DE3531722C2

DE3531722C2 - Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Publication number: DE3531722C2
Application number: DE3531722A
Authority: DE
Inventors: Gerard Lang; Jean Maignan; Serge Restle; Braham Shroot
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1985-09-05
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 2005-09-06
Also published as: IT1203635B; JP2618225B2; US4931589A; NL192721B; DE3531722A1; CA1267153A; GB2164644B; FR2569689B1; GB8522082D0; NL8502439A; US5198567A; JPS61126038A; CA1272448A; BE903183A; FR2569689A1; NL192721C; CH667868A5; IT8567757A0; GB2164644A; US4783549A

Description

Die Erfindung betrifft Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Benzonorbornen- Derivate dar, die am Benzolcyclus substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischen Mitteln und in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) ver bunden sind, zur Behandlung von dermatologischen und an deren Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno allergischer Komponente, bei der Behandlung von Degenera tionserkrankungen des Bindehautgewebes und von Tumoren sowie bei der Behandlung von rheumatoider Psoriasis ein gesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in der Augenheilkunde und insbesondere zur Be handlung von Erkrankungen der Cornea verwendet werden.

Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt [man vergl. diesbezüglich die Veröffentli chung "Experientia", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978)]. Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferation, von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen ist nachstehend mit dem allgemeinen Ausdruck "Wirkung von Vitamin A-Typ" bezeichnet.

Man hat festgestellt, daß Produkte mit einer zum Vitamin A analogen Struktur ebenfalls eine Wirkung vom Vitamin A- Typ besitzen. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die Nebenwirkung einer toxischen Hypervitaminose bei bestimm ten Verbindungen mit einem Faktor multipliziert werden kann, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor des gewünschten Vitamin A-Effekts (man vergl. diesbezüglich "Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica", Januar-Februar 1980, 15, Nr. 1, Seiten 9-15). In den französischen Pa tentanmeldungen 2 422 620 und 2 529 458 sind neue Deriva te von Stilben und Methylstyryl-naphthalin beschrieben, die am Kern, an den eine gesättigte Substituentenkette gebunden ist, eine bestimmte Anzahl von Methylgruppen aufweisen. Die durchgeführten Untersuchen deuten darauf hin, daß die Methylgruppen die therapeutische Wirksam keit erhöhen; man vergl. die obengenannte Veröffentli chung "Eur.J.Med.Chem.".

Benzonorbornen und bestimmte Derivate davon sind bereits bekannt [J.Org.Chem., 32, Seiten 893-901 (1967), und J. Am.Chem.Soc., 87, 21, Seiten 4794-4804 (1965)]. Es ist jedoch nicht berichtet worden, daß diese Benzonorbornen- Derivate eine Wirkung vom Vitamin A-Typ besitzen.

Später ist darauf hingewiesen worden, daß bestimmte Nor bornen-Derivate eine Wirkung vom Vitamin A-Typ besitzen (J.Med.Chem. 1980, 23, Seiten 1013-1022, und 1981, 24, Seiten 1214-1223). Ein Fachmann hätte sich jedoch bei der Suche nach wirksameren Verbindungen von den Benzo norbornen-Derivaten entfernt, da er wußte, daß man die Zahl der Methylsubstituenten am Kern erhöhen muß.

Überraschenderweise werden nun Benzonorbornen-Derivate bereitgestellt, welche eine besonders interessante Wir kung vom Vitamin A-Typ besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Benzonorbornen-Deri vate der allgemeinen Formel (I)

worin
R₁, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-8-Alkylrest, einen C_1-8-Alkoxy rest, ein Halogenatom, einen C_1-8-Acyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten,
R′ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet,
R′′ entweder

(a) eine Polyen-Kette der allgemeinen Formel (II) worin A₂ für
eine COR₇-Gruppe, worin R₇ einen C_1-6-Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, eine Aminogruppe der Formel NR₁₀ R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom oder einen linearen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest bedeuten, steht oder einen Hydroxyrest darstellt, und die entsprechenden Carbon säuresalze, oder
(b) einen Phenylrest der allgemeinen Formel (III) bedeutet,
worin A₃ ein Wasserstoffatom, eine COR₇-Gruppe, worin R₇ einen C_1-6-Alkoxyrest oder eine Hydroxygruppe bedeutet, einen C_1-6-Alkylrest oder eine Alkylsulfonylgruppe -SO₂R₅, worin R₅ für einen C_1-6-Alkylrest steht, bedeutet,

sowie die Isomere und Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, daß, falls R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R₁ und R₄ für ein Wasser stoffatom stehen und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R" keinen Rest der allgemeinen Formel (III) dar stellt, worin A₃ für eine -COR₇-Gruppe steht.

Bedeutet der Substituent A₂ oder A₃ eine Gruppe COR₇ und steht R₇ für einen C_1-6-Alkoxyrest, dann steht R₇ vorzugsweise für einen Rest OR₈, wobei R₈ einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl- oder einen durch eine oder mehrere Hydroxygruppe(n) sub stituierten C_1-6-Alkylrest bedeutet. Dazu zählen bei spielsweise folgende Reste: 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxy propyl und die Isomere von Dihydroxypropyl, wie 2,3-Di hydroxypropyl, (1,3-Dihydroxy)-2-propyl oder Pentaerythrit. Stellt der Substituent A₂ oder A₃ eine Gruppe COR₇ dar und bedeutet R₇ eine Hydroxygruppe, dann kann diese Carb oxygruppe vorteilhafterweise in Form eines Salzes vorlie gen. Erfindungsgemäß sind somit die Salze der Verbindun gen der allgemeinen Formel (I) umfaßt. Dazu zählen bei spielsweise die Salze mit Zink, einem Erdalkalimetall, einem Alkalimetall und selbst mit einem organischen Amin, wie Triethanolamin.

Bedeutet der Substituent A₂ eine Gruppe COR₇ und steht R₇ für eine Benzyloxygruppe, dann entspricht der Benzylrest von R₇ vorteilhafterweise der folgenden, all gemeinen Formel (V)

worin R₉ und R₁₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-4-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten.

Bedeutet R′′ eine Polyen-Kette der Formel (II) und bezif fert man das Kohlenstoffatom, das den Substituenten A₂ trägt, mit 2, das Kohlenstoffatom, das den Methyl-Substi tuenten trägt, mit 3 und das diesem in der Kette benachbarte Kohlenstoffatom mit 4, dann können die Kohlenstoffatome 2 und 4 folgende Konfigura tion besitzen: 2-E, 4-E oder 2-Z, 4-Z oder 2-E, 4-Z oder auch 2-Z, 4-E. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können trans-Konfiguration (E) oder cis-Konfiguration (Z) besitzen. Erfindungsgemäß sind alle Isomere sowie die optischen Isomere umfaßt. In die sem Zusammenhang sei ausgeführt, daß die Produkte, wenn sie dem Licht ausgesetzt werden, von einem Isomer-Typ in einen anderen Typ transformiert werden können.

Zu den bevorzugten, erfindungsgemäßen Verbindungen zählen solche, die der folgenden, allgemeinen Formel (I′)

entsprechen. Dabei besitzen R₁, R₃ und R₄ die zuvor ange gebenen Bedeutungen, R′ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R′′ stellt eine Kette der Formel (II) dar, worin A₂ einen Rest -COR₇ bedeutet, R₇ eine Hydroxygruppe, eine C_1-6-Alkoxygruppe oder einen Amino rest darstellt. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören auch die entsprechenden Säuresalze und die Isomere.

Gegenstand der Erfindung sind auch zwei Verfahren zur Her stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). In diesen Herstellungsverfahren setzt man als Ausgangsver bindungen ein 2-Acylbenzonorbornen der folgenden, allge meinen Formel (VII) ein:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können je nach der Art der Substituenten auf verschiedene Weise er halten werden, wie dies nachstehend angegeben ist.

Nach einer ersten Ausführungsform setzt man eine Verbin dung der allgemeinen Formel (VII) direkt mit einem Dialkyl phosphonat der folgenden, allgemeinen Formel (VIII)

worin R₁₂ einen C_1-6-Alkylrest bedeutet, oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der folgenden, allgemeinen For mel (IX)

(C₆H₅)₃P⁺ - CH₂ - R′′ X⁻ (IX)

worin R′′ in diesen beiden Formeln die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und X⁻ ein Halogenidion darstellt, um.

Nach einer zweiten Ausführungsform erhält man in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII), die man in einer zweiten Stufe mit Natriumborhydrid zu einem sekundären Alkohol der folgenden Formel (X)

reduziert. In einer dritten Stufe transformiert man die Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Phosphortri bromid zu einem Bromid der folgenden Formel (XI)

In einer vierten Stufe setzt man eine Verbindung der all gemeinen Formel (XI) mit Triphenylphosphin zu einem Tri phenylphosphoniumbromid der folgenden Formel (XII)

um. In einer fünften Stufe setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Aldehyd R′′-CHO zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um, worin R′, R′′, R₁, R₃ und R₄ die zuvor genannten Bedeutungen be sitzen.

Zu den verwendbaren Aldehyden zählt Methyl-4-formyl benzoat, das im Handel erhältlich ist.

Als Aldehyd kann man beispielsweise auch Ethyl-5-formyl- 3-methyl-2,4-pentadienoat einsetzen. Diese Verbindung kann man in zwei Stufen synthetisieren; man vergl. die bereits genannte Veröffentlichung "Experientia 1978, 34, Seiten 1105-1119" (siehe auch Chemical Abstracts, 57, 2056b, und 58, 10066e). Dabei setzt man das Dimethyl acetal von Brenztraubensäurealdehyd und Triethylphosphonoacetat (beide Substanzen sind kommerzielle Produkte) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Natriumhydrid um. Man erhält so einen ungesättigten Ester, den man mit Vinylethylether in Gegenwart von Bortrifluoretherat um setzt. Das Kondensationsprodukt hydrolysiert man an schließend mit Phosphorsäure und reinigt den erhaltenen Aldehyd durch Umkristallisation.

Es ist festzuhalten, daß die beiden obengenannten Verfah ren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For mel (I), welche zwei Zugangswege zu diesen Verbindungen darstellen, nicht äquivalent sind. Man wählt dabei das Herstellungsverfahren in Abhängigkeit von der Art der Sub stituenten.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), welche Ausgangsverbindungen für die beiden erfin dungsgemäßen Herstellungsverfahren darstellen, kann man gemäß einer ersten Variante in einer ersten Stufe ein Benzonorbornen der folgenden, allgemeinen Formel (VI)

herstellen, worin R₁, R₃ und R₄ die zuvor angegebenen Be deutungen besitzen; in einer zweiten Stufe acyliert man die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Acylchlorid R′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid und erhält ein 2-Acyl-benzonorbornen der Formel (VII), worin R′ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.

Gemäß einer anderen Variante acyliert man in einer ersten Stufe mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, um die Grup pe R′-CO- in den Benzonorbornen-Kern einzuführen. Dann führt man in einer zweiten Stufe die Substituenten R₁, R₃ und R₄ in die erhaltene Verbindung ein, wobei R′, R₁, R₃ und R₄ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.

Welche der obengenannten beiden Varianten man zur Herstel lung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wählt, hängt davon ab, welcher Art die Substituenten sind.

Nach einer dritten Variante, nach der man ebenfalls vor gehen kann, wenn die Art der Substituenten es ermöglicht, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), indem man in einer ersten Stufe ein Benzin der folgenden, allgemeinen Formel (XXV)

mit Cyclopentadien cycloaddiert. Dabei besitzt R₃ die zuvor angegebene Bedeutung. In einer zweiten Stufe redu ziert man das so erhaltene Benzonorbornadien der fol genden, allgemeinen Formel (XXIII)

zu einem Benzonorbornen der folgenden, allgemeinen For mel (XXIV)

In einer dritten Stufe acyliert man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit einem Acylchlorid R′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin R′ die zuvor ange gebene Bedeutung besitzt.

Die Arbeitsweisen zur Herstellung bestimmter Verbindun gen der allgemeinen Formel (VII) sind nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Erste Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit R₁ = R₄ = H; R₃ = C_1-8-Alkyl; und R′ = C_1-6-Alkyl

Als Ausgangsverbindung setzt man nichtsubstituierte 2-Acyl-benzonorbornene der folgenden, allgemeinen Formel (XIV) ein

worin R′′′ dadurch definiert ist, daß R₃ = R′′′-CH₂ ist. Auf die nachstehend beschriebene Weise erhält man insbe sondere die 2-Acyl-benzonorbornene der Formel (XIV):

(a) zur Herstellung von Benzonorbornadien der Formel (i) setzt man frischdestilliertes Cyclopentadien mit Benzin der Formel (ii) um. Das Benzin der Formel (ii) stellt man entweder aus gehend von 2-Aminobenzoesäure der Formel (iii) die man mit Isoamylnitrit behandelt, oder ausgehend von einer Alkylmagnesiumverbindung von 2-Bromfluorbenzol der Formel (iv) her;
(b) das Benzonorbornadien der Formel (i) reinigt man mittels Destillation und reduziert es dann durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle, wobei man durch die Reduktion das Benzonorbornen der Formel (v) erhält:
(c) mit dem Benzonorbornen der Formel (v) führt man eine Friedel-Crafts-Acylierung mit Acylchlorid in Ge genwart von Aluminiumchlorid durch. Diese Acylierung ist β-selektiv. Man erhält das gewünschte 2-Acyl-benznorbor nen der Formel (XIV) das als erste Ausgangsverbindung für das erfindungsge mäße Herstellungsverfahren dient.

Mit der Verbindung der Formel (XIV) führt man eine Wolff- Kishner-Reduktion durch und erhält ein 2-Alkyl-benzonor bornen der Formel (XV)

Mit der Verbindung der Formel (XV) führt man dann eine Friedel-Crafts-Acylierung mit einem Acylchlorid R ′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid durch, wobei man ein 2-Acyl-3-alkyl-benzonorbornen der Formel (XVI) erhält:

Zweite Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R₁ und/ oder R₄ = Br; R₃ = C_1-8-Alkyl oder H; und R′ = C_1-6-Alkyl

Man setzt die zuvor hergestellten Verbindungen der For meln (XVI) oder (XIV) ein und behandelt diese direkt mit einem oder zwei Äquivalent(en) Brom in Gegenwart von Aluminiumbromid. Man erhält so ein mono- oder dibromier tes 2-Acyl-benzonorbornen, das gegebenenfalls in 3-Stel lung alkyliert ist, der Formel (XVII)

Dritte Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R₁ = R₄ = C_1-8-Alkoxy; und R₃ = H oder C_1-8-Alkyl

Als Ausgangsverbindung setzt man 1,4-Dihydroxy-benzo norbornen der Formel (XIX) ein:

Dieses Produkt ist im Handel erhältlich. Man alkyliert es im basischen Milieu mit einem Alkylhalogenid R′′′′X, worin X ein Halogenatom bedeutet und R′′′′ dadurch de finiert ist, daß R₁ = R₄ = OR′′′′ ist. Man erhält so ein 1,4-Dialkoxy-benzonorbornen der Formel (XX)

Die Verbindung der Formel (XX) acyliert man dann mit ei nem Acylchlorid R′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid und erhält ein 2-Acyl-1,4-dialkoxy-benzonorbornen der Formel (XVIII)

worin R′ die oben angegebene Bedeutung bei Formel (I) besitzt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) kann man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einsetzen, indem man sie direkt mit Verbindungen der Formel (VIII) oder (IX) kondensiert. Das heißt, man ver fährt gemäß dem ersten Herstellungsverfahren.

Vierte Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) Synthese von Verbindungen der Formel (VII), worin R₁ = R₄ = C_1-8-Alkoxy; und R₃ = C_1-8-Alkyl

Als Ausgangsverbindung setzt man die Verbindung der For mel (XVIII) ein. Die Acylgruppe der Verbindung der For mel (XVIII) reduziert man zu einer entsprechenden Alkyl gruppe und erhält die Verbindung der Formel (XXVI)

Das trisubstituierte Benzonorbornen der Formel (XXVI) acyliert man mit einem Acylchlorid R′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid und erhält ein 2-Acyl-3-alkyl-1,4-di alkoxy-benzonorbornen der Formel (VII), worin R′ da durch definiert ist, daß R₃ = CH₂R′ ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Wirkung vom Vitamin A-Typ und eignen sich insbesondere zur Be handlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Prolifera tion) verbunden sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente, insbesondere zur Behand lung von Akne vulgaris, Akne comedonica und polymorpher Akne, von Akne senilis und solaris, von durch Medikamente hervorgerufene Akne oder von Akne professionalis, von ausgedehnten und/oder schweren Formen von Psoriasis und anderen Keratinisationsstörungen, insbesondere von Ich thyosen und Ichthyose-artigen Zuständen, der Darier- Krankheit, von palmo-plantaren Keratodermien, von Leuco plakien und Leucoplakie-artigen Zuständen, von Lichen (flach) sowie von allen benignen oder malignen, schweren oder ausgedehnten dermatologischen Proliferationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gegen rheuma toide Psoriasis eingesetzt werden. Sie können ferner zur Behandlung von Epidermolysis bullosa dystrophica und bei der molekularen Pathologie von Collagen eingesetzt werden. Sie finden ferner Anwendung bei Karcinomen, die durch UV-Strahlen (solare Karcinogenese) induziert sind, bei Epidermodysplasia verruciformis und verwandten For men. Schließlich finden sie auch in der Augenheilkunde und insbesondere bei der Behandlung von Augenhornhaut erkrankungen Anwendung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem Test zur Inhibierung der Ornithin-decarboxylase (ODC) nach Induktion mittels "tape stripping" eine gute Aktivität. Dieser Test wird mit Ratten durchgeführt, welche ge schoren waren; dieser Test ist beschrieben in Derma tologica 169, Nr. 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induces ODC Activity in the Hairless Rat"; M. Bouclier et al. Dieser Test dient zur Bestimmung der Wirkung von Vitamin A- Derivaten (Retinoiden) auf Phänomene der Zellprolifera tion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch im Test der Differenzierung von Zellen von embryonalem Tera tokarcinom bei Mäusen (Zellen Fg) aktiv; man vergl. Cancer Research, 43, S. 5268 (1983).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner eine ausgezeichnete comedolytische Aktivität. Dies wurde mit Hilfe des an Mäusen (Rhino) durchgeführten Tests festge stellt, der von Bonne et al. beschrieben ist in Inter national Journal of Cosmetics Science 3, 23-28 (1981). Diese Untersuchung wird auf der Haut von haarlosen Rhino mäusen durchgeführt. Dieser Test wurde von van Scott in 1972 als Modell für einen Screening-Test auf comedolyti sche Agentien vorgeschlagen. Bei diesem Test wird der histologische Eindruck bewertet.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeuti sches Mittel, das insbesondere zur Behandlung der obenge nannten Erkrankungen dient, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder eine isomere Verbindung davon und/oder ein Salz davon enthält.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verab reicht, dann stellt man fest, daß sie in einem sehr großen Verdünnungsbereich eine gute Aktivität besitzen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.-% einsetzen. Natürlich ist es auch möglich, höhere Konzentrationen anzuwenden, falls dies für eine besondere therapeutische Anwendung notwendig ist. Die bevorzugte Wirkstoffkonzentration liegt zwischen 0,002 und 1 Gew.-%.

Die topisch anzuwendenden Mittel liegen vorteilhafterwei se in Form von Salben, Pomaden, Tinkturen, Cremes, Emul sionen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Pulvern, Gelen, Sus pensionen, Pflastern oder getränkten Tupfern vor. Die er findungsgemäßen Verbindungen vermischt man mit den in erten, nicht-toxischen Trägern, die im allgemeinen flüs sig oder pastenartig und für eine topische Anwendung ge eignet sind.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel (I) auch enteral einsetzen. Bei der oralen Verabreichung verwendet man die erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg/Tag/kg Körpergewicht. Eine zu exzessive Dosierung kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, welche an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, so daß ei ne biologische Kontrolle der hepatischen Funktion erforder lich wird. Die erforderliche Dosis kann auf ein Mal oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden. Die für die orale Verabreichung geeigneten Formen sind beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulate und Emulsionen. Vorzugsweise verabreicht man Gelatinekapseln, die 0,1 bis etwa 1 mg Wirkstoff(e) enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For mel (I) können auch parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusi onen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorteilhafterweise in einer Menge von etwa 2 µg bis etwa 2 mg/Tag/kg Körpergewicht. Bei der parenteralen Verabreichung beträgt die Menge an akti ver Substanz im allgemeinen 0,01 bis 1 mg/ml.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen verabreicht, dann liegen sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder in Form von Pulvern vor, die zu Augen tropfen verdünnt werden.

Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann, je nachdem welche Formulierungen gewählt werden, Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummiarabikum, Poly alkylenglykole und Magnesiumstearat enthalten. Die Tabletten, Pulver, Granulate, Dragees oder Gelatinekap seln können Bindemittel, Füllstoffe und pulvrige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emul sionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungsmit tel oder Verdickungsmittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren Isomere und deren Salze können auch im Bereich der Kosmetik und insbesondere bei der Pflege und Reini gung des Körpers und der Haare eingesetzt werden. Sie dienen vorwiegend zur Behandlung von Akne, Seborrhöe, zur Förderung des Nachwachsens der Haare, zur Bekämpfung von Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut und der Haare und zur Behandlung physiologisch trockener Haut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besit zen außerdem eine schützende und vorbeugende Wirkung ge gen die von der Sonne hervorgerufenen nachteiligen Effek te.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches Mittel, das in einem geeigneten kosmetischen Träger min destens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), ein Salz davon oder ein Isomer davon enthält, wobei dieses Mittel insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, ei ner Creme, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt.

Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen For mel (I) in den kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.

Bei der Behandlung der obengenannten Erkrankungen bzw. Störungen bewirken die in den erfindungsgemäßen Mitteln eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ei ne Zunahme der follikulären Epithelproduktion von nicht adhärenten Zellen, so daß der Inhalt der Akne-artigen Mitesser herausgedrückt wird und heraustritt. Diese Ver bindungen verringern die Größe der Sebumdrüsen und inhi bieren teilweise die Sebumsekretion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können inerte Additive oder sogar pharmakodynamische oder kosmetisch aktive Be standteile enthalten. Dazu zählen insbesondere:
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon oder Harnstoff;
Antiseborrhöe- oder Antiaknemittel, wie diejeni gen, die beschrieben sind in den FR-PSen 1 472 021, 1 505 874, 1 560 250, 2 002 461, 2 035 799, 2 011 940, 2 060 407, 2 126 996, 2 133 991, 2 133 992, 2 139 876, 2 158 018, 2 296 406, 2 428 436, 2 446 277, 2 447 189, 2 468 362 und in der US-PS 2 332 418, und insbesondere S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, die Salze und Derivate davon, Tioxolon und auch Benzoylperoxid;
Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester da von, z. B. diejenigen, die in der US-PS 2 862 921 oder der FR-PA 85-05785 beschrieben sind, Neomycin, Tetra cycline oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, wie die in der FR-PS 2 492 376 beschriebenen;
Mittel, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-3-pyrimidin oxid) und die Derivate davon, Diazoxid-(3-chlormethyl- 1,2,4-benzothiazidin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphe nyl-2,4-imidazolidindion), Oxapropaniumjodid und auch Anthralin und die Derivate davon;
anti-inflammatorische Mittel (Steroide oder Nicht-Steroide);
Carotinoide und insbesondere β-Carotin;
Anti-Psoriasismittel, wie Eicosa-5,8,11,14-tetra in- und -5,8,11-triinsäuren, die Ester und Amide davon, Anthralin und die Derivate davon, wie die in den FR-PSen 2 113 952, 2 492 372, 2 492 373, 2 495 934 und 2 499 556 oder den FR-PAen 84-09203 und 84-10324 oder der US-PS 4 299 846 beschriebenen, Naphthalin- und Naphthochinon- Derivate, wie die in der US-PS 4 229 478, dem europä ischen Patent 7985 oder in J.I.D.84 (4) 358 (1985) be schriebenen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstof fe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, die Feuchtigkeit regulierende Mittel, den pH regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, wie die in den FR- PSen 1 179 387 oder 2 528 420 beschriebenen, und Anti oxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.

Die Beispiele a, b und c beschreiben die dem erfindungs gemäßen Herstellungsverfahren vorgelagerten Stufen.

Die Beispiele A und D bis H erläutern die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (VII).

Die Beispiele B und C erläutern die Herstellung von Prä kursoren für die Verbindungen der Formel (VII).

Beispiel a Herstellung von 2-Acetyl-benzonorbornen [Formel (XIV) mit R′′′ = CH₃] Erste Stufe: Herstellung von Benzonorbornadien [Formel (i)]

In einen mit einem Kühler, einem Thermometer, einem Stick stoffeinlaß, einem Tropftrichter und einem Calciumchlo ridröhrchen (zum Schutz gegen Luftfeuchtigkeit) ausgestat teten Kolben gibt man 10 g Magnesiumspäne, die man mit etwa 75 ccm Tetrahydrofuran bedeckt. Anschließend gibt man 25 ccm einer zuvor aus 65 g o-Fluorbrombenzol und 26 g Cyclopentadien in 200 ccm wasserfreiem Tetrahydro furan hergestellten Lösung zu. Nach lokalem Erhitzen der Reaktionsmischung mit einem Fön beginnt sich die Organo magnesiumverbindung zu bilden. Die Lösung hält man da durch am Rückfluß, daß man tropfenweise den Rest der Lö sung zusetzt. Nach etwa 1 h ist alles zugegeben. Dann filtriert man die Mischung bei Raumtemperatur und konzen triert die Lösung bei vermindertem Druck. Man nimmt die Lösung mit Ether auf, wäscht die Etherphase mit Ammonium chlorid, dekantiert, trocknet über Magnesiumsulfat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert den Rück stand, wobei man Benzonorbornadien in 40%iger Ausbeute erhält, Kp. 82 bis 83°C bei einem Druck von 16 mbar.

Zweite Stufe: Herstellung von Benzonorbornen [Formel (v)]

Zu einer Lösung von 40 g Benzonorbornadien in 400 ccm Methanol (durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit) gibt man 4 g eines Katalysators, der 10% Palla dium-auf-Kohle enthält. In diese Mischung leitet man er neut Stickstoff ein und setzt die heterogene Lösung un ter Rühren während 3 h einem relativem Wasserstoffdruck von 2 bar aus. Dann filtriert man die Mischung, engt sie bei vermindertem Druck ein und reinigt das Benzonorbor nen durch Destillation. Die Siedetemperatur bei 22,5 mbar beträgt 86°C. Man erhält 33 g eines Produktes, dessen NMR-Spektrum der erwarteten Struktur entspricht.

Dritte Stufe: Herstellung von 2-Acetyl-benzonorbornen (Formel XIV mit R′′′ = CH₃)

Zu einer Lösung von 30 g Benzonorbornen in 400 ccm Koh lenstoffdisulfid gibt man 30 ccm Acetylchlorid und dann nach und nach in geringen Mengen während etwa 2 h 10,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid. Zu diesem Zeitpunkt überprüft man mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), ob sich das Ausgangsprodukt völlig umgesetzt hat. Man gießt die Reaktionsmischung dann in 2 l Eis-Wasser und neutra lisiert mit Natriumbicarbonat. Nach dreimaliger Extrak tion mit Ether trocknet man die Etherphase über Natrium sulfat und engt dann ein. Man erhält 38 g eines orange farbenen Öls des gewünschten Produkts.

Beispiel b Herstellung von 1-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)-ethyl-triphenylphosphoniumbromid (Formel XII mit R₁, R₃, R₄ = H und R′ = CH₃)

Man löst 15 g 2-Acetyl-benzonorbornen in 75 ccm auf 0°C gekühltem Methanol. Man gibt 3 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und rührt 1 h. Nachdem sich das Aus gangsprodukt umgesetzt hat (Überprüfung mittels TLC) engt man das Reaktionsmilieu auf die Hälfte ein und gießt es auf etwa 250 ccm 1N Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert das Produkt zweimal mit Ether, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Das ¹H-NMR-Spektrum bestätigt die erwartete Struktur. Die so erhaltenen 14 g des Alkohols solubili siert man in 75 ccm Dichlormethan. Anschließend gibt man bei 0°C tropfenweise 6 ccm Phosphortribromid zu. Man rührt weitere 2 h und hält die Temperatur bei etwa 0°C. Man gießt das Reaktionsmilieu dann auf 300 ccm Eis-Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Pha se mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt 15 g des Brom derivats. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein. Man löst das so erhaltene Produkt in 150 ccm wasserfreiem Toluol, gibt 16 g Triphenylphosphin zu und erhitzt das Reaktionsmilieu 24 h derart, daß das Toluol am Rückfluß kocht. Nach Abkühlen dekantiert man das gewünschte Produkt in Form eines Öls und kristalli siert es in Ether.

Man erhält 27 g Triphenylphosphoniumsalz (Gesamtausbeute 65%).
Gefundenes Molekulargewicht: 513.
Fp.: 156 bis 158°C.

Beispiel c Herstellung von 5-Ethylformyl-3-methyl-2,4-pentadienoat Erste Stufe: Herstellung von Ethyl-3-dimethylacetal isocrotonat

In einem mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten 2 l Kolben gibt man unter Inertgasatmosphäre 24 g Natrium hydrid (mit 50 Gew.-%), das man zuvor in Hexan gewaschen hat und das in 500 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran sus pendiert ist. Die Suspension kühlt man auf 0°C ab und gibt etwa 1 ccm Kronenether (15-Crown-5) zu. Man gibt tropfenweise, wobei man die Temperatur unterhalb 20°C hält, eine Lösung von 112 g Triethylphosphonoacetat und 59 g Benztraubensäurealdehyd-dimethylacetal in 200 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man beobachtet eine Gas entwicklung und stellt eine Verdickung des Reaktions milieus fest. Nach der Zugabe (etwa 2 h) rührt man 1 h bei Raumtemperatur, gießt die Lösung auf etwa 1 l Eis- Wasser und extrahiert mit Ether. Man mischt die organi sche Phase mit einer Natriumchloridlösung, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein. Man reinigt das ge wünschte Produkt durch Destillation bei vermindertem Druck. Das Produkt siedet bei 50 bis 53°C bei einem Druck von 0,13 mbar. Man gewinnt 77 g einer Mischung von cis-trans-Isomeren (20/80) (bestimmt durch ¹H-NMR- Spektrum). Dies entspricht einer Ausbeute von 82%.

Zweite Stufe: Herstellung von 5-Formyl-3-methyl-2,4- pentadienoat

In einem 1 l Kolben solubilisiert man 75 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produkts in 500 ccm wasserfreiem Hexan und bringt die Lösung auf 40°C. Man gibt 1,8 ccm Bortrifluorid-diethyletherat zu und gibt unter Inertgas atmosphäre 30 ccm Ethylvinylether zu, wobei man die Tem peratur unterhalb 50°C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 h bei 40 bis 50°C. Man gibt 10 g Natriumbicarbonat zu, filtriert, engt bei vermindertem Druck ein, nimmt den so erhaltenen Rückstand mit etwa 350 ccm Ethyl acetat auf, gibt diese Lösung in einen Kolben, der 60 g o-Phosphorsäure und 250 ccm destilliertes Wasser ent hält, und erhitzt die Reaktionsmischung 5 h unter hefti gem Rühren auf die Rückflußtemperatur von Ethylacetat (70 bis 75°C). Man engt dann bei vermindertem Druck ein, extrahiert mit 500 ccm Toluol, wäscht die organische Pha se mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet, engt bei vermindertem Druck und erhält 47 g des kristallisierten Rohprodukts. Nach Umkristallisation aus Hexan gewinnt man 28 g des reinen Produkts mit trans-trans-Struktur.

Das gefundene Molekulargewicht beträgt 169; Fp. 49 bis 50°C.

Beispiel A Herstellung von 2-Isobutyryl-benzonorbornen

Zu einer Lösung von 35 g Benzonorbornen in 600 ccm Methy lenchlorid gibt man 48,6 ccm Isobuttersäureanhydrid. Dann gibt man bei einer Temperatur von etwa 10°C 77,8 g festes Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zu.

Die Reaktion verläuft exotherm. Man hält die Temperatur der Mischung bei 10°C. Die ursprünglich farblose Lösung färbt sich braun. Nachdem das gesamte Aluminiumchlorid zugegeben ist, überprüft man mittels TLC, ob sich alles Benzonorbornen umgesetzt hat. Man gießt die Reaktions mischung dann in 1 l Eis-Wasser, dekantiert die organi sche Phase, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und trock net über Magnesiumsulfat.

Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und erhält 53 g 2-Isobutyryl-benzonorbornen. Das NMR- Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.

Beispiel B Herstellung von 2-Isobutyl-benzonorbornen

In einen Kolben, der mit einem Kühler, einem Wasserab scheide (Dean-Stark) ausgestattet ist, gibt man 40 g des gemäß Beispiel A erhaltenen 2-Isobutyryl-benzonorbornens und 80 ccm Hydrazin in 500 ccm Butanol. Man erhitzt die Mischung auf 150°C. Dabei destilliert das Wasser-Butanol- Azeotrop. Nachdem sich die theoretische Wassermenge ab geschieden hat (43 ccm), überprüft man mittels TLC, ob sich das 2-Isobutyryl-benzonorbornen in das entsprechen de Hydrazon umgewandelt hat. Anschließend entfernt man Butanol durch Destillation im Vakuum, nimmt das rohe Hydrazon in 500 ccm Diethylenglykol auf und gibt dazu 20 g Kaliumhydroxid. Die erhaltene Lösung bringt man dann 15 h auf 220°C.

Anschließend gießt man die Reaktionsmischung in 2 l Eis- Wasser, zu dem man 300 g Ammoniumchlorid gibt.

Man extrahiert diese Lösung dann dreimal mit 350 ccm Ethylether, vereinigt die etherischen Phasen, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Abziehen im Vakuum. Man erhält 56,5 g 2-Isobutyl-benzonorbornen, das man durch Destillation bei einem Druck von 23 mbar reinigt. Der Siedepunkt bei die sem Druck beträgt 136°C. Das NMR-Spektrum und TLC zeigen an, daß das Produkt (30 g) rein ist.

Beispiel C Herstellung von 2-Ethyl-benzonorbornen

Man bringt eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-benzonorbornen (hergestellt in der dritten Stufe des oben beschriebenen Beispiels a) und 10 ccm Hydrazinhydrat in 100 ccm Butanol auf die Siedetemperatur von Butanol. Man destilliert das Butanol-Wasser-Azeotrop und zieht Butanol anschließend bei vermindertem Druck ab.

Das so erhaltene rohe Hydrazon solubilisiert man direkt in 100 ccm Ethylenglykol, zu dem man 5 g Kaliumhydroxid gibt. Das Ganze erhitzt man auf die Rückflußtemperatur von Ethylenglykol, bis sich alles Hydrazon umgewandelt hat.

Die Reaktionsmischung gießt man bei Raumtemperatur in Wasser und extrahiert das 2-Ethyl-benzonorbornen mit Me thylenchlorid. Man wäscht die Methylenchlorid-Phase mit Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Abziehen von Methylenchlorid erhält man 15 g 2-Ethyl-benzonorbornen, das man so für die nach stehend beschriebenen Acylierungsreaktionen einsetzt.

Beispiel D Herstellung von 2-Acetyl-3-isobutyl-benzonorbornen (Formel VII mit R₃ = Isobutyl; R₁ = R₄ = H, R′ = CH₃)

Zu einer Lösung von 30 g 2-Isobutyl-benzonorbornen (her gestellt gemäß Beispiel B) in 500 ccm wasserfreiem Me thylenchlorid und 12,8 ccm Acetylchlorid, die auf eine Temperatur von etwa 10°C gekühlt ist, gibt man, wobei man diese Temperatur beibehält, 24 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen.

Nach beendeter Zugabe überprüft man durch TLC, ob sich das Ausgangsprodukt umgesetzt hat. Man behandelt die Re aktionsmischung wie in Beispiel A beschrieben und erhält 35 g 2-Acetyl-3-isobutyl-benzonorbornen.

Beispiel E Herstellung von 2-Acetyl-3-ethyl-benzonorbornen (Formel VII mit R₁ = R₄, = H; R₃ = Ethyl; R′ = CH₃

2-Ethyl-benzonorbornen (hergestellt gemäß Beispiel C) behandelt man mit Acetylchlorid und Aluminiumchlorid in Methylenchlorid bei den gleichen Bedingungen wie das 2-Isobutyl-benzonorbornen des vorstehenden Beispiels D.

Das 2-Ethyl-benzonorbornen wird quantitativ in 2-Acetyl- 3-ethyl-benzonorbornen überführt.

Beispiel F Herstellung von 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonorbornen (For mel VII mit R₁ = R₄, = Br; R₃ = H; R′ = CH₃)

Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 10 g 2-Acetyl benzonorbornen in 130 ccm wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 14,3 g Aluminiumchlorid und dann tropfenweise 5 ccm Brom (verdünnt in 40 ccm Methylenchlorid). Man rührt die Lösung dann 48 h bei Raumtemperatur. Danach hat sich der größte Teil des Ausgangsproduktes umgesetzt.

Man gibt dann 300 ccm Wasser zur Reaktionsmischung, de kantiert die Methylenchloridlösung, wäscht sie mit Natri umbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 18 g eines Rohprodukts, das man reinigt, indem man es über eine Silikagelsäule gibt. Das gewünsch te Produkt eluiert mit einer 95/5 Hexan-Ethylacetat Mischung.

Nach Einengen der eluierten Phasen erhält man 15 g 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonorbornen. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.

Beispiel G Herstellung von 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornen

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten und vor Luftfeuch tigkeit geschützten Lösung von 60 g Kalium-tert.-butylat in 200 ccm Dimethylsulfoxid (wasserfrei) gibt man 45 g 1,4-Dihydroxy-benzonorbornen. Nach etwa 1 h gibt man tropfenweise 36 ccm Methyljodid zu.

Die Umsetzung verläuft exotherm. Man hält die Tempera tur mit einem Eisbad zwischen 20 und 30°C. Anschließend überprüft man durch TLC, ob die Umsetzung beendet ist.

Man gießt die Reaktionsmischung dann in 300 ccm Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Man wäscht die Ether phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 44 g 1,4-Dimethoxy-benzonorbornen, das man direkt für die folgende Acylierungsreaktion einsetzt.

Zu einer Mischung von 30 g 1,4-Dimethyl-benzonorbornen und 13,8 g Acetylchlorid in 300 ccm Methylenchlorid gibt man 23,5 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen. Dann überprüft man, ob sich das Ausgangsprodukt umgesetzt hat. Die Reaktionsmischung gießt man in 300 ccm Wasser. Man wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonat lösung, dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsul fat.

Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 28 g 2-Acetyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornen.

Beispiel H Herstellung von 1′-Triphenylphosphoniumbromid des 2- Ethyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornens

2-Acetyl-1,4-dimethoxy-benzonorbornen von Beispiel G reduziert man mit Natriumborhydrid zu dem entsprechen den Alkohol. Diesen Alkohol überführt man quantitativ durch Umsetzung mit PBr₃ in das Bromderivat und erhält das Triphenylphosphoniumsalz, indem man das Bromderivat in Gegenwart eines Äquivalents an Triphenylphosphin in Toluol erhitzt.

Das erhaltene Salz ist ein kristallines Produkt, das zwi schen 160 und 165°C schmilzt (leichte Zers., beginnend bei 130°C).

Beispiel I Herstellung von 2-Formyl-benzonorbornen (Formel VII mit R₁ = R₃ = R₄ = R′ = H), ausgehend von Benzonorbornen ent sprechend der in "Organic syntheses" Sammelband 3, S. 49, beschriebenen Arbeitsweise, welche die Formylierung von 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd betrifft

Zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 5,91 g (0,041 Mol) Benzonorbornen in 50 ccm wasserfreiem Dichlormethan gibt man 9 ccm Titantetrachlorid (0,082 Mol) und tropfenweise eine Lösung, die 3,2 ccm (0,04 Mol) Dichlormethyl methylether in 10 ccm wasserfreiem Dichlormethan enthält. Während der Zugabe hält man die Temperatur bei 0°C und läßt dann das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur erwär men. Das Reaktionsmilieu gießt man dann auf 60 g Eis und extrahiert mit 60 ccm Dichlormethan. Man dekantiert die organische Phase, wäscht dreimal mit 400 ccm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das 2-Formyl benzonorbornen reinigt man anschließend durch Destilla tion bei einem Druck von 0,027 bar (20 mmHg). Es handelt sich um eine farblose Flüssigkeit (Kp. ≃ 144 bis 147°C/ 0,027 bar).

Beispiel J Herstellung des Triphenylphosphoniumbromids von 2-Methyl benzonorbornen

Das Phosphoniumsalz erhält man gemäß der in Beispiel H beschriebenen Arbeitsweise. 2-Formyl-benzonorbornen er gibt nach Reduktion, Bromierung und Behandlung mit Tri phenylphosphin ein kristallines Produkt, Fp.185 bis 190°C.

Beispiel 1 Herstellung von Ethyl-7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trienoat (Verbindung der Formel I, worin R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′ = Polyen- Kette, A₂ = COOC₂H₅) (all trans)

Zu einer Suspension von 10,25 g (0,02 M) des in Bei spiel b hergestellten Bromids in 100 ccm wasserfreiem Ether gibt man tropfenweise unter Inertgasatmosphäre 20 ccm (1,6 M) n-Butyllithium. Nach 2stündigem Rühren der intensiv roten Lösung bei Raumtemperatur gibt man 3 ccm Dichlormethan zu, um überschüssiges Butyllithium zu zerstören. Dann gibt man unter Lichtausschluß 3,3 g des gemäß Beispiel C hergestellten Ethylesters zu, der in 20 ccm Dichlormethan gelöst ist. Man rührt weitere 2 h bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 150 ccm Ammoniumchloridlösung und extrahiert dreimal mit 100 ccm Ether. Die organische Phase trocknet man über Ma gnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Man er hält ein gelbes Öl, das man reinigt, indem man es über eine Silikagelsäule gibt (Eluierungsmittel Hexan-Ethyl acetat, 95/5). Man erhält 3,9 g eines gelben Öls, das nach Kristallisation in einer Hexan-Methanol-Mischung 2,1 g (31%) des gewünschten Esters (all trans) ergibt; das bei 250 MHz aufgenommene ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 322
Fp.: 78 bis 80°C.

Beispiel 2 Herstellung von 7-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2 naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-triensäure (all trans) (Verbindung der Formel I mit R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′= Polyen-Kette, worin A₂ = COOH)

1,5 g des Ethylesters von Beispiel 1 löst man unter Lichtausschluß in 20 ccm Ethanol bei 50°C. Dann gibt man 20 ccm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung zu und rührt weitere 3 h, wobei man die Temperatur bei 50°C hält. Man zieht das Methanol bei vermindertem Druck ab und säuert die wäßrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäu re an. Es bildet sich ein Präzipitat, das man mit Ether extrahiert. Man trocknet die organische Phase über Ma gnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus Hexan. Man erhält 1,1 g reines Produkt (Ausbeute 80%).
Gefundenes Molekulargewicht: 294
Fp.: 181°C

Analyse:
berechnet:
C 81,59; H 7,53; O 10,87%;
gefunden:
C 81,46; H 7,56; O 10,66%.

Beispiel 3 Herstellung von N-Ethyl-7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trienoamid (all trans) (Verbindung der Formel I, worin R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′ = Polyen-Kette; A₂ = CONHC₂H₅)

Man löst 200 mg des Produkts von Beispiel 2 in etwa 5 ccm wasserfreiem Toluol bei 50°C. Man gibt 65 mg Phos phortrichlorid zu und hält die Temperatur 15 min bei 45 bis 50°C. Die so erhaltene, gelbe Lösung gibt man tropfenweise unter Lichtausschluß zu einer Lösung von 5 ccm Ethylamin in 20 ccm wasserfreiem Toluol. Während der Zugabe hält man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 10°C. Nach einer Nacht bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 100 ccm Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die organische Phase, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan- Ethylacetat, 50/50). Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 150 mg gewünschtes Produkt in Form eines weißen Pulvers.
Gefundenes Molekulargewicht: 321
Fp.: 129°C

Analyse: für C₂₂H₂₇NO
berechnet:
C 82,31; H 8,48; N 4,36; O 4,98%;
gefunden:
C 82,24; H 8,41; N 4,36; O 5,22%.

Beispiel 4 Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- (β-methylstyryl)-naphthalin (Verbindung der Formel I mit R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′ = Benzolcyclus; A₃ = H)

Zu einer Suspension von 7,5 g des Bromids von Beispiel b in 75 ccm Isopropanol gibt man 1,55 ccm Benzaldehyd und 4,2 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung 3 h am Rückfluß, filtriert sie dann über eine Glasfrit te und engt bei vermindertem Druck ein. Man erhält 4,2 g eines farblosen Öls, das man chromatographisch an Silika gel reinigt (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat, 95/5). Man erhält 2 g eines Öls, das man aus Isopropanol in der Tiefkühltruhe kristallisiert.
Gefundenes Molekulargewicht: 260
Fp.: 33°C

Analyse:
berechnet:
C 92,26; H 7,74%;
gefunden:
C 92,24; H 7,79%.

Beispiel 5 Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- (4′-methyl-β-methyl-styryl)-naphthalin (Verbindung der Formel I mit R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′ = Benzolcyclus; A₃ = CH₃)

Zu einer Suspension von 7,5 g des Bromids von Beispiel b in 70 ccm Isopropanol gibt man 1,70 ccm Toluylaldehyd und 4,2 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmi schung 4 h auf die Rückflußtemperatur von Isopropanol, filtriert dann durch eine Glasfritte und engt bei ver mindertem Druck ein. Man erhält nach Chromatographie an Silikagel (Eluierungsmittel: Hexan) 2,3 g eines farblo sen Öls. Das Produkt kristallisiert aus Isopropanol in der Tiefkühltruhe. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 274
Fp.: 59°C.

Beispiel 6 Herstellung von trans-5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- (4′-methylsulfonyl-β-methylstyryl)-naphthalin (Verbin dung der Formel I mit R₁ = R₃ = R₄ = H; R′ = CH₃; R′′ = Benzolcyc lus; A₃ = SO₂CH₃)

Zu einer Suspension von 4,2 g des Bromids von Beispiel b in 60 ccm Isopropanol gibt man 1,8 g 4-Methylsulfonyl benzaldehyd und 2,90 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Reaktionsmischung 4 h auf die Rückflußtemperatur von Isopropanol, filtriert dann durch eine Glasfritte und erhält 1,65 g eines Produkts, das im Filtrat kristalli siert. Das Produkt reinigt man chromatographisch an Sili kalgel (Eluierungsmittel: Dichlormethan). Man erhält 1,2 g weiße Kristalle. Das ¹H-NMR-Spektrum stimmt mit der erwarteten Struktur überein.
Gefundenes Molekulargewicht: 338
Fp.: 152°C.

Beispiel 7 Herstellung von 4-[cis-2-(1,4-Dibrom-5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure der Formel

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 0,5 g Natriumhydrid (50%ige Ölsuspension) in 50 ccm wasserfrei em Tetrahydrofuran (gegen Licht und Luftfeuchtigkeit ge schützt) gibt man 4 Tropfen Kronenether (15-C-5) und dann bei einer Temperatur von 10°C tropfenweise eine Lösung, die eine Mischung aus 3 g 2-Acetyl-1,4-dibrom-benzonor bornen und 2,9 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphospho nat enthält. Die Entwicklung der Reaktionsmischung über wacht man mittels TLC. Nach 5 h bei Raumtemperatur gibt man dann 5 ccm Ethanol hinzu, um nichtumgesetztes, gege benenfalls vorhandenes Natriumhydrid zu zerstören. Man gießt die Reaktionsmischung dann auf 200 ccm 2N Chlor wasserstoffsäure und extrahiert mit Ethylether. Man trocknet die Etherphase über Magnesiumsulfat und engt zur Trockene ein.

Man erhält das Ethyl-4-[cis-2-(1,4-dibrom-5,8-methano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat in Form eines braunen Öls, das man direkt bei 50°C in einer Mi schung aus 30 ccm Ethanol und 30 ccm 6N Kaliumhydroxid lösung unter Lichtausschluß behandelt. Anschließend zieht man Ethanol ab. Man verdünnt die basische, wäßrige Phase mit 100 ccm Wasser und extrahiert dreimal mit Ether, wo durch man Verunreinigungen entfernen kann.

Man dekantiert die wäßrige Phase, säuert sie auf etwa pH 1 an, worauf sich ein hellgelbes Präzipitat bildet. Dieses saugt man ab, wäscht mit Wasser und zweimal mit 10 ccm Ether. Man erhält 1,7 g 4-[cis-2-(1,4-Dibrom- 5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]- benzoesäure, deren Struktur durch ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt wird. Es handelt sich um einen hell beigen Feststoff, Fp.267°C.

Analyse: für C₂₁H₁₈Br₂O₂
berechnet:
C 54,57; H 3,92; Br 34,58; O 6,92%;
gefunden:
C 54,32; H 3,86; Br 34,50; O 6,72%.

Beispiel 8 Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(1,4-dibrom-5,8-methano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat der Formel

Unter Lichtausschluß und Inertgasatmosphäre erhitzt man eine Lösung von 0,5 g der vorherigen Säure in 30 ccm Ethanol in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß. Es dauert 5 h, bis die gesamte Säure in den entsprechenden Ethylester überführt ist. Man entfernt Ethanol durch Abziehen im Vakuum. Den rohen Ester solubi lisiert man in 50 ccm Methylenchlorid. Man wäscht die Lösung mit Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man kristal lisiert den so erhaltenen Ethylester aus Methanol. Man erhält 0,2 g cremefarbene Kristalle, Fp.79°C.

Das ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) bestätigt die cis-Struktur des erhaltenen Produkts.

Beispiel 9 Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(3-isobutyl-5,8-methano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat der Formel

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von 1 g Natriumhydrid (50%ige Ölsuspension) in 50 ccm wasser freiem Tetrahydrofuran (gegen Licht und Luftfeuchtigkeit geschützt) gibt man 4 Tropfen Kronenether (15-C-5). Dann gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 30 ccm Tetra hydrofuran zu, die eine Mischung von 5 g Diethyl-4-eth oxycarbonyl-benzylphosphonat und 4,03 g 2-Acetyl-3- isobutyl-benzonorbornen enthält.

Nach 1 h bei der Siedetemperatur von Tetrahydrofuran gibt man weitere 0,5 g Phosphonat zu.

Man rührt die Mischung anschließend 4 h bei 70°C; dann ist die Umsetzung vollständig. Durch Zugabe von 5 ccm Ethanol zerstört man nichtumgesetztes Natriumhydrid.

Die Reaktionsmischung gießt man dann in 200 ccm Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase, trocknet und engt ein. Man reinigt das erhaltene Produkt chromatographisch an Silikagel und eluiert mit Methylen chlorid.

Man erhält 2,5 g einer viskosen Flüssigkeit, deren NMR- Spektrum vorwiegend dem Ethyl-4-[cis-2-(3-isobutyl-5,8- methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoat entspricht.

Beispiel 10 Herstellung von 4-[bis-2-(3-Isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure der Formel

Eine Mischung von 20 ccm Ethanol, 20 ccm 6N Kaliumhydro xidlösung und 2 g des zuvor genannten Esters erhitzt man 2 h unter Luftausschluß auf 50°C. Man verdampft den Al kohol, verdünnt die restliche Lösung mit 100 ccm Wasser und extrahiert zweimal mit 25 ccm Ether.

Die wäßrige Phase säuert man durch Zugabe von 3N Chlor wasserstoffsäure an und extrahiert dreimal mit 30 ccm Ether.

Man vereinigt die Etherphasen, trocknet sie über Magnesi umsulfat und engt ein. Man erhält 1,2 g einer Säure, die die beiden cis- und trans-Isomere enthält. Nach Kristallisa tion aus 10 ccm Methanol isoliert man 0,6 g 4-[cis-2- (3-Isobutyl-5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl]- propenyl]-benzoesäure. Man erhält cremefarbene Kristalle, Fp. 191°C.

Analyse: für C₂₅H₂₈O₂
berechnet:
C 83,29; H 7,83; O 8,88%;
gefunden:
C 83,09; H 7,85; O 8,89%.

Beispiel 11 Herstellung von Ethyl-4-[cis-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoat der Formel

Gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen experimentellen Be dingungen behandelt man 3 g 2-Isobutyryl-benzonorbornen und 5 g Diethyl-ethoxy-4-carbonyl-benzylphosphonat in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 0,87 g Natrium hydrid (50%ige Ölsuspension) in Gegenwart von einigen Tropfen Kronenether.

Man erhitzt die Mischung 5 h am Rückfluß und behandelt dann gemäß Beispiel 7.

Nach Einengen der Etherextrakte erhält man 5 g gewünsch tes Produkt. Dies reinigt man, indem man es über eine Silikagelsäule gibt und mit einer Mischung Hexan-Ethyl acetat (97/3) eluiert. Man erhält 3 g Ethyl-4-[cis-2- (5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-bute nyl]-benzoat, dessen ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) die cis- Struktur bestätigt.

Analyse: für C₂₅H₂₈O₂
berechnet:
C 83,29; H 7,83; O 8,88%;
gefunden:
C 83,27; H 7,90; O 8,86%.

Beispiel 12 Herstellung von Ethyl-4-[trans-2-(5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoat der Formel

Eine Lösung von 3 g des gemäß Beispiel 11 hergestellten cis-Esters in 400 ccm Methanol setzt man natürlichem Licht aus. Die cis → trans-Isomerisierung verfolgt man mittels HPLC.

Nachdem man die Lösung 24 h dem Licht ausgesetzt hat, sind etwa 80% des cis-Isomeren in das trans-Isomer über führt. Man engt die Lösung dann auf 50 ccm ein und la gert sie bei -20°C. Das gewünschte trans-Isomer kristal lisiert. Man saugt es ab, trocknet und analysiert. Man erhält 2 g Ethyl-4-[trans-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoat. Die trans- Struktur wird mittels ¹H-NMR (250 MHz) bestätigt. Es handelt sich um einen weißen Feststoff, Fp. 65°C.

Beispiel 13 Herstellung von 4-[trans-2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoesäure der For mel

Zu einer Suspension von 1 g des gemäß Beispiel 12 herge stellten Esters in 30 ccm absolutem Alkohol gibt man 30 ccm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung. Man rührt die Mischung 2 h bei 60°C und unter Lichtausschluß. Zu diesem Zeitpunkt ist der gesamte Ester verseift. Die Mi schung gießt man in 70 ccm Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die wäßrige Phase säuert man dann bis etwa pH 1 an.

Die gewünschte Säure extrahiert man mit Ether. Man wäscht die Etherphase, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus 20 ccm Methanol bei -20°C um. Man saugt die Kristalle ab und trocknet. Man erhält 600 mg 4-[trans-2-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)-3-methyl-butenyl]-benzoesäure, Fp. 161°C.

Analyse: für C₂₃H₂₄O₂
berechnet:
C 83,10; H 7,27; O 9,63%;
gefunden:
C 82,98; H 7,30; O 9,45%.

Beispiel 14 Herstellung von 4-[cis-2-(1,4-Dimethoxy-5,8-methano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure der Formel sowie des trans-Isomers

Eine Mischung von 1,05 g Natriumhydrid (50% in Öl) und einige Tropfen Kronenether (15-C-5) in 50 ccm wasser freiem Tetrahydrofuran rührt man 0,5 h bei Raumtempera tur unter Inertgasatmosphäre. Anschließend tropft man bei etwa 10°C eine Lösung von 4,5 g 2-Acetyl-1,4-dimeth oxy-benzonorbornen (hergestellt in Beispiel G) und 6 g Diethyl-4-ethoxycarbonyl-benzylphosphonat in 50 ccm Tetra hydrofuran zu. Die Mischung wird dann 5 h am Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur gibt man dann 5 ccm Essig säure zu und behandelt die Mischung gemäß Beispiel 1. Man erhält nach Reinigung über eine Silikagelsäule 4,1 g Ethyl-4-[cis-2-(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naph thyl)-propenyl]-benzoat in Mischung mit dem trans-Isomer davon. Diese Mischung behandelt man, gelöst in 40 ccm Ethanol, direkt mit 40 ccm einer 6N wäßrigen Kalium hydroxidlösung bei einer Temperatur von 50°C, bis alles in die entsprechende Saure überführt ist. Den Alkohol zieht man ab. Die wäßrige Phase extrahiert man ein Mal mit Ether, säuert bis pH etwa 1 an und extrahiert erneut mehrere Male mit Ether. Man trocknet die organische Pha se und engt sie dann ein. Das erhaltene Produkt kristal lisiert man dann aus einem Minimum Acetonitril. Man er hält weiße Kristalle, Fp. 212°C. Das NMR-Spektrum entspricht der Struktur der 4-[cis-2-(1,4-Dimethoxy-5,8- methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propenyl]-ben zoesäure.

Zur Herstellung des entsprechenden trans-Isomeren säuert man die nach Verseifung erhaltene Mischung von Z- und E- Isomer an und nimmt dann direkt in Methanol auf. In die sem Lösungsmittel kristallisiert die trans-Säure als erstes.

Die 4-[trans-2-(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-propenyl]-benzoesäure ist ein weißer Feststoff, Fp. 180°C.

Beispiel 15 Herstellung der 7-(5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)-3-methyl-hepta-2,4,6-triensäure (all trans) der folgenden Formel

5 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel J suspendiert man in Tetrahydrofuran und behandelt mit 6 ccm (2,5 M) Butyl lithium. Nach 2stündigem Rühren der intensiv roten Lösung bei Raumtemperatur gibt man 1 ccm Dichlormethan und dann 1,85 g Ethyl-5-formyl-3-methyl-penta-2,4-dienoat, ge löst in Dichlormethan, unter Lichtausschluß zu. Nach ein stündigem Umsetzen bei Raumtemperatur hydrolysiert man das Reaktionsmilieu durch Zugabe von Essigsäure. Man konzentriert die Lösung bei vermindertem Druck, reinigt den Rückstand chromatographisch an Silikagel und erhält 3 g eines gelben Öls, dessen NMR-Spektrum einer cis- und trans-Mischung von Ethyl-7-(5,8-methano-5,6,7,8-tetra hydro-2-naphthyl)-3-methyl-hepta-2,4,6-trienoat ent spricht. Dieses Öl erhitzt man in einer Mischung von 50 ccm Ethanol und 50 ccm 6N Kaliumhydroxidlösung auf 50°C. Man erhitzt etwa 4 h, bis das Ausgangsprodukt völ lig verschwunden ist. Das Reaktionsmilieu engt man bei vermindertem Druck ein und säuert es mit 2N Chlorwasser stoffsäure an. Das erhaltene Produkt filtriert man und kristallisiert man in Methanol. Man erhält 500 mg eines gelben Produkts, dessen ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) der gewünschten Struktur entspricht; Fp.199 bis 201°C.

Beispiel 16 Herstellung von Ethyl-7-(1,4-dimethoxy-5,8-methano-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trienoat (all trans) der Formel

Zu einer Suspension von 100 ccm Tetrahydrofuran und 5 g des Phosphoniumsalzes von Beispiel H gibt man 5 ccm n- Butyllithium (2,5 M) unter Inertgasatmosphäre. Nach zwei stündigem Rühren bei Raumtemperatur stellt man fest, daß sich das eingesetzte Salz unter Bildung einer intensiven roten Färbung vollständig gelöst hat. Man gibt dann 1,5 g Ethyl-5-formyl-3-methyl-penta-2,4-dienoat, gelöst in Di chlormethan, unter Lichtausschluß zu. Nach Reaktion des eingesetzten Aldehyds hydrolysiert man das Reaktions milieu mit Essigsäure. Die Lösung konzentriert man dann bei vermindertem Druck und reinigt den Rückstand chroma tographisch an Silikagel. Man erhält eine reine Fraktion eines gelben Öls, dessen ¹H-NMR-Spektrum der erwarteten Struktur (alles trans) entspricht.

Beispiel 17 Herstellung von 7-(1,4-Dimethoxy-5,8-methano-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-3-methyl-octa-2,4,6-triensäure (all trans) der folgenden Formel

Man erhitzt eine Mischung aus 1 g des Esters gemäß Bei spiel 16, 25 ccm Ethanol und 25 ccm einer wäßrigen 6N Kaliumhydroxidlösung 2 h auf 50°C. Nach Abziehen des Al kohols bei vermindertem Druck säuert man die wäßrige Phase mit 2N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das erhaltene Produkt mit Ethylacetat. Nach Umkristallisa tion aus Ethanol erhält man 350 mg eines gelben Produkts, dessen ¹H-NMR-Spektrum (250 MHz) die erwartete Struktur (all trans) bestätigt; Fp. 193 bis 195°C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₄
berechnet:
C 74,57; H 7,36; O 18,06%;
gefunden:
C 74,67; H 7,40; O 18,07%.

Beispiel 18

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 2
0,1
Polyethylenglykol (Molekulargewicht 400)	60,0
Polyethylenglykol (MG 4000)	25,0
Vaselineöl q.s.p.	100,0

Man erhält so eine Suspension, die eine mit Wasser ent fernbare Salbe darstellt. Dieses Präparat setzt man bei Haut mit Akne, bei Dermatosen oder bei Psoriasis ein. Man trägt es ein bis drei Mal täglich auf. Je nach der Schwere des behandelten Falles erhält man nach 6 bis 12 Wochen gute Ergebnisse.

Beispiel 19

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 1
0,15
Mischung von emulgierten Lanolinalkoholen und raffinierten Wachsen und Ölen auf Basis von Kohlenwasserstoffen	40,0
Konservierungsmittel q. s. steriles, entsalztes Wasser, q.s.p.	100,0

Man erhält so eine nicht-ionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von Ichthyose ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Je nach der Schwere des zu behandelnden Falls erhält man nach 6 bis 12 Wochen gute Ergebnisse.

Beispiel 20

Man stellt das folgende Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 3
1,0
Natriumdodecylsulfat	0,78
1,2-Propandiol	1,56
Cetylalkohol	19,50
verdicktes Vaselineöl	19,50
Konservierungsmittel q. s. steriles, entsalztes Wasser q.s.p.	100,0

Man erhält so eine anionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von trocke ner Akne und von begrenzten Psoriasisflecken ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Je nach der Schwere des behandelten Falles erhält man nach 6 bis 12 Wochen gute Ergebnisse.

Beispiel 21

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 7
0,050
Weizenstärke	0,265
Dicalciumphosphat	0,040
Lactose (Sorte "feine Kristalle")	0,040
Talk	0,010
Magnesiumstearat	0,005

Man erhält so Tabletten von 0,4 g. Diese Tabletten nimmt man zweimal täglich zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis ein. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signi fikante Verbesserung fest.

Beispiel 22

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 16\|0,05
Glycerin	2,40
Sorbit zu 70%	2,00
Saccharose	0,10
Natrium-p-hydroxybenzoat	0,08
Aroma q.s. gereinigtes Wasser q.s.p.	10,00 ml

Man erhält so eine trinkbare Suspension, die man in 10 ml-Ampullen konditioniert. Diese trinkbare Suspen sion setzt man zur Behandlung von besonders schweren Aknefällen und von Psoriasis-Rheumatismus ein. Die Ver abreichung erfolgt 1 bis 3 Mal/Tag. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.

Beispiel 23

Man stellt folgendes Mittel her:

Verbindung von Beispiel 2\|0,001 g
Natriumchlorid	0,8 g
Citronensäure/Natriumhydroxid-Puffer q.s.p.	pH 6
Wasser für Injektionszwecke q.s.p.	100 ml

Man erhält so eine intravenös injizierbare, wäßrige Lö sung. Diese wäßrige Lösung setzt man zur Behandlung von Epitheltumoren ein.

Beispiel 24

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 13
0,1
Polyethylenglykol (MG 400)	60,0
Polyethylenglykol (MG 4000)	25,0
Vaselineöl q.s.p.	100,0

Man erhält so eine Suspension, die eine mit Wasser ent fernbare Salbe darstellt. Dieses Präparat setzt man zur Behandlung von Aknehaut, von Dermatosen oder von Psoria sis ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Nach 6 bis 12 Wochen erhält man, je nach der Schwere des behan delten Falls, gute Ergebnisse.

Beispiel 25

Man stellt folgendes Mittel her:


g
Verbindung von Beispiel 14 (trans)
0,15
Mischung von emulgierten Lanolinalkoholen und raffinierten Wachsen und Ölen auf Kohlenwasserstoff-Basis	40,0
Konservierungsmittel q. s. steriles, entsalztes Wasser q.s.p.	100,0

Man erhält eine nicht-ionische Suspension, die eine Creme darstellt. Diese Creme setzt man zur Behandlung von Ich thyose ein. Man trägt sie 1 bis 3 Mal täglich auf. Nach 6 bis 12 Wochen stellt man je nach Schwere des behandel ten Falles gute Ergebnisse fest.

Beispiel 26

Man stellt eine Antiseborrhöe-Lotion auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 ccm Ethanol von 95° und 30 ccm Polyethylenglykol (MG = etwa 400), die 20 mg Butylhydro xytoluol enthält, gibt man 0,1 g der Verbindung des Bei spiels 4.

Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man die Lotion auf die gesamte Kopfhaut auf. Diese Behandlung führt man vorzugsweise zweimal/Tag durch. Nach 15tägiger Behand lung stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.

Beispiel 27

Man stellt eine Antiseborrhöe-Lotion auf folgende Weise her:
Zu einer Lösung aus 10 ccm Ethanol von 95° und 30 ccm Polyethylenglykol (MG etwa 400), die 20 mg Butylhydroxy toluol enthält, gibt man 0,1 g der Verbindung des Bei spiels 9.

Nach Solubilisieren unter Rühren trägt man diese Lösung auf die gesamte Kopfhaut auf. Die Behandlung führt man vorzugsweise zweimal/Tag durch. Nach 15tägiger Behand lung stellt man ein befriedigendes Ergebnis fest.

Beispiel 28

Man stellt eine Antiseborrhöe-Creme her, indem man fol gende Formulierung bereitet:


g
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid)
4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid	1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin	4,2
Propylenglykol	10
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
Keto-stearylalkohol	6,2
Konservierungsmittel q. s. Perhydrosqualen	18
Mischung von Capryl-Capronsäure-triglyceriden	4
S-Carboxymethylcystein	3
Triethanolamin 99%	2,5
Verbindung von Beispiel 6	0,02
Wasser q.s.p.	100

Beispiel 29


g
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid)
4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid	1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin	4,2
Propylenglykol	10
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
Keto-stearylalkohol	6,2
Konservierungsmittel q. s. Perhydrosqualen	18
Mischung von Capryl-Caprinsäure-triglyceriden	4
2-Benzylthio-ethylammonium-5-amino-5-carboxy-3-thia-pentanoat	3
Verbindung von Beispiel 2	0,02
Wasser q.s.p.	100

Beispiel 30

Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:


g
Ethanol
45
Propylenglykol	44,85
Dimethylether von Polytetrahydrofuran	10
Verbindung von Beispiel 3	0,1
Butylhydroxytoluol	0,05

Beispiel 31

Man stellt ein Filtergel her, indem man folgende Be standteile mischt:


g
Ethylalkohol
44
Propylenglykol	44,15
Acrylsäure-Polymere	1
Triethanolamin 99%	0,5
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
gereinigtes Wasser	10
Verbindung von Beispiel 15	0,02
3,3′-Terephthalyliden-10,10′-dicamphersulfonsäure-dihydrat	0,5

Beispiel 32

Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man folgende Bestandteile mischt:


g
Mischung von Stearaten von Glycerin und Polyethylenglykol (75 Mol)
15
Kernöl, polyoxyethyleniert mit 6 Mol Ethylenoxid	8
Perhydrosqualen	10
Färbemittel q.s. @	Konservierungsmittel q. s. @	Parfüms q.s. @	Tioxolon	0,4
Polyethylenglykol (MG 400)	8
gereinigtes Wasser	58,5
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure	0,05
Verbindung von Beispiel 2	0,05

Beispiel 33

Man stellt eine Lotion her, die das Nachwachsen der Haare fördert, indem man die folgenden Bestandteile ver mischt:


g
Propylenglykol
20
Ethanol	34,92
Polyethylenglykol (MG 400)	40
Wasser	4
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
Verbindung von Beispiel 2	0,05
Minoxidil	1

Beispiel 34

Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man die fol genden Bestandteile mischt:


g
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid)
4
Mischung von Laurinestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid	1,8
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin (Geleol; Gattefosse)	4,2
Propylenglykol	10
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
Keto-stearylalkohol	6,2
Konservierungsmittel q.s. @	Dimethylether von Polytetrahydrofuran	18
Mischung von Capryl-Caprinsäure-triglyceriden	4
Verbindung von Beispiel 2	0,02
Wasser q.s.p.	100

Beispiel 35

Man stellt ein Anti-Akne-Gel her, indem man folgende Formulierung bereitet:


g
Verbindung von Beispiel 2
0,05
Isopropylalkohol	40
Acrylsäure-Polymer	1
Triethanolamin 99%	0,6
Butylhydroxyanisol	0,01
Butylhydroxytoluol	0,02
Tioxolon	0,5
Propylenglykol	8
gereinigtes Wasser q.s.p.	100

Beispiel 36

Man stellt eine Filtercreme her, indem man die folgende Formulierung bereitstellt:


g
Polyoxyethylen-stearat (40 Mol Ethylenoxid)
4,4
Keto-stearylalkohol	6,2
Mischung von Mono- und Distearat von Glycerin	4,3
Butylhydroxyanisol	0,05
Butylhydroxytoluol	0,05
Xanthangummi	0,25
Isopropylmyristat	4
Verbindung von Beispiel 10	0,1
3,3′-Terephthalyliden-10,10-dicamphersulfonsäure-dihydrat	2
Triethanolamin 99%	1
entsalztes Wasser s.q.p.	100

Beispiel 37

Es handelt sich um ein Anti-Akne-Kit aus zwei Teilen:
(a) Man stellt ein Gel her, indem man folgende Formulierung bereitstellt:


g
Ethylalkohol
48,4
Propylenglykol	50
Acrylsäure-Polymer	1
Diisopropanolamin 99%	0,3
Butylhydroxyanisol	0,05
Butylhydroxytoluol	0,05
α-Tocopherol	0,1
Verbindung von Beispiel 3	0,1

(b) Man stellt ein Gel her, indem man folgende Formulierung bereitstellt:


g
Ethylalkohol
5
Propylenglykol	5
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure	0,05
Acrylsäure-Polymer	1
Triethanolamin 99%	1
Natriumlaurylsulfat	0,1
gereinigtes Wasser	75,05
Benzoylperoxid-hydrat zu 25%	12,8

Diese beiden Gele werden kurz vor der Anwendung in glei chen Gewichtsteilen miteinander vermischt.

Claims

1. Benzonorbornen-Derivate der allgemei nen Formel (I) worin
R₁, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C_1-8-Alkylrest, einen C_1-8-Alkoxy rest, ein Halogenatom, einen C_1-8-Acyloxyrest oder einen Hydroxyrest bedeuten,
R′ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest bedeutet,
R′′ entweder

(a) eine Polyen-Kette der allgemeinen Formel (II) worin A₂ für
eine COR₇-Gruppe, worin R₇ einen C_1-6-Alkoxyrest, einen Benzyloxyrest, eine Aminogruppe der Formel NR₁₀ R₁₁, wobei R₁₀ und R₁₁ jeweils unabhängig voneinander ein Wasser stoffatom oder einen linearen oder verzweigten C_1-6-Alkylrest bedeuten, oder einen Hydroxyrest darstellt, und die entsprechenden Carbon säuresalze, oder
(b) einen Phenylrest der allgemeinen Formel (III) bedeutet,
worin A₃ ein Wasserstoffatom, eine COR₇-Gruppe, worin R₇ einen C_1-6-Alkoxyrest oder eine Hydroxygruppe bedeutet, einen C_1-6-Alkylrest oder eine Alkylsulfonylgruppe -SO₂R₅, worin R₅ für einen C_1-6-Alkylrest steht, bedeutet,

sowie die Isomere und Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, daß, falls R′ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R₁ und R₄ für ein Wasser stoffatom stehen und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R′′ keinen Rest der allgemeinen Formel (III) dar stellt, worin A₃ für eine -COR₇-Gruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) ein 2-Acylbenzonorbornen-Derivat der allgemeinen Formel (VII) worin R′, R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel (VIII) worin R₁₂ einen C_1-6-Alkylrest bedeutet und R′′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder mit einem Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel (IX)(C₆H₅)₃P⁺ - CH₂ - R′′ X^- (IX)worin R′′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X^- für ein Halogenidion steht, umsetzt, oder
B) (a) ein 2-Acylbenzonorbornen der allgemeinen Formel (VII) worin R′, R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Natriumborhydrid zu einem sekundären Alkohol der allgemeinen Formel (X) worin R′, R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert;
(b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Phosphortribromid zu einem Bromid der allgemeinen Formel (XI) worin R′, R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt;
(c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit Triphenylphosphin zu einem Triphenylphosphoniumbromid der allgemeinen Formel (XII) worin R′, R₁, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; und
(d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Aldehyd R′′CHO (R′′ besitzt die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) dadurch erhältlich sind, daß man
- i) ein substituiertes Benzonorbornen-Derivat der allgemeinen Formel (VI) worin R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
  mit einem Acylchlorid R′COCl, worin R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Aluminiumchlorid acyliert, oder
- ii) in einer ersten Stufe Benzonorbornen mit einem Acylchlorid R′COCl oder einem Säureanhydrid zur Einführung der R′-CO- Gruppe in die 2-Stellung am Benzonorbornen- Kern umsetzt und daß man in einer zweiten Stufe die Gruppen R₁, R₃ und R₄ in die Stellungen 1, 3 bzw. 4 des Benzonorbornen- Kerns einführt, wobei R′, R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
- iii) in einer ersten Stufe ein Benzin der allgemeinen Formel (XXV) worin R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, an Cyclopentadien cycloaddiert, und in einer zweiten Stufe das erhaltene Benzonorbornadien der allgemeinen Formel (XXIII) worin R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Benzonorbornen der allgemeinen Formel (XXIV) worin R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert, und in einer dritten Stufe die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) mit einem Acylchlorid R′COCl in Gegenwart von Aluminiumchlorid acyliert, wobei R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen.

4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur topischen Verabreichung geeigneten Form vorliegt, wobei die Konzentration der Verbindung(en) nach Anspruch 1 zwischen 0,0005 und 2 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,002 und 1 Gew.-% beträgt.

5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in zur enteralen Verabreichung geeigneter Form vorliegt.

6. Mittel nach Anspruch 5 zur oralen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer Menge von 2 µg bis 2 mg/Tag/kg Körpergewicht enthält.

7. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegt und 2 µg bis 2 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 pro Tag und kg Körpergewicht enthält.

8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es pro ml Lösung oder Suspension 0,01 bis 1 mg der Verbindung(en) nach Anspruch 1 enthält.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur ophthalmologischen Verabreichung geeigneten Form, insbesondere in Form von Augentropfen, vorliegt.

10. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben kosmetischen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthält.

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) nach Anspruch 1 in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew-% vorhanden ist (sind).