WO1994006748A1 - Neue in 10-stellung substituierte anthron- und anthracen-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische mittel und deren verwendung - Google Patents

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Abstract

Anthron-Derivate (A) und Anthracen-Derivate (B) der Formeln (A) und (B) mit der in der Beschreibung angegebenen Bedeutung der Substituenten können zur Prophylaxe und Behandlung hyperproliferativ bedingter Dermatosen, insbesondere Psoriasis, Seborrhoe, Ichthyosis und ekzemischen Erkrankungen dienen.

Description

Beschreibung
Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und
Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung
Gegenstand der Erfindung sind neue in 10-Stellung substituierte Anthron-Deri vate (A) und
Anthracen-Derivate (B) der allgemeinen Formeln A und B
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Figure imgf000003_0002
worin
R1A, R1B und R1B', die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder -CO(Alkylen)CH3, worin Alkylen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO-Aryl, wobei Aryl für die Reste Phenyl oder Biphenyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder tri-substituiert sein können mit Resten wie
geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkyl, Fluor,
Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und Hydroxyl, und wobei Aryl auch für die Reste Pyridyl oder
Imidazolyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten,
XA oder XB Wasserstoff oder einen Rest OR1A, OR1B oder OR1B' mit der vorstehend angegebenen Bedeutung für R1A, R1B oder R1B' bedeuten,
R2A oder R2B für die Reste -COR3, -COOR4 oder aber für den Fall, daß R1A, R1B oder R1B' nicht Wasserstoff sind, sondern eine der anderen angegebenen Bedeutungen haben, für den Rest -C[=CHCO2R5]-CO2R5' steht, wobei R3 a) für den Rest -CRg"=CRgRg' steht, worin für den
Fall, daß R1A, R1B oder R1B' nicht Wasserstoff sind, sondern eine der anderen angegebenen
Bedeutungen haben, R6", R6' und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind und für den Fall, daß R1A, R1B oder R1B' Wasserstoff ist, R6" Wasserstoff oder Methyl ist, R6' Wasserstoff ist und R6 für die Reste Phenyl oder Biphenyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder
tri-substituiert sein können mit Resten wie geradkettigem oder verzweigtem C1-4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und
Hydroxyl, und wobei Rg auch für die Reste Pyridyl oder Imidazolyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und wobei R3
b) für den Rest -(CH2)yNR7R8 steht, worin y eine
ganze Zahl von 1 bis 4, R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl und R8 Wasserstoff oder der Rest -COR3a) ist, worin R3a) die vorstehende für R3 unter a) angegebene
Bedeutung hat, oder R8 geradkettiges oder
verzweigtes C1-8-Alkyl sein kann, oder R8
weiterhin für die Reste Phenylcarbonyl oder
Biphenylcarbonyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder tri-substituiert sein können mit Resten wie geradkettigem oder verzweigtem C1-4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und Hydroxyl, und wobei R8 auch für die Reste Pyridylcarbonyl oder
Imidazolylcarbonyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder
verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder R8 weiterhin der Rest -CH2OR9 ist, wobei R9
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl sein kann, und wobei R3
c) eine 2-Prolin-Gruppe ist, die gegebenenfalls am Stickstoffatom mit einem Rest R8' substituiert ist, der die vorstehend für R8 angegebene
Bedeutung hat
und wobei R4
eine Benzylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls gleich oder verschieden mono-, di- oder trisubstituiert sein kann mit geradkettigem oder verzweigtem C1-8Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Hydroxy oder
geradkettigem oder verzweigtem C1-8-Alkoxy, und wobei R4 weiterhin 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, wobei diese
Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, eine, zwei oder drei
Halogengruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder
Jod, besitzen können, und wobei R5 und R5', die gleich oder verschieden sein können, C1-8-Alkyl,
C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische
Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre
Verwendung und Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen in nur einer durch die Formeln A und B wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die
Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindung.
Obgleich pharmazeutisch und kosmetisch verträgliche Salze und Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formeln A und B und deren tautomeren Formen
bevorzugt sind, liegen alle Salze innerhalb des
Bereiches der Erfindung. Alle Salze sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst wenn das spezielle Salz nur für Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise durch
Ionenaustauschverfahren, verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formeln A und B und deren Salze und Säureadditionssalze können asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Daher sind auch die
verschiedenen optischen Isomeren sowie Diastereomeren Gegenstand der Erfindung. Die Racemate können nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Bevorzugt werden Verbindungen der Formeln A' und B'
Figure imgf000007_0001
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mit den oben angegebenen Bedeutungen der Substituenten OR1A, OR1B, OR1B', XA, XB, y, R7 und R8.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen A' und B' in der Form ihrer Säureadditionssalze insbesondere mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure oder
Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäßen Alkylgruppen und Alkylteile beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen können
geradkettig oder verzweigt sein und sie besitzen, soweit nicht anders angegeben, jeweils bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2
Kohlenstoffatome. Die verzweigten Alkylgruppen besitzen mindestens 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder Alkylenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Hexyl, Octyl
beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen, n- oder Isopropylen, Butylen, Isobutylen und Hexylen und
Octylen.
Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße
Cycloalkylgruppen und Cycloalkylteile wie
Cycloalkylreste von Cycloalkylalkylgruppen 3 - 8 Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6
Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt wird Fluor, Chlor oder Brom.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel B.
Die Reste R1A, R1B, R1B'. XA und XB sind bevorzugt -CO(Alkylen)CH3, worin Alkylen C0-3-Alkylen ist, insbesondere aber Acetyl.
R2A und R2B sind bevorzugt die Reste -COR3 und -COOR4.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere werden bevorzugt:
1,8-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthron
1,8,9,-Tri-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen
1 ,9-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-nitrophenylvinylcarbonyl)-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-chlorphenylvinylcarbonyl)- 9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-dimethylvinylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-isobutyryloxy-10-cinnamoyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-ethoxycarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-benzyloxycarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-N-acetylglycinyl-vinyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(N-benzyloxycarbonyl)-(2-prolyl)- 9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-hydroxymethylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-ethoxymethylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-benzoyl-9-anthracen Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin
kosmetische und pharmazeutische topische Zubereitungen und Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen und
Zubereitungen in der Medizin und Kosmetik und zur
Herstellung dieser Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ihre physiologisch verträglichen Salze und Säureadditionssalze sowie deren Tautomere und optische Isomere sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe pharmakologische Wirkung und sind wertvolle Arzneimittel und kosmetische Wirkstoffe.
Insbesondere können sie zur Prophylaxe und Behandlung hyperproliferativ bedingter Dermatosen, insbesondere Psoriasis, Seborrhoe, Ichtyosis und ekzemischen
Erkrankungen dienen.
Kosmetische Zubereitungen dienen insbesondere zur
Behandlung der Seborrhoe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im
Vergleich zu Dithranol und anderen davon abgeleiteten Verbindungen eine größere therapeutische Breite und besonders den für den Anwender entscheidenden Vorteil, Haut-, Kleidungs- und Wäschestücke nicht zu verfärben oder nicht irreversibel zu verfärben, da sie sich z.B. durch wa schen entfernen l a s sen .
Die genannten Verbindungen sind außerdem wirksamer und wirkstärker als Dithranol, Butanthron und Exolan.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise durch Zusammenbringen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit verschiedenen inerten, nicht toxischen, z.B. festen der flüssigen
Trägermitteln, die üblicherweise in den Zubereitungen zur Verwendung in der Kosmetik oder Therapie verwendet werden, hergestellt werden.
Diese Verbindungen lassen sind problemlos in übliche pharmazeutische und kosmetische Grundlagen für topische Applikationen einarbeiten; sie sind gut kombinierbar mit den anderen üblichen Inhaltsstoffen solcher
Zubereitungen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, die zur topischen Applikation bestimmt sind, liegen beispielsweise in Form einer W/0- oder O/W-Emulsion, einer Salbe, einer Pomade, eines Gels, einer Tinktur, einer W/O- oder O/W-Creme, einer Lösung, einer Lotion, eines
mikronisierten Pulvers, eines Sprays, einer Suspension, eines Shampoos oder eines getränkten Tampons vor. Die Salben oder Pomaden sind bevorzugt. Die Zubereitungen können durch Vermischen einer erfindungsgemäßen
Verbindung mit nicht-toxischen inerten Trägermitteln, die zur topischen Behandlung geeignet sind, hergestellt werden.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formeln A und B bevorzugt in Mengen von 0,01 - 10 Gew.-%,
insbesondere in Mengen von 0,1 - 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Mittel, eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Mengen von 0,1 - 3 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Mittel können als flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen formuliert werden, beispielsweise als wäßrige oder alkoholische Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Salben, Cremes, Öle, Pulver oder Stifte. In Abhängigkeit von der gewünschten Formulierung können die in pharmazeutische und
kosmetische Grundlagen für topische Applikationen eingearbeitet werden, die als weitere Komponenten beispielsweise ölkomponenten, Fette und Wachse, Emulgatoren, anionische, kationische, ampholytische, zwitterionische und/oder nichtionogene Tenside, niedere ein- und mehrwertige Alkohole, Wasser,
Konservierungsmittel, PufferSubstanzen,
Verdickungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe und
Trübungsmittel enthalten.
Zur Prophylaxe oder Behandlung von Hautkrankheiten oder zur kosmetischen Behandlung beispielsweise der
Seborrhoe wird eine topische Zubereitung auf die Haut oder die erkrankte Haut einmal oder mehrmals täglich in dünner Schicht aufgetragen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der vorstehenden Krankheiten sowie Verfahren zur Behandlung dieser Krankheiten, in denen diese Verbindungen
verwendet werden sowie ihre Verwendung in Verfahren zur Herstellung von Mitteln, die diese Verbindungen
enthalten, zur Behandlung dieser Krankheiten sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Gemäß der Erfindung werden auch topische
pharmazeutische und kosmetische Präparate, Mittel oder Zusammensetzungen geschaffen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder Säureadditionssalze
gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die Verbindungen sind mit Hilfe bekannter chemischer Umsetzungen aus leicht zugänglichen Ausgangsprodukten herstellbar. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formeln A und B ist dadurch gekennzeichnet, daß man zur
Einführung des Restes R2A a) 1-Hydroxyanthron bzw. 1 ,8-Dihydroxyanthron in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der Formel
III R3COCI oder IV R4OCOCl, worin R3und R4 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, oder mit einem
Acetylendicarbonsäurederivat der Formel
V R5O2CC=CCO2R5', worin R5 und R'5 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls b) das erhaltene Umsetzungsprodukt, z.B. das
1-Hydroxy-10-acyl- bzw. - 10-alkenylanthron oder das 1,8-Dihydroxy-10-acyl- bzw. - 10-alkenylanthron mit Säureanhydriden der Formeln
(R1ACO)2O,(R1BCO)2O oder (R1B'CO)2O worin die R1-Substituenten die vorstehend genannte
Bedeutung haben, in der Weise umsetzt, daß man entweder
b1) in Gegenwart von Zinnchlorid arbeitet, um die
Anthrone gemäß Formel A zu erhalten oder
b2) in Gegenwart des Natriumsalzes der
entsprechenden Säure arbeitet, um die
Anthracene gemäß Formel B zu erhalten, oder
b3) die Acylierung mit Säurechloriden der Formeln R1ACOCl, R1BCOCl oder R1B'COCl, worin die
R.-Substituenten die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base wie Pyridin durchführt und man auf diese
Weise vorwiegend Mischungen der Mono-, Di- und Triacylderivate der allgemeinen Formeln A und B erhält, die durch übliche, dem Fachmann bekannte Methoden wie Kristallisation oder
Säulenchromatographie in die entsprechenden
Einzelverbindungen getrennt werden können.
Die genannten Ausgangsverbindungen sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich.
Die unter a) genannten Umsetzungen werden vorzugsweise in Toluol oder Chloroform bei Temperaturen von -10°C bis +60°C unter Zusatz von Basen wie Pyridin oder
Lithiummethanolat durchgeführt und die unter b1) und b2) genannten Umsetzungen dagegen in Chloroform oder Toluol bei Temperaturen von 20° - 60°C durchgeführt. Die unter b3) genannten Umsetzungen werden unter
Bedingungen durchgeführt wie unter a) angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl Basen als auch Säuren bzw. amphoter sein und daher in der Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den
Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen oder bilden als Säuren mit Basen Salze.
Bevorzugt werden physiologisch und kosmetisch
verträgliche Salze oder Säureadditionssalze. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren zum Beispiel Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure und Weinsäure geeignet. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische
Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt, und man erhält nach
Etherzusatz das Salz. Bevorzugte Salze sind die
Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Verbindungen, die mit den entsprechenden Basen, insbesondere Natrium,
Kalium- oder Ammoniumhydroxid, erhalten werden.
Diastereoisomere können in bekannter Weise aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede ihrer Bestandteile in ihre racemischen Modifikationen getrennt werden.
Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren in optisch aktiven Lösungsmitteln, durch Mikroorganismen oder Reaktion mit einer optisch aktiven Säure oder Base, die mit der racemischen Verbindung ein Salz bilden, Trennung der Diastereoisomeren durch
fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der
Enantiomeren durch geeignete Mittel. Besonders
geeignete optisch aktive Säuren, beispielsweise die D- und L-Formen der Weinsäure, Ditoluoy lweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Kamphersulfonsäure oder
Pyrrolidon-carbonsäure. Geeignete optisch aktive Basen sind alpha-Phenyläthylamin, Menthylamin, Ephedrin, Brucin und Chinin. Vortei lhafterweise wird der aktivere der Antipoden isoliert. Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, die reinen Enantiomeren durch asymmetrische Synthese zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel
1,8-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthron a) 1,8-Di-Hydroxy-10-cinnamoyl-9-anthron
In 1 l Toluol werden unter Inertgasatmosphäre 33.9 g 1,8-Dihydroxy-anthron gelöst und mit 15,8 ml Pyridin versetzt. In diese Lösung werden 28.7 g Zimtsäurechlorid getropft. Man rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 1 l
Essigsäureethylester und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser. Danach trocknet man die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt auf 300 ml ein. Das Reaktionsprodukt kristallisiert dabei weitgehend aus.
Ausbeute: 25.5 g, Schmelzpunkt: 188-190°C. b) 1,8-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthron
10 g 1,8-Di-hydroxy-10-cinnamoyl-9-anthron werden unter Inertgasatmosphäre in 150 ml
Essigsäureanhydrid eingetragen, mit 500 mg
Zinnchlorid-Dihydrat versetzt und 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach erfolgter Abkühlung wird die Lösung eingeengt. Nach Zugabe von 15 ml Toluol kristallisiert das Reaktionsprodukt aus.
Ausbeute: 11 g
Schmelzpunkt: 196 - 198°C.
Beispiel 2
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen
15 g 1,8-Di-hydroxy-10-cinnamoyl-9-anthron werden mit 4,5 g wasserfreiem Natriumacetat in 125 ml
Essigsäureanhydrid unter Schutzgasatmosphäre versetzt, Man rührt 3 Stunden bei 80°C. Danach gibt man das
Reaktionsgemisch auf 1 l Wasser und extrahiert zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester, wäscht die
organische Phase mit Wasser, trocknet mit
Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Aus Essigsäureethylester und Diethylester
kristallisiert zunächst ein kleiner Teil (1 g)
1 ,8-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthron aus. Die
Mutterlauge wird eingeengt und mit n-Butanol versetzt.
Der entstehende Kristallbrei wird abfiltriert und aus
Toluol und aus Toluol/Essigsäureethylester (90/10) umkristallisiert.
Ausbeute: 11 g
Schmelzpunkt: 122 - 124°C
Beispiel 3
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-nitrophenylvinylcarbonyl)-9-anthracen a) 1,8-Dihydroxy-10-(4-nitrophenylvinylcarbonyl)-9- anthron
In 210 ml Toluol werden unter Inertgasatmosphäre 6,1 g 1,8-Dihydroxyanthron gelöst und mit 3,15 ml Pyridin versetzt. In diese Mischung tropft man 7 g p-Nitrozimtsäurechlorid gelöst in 50 ml absolutem. Tetrahydrofuran. Es wird 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Danach versetzt man mit 500 ml Essigsäureethylester, wäscht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein. Es wird aus Essigester-Petrolether
kristallisiert.
Ausbeute: 3,6 g
Schmelzpunkt: 242°Z b) 1 , 8 , 9-Tri -0-acetyl - 10- ( 4-nitrophenylvinyl carbonyl ) -9-anthracen
1,1 g 1,8-Di-hydroxy-10- (4-nitrophenylvinylcarbonyl)-9-anthron werden in 25 ml
Essigsäureanhydrid unter Zusatz von 0,5 g
Natriumacetat unter Schutzgas 3 Stunden bei 80° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 300 ml Wasser gegeben und zweimal mit jeweils 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 0,4 g
Schmelzpunkt: 176 - 178°C
Beispiel 4
1,8,9,-Tri-O-acetyl-10-N-acetyl-glycinyl-9-anthracen a) 1,8-Di-hydroxy-10-N-benzyloxycarbonyl-glycinyl-9- anthron
9.0 g 1,8-Dihydroxyanthron werden in 280 ml Toluol gelöst und mit 8.4 ml Pyridin versetzt. Unter Inertgasatmosphäre werden 21 g
N-Benzyloxy-Carbonylaminoessigsäurechlorid in 200. ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft. Man läßt die Temperatur innerhalb von 4 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird danach auf 1 Liter Wasser gegeben und dreimal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die
Essigester-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ihr Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Toluol/Aceton 90 : 10)
Ausbeute: 8.4 g, Schmelzpunkt: 144 - 146°C b) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-N-benzyloxycarbonylglycinyl-9-anthracen
2,1 g des unter 4a) gewonnenen Reaktionsproduktes werden in 60 ml Dichlormethan gelöst und mit 1.3 g Pyridin versetzt.
Unter Schutzgasatmosphäre werden unter Eiskühlung 1,3 g Acetylchlorid gelöst in 10 ml Chloroform, zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 0°C und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Reaktionslösung ein, verdünnt mit 300 ml
Essigsäureethylester, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Toluol. Ausbeute: 1,1 g
Schmelzpunkt: 130 - 132°C c) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-N-acetylglycinyl-9-anthracen 1 g des unter 4b) gewonnenen Reaktionsproduktes werden in 60 ml Eisessig gelöst, mit 0,5 g
Palladium-Kohle (5%ig) versetzt und 8 Stunden bei 1 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel:
Essigsäureethylester).
Ausbeute: 0,4 g
Schmelzpunkt: 264 - 266°C
Beispiel 5
Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV) zur Darstellung von a) 1,8-Dihydroxy-10-(4-chlorphenyl)-vinylcarbonyl-9- anthron b) 1,8-Dihydroxy-10-ethoxycarbonyl-9-anthron c) 1,8-Dihydroxy-10-benzyloxycarbonyl-9-anthron d) 1,8-Dihydroxy-10-benzyloxyacetyl-9-anthron e) 1,8-Dihydroxy-10-ethoxymethylcarbonyl-9-anthron f) 1,8-Dihydroxy-10-chlorethylcarbonyl-9-anthron g) 1,8-Dibenzoyloxy-9-anthron h) 1,8-Dihydroxy-10-(4-benzyloxy)-vinylcarbonyl-9- anthron
AAV für Beispiele 5a - 5 h
0.01 Mol 1 ,8-Dihydroxy-10-anthron werden in 70 ml
Toluol gelöst und mit 1 ml Pyridin versetzt. In diese Lösung werden 0.015 Mol Säurechlorid gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, getropft. Es wird 4 - 24 Stunden bei 20 - 80°C gerührt, mit 50 ml Essigsäureethylester versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Gegebenenfalls wird durch Zugabe von wenig Toluol die Kristallisation eingeleitet.
Beispiel Ausbeute Schmelzpunkt
5a 1.4 g 204 - 206°C
5b 1.1. g 138 - 140°C
5c 0.9 g 144 - 146°C
5d 1.3 g amorph 5e 0.8 g 111 - 114°C
5f 2.2 g 142 - 144°C
5g 0.6 g 214 - 216°C
5h 0.9 g 174 - 176°C
Beispiel 6 Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) zur Darstellung von a) 1 ,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-chlorphenyl)-vinylcarbonyl-9-anthracen b) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-ethoxycarbonyl-9-anthracen c) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-benzyloxycarbonyl-9-anthracen d) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-benzyloxyacetyl-9-anthracen e) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-ethoxymethylcarbonyl-9- anthracen f) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-benzyloxy)-vinylcarbonyl- 9-anthracen
AAV für Beispiele 6a - 6h:
0.01 Mol des nach der AAV des Beispiels 5 erhaltenen 10-Acylanthrons werden in 50 ml Acetanhydrid gelöst, mit 0.015 Mol Natriumacetat versetzt und 2 - 10 Stunden bei 80 - 90°C gerührt. Anschließend wird die
Reaktionsmischung auf 500 ml Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird gegebenenfalls durch Zusatz von wenig Toluol zur Kristallisation gebracht. Beispiel AuslDeute Schmelzpunkt
6a 1 .6 9 138 - 140°C
6b 2 g 190 - 192ºC
6c 3 .7 g 192 - 194°C
6d 2 .6 g 184 - 186°C
6e 1 .4 g 200 - 202°C
6f 3 .3 g 226 - 228°C
Beispiel 7
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV) zur Darstellung von a) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-hydroxymethyl-carbonyl-9- anthracen b) 1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-hydroxyphenyl)ethylcarbonyl-9-anthracen
AAV für Beispiele 7a und 7b
3 mmol des in Beispiel 6d bzw. 6f angefallenen
Anthracens werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.2 g Palladium-Kohle (5%) versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur und 1,5 bar hydriert. Es wird filtriert und eingeengt. Durch Zusatz von Essigester-Ether wird kristallisiert.
Beispiel Ausbeute Schmelzpunkt
7a 0.6 g 212 - 214°C
7b 0.6 g 186 - 188°C Be i spi el 8
Bestimmung der biologischen Wirkung:
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen (Beispiel 2) wurde im Vergleich zu 1,8-Dihydroxy-9-anthron
(Dithranol) und 1,8,9-Tri-O-acetyl-9-anthracen (Exolan) sowie 1,8-Di-hydroxy-10-propylcarbonyl-9-anthron
(Butanthron) im Mouse-tail-assay untersucht.
(Lit.: D. Lubach und M. Kietzmann in Arzneim.
Forschung/Drug. Res. 38 (II), 1167-1170 (1988))
a) Versuchsablauf:
Die Schwanzhaut weiblicher NMRI-Mäuse wurde topisch behandelt mit Lösungen der Testsubstanzen in Aceton (0.1%) als Tauchbad für 30 Sekungen einmal täglich.
Versuchsdauer 10 Tage, analoge Behandlung von
Kontrolltieren mit Aceton, Tötung der Versuchstiere 24 Stunden nach der letzten Behandlung und Entnahme von Hautproben.
Bestimmung der epidermalen
Thymidintriphosphat-Einbaurate,
Ornithindecarboxy lase-Aktivität und der
Leucin-Einbaurate. b) Ergebnisse:
Thymidintriphosphat-Einbaurate
DPM / mg Protein
Mittelwert StandardProzent abweichung gg Aceton Dithranol 488 76 62
Butanthron 680 98 86
Exolan 750 110 95
Beispiel 2 661 103 83
Aceton Kontrolle 794 107 100
Ornithindecarboxyläse-Aktivität
DPM/mg Protein
Mittelwert StandardProzent abweichung gg Aceton
Dithranol 259 34 46
Butanthron 420 26 75
Exolan 480 37 85
Beispiel 2 221 24 40
Aceton Kontrolle 560 72 100
Leucin-Einbaurate
DPM/mg Protein
Mittelwert StandardProzent abweichung gg Aceton
Dithranol 1851 384 79
Butanthron 2180 360 92
Exolan 2320 324 97
Beispiel 2 1885 362 77
Aceton Kontrolle 2395 301 100 gg bedeutet die prozentuale Änderung gegenüber Aceton. Bei spiel 9
Histologische Untersuchung
Für die Bewertung der Wirksamkeit eines
Proliferationshemmers kann die Ausbildung eines Stratum granulosum im interfollikulären Bereich als Maß dienen. (Lit: siehe Beispiel 8)
Dickenzunahme Str. granulosum der Epidermis im unterfol likul
Bereich
Dithranol + +
Butanthron + (+)
Exolan (+) o
Beispiel 2 + +
Aceton Kontrolle o o o = kein Unterschied zur Kontrolle
+ = deutliche Dickenzunahme bzw. Auftreten eines
Str. granulosum im interfol likulären Bereich (+) = schwach ausgeprägte Wirkung
Beispiel 10
Vergleich von Dithranol und Beispiel 1 in einer
Konzentrationswirkungsuntersuchung. a) Versuchsablauf
Die Schwanzhaut weiblicher NMRI-Mäuse wurde topisch behandelt mit Lösungen der Testsubstanzen (Beispiel 2 und Dithranol) in Aceton 0.05, 0.01 und 0.001%. Das weitere Vorgehen erfolgte wie unter 8a beschrieben. b) Ergebnisse
Thymidintriphosphat-Einbaurate DPM/mg Protein
Mittelwert StandardabProzent weichung gg Aceton
Dithranol
0.05 608 72 56
0.01 632 157 59
0.001 780 111 73
Beispiel 2
0.05 606 106 56
0.01 630 124 58
0.001 654 118 61
Unbehand.
Kontrolle 1058 132 99
Aceton 1068 127 100
Ornithindecarboxylase-Aktivität DPM/mg Protein
Mittelwert StandardabProzent weichung gg Aceton
Dithranol
0.05 171 42 71
0.01 192 32 79
0.001 221 36 91
Beispiel 2
0.05 158 35 62
0.01 151 17 65
0.001 160 24 66 Unbehand.
Kontrolle 228 32 94
Aceton 241 33 1 00
Leucin-Einbaurate
DPM/mg Protein
Mittelwert StandardabProzent weichung gg Aceton
Dithranol
0.05 3478 793 63 0.01 3564 392 65 0.001 3890 463 71
Beispiel 2
0.05 3523 260 64 0.01 3300 413 60 0.001 3360 320 61 unbehand.
Kontrolle 5234 666 95 Aceton 5465 439 100
Beispiel 11
Hydrophobe Salbe
1 ,8,9-Tri-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen 0.5 g
Miglyol 812 24.5 g
(Capryl-Caprinsäure-Triglycerid)
Vaseline 75 g
Die Bestandteile werden gemischt. Dabei ist es
vorteilhaft, die Masse zu erwärmen, bis eine
gleichmäßige Mischung erreicht ist. Zur Behandlung der genannten Krankheiten wird die Salbe mehrmals täglich auf die erkrankten Hautstellen
aufgetragen.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte Anthron-Derivate (A) und
Anthracen-Derivate (B) der allgemeinen Formeln A und B
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
worin
R1A, R1B und R1B', die gleicn oder verschieden sein können, Wasserstoff oder -CO(Alkylen)CH3, worin Alkylen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 0 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, oder Cycloalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder den Rest -CO-Aryl, wobei Aryl für die Reste Phenyl oder Biphenyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder tri-substituiert sein können mit Resten wie
geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkyl, Fluor,
Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und Hydroxyl, und wobei Aryl auch für die Reste Pyridyl oder
Imidazolyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten,
XA oder XB Wasserstoff oder einen Rest OR1A, OR1B oder OR1B' mit der vorstehend angegebenen Bedeutung für R1A, R1B oder R1B' bedeuten, R2A oder R2g für die Reste -COR3, -COOR4 oder aber für den Fall, daß R1A, R1B oder R1B' nicht Wasserstoff sind, sondern eine der anderen angegebenen Bedeutungen haben, für den Rest -C[=CHCO2R5]-CO2R5' steht, wobei R3 a) für den Rest -CR6"=CR6R6' steht, worin für den
Fall, daß R1A, R1B oder R1B' nicht Wasserstoff sind, sondern eine der anderen angegebenen
Bedeutungen haben, R6", R6' und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind und für den Fall, daß R1A, R1B oder R1B' Wasserstoff ist, R6" Wasserstoff oder Methyl ist, R6' Wasserstoff ist und R6 für die Reste Phenyl oder Biphenyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder
tri-substituiert sein können mit Resten wie geradkettigem oder verzweigtem C1-4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und
Hydroxyl, und wobei R6 auch für die Reste Pyridyl oder Imidazolyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder
verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und wobei R3
b) für den Rest - (CH2)yNR7R8 steht, worin y eine
ganze Zahl von 1 bis 4, R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl und R8 Wasserstoff oder der Rest -COR3a) i st , worin R3a) die vorstehende für R3 unter a) angegebene
Bedeutung hat, oder R8 geradkettiges oder
verzweigtes C1-8-Alkyl sein kann, oder R8
weiterhin für die Reste Phenylcarbonyl oder
Biphenylcarbonyl steht, die gegebenenfalls mono-, gleich oder verschieden di- oder tri-substituiert sein können mit Resten wie geradkettigem oder verzweigtem C1-4-Alkyl, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Amino, Carboxyl und Hydroxyl, und wobei R8 auch für die Reste Pyridylcarbonyl oder Imidazolylcarbonyl steht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei geradkettigen oder
verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R8 weiterhin der Rest -CH2OR9 ist, wobei R9
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl sein kann, und wobei R3
c) eine 2-Prolin-Gruppe ist, die gegebenenfalls am
Stickstoffatom mit einem Rest R8' substituiert ist, der die vorstehend für R8 angegebene
Bedeutung hat
und wobei R4
eine Benzylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls gleich oder verschieden mono-, di- oder tri substituiert sein kann mit geradkettigem oder verzweigtem C1-8Alkyl,
Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Hydroxy oder
geradkettigem oder verzweigtem C1-8-Alkoxy, und wobei
R4 weiterhin 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Jodphenyl, geradkettiges oder
verzweigtes C1-8-Aikyl, C3-8-Cycloalkyl, wobei diese
Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, eine, zwei oder drei
Halogengruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder
Jod, besitzen können, und wobei R5 und R5', die gleich oder verschieden sein können, C1-8-Alkyl,
C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische
Isomere.
2. Verbindungen der Formeln A' und B' gemäß Anspruch 1
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0001
mit der dort angegebenen Bedeutung der Reste.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe
1,8-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthron
1,8,9,-Tri-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen
1,9-Di-O-acetyl-10-cinnamoyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acety1-10-(4-nitrophenylvinylcarbonyl)-9- anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(4-chlorphenylvinylcarbonyl)- 9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-dimethylvinylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-isobutyryloxy-10-cinnamoyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-ethoxycarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-benzyloxycarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-N-acetylglycinyl-vinyl-9- anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-(N-benzyloxycarbonyl)-(2-prolyl)- 9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-10-hydroxymethylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-acetyl-ethoxymethylcarbonyl-9-anthracen
1,8,9-Tri-O-benzoyl-9-anthracen.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formeln A und B, dadurch gekennzeichnet, daß man zur
Einführung des Restes R2A
a) 1-Hydroxyanthron bzw. 1,8-Dihydroxyanthron in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Säurechlorid der Formel
III R3COCI oder IV R4OCOCl, worin R3und R4 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, oder mit einem
Acetylendicarbonsäurederivat der Formel
V R5O2CC=CCO2R5', worin R5 und R'5 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls b) das erhaltene Umsetzungsprodukt, z.B. das
1 -Hydroxy-10-acyl- bzw. -10-alkenylanthron oder das 1,8-Dihydroxy-10-acyl- bzw. -10-alkenylanthron mit Säureanhydriden der Formeln
(R1ACO)2O,(R1BCO)2O oder (R1B'CO)2O worin die R1-Substituenten die vorstehend genannte
Bedeutung haben, in der Weise umsetzt, daß man entweder
b1) in Gegenwart von Zinnchlorid arbeitet, um die
Anthrone gemäß Formel A zu erhalten oder
b2) in Gegenwart des Natriumsalzes der
entsprechenden Säure arbeitet, um die
Anthracene gemäß Formel B zu erhalten, oder
b3) die Acylierung mit Säurechloriden der Formel n R1ACOCl, R1BCOCl oder R1B'COCl, worin die
R1-Substituenten die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base wie Pyridin durchführt und man auf diese
Weise vorwiegend Mischungen der Mono-, Diund Triacylderi vate der allgemeinen Formeln A und B erhält, die durch bekannte Methoden wie
Kristallisation oder Säulenchromatographie in die entsprechenden Einzelverbindungen
getrennt werden können.
5. Topische, pharmazeutische und kosmetische
Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß
Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder Säureadditionssalze gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
6. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines topischen kosmetischen oder pharmazeutischen Mittels, das zur Behandlung
hyperprol iferationsbedingter Dermatosen wie Psoriasis, Seborrhoe, Ichthyosis und ekzemischen Erkrankungen dient.
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