formel
in der A eine geradkettige C₁₀- oder längere Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppel bindungen enthalten kann, bedeutet, B eine geradkettige C_12-25-Acylgruppe, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, bedeutet und X eine ganze Zahl von einschließlich 10 bis einschließlich 25, vorzugsweise 13, bedeutet, für Therapiezwecke.