JP2003529545A - 改善された薬理学的プロファイルを有するｒｘｒモジュレーター - Google Patents

改善された薬理学的プロファイルを有するｒｘｒモジュレーター

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トッド・ケイ・ジョーンズ
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ジョン・エス・ティホナス
アンソニー・ダブリュー・トンプソン
チェン・ジュン−フン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ここに特許請求するモジュレーターについて共通の構造的特徴を共有する化合物を含む、これまでに研究されたＲＸＲモジュレーターのプロファイルと比較して改善された薬理学的プロファイルを示すＲＸＲモジュレーター化合物の新規なクラスを提供する。本発明はさらに、これらの化合物の合成方法、およびこれらの新規な化合物を組み込んだ医薬組成物ならびにこのような化合物および医薬組成物の治療的使用のための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、レチノイドＸレセプターの生物学的活性を調節することが可能な小
分子化合物、およびそのような化合物の製造方法および治療的使用に関する。
【０００２】 発明の背景 ビタミンＡ代謝産物であるレチノイン酸は、広スペクトルの生物学的作用を誘
発することが長い間認められてきている。たとえば、レチン−Ａ（Ｒetin−Ａ（
登録商標））やアクタン（Ａccutane（登録商標））などのレチノイン酸含有製
品は種々の病理学的状態の処置のための治療剤としての有用性を有することがわ
かっている。さらに、レチノイン酸の種々の構造的アナログも合成されており、
これらも生物学的活性を有することがわかっている。さらに、これらの合成レチ
ノイドの多くのものがレチノイン酸の薬理作用の多くを模倣することがわかって
おり、そのために多数の疾患状態の処置に体して治療力を有することがわかって
いる。
【０００３】 医学研究者はレチノイドの治療学的応用に多大な興味を抱いている。ＦＤＡに
よって認可されている用途の中には重篤なアクネおよび乾癬の治療がある。これ
ら化合物が、日光に長期間暴露されて生じる皮膚損傷の効果を阻止し、さらにあ
る程度まで逆行させることを示す莫大な証拠もまた存在する。これら化合物が、
細胞増殖、分化およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）において明確な
効果を有し、したがって、種々の癌状態および前癌状態、たとえば急性前骨髄細
胞白血病（ＡＰＬ）、上皮癌、偏平上皮細胞癌、ならびに頸および皮膚癌および
腎細胞癌などの治療および予防に有用であるとの他の証拠も存在する。さらに、
レチノイドは、眼疾患、心筋疾患および他の皮膚疾患の治療および予防に有益な
活性をもっている。
【０００４】 レチノイン酸シグナル伝達の分子メカニズムに対する主な洞察は、１９８８年
にステロイド／甲状腺ホルモン細胞内受容体スーパーファミリーの成員がレチノ
イン酸シグナルを伝達することが示されたときに得られた。V. Giguere et al.
，Nature，330:624-29（1987）; M. Petkovich et al.，Nature，330: 444-50（
1987）；参考のためにR.M. Evans，Science，240:889-95（1988）を参照せよ。
現在では、レチノイドが、２つの異なる細胞内受容体サブファミリーであるレチ
ノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）（そのサブタイ
プであるＲＡＲα、β、γおよびＲＸＲα、β、γを含む）の活性を調節してい
ることがわかっている。ＲＡＲの転写活性を調節する内在性の低分子量リガンド
は全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）であり、一方、ＲＸＲの内在性リガンド
は９−シスレチノイン酸（９−シス）である。R.A. Heyman et al.，Cell，68:3
97-406（1992）;およびA.A. Levin et al.，Nature，355:359-61（1992）。
【０００５】 ＲＡＲおよびＲＸＲの両者ともＡＴＲＡにインビボで応答するが、ＡＴＲＡの
幾つかが９−シスにインビボ変換されるため、これら受容体は幾つかの重要な観
点において異なっている。第一に、ＲＡＲとＲＸＲとは一次構造において有意に
異なっている（たとえば、ＲＡＲαとＲＸＲαとのリガンド結合ドメインはおよ
そ３０％しかアミノ酸の同一性を有しない）。これら構造上の差異は、種々のビ
タミンＡ代謝産物および合成レチノイドに対するＲＡＲおよびＲＸＲの相対的応
答性の度合いの差異として反映されている。さらに、ＲＡＲとＲＸＲとで組織分
布パターンが明らかに異なる。たとえば、内臓組織では高レベルで発現されるこ
とのないＲＡＲのｍＲＮＡと対照的に、ＲＸＲαのｍＲＮＡは肝臓、腎臓、肺、
筋肉および腸において最も豊富に存在することが示されている。最後に、ＲＡＲ
とＲＸＲとは異なる標的遺伝子特異性を有する。この点に関ついては、ＲＡＲお
よびＲＸＲは、一般に共通配列ＡＧＧＴＣＡの２つの直接反復半分部位からなる
標的遺伝子における応答エレメントに結合することによって転写を調節する。Ｒ
ＡＲ：ＲＸＲヘテロダイマーは、５塩基対または２塩基対の間隔の直接反復配列
（ＤＲ５またはＤＲ２）に結合することによって転写リガンドを活性化する。し
かし、ＲＸＲ：ＲＸＲホモダイマーは、１ヌクレオチドの間隔の直接反復配列（
ＤＲ１）に結合する。D.J. Mangelsdorf et al.，"The Retinoid Receptors" in
The Retinoids: Biology，Chemistry and Medicine，M.B. Sporn，A.B. Robert
s and D.S. Goodman，Eds.，Raven Press，New York，NY，2nd Edition（1994）
.を参照せよ。たとえば、最近、応答エレメントが、ＲＸＲには応答性を付与す
るがＲＡＲには付与しない細胞質レチナール結合タンパク質II型（ＣＲＢＰII）
遺伝子（ＤＲ１からなる）およびＲＸＲに対する応答性を付与するがＲＡＲに対
する応答性は付与しないアポリポタンパク質ＡＩ遺伝子において同定されている
。さらに、ＲＡＲが、ＣＲＢＰII ＲＸＲ応答エレメントを通じてＲＸＲ媒体活
性化を抑制することもまた最近示されている（D.J. Manglesdorf et al.，Cell
，66:555-61（1991））。また、ＲＡＲβに対する標的特異的遺伝子（βＲＥな
ど）（ＤＲ５からなる）を含む、ＲＡＲ特異的標的遺伝子が最近同定されている
。これらデータは、２つのレチノイン酸応答経路が単純に重複するものではなく
て複雑な相互作用を呈示することを示している。
【０００６】 ＲＸＲ：ＲＸＲホモダイマーという環境においてＲＸＲアゴニストは、ＲＸＲ
ヘテロダイマーを介する同じ化合物の活性とは逆に、ユニークな転写活性を呈す
る。ＲＸＲホモダイマーの活性化は、リガンド依存性イベント、すなわち、ＲＸ
Ｒホモダイマーの活性化を引き起こすために、ＲＸＲアゴニストが存在しなけれ
ばならないイベントである。逆に、ヘテロダイマー（ＲＸＲ：ＲＡＲ、ＲＸＲ：
ＶＤＲなど）を介して作用するＲＸＲは、しばしばサイレントパートナー、すな
わち、ＲＸＲアゴニストが該ヘテロダイマーパートナーに対応するリガンドなし
ではＲＸＲ含有ヘテロダイマーを活性化しないパートナーである。しかし、他の
ヘテロダイマー（ＰＰＡＲ：ＲＸＲなど）に対しては、ヘテロダイマーパートナ
ーのいずれかあるいは両方に対するリガンドは、該ヘテロダイマー複合体を活性
化することができる。さらに、幾つかの場合、ＲＸＲアゴニストおよび他のヘテ
ロダイマーパートナーに対するアゴニスト（ＰＰＡＲαに対するジェムフィブロ
ジルおよびＲＡＲαに対するＴＴＮＰＢなど）は、ヘテロダイマ−ペアの他のＩ
Ｒの活性化経路（ＰＰＡＲα経路など）を少なくとも相加的、そしてしばしば相
乗的に増強することができる。１９９４年７月２１日に国際公開番号ＷＯ９４／
１５９０２として公開された、１９９３年１０月２２日出願の国際出願番号ＰＣ
Ｔ／ＵＳ９３／１０２０４；R. Mukherjee et al.，J. Steroid Biochem. Molec
. Biol.，51:157-166（1994）; and L. Jow and R. Mukherjee，J. Biol. Chem.
，270:3836-40（1995）を参照せよ。
【０００７】 ＲＡＲ特異的およびＲＸＲ特異的アゴニストの両方を含むＲＡＲおよびＲＸＲ
レチノイドアゴニストは、すでに同定されている。国際公開番号ＷＯ９４／１５
９０２、ＷＯ９３／２１１４６、ＷＯ９４／１５９０１、ＷＯ９４／１２２８０
、ＷＯ９４／１７７９６、ＷＯ９４／２００９３、ＷＯ９６／０５１６５および
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９３／１０１６６；欧州特許出願番号８７１１０３０
３．２およびＥＰ ０７１８２８５；米国特許第４１９３９３１号、４５３９１
３４号、４８０１７３３号、４８３１０５２号、４８３３２４０号、４８７４７
４７号、４８７９２８４号、４８９８８６４号、４９２５９７９号、５００４７
３０号、５１２４４７３号、５１９８５６７号、５３９１５６９号およびRe 33,
533; and H. Kagechika et al.，"Retinobenzoic Acids. 2. Structure-Activit
y Relationship of Chalcone-4-carboxylic Acids and Flavone-4'-carboxylic
Acids"，J. Med. Chem.，32:834（1989）; H. Kagechika et al.，"Retinobenzo
ic Acids. 3. Structure-Activity Relationships of Retinoidal Azobenzene-4
-carboxylic Acids and Stilbene-4-carboxylic Acids"，J. Med. Chem.，32:10
98（1989）; H. Kagechika et al.，"Retinobenzoic Acids. 4. Conformation o
f Aromatic Amides with Retinoidal Activity. Importance of trans-Amide St
ructure for the Activity"，J. Med. Chem.，32:2292（1989）; M. Boehm et a
l.，J. Med. Chem.，37:2930（1994）; M. Boehm et al.，J. Med. Chem.，38:3
146（1995）; E. Allegretto et al.，Journal of Biol. Chem.，270:23906（19
95）; R. Bissonnette et al.，Mol. & Cellular Bio.，15:5576（1995）; R. B
eard et al.，J. Med. Chem.，38:2820（1995）; and M.I. Dawson et al.，"Ef
fect of Structural Modifications in the C7-C11 Region of the Retinoid Sk
eleton on Biological Activity in a Series of Aromatic Retinoids"，J. Med
. Chem.，32:1504（1989）を参照せよ。
【０００８】 さらに、受容体のＲＡＲサブファミリーに対するアゴニストが同定されている
。例えば、C. Apfel et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，89:7129（1992）; S. K
eidel et al.，Mol. Cell. Biol.，14:287（1994）; S. Kaneko et al.，Med. C
hem. Res.，1:220（1991）; L. Eyrolles et al.，Med. Chem. Res.，2:361（19
92）; J. Eyrolles et al.，J. Med. Chem.，37:1508（1994）; M-O Lee et al.
，Proc. Natl. Acad. Sci.，91:5632（1994）; Yoshimura et al.，J. Med. Che
m.，38:3163（1995）および米国特許第５３９１７６６号を参照せよ。さらに、
種々のポリエン化合物が炎症状態、乾癬、アレルギー反応の治療および化粧品製
剤におけるサンスクリーン剤としての使用に有用であることが開示されている。
米国特許第４５３４９７９号および同第５３２０８３３号を参照せよ。また、ヘ
キサジエン酸のトリエンジオレートはレチドイン酸およびノルレチノイン酸の合
成に有用であることが開示されている。M.J. Aurell，et al.，Tetrahedron，49
:6089（1993）を参照せよ。
【０００９】 ＲＸＲアンタゴニスト（例えばＲＸＲに結合し且つ活性化しないが、転写と拮
抗する）および／またはアゴニスト、部分的アゴニストおよびアンタゴニスト特
性を現すことが可能な独特のホモダイマー選択特性を有するＲＸＲ選択的化合物
化合物も見い出された。１９９７年４月１０日に公開された国際公開ＷＯ９７／
１２８５３を参照。これまでに同定されたＲＸＲアンタゴニスト化合物は、有意
の治療的有用性を示したがが、トリグリセリドの上昇および甲状腺ホルモン軸の
抑制などの望ましくない副作用も有している（Sherman，S.I. et al.，N. Engl.
J. Med. 340（14）:1075-1079（1999）を参照）。
【００１０】 本明細書の上記および下記に引用された刊行物および引用文献の開示全体は、
参考のため本明細書の一部を構成する。
【００１１】 発明の要約 本発明は、以下の構造を有する新規のクラスのＲＸＲモジュレーター化合物：
【化１２３】 １ または １ａ ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
−Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、該アルキ
ル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル
、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、該アルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、
ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は
場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
よびアリールオキシの群から選択され、該アルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、
ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシは、場合により置換されていても
よく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
、該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシおよび
アリールオキシ基は場合により置換されていてもよく；または Ｒ5およびＲ6は一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
基またはヘテロアリール基を形成し、該炭素環、複素環、アリールおよびヘテロ
アリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキ
ルの群から選択され、該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は場合に
より置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、該アルキル、
ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、および
アリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか；または Ｒ10およびＲ11は窒素と一緒になって、場合により置換された５または６員の
複素環を形成し； Ｙは、ＮＲ12、ＯおよびＳの群から選択され； Ｒ12は、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、および場合により置
換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される］ およびその製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】 本発明の化合物は、これまで開示されたモジュレーター化合物と構造的特徴を
共有する化合物を含め、これまでに研究されたＲＸＲモジュレーターのプロファ
イルと比較して、改善された薬理学的プロファイルを示す。本発明はさらに、こ
れら化合物を製造するための合成方法、およびこれら新規化合物を組み込んだ医
薬組成物ならびにそのような化合物および医薬組成物の治療的使用のための方法
を提供する。
【００１３】 本発明を特徴付ける、新規な、これらの、そして他の様々な利点と特徴は、明
細書に添付し、その一部を構成する請求の範囲における特定の事項によって示さ
れる。しかし、本発明、その利点、およびその使用により得られるものをより理
解するために、本発明の好ましい態様が記載されている付随する記載事項を参照
しなければならない。
【００１４】 発明の詳細な記載 本発明は、ＲＸＲレセプターの活性を調節し、有意に改善された薬理学的プロ
ファイルを予想外に示す化合物の群の発見に基づく。この新しい化合物群は、こ
れまでに特徴付けられたＲＸＲモジュレーターに付随していた、トリグリセリド
レベルを実質的に上昇させ甲状腺ホルモン軸を実質的に抑制する望ましくない副
作用を示さない。
【００１５】 本発明にしたがって、そして本明細書に使用されるように、以下の用語は、明
示しない限り以下の意味によって定義される。
【００１６】 用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜約１０の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミール、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチルなどが含まれる。
【００１７】 用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の炭素
−炭素二重結合を有し、２〜約１８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭
化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、１,４−
ブタジエニルなどが含まれる。
【００１８】 用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の炭素
−炭素三重結合および２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化
水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルな
どが含まれる。
【００１９】 用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、場合により置換された芳香
環を意味する。用語アリールには、単環系芳香環、多環式芳香環および多環式環
系が含まれる。多環式芳香族および多環式環系は、２〜４、より好ましくは２〜
３、および最も好ましくは２個の環を含むことができる。好ましいアリール基に
は、５または６員の芳香環が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ビフェ
ニル、ナフチルおよびアントリル環系が含まれるがこれに限定されない。好まし
くは、本発明のアリール基は、５〜約２０個の炭素原子を含む。
【００２０】 用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、用語アルキルが前記と同
意義であるアルキルエーテル基を意味する。アルコキシ基の例にはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２１】 用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせて、用語アリールが前記
と同意義であるアリールエーテル基を意味する。アリールオキシ基の例には、フ
ェノキシ、ベニルオキシなどが含まれる。
【００２２】 用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、それぞれの環部分が
約３〜約８個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和した単環系、二環系
または三環系のアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２３】 用語「アラルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１個の水素原子が前記と
同意義のアリール基で置換されている、前記と同意義のアルキル基を意味する。
例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなど。
【００２４】 用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルには、直鎖、分岐鎖、飽和および
／または不飽和の構造およびその組合せを含む。
【００２５】 用語ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルキニルには、１またはそれ
以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素またはその組合せで置換されている、前
記と同意義の、アルキル、アルケニルおよびアルキニル構造が含まれる。
【００２６】 用語シクロアルキルおよびシクロアルケンには、場合により置換された、飽和
および／または不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環構造が含まれる。
【００２７】 用語シクロアルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、アルキニルおよびアルケニルには、場合により置換されたシクロアルキル、ア
リル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケ
ニル基が含まれる。
【００２８】 用語炭素環には、その骨格の原子のすべてが炭素である、場合により置換され
た、飽和および／または不飽和の３〜７員の環構造が含まれる。
【００２９】 用語複素環には、骨格原子の１またはそれ以上が、酸素、窒素、硫黄またはそ
の組合せである、場合により置換された、飽和および／または不飽和の、３〜７
員の環構造が含まれる。
【００３０】 用語「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原子、例えば、酸素、
窒素および硫黄を有する、場合により置換された芳香環系を意味する。用語ヘテ
ロアリールには、その環系が、２〜４個、より好ましくは２〜３個および最も好
ましくは２個の環を有する、５または６員の複素環、多環式へテロ芳香環系およ
びポリヘテロ芳香環系が含まれる。用語複素環、多環式ヘテロ芳香族およびポリ
へテロ芳香族には、前記と同意義の１よりも多いヘテロ原子を有する、場合によ
り置換されたヘテロ芳香環（例えば、２個の窒素を有する６員環）を含む環系が
含まれ、２〜４個の、より好ましくは２〜３個のおよび最も好ましくは２個の環
のポリへテロ環系が含まれる。用語ヘテロアリールには、例えば、ピリジン、キ
ノリン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、インドール
、イミダゾール、チアゾール、ベンズチアゾール、トリアゾールおよびピラゾー
ルなどの環系が含まれる。好ましくは、本発明のヘテロアリール基は、約５〜約
２０個の骨格の環原子を含む。
【００３１】 用語アシルには、カルボニル官能基を介して化合物に結合したアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基
が含まれる（例えば、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリール
アルキルまたはヘテロアリールアルキルなど）。
【００３２】 「場合により置換された」構造の置換基には、１またはそれ以上の、好ましく
は１〜４の、およびより好ましくは１〜２の、以下の好ましい置換基：アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリール
オキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキル、アリールアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2
、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ
Ｆ3、ＣＨ3、ＣＦ3が含まれるがこれに限られない。
【００３３】 用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３４】 本発明において使用することができる好ましい保護基には、当業者に一般的に
知られているものが含まれる。例えば、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＳ、およびＢＮＺが含
まれるがこれに限られない。
【００３５】 ＲＸＲは、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγおよびその組合せを意味する。
【００３６】 ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ１、ＰＰＡＲγ２およびそ
の組合せを意味する。
【００３７】 用語ＲＸＲモジュレーター化合物は、１またはそれ以上のレチノイドＸレセプ
ターに結合し、ＲＸＲホモダイマー（即ち、ＲＸＲ：ＲＸＲ）および／またはヘ
テロダイマー（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（例えば、ＲＸＲ：
ＰＰＡα、β、γ１またはγ２）、甲状腺レセプター（例えば、ＲＸＲ：ＴＲα
またはβ）、ビタミンＤレセプター（例えば、ＲＸＲ：ＶＤＲ）、レチノイン酸
レセプター（例えば、ＲＸＲ：ＲＡＲα、βまたはγ）、ＮＧＦＩＢレセプター
（例えば、ＲＸＲ：ＮＧＦＩＢ）、ＮＵＲＲ１レセプター（例えば、ＲＸＲ：Ｎ
ＵＲＲ１）、ＬＸＲレセプター（例えば、ＲＸＲ：ＬＸＲα、β）、ＤＡＸレセ
プター（例えば、ＲＸＲ：ＤＡＸ）、並びにアゴニスト、部分的アゴニストおよ
び／またはアンタゴニストのいずれかとしてＲＸＲとヘテロダイマーを形成する
他のオーファンレセプターが含まれるがこれに限定されない）におけるＲＸＲの
転写活性を調節する（即ち、その特定のレセプターダイマーの転写活性および／
または生物学的特性を増加または減少させる）化合物を意味する。アゴニスト、
部分的アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのＲＸＲモジュレーター
の具体的な効果は、そのモジュレーター化合物が作用する細胞の事情ならびにヘ
テロダイマーパートナーに依存する。
【００３８】 トリグリセリドレベルを実質的に上昇させない本発明の化合物は、そのような
化合物を、通常のトリグリセリド血漿レベルを有する個体に薬学的に有効な量で
投与したとき、その個体におけるトリグリセリドレベル５０％を超えて上昇させ
ない。好ましくは、そのような化合物はトリグリセリドレベルを２５％を超えて
上昇させない。より好ましくは、そのような化合物は、トリグリセリドレベルを
１５％を超えて上昇させない。最も好ましくは、そのような化合物は、そのよう
な個体に薬学的に有効な量で投与したとき、トリグリセリドレベルを減少させる
。
【００３９】 甲状腺ホルモン軸を実質的に抑制しない本発明の化合物は、通常のＴ４レベル
を有する個体にそのような化合物を薬学的に有効な量で投与したときに、その個
体における血液中のＴ４レベルを５０％を超えて減少させない。好ましくは、そ
のような化合物は、血液中のＴ４レベルを２５％を超えて減少させない。より好
ましくは、そのような化合物は、血液中のＴ４レベルを１５％を超えて減少させ
ない。最も好ましくは、本発明の化合物は、血液中のＴ４レベルを実質的に上昇
させないまたは減少させる。
【００４０】 本明細書に用いられる、疾病なる用語には、症候群Ｘ、ＮＩＤＤＭ、糖尿病、
肥満症および心疾患が含まれるがこれに限定されない。
【００４１】 本明細書に用いられる、病的状態を発症する危険性のある人は、１またはそれ
以上の、好ましくは２またはそれ以上の、そのような疾患の発症に関する危険因
子を有する個体である。そのような危険因子には、インスリン耐性、肥満症、高
脂血症、高コレステロール血症、および高血圧が含まれるがこれに限定されない
。
【００４２】 本発明の第１の態様によれば、我々は、式：
【化１２４】 １ および １ａ ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
−Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアル
キニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
ル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ
基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
よびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されて
いてもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか、または Ｒ5およびＲ6が一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキ
ルの群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は
場合により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、
およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11が窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
複素環を形成し； Ｙは、ＮＲ12、ＯおよびＳの群から選択され； Ｒ12は、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、および場合により置
換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される］ で示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩を開発した。
【００４３】 ある１つの態様では、本発明は、クマリン中間体を用いて式Ｉで示される化合
物を製造する方法を提供する。このような方法は、構造式４：
【化１２５】 （４） で示されるクマリン中間体を還元剤で処理して、構造式７：
【化１２６】 (7) ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は前記と同意義である］ で示されるジオールを形成することを含む。好ましくは、このような方法はさら
に、構造式７で示されるジオールのフェノール酸素を塩基の存在下でＲ7Ｘで選
択的アルキル化して、構造式８：
【化１２７】 （８） で示される第一級アリル型アルコールを形成し、構造式８で示されるこのアリル
型アルコールを酸化剤で処理して構造式９：
【化１２８】 （９） で示されるアルデヒドを形成し、構造式９で示されるこのアルデヒドを構造式１
０：
【化１２９】 （１０） で示されるホスホネートで処理して、式１−Ｅ：
【化１３０】 （１−Ｅ） で示されるエステルを形成し、このエステル１−Ｅを加水分解する工程（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である）を
含む。好ましくは、Ｒ'''およびＲ''''は、それぞれ独立にメチル、エチルまた
はイソプロピルである。
【００４４】 別の態様では、本発明は、式１で示される化合物の製造方法であって、アルコ
キシアリールハライド１２
【化１３１】 （１２） を、白金触媒の存在下でホウ酸トリアルキルおよび塩基で処理して構造式１４
【化１３２】 （１４） で示される化合物を形成し、構造式１４で示される化合物を、構造式１５
【化１３３】 （１５） で示される化合物で処理して構造式１６：
【化１３４】 （１６） で示される化合物を形成する工程 ［式中、ＡはＣＯＯＲ'またはＣＯＰgであり、Ｐgは保護基であり、ＲおよびＲ'
はそれぞれ水素またはアルキルであり；ＸaおよびＸbはそれぞれ独立にハロゲン
であり；およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記と同意義である
］ を含む方法を提供する。この態様では、式中、Ｒが水素であり、Ｒ'がメチルま
たはエチルである場合が好ましい。
【００４５】 さらに別の態様では、本発明は、式１で示される化合物を製造するための方法
を製造する方法であって、構造式ＶＩ：
【化１３５】 （ＶＩ） で示されるケトンを構造式１０ｂ：
【化１３６】 （１０ｂ） で示されるホスホネートで処理する工程 ［式中、Ｒ'''およびＲ''''はそれぞれ独立にアルキルまたはアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である］ を含む方法を提供する。この態様では、Ｒ9がハロゲンである場合が好ましく、
最も好ましくはＦである。
【００４６】 さらに別の態様では、本発明は構造式１ｂ：
【化１３７】 （１ｂ） で示される化合物の製造方法であって、構造式Ｉ：
【化１３８】 （Ｉ） で示される化合物を、アジ化ナトリウムで処理して式ＩＩ：
【化１３９】 （ＩＩ） で示されるトリアゾールを形成する工程 ［式中、Ｒ''はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7
、Ｒ8およびＲ9は前記と同意義である］ を含む方法を提供する。
【００４７】 さらに別の態様では、本発明は、構造式１ａ：
【化１４０】 １ａ で示される化合物を製造する方法であって、 （ａ）構造式Ｉ：
【化１４１】 （Ｉ） で示されるアリールボロン酸を、構造式ＸＩ：
【化１４２】 （ＸＩ） で示される化合物で処理して、構造式ＩＩ：
【化１４３】 （ＩＩ） で示される化合物を形成する工程 ［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9 、Ｒ12およびＹは前記と同意義である］ を含む方法を提供する。この態様では、Ｙは、好ましくはＮＲ12である。
【００４８】 好ましいＲ1基には、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル、および
場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ1
は水素である。
【００４９】 好ましいＲ2基には、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル
、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが含まれ、ここで、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基
は場合により置換されていてもよい。より好ましいＲ2基には、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびアリールが含まれる。最も好ましくは、Ｒ2
は場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えば、エチル、イソ−プロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−アミールである。
【００５０】 好ましいＲ3基には、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、および
場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ3
は水素である。
【００５１】 好ましいＲ4基には、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル
、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが含まれ、ここで、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基
は場合により置換されていてもよい。より好ましいＲ4基には、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびアリールが含まれる。最も好ましくは、Ｒ4
は、ＮＲ10Ｒ11または場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えば、イソ−
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−アミールである。
【００５２】 好ましいＲ5基には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および場合により置換され
たＣ1−Ｃ4アルキルが含まれる。また、好ましいのは、式１および１ａで示され
る化合物（式中、Ｒ5はＲ6と一緒になって５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環
、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで、炭素環、複素環、アリ
ールおよびヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい）である。より
好ましくはＲ5は場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであるか、またはＲ6と
一緒になって５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、アリール基またはヘテロア
リール基を形成し、炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリール基は場合に
より置換されている。
【００５３】 好ましいＲ6基には、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、および場合により置換され
たＣ1−Ｃ4アルキルが含まれる。より好ましくは、Ｒ6は、水素であるかまたは
Ｒ5と一緒になって５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、アリール基またはヘ
テロアリール基を形成し、ここで、炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリ
ール基は場合により置換されている。
【００５４】 好ましいＲ7基には、Ｃ2−Ｃ5アルキルおよびＣ2−Ｃ5ハロアルキルが含まれ
、ここで、アルキル、およびハロアルキル基は場合により置換されている。より
好ましくは、Ｒ7は、場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキルである。
【００５５】 好ましいＲ8基には、水素、Ｆ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ1−Ｃ6ハロアル
キルが含まれ、ここで、アルキルおよびハロアルキル基は場合により置換されて
いる。より好ましくは、Ｒ8は水素である。
【００５６】 好ましいＲ9基には、水素およびハロゲンが含まれる。より好ましくはＲ9は水
素である。
【００５７】 好ましいＲ10基には、水素および場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルが含
まれる。また、好ましくは、Ｒ10とＲ11が窒素と一緒になって５または６員の複
素環を形成する。
【００５８】 好ましいＲ11基には、水素および場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルが含
まれる。好ましいＹ基には、ＮＲ12、ＯまたはＳが含まれる。より好ましくは、
ＹはＮＲ12である。
【００５９】 好ましいＲ12基には、水素および場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルが含
まれる。
【００６０】 本発明のある好ましい態様では、Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ3 アルキル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルの群から選択さ
れ；Ｒ3、Ｒ6、およびＲ8は、それぞれ独立に水素、場合により置換されたＣ1−
Ｃ6アルキル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択
され；Ｒ2およびＲ4は、それぞれ独立にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
ル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択さ
れ、ここで該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロ
アリール基は場合により置換されていてもよく；Ｒ5は、場合により置換された
Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7は、場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキルであ
り；およびＲ9は水素またはハロゲンである。
【００６１】 更なる本発明の好ましい態様では、Ｒ1は、水素、場合により置換されたＣ1−
Ｃ3アルキル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルの群から選択
され；Ｒ3、Ｒ6、およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、場合により置換された
Ｃ1−Ｃ6アルキル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から
選択され；Ｒ2およびＲ4は、それぞれ独立にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
ルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から選
択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘ
テロアリール基は場合により置換されていてもよく；Ｒ5は、場合により置換さ
れたＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ7は場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキ
ルであり；およびＲ9は水素またはハロゲンである。
【００６２】 更なる本発明の好ましい態様では、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9は、水素であり；
Ｒ2およびＲ4は、それぞれ独立にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3 −Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、ここ
で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
基は場合により置換されており；Ｒ5およびＲ6は一緒になって５〜６員の炭素環
、５〜６員の複素環、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭
素環、複素環、アリールおよびヘテロアリール基は場合により置換されており；
およびＲ7は場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキルである。
【００６３】 更なる本発明の好ましい態様では、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9は水素であり；Ｒ2 およびＲ4は、それぞれ独立にＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3
−Ｃ6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、ここ
でアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基
は場合により置換されており；Ｒ5およびＲ6は一緒になって５〜６員の炭素環、
５〜６員の複素環、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素
環、複素環、アリールおよびヘテロアリール基は場合により置換されており；お
よびＲ7は場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキルである。
【００６４】 式１および１ａの化合物は、新規な化合物の群である、インスリン増感活性を
有するが、甲状腺軸を実質的に抑制せずトリグリセリドを実質的に上昇させない
ＲＸＲモジュレーター化合物を示す。これらの化合物は、ＲＸＲ活性のヘテロダ
イマー選択的モジュレーターである。これらは、ＲＸＲに高い親和性（Ｋi＜２
０ｎＭ）で結合し、ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーの強力な活性化をもたら
すが、好ましくはＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーを活性化しない。インビボでの
ＰＰＡＲγのこの活性化は、この化合物のインビボでの抗糖尿病効果の主要な決
定因子となると考えられる。
【００６５】 慣用の細胞ベースの同時トランスフェクション分析では、本発明の化合物は、
ＢＲＬ等のＰＰＡＲモジュレーターとともに、ＲＸＲホモダイマーに対して部分
的アゴニストとして作用し、ＲＸＲ：ＰＰＡＲヘテロダイマーを相乗的に活性化
する。ＲＸＲ：ＰＰＡＲヘテロダイマーに対するそれらの効果とは対照的に、本
発明の化合物は、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーを有意には活性化せず、実際、
実質的なＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を示す。ｄｂ／ｄｂマウス、Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットおよびＺＤＦラット等の糖尿病の動物モデルにお
いては、これらの化合物は、グルコースおよびトリグリセリドレベルを調節する
ことが示されている。これまでに特徴付けられたレチノイドとは対照的に、これ
らの化合物は非催奇形性でもあると考えられる。
【００６６】 出願人は、望ましい活性を有するＲＸＲモジュレーター化合物の達成するため
の１つの特徴は、Ｒ7位の炭素鎖の長さであることを発見した。この位置の炭素
鎖の好ましい長さは２〜５炭素である。炭素鎖の最も好ましいまたは最適な長さ
は２〜５炭素の範囲であるが、式１または式１ａにおける他の位置の特定の置換
基に依存して変わり得る。Ｒ7位の炭素鎖の長さ、Ｒ2およびＲ4の置換基を変更
すること、および望ましい活性について試験することによって、式１および１ａ
の範囲に含まれる任意の具体的な化合物の好ましい鎖長を決定することができる
。
【００６７】 表１は、Ｒ7位の炭素鎖の長さとＲ7置換基を環に連結している酸素の存在を除
いて同一である式１の化合物の活性の比較を示す。
【表１】 ＮＣ＝変化なし ＮＴ＝試験せず Ｋi＝トリチウム化ＬＧＤ１０６９を用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式によ
りＩＣ50値から決定した シナジー＝ＢＲＬ４９６５３単独の最大応答に対して、１００ｎＭ ＢＲＬ４９
６５３（ＲＸＲ：ＰＰＡＲγ）の存在下の最大応答として計算された効力 Ａｇ.＝ＡＴＲＡの最大応答に対する最大応答として計算された効力 Ａｎｔａｇ.＝３２ｎＭ ＬＧＤ１０６９（ＲＸＲ：ＲＸＲ）または１０ｎＭ Ｔ
ＴＮＰＢ（ＲＸＲ：ＲＡＲ）の存在下での最大抑制（１００％）として計算され
た効力 Ｇｌｕ.＝処置１４日目での傾向値（lean value）に対する％として補正して表
した血漿グルコース Ｔｒｉｇｓ.＝示された処置日における傾向値に対する％として補正して表した
血漿トリグリセリド Ｔ４＝処置３日目の肥満対照値の％として表した全Ｔ４
【００６８】 表２は、Ｒ7位の炭素鎖の長さが異なり、Ｒ2およびＲ4の置換基が異なり、お
よびＲ5およびＲ6と一緒になって環が組み込まれた、式１および１ａの化合物の
活性の更なる比較を示す。ｄｂ／ｄｂマウスモデルを用いて測定したトリグリセ
リドレベルの増加は、一般に認められているＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラッ
トモデルにおいて測定されたトリグリセリドレベルの増加と相関しないことがわ
かった。トリグリセリドの測定について一般に認められたモデルにおける本発明
の選択された化合物のプロファイルを示すために、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラットのデータを表２に入れた。
【表２】 ＮＣ＝変化なし ＮＴ＝試験せず Ｋi＝トリチウム化ＬＧＤ１０６９を用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式によ
りＩＣ50値から決定した シナジー＝ＢＲＬ４９６５３単独の最大応答に対する、１００ｎＭ ＢＲＬ４９
６５３（ＲＸＲ：ＰＰＡＲγ）の存在下での最大応答として計算された効力 Ａｇ.＝ＡＴＲＡの最大応答に対する最大応答として計算された効力 Ａｎｔａｇ.＝３２ｎＭ ＬＧＤ１０６９（ＲＸＲ：ＲＸＲ）または１０ｎＭ Ｔ
ＴＮＰＢ（ＲＸＲ：ＲＡＲ）の存在下での最大抑制（１００％）として計算され
た効力 Ｇｌｕ.＝ｄｂ／ｄｂマウス試験を用いて、３０ｍｇ／ｋｇ／日での処置の７日
目の傾向値に対する％に補正した血漿グルコース ｄｂ／ｄｂマウスＴｒｉｇｓ.＝ｄｂ／ｄｂマウス試験を用いて、３０ｍｇ／ｋ
ｇ／日による処置の３日目の対照値の％として表した血漿トリグリセリド ＳＤラットＴｒｉｇｓ.＝Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット試験を用いて、２
時間目の対照値の％としての血漿トリグリセリド
【化１４４】 LG100268
【化１４５】 Ｌ１
【化１４６】 Ｌ２
【化１４７】 Ｌ３
【化１４８】 Ｌ４
【化１４９】 Ｌ５
【化１５０】 Ｌ１３
【化１５１】 Ｌ１４
【化１５２】 Ｌ１５
【化１５３】 Ｌ２３
【化１５４】 Ｌ１６ Ｌ１７
【化１５５】 Ｌ１８
【化１５６】 Ｌ１９
【化１５７】
【００６９】 Ｒ7が炭素が２個未満の長さおよび／または環にＲ7を連結する酸素を有しない
、上に示されたレチノイド（ＬＧ１００２６８およびＬ１）は、完全ＲＸＲホモ
ダイマーアゴニストである。これらの化合物は、ＩＩ型糖尿病の齧歯動物モデル
における有効なインスリン増感剤であるが、これらの動物においてトリグリセリ
ドを増加させ甲状腺ホルモン軸を抑制する。他方、Ｒ7が５個の炭素を超える長
さの、上のＬ５のようなレチノイドは、完全アンタゴニストであり、これらの同
じモデル系においてグルコース、トリグリセリドまたは甲状腺の状態に影響を及
ぼさない。その化合物の活性は、Ｒ7の鎖長およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が何
であるかに依存しており、そのすべては、置換してそのレチノイドの挙動に影響
を与えることができる。
【００７０】 Ｒ7位のある長さの炭素鎖およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の適当な置換基を有
する、本発明の範囲に含まれるこれらの化合物は、望ましいインスリン増感活性
を維持し、甲状腺軸の抑制とトリグリセリド上昇の両方を排除または減少させる
（例えば、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ６、Ｌ７）。これらの化合物は、ＲＸＲ活性のヘテロ
ダイマー選択的モジュレーターである。これら化合物は、ＲＸＲに高い親和性（
Ｋi<２０ｎＭ）で結合し、ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーの強力な活性化を
もたらす。これらの化合物のうち、それぞれ３および４炭素の鎖長を有するＬ３
およびＬ４は、甲状腺ホルモン軸の検出可能な抑制がないことに基づき、この群
のより好ましい態様として同定することができる。
【００７１】 望ましくないトリグリセリドレベルの増大と甲状腺ホルモン軸の抑制を最小限
にするために、このモジュレーターは、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーを有意に
活性化してはならず、実質的なＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有していな
ければならない。この必要条件は、関連する２つの化合物Ｌ２およびＬ３によっ
て明確に示される。これら２つの化合物にとってインビトロでの特筆すべき特性
は、Ｌ３がＬ２の約２倍のＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有するというこ
とである；これは、Ｌ２が甲状腺ホルモン軸を抑制する一方でＬ３が抑制しない
場合のインビボでの識別に関係する。
【００７２】 肥満症の、インスリン耐性ｄｂ／ｄｂマウス（毎日の経口強制飼養により１０
０ｍｇ／ｋｇを１４日間）に対して投与する場合、これらのヘテロダイマー選択
的ＲＸＲモジュレーターは、血漿グルコースとトリグリセリドレベルの両方を減
少させる。しかし、完全アゴニスト（例えば、ＬＧ１００２６８、Ｌ１）または
ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーに対して５０％未満の活性を示す部分的アゴニス
ト（例えば、Ｌ２）のいずれとも異なり、それらの化合物はＴ４の全循環レベル
を実質的に抑制しないか、またはトリグリセリドレベルを実質的に増加させる。
【００７３】 ヒトアポＡ−Ｉ遺伝子を有するトランスジェニックマウスに投与する場合、こ
れらの化合物のすべてがＨＤＬコレステロールを増加させ、ＬＧ１００２６８お
よびＬ１の両方はトリグリセリドも上昇させた。なかでも、ＲＡＲ：ＲＸＲヘテ
ロダイマーを有意に活性化しないモジュレーターは、トランスジェニックマウス
モデルにおいてトリグリセリドレベルを上昇させないモジュレーターであり、そ
れらのヘテロダイマー選択性と一致する。この効果は、ＰＰＡＲαの活性化と一
致しており、実際、インビボでこれらの化合物は弱いＰＰＡＲαアゴニストであ
るフェノフィブレートと相乗作用する。
【００７４】 本発明の化合物には、ＲＸＲモジュレーターとしての、特にダイマー選択的Ｒ
ＸＲモジュレーターとしての実用性があり、ＲＸＲホモダイマーアンタゴニスト
、およびヘテロダイマーにおけるＲＸＲのアゴニスト、部分的アゴニストおよび
アンタゴニストが含まれるがこれに限定されない。
【００７５】 第２の態様では、本発明は、ＲＸＲホモダイマーおよび／またはＲＸＲヘテロ
ダイマーが介在する過程を調節する方法であって、上記の本発明の化合物の有効
量を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物には、すべての
製薬的に許容し得る塩ならびにエステルおよびアミドも含まれる。本開示におい
て用いられる製薬的に許容し得る塩には、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン
、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホ
ン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノ、およびトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれるがこれに限定されない。さらなる
製薬的に許容し得る塩は当業者に知られている。
【００７６】 本発明の化合物は、ＲＸＲとヘテロダイマーを形成する他のいずれかの細胞内
レセプター（ＩＲ）を含む、ＲＸＲ：ＲＡＲα、β、γ以外のヘテロダイマー（
例えば、ＲＸＲ：ＰＰＡＲα、β、γ；ＲＸＲ：ＴＲ；ＲＸＲ：ＶＤＲ；ＲＸＲ
：ＮＧＦＩＢ；ＲＸＲ：ＮＵＲＲ１；ＲＸＲ：ＬＸＲα、β、ＲＸＲ：ＤＡＸ）
においてＲＸＲを介する転写活性の調節において有用である。例えば、ＲＸＲ
α：ＰＰＡＲαヘテロダイマーを調節するための本発明の化合物の適用は、調節
、即ち、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させ、トリグリセリドレベルを減少
させるのに有用である。さらに、ＲＸＲα：ＰＰＡＲγへのヘテロダイマーに対
する本発明の同じ化合物の多くの適用によって、独特な活性を調節する。即ち、
糖尿病および肥満症の処置および／または予防に関与するであろう、脂肪細胞の
分化およびアポトーシスに対する効果を含む脂肪細胞の生物学の調節。さらに、
他のヘテロダイマーパートナーの活性化因子（例えば、ＰＰＡＲαに対するフィ
ブレートおよびＰＰＡＲγに対するチアゾリジンジオン）との、本発明のモジュ
レーターの使用は、望ましい応答の相乗的な増大につながり得る。同様に、ＲＸ
Ｒα：ＶＤＲヘテロダイマーに関する本発明のモジュレーター化合物の適用は、
皮膚に関連する過程（例えば、光線加齢、座瘡、乾癬）、悪性のおよび前悪性の
状態およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）を調節するのに有用であろ
う。さらに、当業者は、本発明のモジュレーター化合物は、例えば、トリマー、
テトラマーなど、ＲＸＲを含む他のヘテロダイマー相互作用の調節においても有
用であろうということを理解するであろう。
【００７７】 ＲＸＲホモダイマーに関して、本発明の化合物は部分的アゴニストとして機能
する。さらに、本発明のモジュレーター化合物を、他のヘテロダイマーパートナ
ーの対応するモジュレーターと組み合わせる場合、ヘテロダイマー経路の活性化
の驚くべき相乗的増大が起こり得る。例えば、ＲＸＲα：ＰＰＡＲαヘテロダイ
マーに関して、本発明の化合物とクロフィブル酸またはゲムフィブロジルとの組
合せは、意外にも、ＰＰＡＲα応答遺伝子の、付加的な活性化よりも大きい（即
ち、相乗的な）活性化につながり、これは血清コレステロールおよびトリグリセ
リドレベルおよび脂質代謝に関連する他の状態を調節するのに有用である。
【００７８】 ＲＸＲヘテロダイマー経路に作用するかまたはＲＸＲホモダイマー経路に作用
するかに関わらず、そのような経路のアゴニスト、部分的アゴニストおよび／ま
たは完全アンタゴニストがその治療において実用的であろう、いずれかの治療に
おいて、本発明のダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター化合物が有用性を示すだ
ろうということもまた、当業者に理解されよう。重要なのは、本発明の化合物は
ＲＸＲホモダイマーおよびＲＸＲヘテロダイマーを、区別をつけて活性化するの
で、それらの効果は、特定の患者における異なるタイプの細胞の事情に依存して
、組織および／または細胞の種類に特異的であろう。例えば、本発明の化合物は
ＲＸＲホモダイマーが優勢な組織においてＲＸＲアンタゴニスト効果を発揮し、
ＲＸＲα：ＰＰＡＲαヘテロダイマーが優勢なＰＰＡＲ経路（例えば、肝臓組織
における）に対し、部分的アゴニストまたは完全アゴニスト活性を発揮する。こ
のように、本発明の化合物は、エストロゲンおよび抗エストロゲンの様々なクラ
ス（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ラロキシフェン）が、異なった組
織および／または細胞の種類（例えば、骨、乳房、子宮）に対して違った効果を
発揮するのと同じように、様々な組織において違った効果を発揮する。例えば、
M.T. Tzukerman et al.，Mol. Endo，8:21-30（1994）; D.P. McDonnell et al.
，Mol. Endo.，9:659-669（1995）を参照。しかしながら、この場合、本発明の
化合物の違った効果は、エストロゲンおよび抗エストロゲンにおけるエストロゲ
ンレセプターの異なったトランス活性化領域によるものよりもむしろ、その化合
物が作用する特定のダイマーペアに基づいている。しかしながら、それらは、あ
る程度、組織選択性によって機能しているようである。
【００７９】 本発明の化合物によって処置され得る具体的に状態には、皮膚関連の疾患、例
えば日光角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性座瘡、乾癬、魚鱗癬および
他の皮膚の角質化および皮膚の過剰増殖性障害、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリ
エー病、扁平苔癬が含まれるがこれに限定されない。グルココルチコイド損傷（
ステロイド萎縮）の防止および逆転、局所的な抗菌剤としての、皮膚に対する加
齢および光線損傷の影響を処置および逆転させるための皮膚着色剤として。悪性
のおよび前悪性の状態の調節に関して、本化合物は、前悪性のおよび悪性の過剰
増殖性疾患および上皮由来の癌、例えば、乳房、皮膚、前立腺、子宮頸管、子宮
、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異
形成症、腫瘍形成、白板症および粘膜の乳頭腫を含む、癌および前癌状態の防止
および処置、およびカポジ肉腫の処置において有用である。さらに、本化合物は
、脂質代謝に関連する疾患例えば異常脂肪血症（dyslipidemias）を含むがこれ
に限定されない様々な心疾患を処置および防止するための薬剤として、再狭窄の
防止および循環している組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）のレベルを
増大させるための薬剤として、肥満症および糖尿病（即ち、非インスリン依存型
糖尿病およびインスリン依存型糖尿病）などの代謝疾患、分化および増殖障害の
調節、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症（
ＡＬＳ）等の神経変性疾患の防止および処置、およびアポトーシスの誘導および
Ｔ細胞活性化アポトーシスの阻害の両方を含むアポトーシスの調節において用い
ることができる。
【００８０】 本発明のＲＸＲモジュレーター化合物、それらの製薬的に許容し得る塩または
加水分解型エステルは、製薬的に許容し得る担体と組み合わせて、哺乳類および
より好ましくはヒトにおける本明細書に記載された生物学的状態または障害の処
置に有用な医薬組成物を提供することができる。これらの医薬組成物に用いられ
る具体的な担体は、所望の投与の種類により変わる。（例えば、静脈内、経口、
局所的、坐薬、または非経口）。
【００８１】 液状の経口投与形態（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液）の組成物の製
造では、水、グリコール、油、アルコール等の典型的な医薬用媒体、香味剤、保
存料、着色剤などを用いることができる。同様に、経口の固形投与形態（例えば
、粉末、錠剤およびカプセル）を製造する場合、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤
、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。
【００８２】 非経口投与については、担体には、滅菌水が典型的に含まれるが、溶解度を補
助するまたは保存料として供する他の成分も含有させることができる。さらに、
注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、液状の担体、懸濁剤などを
用いることができる。
【００８３】 局所的投与については、本発明の化合物は、無刺激性の、保湿性の基剤、例え
ば軟膏またはクリームなどを用いて製剤化することができる。
【００８４】 本発明の医薬組成物および化合物は、一般に、約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／
ｋｇ体重、好ましくは約５μｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ま
しくは約１０μｇ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約２０
μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で製剤として投与することができ
る（例えば、錠剤、カプセルなど）。当業者は、個体に投与した本発明の医薬組
成物および／または化合物の具体的な量は、所望の生物学的効果、その個体の状
態およびその化合物に対するその個体の許容度を含むがこれに限定されない数多
くの因子に依存するということを認識するであろう。
【００８５】 さらに、当業者は、本発明の化合物が、これら化合物を含有する医薬組成物お
よび製剤を含め、上記の状態および疾患を処置するための様々な複合治療に用い
ることができることを理解するであろう。このように、本発明の化合物は、ＲＸ
Ｒとの他のヘテロダイマーパートナーのモジュレーターと組み合わせて（即ち、
心疾患の処置におけるフィブレート等のＰＰＡＲαモジュレーターとの組合せ、
および非インスリン依存型糖尿病およびインスリン依存型糖尿病を含む糖尿病の
処置におけるチアゾリジンジオン等のＰＰＡＲγモジュレーターとの組合せ、お
よび肥満症の処置に用いられる薬剤との組合せ）、および化学療法剤例えば細胞
増殖抑制剤および細胞毒性物質など、免疫学的修飾因子例えばインターフェロン
、インターロイキン、成長ホルモンおよび他のサイトカインなどを含むがこれに
限定されない他の療法、ホルモン療法、外科手術および放射線治療と組み合わせ
て使用することができる。
【００８６】 本発明の化合物を他のヘテロダイマーパートナーのモジュレーターとともに用
いることによって、両モジュレーターのいずれか一方を低用量で使用し、所望の
効果を達成するために必要な強度でそのようなモジュレーターを単独使用した場
合に付随する副作用を有意に減少させることができる。したがって、本発明のモ
ジュレーター化合物は、複合治療において使用する場合、それら化合物自体の使
用よりも増大した治療指数（即ち、相乗的に増大した効力および／または減少し
た副作用−効果プロファイル）をもたらす。
【００８７】 本発明の個々のモジュレーター化合物には、以下に示されるものが含まれるが
これに限定されない。
【化１５８】 Ｌ１３
【化１５９】 Ｌ１４
【化１６０】 Ｌ１５
【化１６１】 Ｌ１６
【化１６２】 Ｌ１７
【化１６３】 Ｌ１８
【化１６４】 Ｌ１９
【化１６５】 Ｌ２０
【化１６６】 Ｌ２１
【化１６７】 Ｌ２２
【化１６８】 Ｌ２３
【化１６９】 Ｌ２４
【化１７０】 Ｌ２５
【化１７１】 Ｌ２６
【化１７２】 Ｌ２７
【化１７３】 Ｌ２８
【化１７４】 Ｌ２９
【化１７５】 Ｌ３０
【化１７６】 Ｌ３１
【化１７７】 Ｌ３２
【化１７８】 Ｌ３３
【化１７９】 Ｌ３４
【化１８０】 Ｌ３５
【化１８１】 Ｌ３６
【化１８２】 Ｌ３７
【化１８３】 Ｌ３８
【化１８４】 Ｌ３９
【化１８５】 Ｌ４０
【化１８６】 Ｌ４１
【化１８７】 Ｌ４２
【化１８８】 Ｌ４３
【化１８９】 Ｌ４５
【化１９０】 Ｌ４６
【化１９１】 Ｌ４７
【化１９２】 Ｌ４８
【化１９３】 Ｌ４９
【化１９４】 Ｌ５１
【化１９５】 Ｌ５２
【化１９６】 Ｌ５３
【化１９７】 Ｌ５４
【化１９８】 Ｌ５５
【化１９９】 Ｌ５６
【化２００】 Ｌ５７
【化２０１】 Ｌ５８
【化２０２】 Ｌ５９
【化２０３】 Ｌ６０
【化２０４】 Ｌ６１
【化２０５】 Ｌ６２
【化２０６】 Ｌ６４
【化２０７】 Ｌ６５
【化２０８】 Ｌ６６
【化２０９】 Ｌ６７
【化２１０】 Ｌ６８
【化２１１】 Ｌ６９
【化２１２】 Ｌ７０
【化２１３】 Ｌ７１
【化２１４】 Ｌ７２
【化２１５】 Ｌ７３
【化２１６】 Ｌ７４
【化２１７】 Ｌ７５
【化２１８】 Ｌ７６
【化２１９】 Ｌ７７
【化２２０】 Ｌ７８
【化２２１】 Ｌ７９
【化２２２】 Ｌ８０
【化２２３】 Ｌ８１
【化２２４】 Ｌ８２
【化２２５】 Ｌ８３
【化２２６】 Ｌ８４
【化２２７】 Ｌ８５
【化２２８】 Ｌ８６
【化２２９】 Ｌ８７
【化２３０】 Ｌ８８
【化２３１】 Ｌ８９
【化２３２】 Ｌ９０
【化２３３】 Ｌ９１
【化２３４】 Ｌ９２
【化２３５】 Ｌ９３
【化２３６】 Ｌ９４
【化２３７】 Ｌ９５
【化２３８】 Ｌ９６
【化２３９】 Ｌ９７
【化２４０】 Ｌ９８
【化２４１】 Ｌ９９
【化２４２】 Ｌ１００
【化２４３】 Ｌ１０１
【化２４４】 Ｌ１０２
【化２４５】 Ｌ１０３
【化２４６】 Ｌ１０４
【化２４７】 および Ｌ１０５
【化２４８】
【００８８】 本発明の化合物は本明細書に開示された化合物の修飾によって、または当業者
に知られた技術を用いた全合成によって得ることができる。これに関して、本発
明のダイマー特異的ＲＸＲモジュレーター化合物の合成は、確立されたレチノイ
ド合成法および米国特許第４,３２６,０５５号および同第４,５７８,４９８号（
その開示全体は本明細書の一部を構成する）に記載された技術に従う。さらに、
M.I. Dawson and W.H. Okamura，"Chemistry and Biology of Synthetic Retino
ids"，Chapters 3，8，14 and 16，CRC Press，Inc.，Florida（1990）; M.I. D
awson and P.D. Hobbs，The Synthetic Chemistry of Retinoids，In Chapter 2
: "The Retinoids，Biology，Chemistry and Medicine"，M.B. Sporn et al.，e
ds.（2nd ed.），Raven Press，New York，New York，pp. 5-178（1994）; R.S.
H. Liu and A.E. Asato，"Photochemistry and Synthesis of Stereoisomers of
Vitamin A," Tetrahedron，40:1931（1984）; Cancer Res.，43:5268（1983）;
Eur. J. Med. Chem.，15:9（1980）; M. Boehm et al.，J. Med. Chem.，37:29
30（1994）; M. Boehm et al.，J. Med. Chem.，38:3146（1995）; E. Allegret
to et al.，J. Biol. Chem.，270:23906（1995）; R. Bissonette et al.，Mol.
& Cellular Bio.，15:5576（1995）; R. Beard et al.，J. Med. Chem.，38:28
20（1995）; S. Canan-Koch et al.，J. Med. Chem.，39:3229（1996）; ＷＯ９
７／１２８５３も参照。
【００８９】 合成の新規方法 従来技術で入手可能な合成法に加えて、本発明はさらに、請求の範囲の化合物
を製造するための改良された方法、並びに正しいオレフィン構造でもって所望の
トリエン部分を効果的にそして立体化学特異的に導入する、構造的に関連するＲ
ＸＲモジュレーターを提供する。反応式１は、クマリン中間体を経た後、ジオー
ルに開環し、そしてさらに所望の化合物に修飾する、本発明のＲＸＲモジュレー
ターを製造するための一般的方法を記載する。この新しい合成経路は万能で、適
当な変化をつけることで、分子のクラス全体の合成に適合させることができる。
【００９０】 この合成経路における反応の鍵となる手順は、存在する芳香環にラクトン環を
与えてクマリンを形成する官能基として存在するアリル型アルコールを使用する
ことに関する。クマリンは、その環状構造によって、オレフィン構造を必然的に
シスに固定する。この工程で確立されたシス構造は、その後の合成において維持
され、異性化の必要あるいは所望でない異性体を捨てる必要がなく、高い異性体
純度の化合物が得られる。ＲＸＲモジュレーターのこの重要なクラスの構築に必
要なクマリン中間体（例えば、構造式４）のタイプの調製は、２つの別個の方法
のいずれかによって達成される。
【００９１】 ４で示されるクマリンは、３で示されるβ−ケトエステルとのvon Pechmann環
化反応または関連の反応により、２で示されるアリールアルコールから直接形成
することができる。別法として、クマリンは、構造式６で示される安定化された
リンイリドとの縮合によって、５で示されるオルト−ヒドロキシアセトフェノン
から誘導することができる。さらに参考として、S. Sethna and R. Phadke，Org
anic Reactions，7:1-58（1953）; H.J. Bestmann，et al.，Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 15（2）:115-116（1976）を参照。
【００９２】 ４で示されるクマリンを形成するこの環化工程の後、このクマリンのラクトン
環を還元的に開環して、構造式７で示されるジオールを形成する。次いで、この
ジオールを、アリールアルコールの酸素での選択的アルキル化、およびアリル型
アルコールの、対応するアルデヒド（例えば、構造式９）への温和な酸化に付す
。次いで、標準的なHorner-Emmons／エステル加水分解プロトコルにより合成を
完了する。さらに参考として国際公開ＷＯ９７／１２８５３、S. Canan-Koch et al.， J. Med. Chem. 39:3229-34（1996）を参照。 反応式１：クマリン中間体を経由するＲＸＲモジュレーター化合物の一般的合成
【化２４９】
【００９３】 反応式２は、本発明の所望のＲＸＲモジュレーターの第１の製造方法の例を示
すものである。前記のテトラメチルテトラヒドロナフタノール（例えば、構造式
２）で開始し、７５％Ｈ2ＳＯ4水溶液中でアセト酢酸エチルを用いる古典的なvo
n Pechmann環化法を用いて、標的化合物のオレフィン構造をとっている、４で示
される４−メチルクマリン環系を１工程で部位選択的に生じさせる。さらに参考
として、S. Canan-Koch et al.， J. Med. Chem. 39: 3229-3234（1996））; S.
Sethna and R. Phadke，Organic Reactions，7:1-58（1953）を参照。ＬｉＡｌ
Ｈ4による４のラクトン環の還元的開環によって、７で示されるジオールがきれ
いに得られる。非常に温和な条件下でのこのフェノール酸素の選択的アルキル化
を過剰のフッ化セシウムと化学量論的な１−ヨードプロパンを用いてＤＭＦ中で
行い、構造式８で示される第一級アリル型アルコールを得る。さらに参考として
、T. Sato and J. Otera，Syn. Lett.，336（1995）; J.H. Clark and J.M. Mil
ler，Tetrahedron Lett.，18:599（1977）を参照。９で示されるアルデヒドに対
する酸化は、ＴＰＡＰおよびＮＭＯを用いＣＨ2Ｃｌ2中で行う（S.V. Ley et al
.，Synthesis，639（1994））。１０で示されるホスホネートによる、９のHorne
r-Wadsworth-Emmonsオレフィン化によって、残りのトリエン鎖部分が得られる（
B.E. Maryanoff and A.B. Reitz，Chem. Rev.，89:863（1989）を参照）。ホス
ホネート１０をメタノール中でＫＯＨによる鹸化に付すと、遊離酸の標的化合物
１が得られる。 反応式２：ＲＸＲモジュレーター化合物ＬＧ１００７５４の合成例
【化２５０】
【００９４】 １のテトラメチルテトラヒドロナフチル基の代わりに分岐鎖のアルキル置換フ
ェニル部分を含む、ＲＸＲモジュレーターのこのシリーズにおけるある特定の関
連する分子（例えば、国際公開ＷＯ９７／１２８５３を参照）は、von Pechmann
環化工程において用いる強い酸性条件には適合しないことが分かった。望ましく
ないアルキル移動がこれらの反応条件下で起きた。この基質をモデルとして用い
、クマリン中間体への温和な別経路を検討した。その道理とは、中性条件下での
ラクトン環の構築は、これらの望ましくない副反応を回避するというものであっ
た。最近発表されたクマリンへの経路には、モンモリロナイトクレイ（例えば、
T.-S. Li et al.，J. Chem. Res.，38（1998）; G.K. Biswas et al.，Indian J
. Chem.，31B:628（1992）を参照）または不飽和エステルの白金触媒反応（例え
ば、B.M. Trost and F.D. Toste，J. Am. Chem. Soc.，118:6305（1996）; M. C
atellani et al.，Tetrahedron Lett.，35:5923（1994）を参照）が関与するも
のであり、クマリン環に閉環するための効果的なＣ−Ｃ結合の形成のために高度
に電子豊富なアリールを通常必要とする。したがって、恐らくより一般的に入手
可能な安定化されたイリドの方法を検討した。さらに参考として、H.J. Bestman
n et al.，Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，15（2）:115（1976）を参照。
【００９５】 反応式３に示される様に、アリールアルコール２のアシル化／Fries転位によ
って調製したヒドロキシアセトフェノン５の、過剰のカルベトキシメチレン−ト
リフェニルホスホランを用いた還流トルエン中での処理により、生成物クマリン
４を手際よく生じる。例えば、K. Fries and G. Fink，Ber.，41:4271（1908）;
K. Fries and W. Pfaffendorf，Ber.，43:212（1910）; A.H. Blatt，Org. Rea
ct.，1:342（1942）を参照。この化合物は、von Pechmann環化経路によって得ら
れた化合物とすべての点で同一である。様々なアルキル置換を有するアセトフェ
ノンおよび関連する前駆体の入手がしやすければ、鍵となるクマリン中間体を得
るためのこの２工程法は、von Pechmann環化法を完全にする。 反応式３：クマリン中間体４の合成の別法
【化２５１】
【００９６】 ＬＧ１００７５４（反応式２の化合物１）は、クマリン中間体を経由する６−
シス−オレフィンの立体化学特異的な導入により、６工程でテトラヒドロナフト
ール２から全体での収率６１％で合成された。反応式３の別の合成経路を用いて
、反応式３の安定化されたイリド変異（variation）により、反応式２の化合物
１を７工程で、全体での収率６６％で調製した。この合成におけるすべての反応
は、収率または立体化学的純度の有意の損失なしにマルチグラムスケールの実施
に順応し、中間体の精製は必要最小限である。
【００９７】 反応式４は、一般的な構造式４で記載されたクマリン中間体の第３の製造方法
を記載する。この方法には、ＤＭＦ中、白金触媒下での、１１で示されるハロア
リールアルコールの、対応するアリールボロン酸またはアリールボロネート、例
えば構造式１３への転換が関与する。続いて、得られたアリールボロン酸または
アリールボロネートの、構造式１５で示されるシス−３−ハロクロトン酸エチル
との鈴木カップリングにより、クマリン中間体４を生じる。鈴木カップリング反
応に用いた塩基的加水分解条件下（２Ｍ Ｋ2ＣＯ3）で、対応するクマリンへの
環化が同時に起こる。
【００９８】 上記の反応式の変法において、同じシス−３−ハロクロトン酸エチル（１５）
フラグメントの２−アルコキシアリールボロネート１４への鈴木カップリングに
より、Ｚ−エステル１６を生じる。アルコキシアリールボロネート１４を、１１
で示される２−ハロアリールアルコールの２−アルコキシアリールハライド１２
へのアルキル化によって調製した後、アリールボロン酸またはアリールボロネー
ト１４に変換する。次いで、Ｚ−エステル１６をＬｉＡｌＨ4で処理し、アリル
型アルコールの段階でクマリンベースの経路を遮断する。 反応式４：中間体４および８の一般的合成の別法
【化２５２】
【００９９】 重要な新しいクラスのＲＸＲ調節薬の鍵となるシス−オレフィン構造を構築す
るための、クマリン中間体を用いる概念は、有効な一般的合成経路を構成し、そ
のいくつかの変法が本明細書において示される。
【０１００】 実験の項 一般的な実験化学手順 プロトン核磁気共鳴（1ＮＭＲ）スペクトルはBrukerＡＣ４００またはVarianＶ
ＸＲ５００Ｓスペクトルメータで記録した。化学シフトは、内部参照テトラメチ
ルシランから低域の百万分率（ｐｐｍ）を部分的にδ単位で示し、およびカップ
リング定数（Ｊ値）をヘルツ（Ｈｚ）で示した。選択したデータを以下の様にし
て記載する：化学シフト、多重度、およびカップリング定数。融点は、Electron
thermalＩＡ９１００デジタル装置で測定し、補正はしていない。「ブライン」
は、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特記しない限り、作業において用いた一
般的な無機塩の溶液は水溶液である。水分に過敏な反応は、すべてのオーブン乾
燥したまたは炎乾燥した丸底（ｒ.ｂ.）フラスコおよびガラス器具を用い、乾燥
窒素の雰囲気下で行った。
【０１０１】 一般的手順Ａ：ＲＸＲモジュレーターの合成のためのvon Pechmann環化／クマリ
ン中間体法 （２Ｅ,４Ｅ,６Ｚ）−７−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト
ラメチル−２−（ｎ−プロピルオキシ）−ナフタレン−３−イル］−３−メチル
オクタン−２,４,６−トリエン酸（ＬＧ１００７５４、反応式１および２の構造
式１、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテトラメチ
ル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチル、Ｒ7＝ｎ−プロピルである） ５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタン−２−オー
ル（反応式１および２の構造式２、式中Ｒ1、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3は一緒にな
ってテトラメチル飽和６員炭素環を形成する）。この化合物を前に記載したよう
に製造した（S.S. Canan-Koch et al.，J. Med. Chem. 39: 3229-34（1996））
：融点１４６−１４９℃。1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７.１７（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），６.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈｚ），６.６２（ｄｄ
，１Ｈ，Ｊ＝８.５，２.８Ｈｚ），４.４９（ｓ，１Ｈ），１.６６（ｓ，４Ｈ）
，１.２５および１.２４（２ｓ，２×３Ｈ）。13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）１５３.０，１４６.６，１３７.３，１２７.７，１１３.１，１１２.７
，３５.２，３５.１，３４.４，３３.７，３２.０，３１.８.ＩＲ（薄層）３１
４３（ｂｒ，ｓ），２９１７（ｍ），１４５５（ｍ）元素分析（Ｃ14Ｈ20Ｏ）計
算値：Ｃ，８２.３０；Ｈ，９.８７。実測値：Ｃ，８２.２５；Ｈ，１０.０７。
【０１０２】 １,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４,６−ペンタメチルベンゾ［５,６−
ｇ］クマリン反応式１および２の構造式４、式中Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2および
Ｒ3は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチルである）
。４ｍＬの７５％Ｈ2ＳＯ4中に５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト
ラメチルナフタン−２−オール（２.０３ｇ、９.９４ｍｍｏｌ）を含む炎乾燥し
た５０ｍＬ丸底フラスコにアセト酢酸エチル（反応式１の構造式３、式中、Ｒ5
＝メチル、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ'＝エチルである）（３.１９ｍＬ、２５.０ｍｍｏｌ、２
.５２当量）を加え、この混合物を１００℃に３時間加熱した。室温に冷却した
後、この混合物を氷上に注ぎ（５０ｇ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で希釈
し、３０分間攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽
出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下
で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、残留したアセト酢酸エチルを
除き、所望のクマリンを白色の固体として得た（Ｒｆ０.６２、ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、２：１）。ヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶により、１,２,３,４−
テトラヒドロ−１,１,４,４,６−ペンタメチルベンゾ［５,６−ｇ］クマリン２.
１２ｇ（７９％）を白色のプリズム晶として得た（融点１２６−１２８℃）。1
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.５１（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ
），６.２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.８Ｈｚ），２.４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０.９Ｈｚ
），１.７２（ｓ，４Ｈ），１.３３および１.３１（２ｓ，２×３Ｈ）。13ＣＮ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６１.２，１５２.２，１５１.４，１５０.
４，１４１.５，１２２.２，１１７.９，１１４.３，１０７.１，３４.９２，３
４.８４，３４.５８，３４.２０，３２.２２，３１.８３，１８.４９.ＩＲ（薄
層）２９２３（ｍ），１７１６（ｓ），１６１２（ｍ）元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｏ2
）計算値：Ｃ，７９.９６；Ｈ，８.２０。実測値：Ｃ，８０.０６；Ｈ，８.０６
。
【０１０３】 （２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ブテン−２−イル）−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタン−２−オール（反応式１およ
び２の構造式７、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテト
ラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチルである） ０℃で３０ｍＬのＥｔ2Ｏ中に１,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４,６−
ペンタメチルベンゾ［５,６−ｇ］クマリン（５６４ｍｇ、２.０９ｍｍｏｌ）を
含む炎乾燥した１００−ｍＬ丸底フラスコにＬｉＡｌＨ4（７９.０ｍｇ、２.０
８ｍｍｏｌ、１.００当量）を加え、この混合物を攪拌し、２時間かけて室温に
徐々に温めた。次いで、この混合物を０℃に冷却し、１.０ＭＮａＨＳＯ4（１０
ｍＬ）を注意深く加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機
層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して
（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ブテン−２−イル）−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタン−２−オール５６８ｍｇ（９
９％）を白色の固体として得た（融点１４４−１４５℃）。1ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）６.９２（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），５.９２（ｔ，
１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），３.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），２.０５（ｓ，
３Ｈ），１.６６（ｓ，４Ｈ），１.２６および１.２３（２ｓ，２×３Ｈ）。13
ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１４９.４，１４５.８，１３７.３，１３
７.２，１２７.４，１２６.６，１２４.８，１１３.３，６０.４，３５.２，３
５.１，３４.２，３３.６，３２.０，３１.８，２５.６.ＩＲ（薄層）３１４７
（ｂｒ,Ｍ），２９１９（ｍ），１２１８（ｓ）元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｏ2）計算値
：Ｃ，７８.７９；Ｈ，９.５５。実測値：Ｃ，７８.７１；Ｈ，９.７１。
【０１０４】 （２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ブテン−２−イル）−５,６,７,８−
テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフ
タレン（反応式１および２の構造式８、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3 は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチル、Ｒ7＝ｎ
−プロピル） 室温で２ｍＬの無水ＤＮＦ中に３−（４−ヒドロキシ−２−ブテン−２−イル
）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタン−２−オ
ール（１３３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を含む炎乾燥した２５−ｍＬ丸底フラス
コに、フッ化セシウム（３６５ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ、５.００当量）および１
−ヨードプロパン（５２.０μＬ、０.５３ｍｍｏｌ、１.１０当量）を加え、こ
の混合物を１２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で
希釈し、生じた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２
−ブテン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ
ル−２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフタレン１５０ｍｇ（９９％）を無色粘稠な
油として得た。1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６.９１（ｓ，１Ｈ），６.
７７（ｓ，１Ｈ），５.７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.６，１.４Ｈｚ），３.８８（
ｍ，４Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ），１.２８および１.２
３（２ｓ，２×３Ｈ），１.０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）.13ＣＮＭＲ（１
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１５３.３，１４４.９，１３８.４，１３７.０，１２
７.７，１２６.５，１１０.１，７０.３，６０.７，３５.２，３５.１，３４.４
，３３.６，３１.９，３１.８，２５.１，２２.８，１０.７.ＩＲ（薄層）３３
３６（ｂｒ，ｓ），２９１９（ｓ），１４９８（ｍ），１４５５（ｍ）元素分析
（Ｃ21Ｈ32Ｏ2）計算値：Ｃ，７９.７０；Ｈ，１０.１９。実測値：Ｃ，７９.６
０；Ｈ，１０.４４。
【０１０５】 （２Ｚ）−３−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−
２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフタレン−３−イル］−ブタン−２−エン−１−
アール（反応式１および２の構造式９、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3 は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチル、Ｒ7＝ｎ
−プロピルである） ０℃で０.５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に（２Ｚ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ブ
テン−２−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−
２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフタレン（２５.０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およ
びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、１４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、
１.５当量）を含むオーブンで乾燥させた１０−ｍＬの丸底フラスコに、テトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムペルルーテネート（ＴＰＡＰ、１.３ｍｇ、５ｍｏ
ｌ％）を加え、この混合物を室温に加温した。室温で１時間後、反応混合物をシ
リカゲルのパッドで濾過し、さらに５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。溶媒を減
圧下で留去して（２Ｚ）−３−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テ
トラメチル−２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフタレン−３−イル］−ブタン−２
−エン−１−アール２５ｍｇ（９９％）を無色の低融点の固体として得た。得ら
れたアルデヒドは、1ＮＭＲスペクトルにより判断すると純度９８％を超えてお
り、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3）９.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），６.９９（ｓ，１Ｈ），６
.７９（ｓ，１Ｈ），６.０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.１Ｈｚ），３.９０
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２.２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ），１.７６
（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），１.３０および１.２３（
２ｓ，２×３Ｈ）１.００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）.13ＣＮＭＲ（１００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）１９４.０，１６１.７，１５３.３，１４６.９，１３６.６，
１２９.７，１２８.６，１２５.３，１０９.５，６９.７，３５.１，３５.０，
３４.６，３３.６，３１.９，３１.８，２５.９，２２.６，１０.７.ＩＲ（薄層
）２９２２（ｂｒ,Ｍ），１６７４（ｓ），１２０２（ｓ），１１４７（ｓ）。
【０１０６】 （２Ｅ,４Ｅ,６Ｚ）−７−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト
ラメチル−２−（ｎ−プロピルオキシ）−ナフタレン−３−イル］−３−メチル
オクタン−２,４,６−トリエン酸（ＬＧ１００７５４、反応式１および２の構造
式１、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8＝Ｈ、Ｒ2およびＲ3は一緒になってテトラメチ
ル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチル、Ｒ7＝ｎ−プロピルである） この化合物は（２Ｚ）−３−［５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テ
トラメチル−２−（ｎ−プロピルオキシ）ナフタレン−３−イル］−ブタン−２
−エン−１−アールから、以前に記載されたように製造した（S.S. Canan-Koch
et al.，J. Med. Chem. 39: 3229-34（1996））。1ＮＭＲスペクトルデータ、Ｔ
ＬＣ溶出プロパティー、および得られた生成物の融点は以前に報告されたものと
一致した。
【０１０７】 一般的手順Ｂ：一般的構造式４のクマリン中間体の製造のための安定化されたイ
リド法 １,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４,６−ペンタメチルベンゾ［５,６−
ｇ］クマリン（反応式１および３の構造式４、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2お
よびＲ3は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチルであ
る） ３−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフ
タン−２−オール（反応式１および３の構造式５、式中、Ｒ1、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2お
よびＲ3は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチルであ
る） この化合物は、以前に記載されたように製造した（S.S. Canan-Koch et al.，
J. Med. Chem. 39: 3229-34（1996））：融点１０１〜１０３℃。1ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１.６５（fold overs，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ）
，６.９０（ｓ，１Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ），１.６８（ｓ，４Ｈ），１.２９
および１.２７（２ｓ，２×３Ｈ）.13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２
０３.９，１５９.５，１３６.２，１２８.７，１１８.３，１１５.４，１０７.
１，３５.１，３４.９，３４.６，３３.７，３２.２，３１.６，２６.４.ＩＲ（
薄層）２９２３（ｍ），１６５４（ｓ），１４５９（ｍ）元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｏ
）計算値：Ｃ，７８.０１；Ｈ，９.００。実測値：Ｃ，７８.２８；Ｈ，９.０９
。
【０１０８】 １,２,３,４−テトラヒドロ−１,１,４,４,６−ペンタメチルベンゾ［５,６−
ｇ］クマリン（反応式１および３の構造式４、式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2お
よびＲ3は一緒になってテトラメチル飽和６員炭素環を形成し、Ｒ5＝メチルであ
る） １０ｍＬのトルエン中に３−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,
８,８−テトラメチルナフタン−２−オール（１.５７９ｇ、６.４１ｍｍｏｌ）
を含む、炎乾燥した５０−ｍＬ丸底フラスコに、カルベトキシメチレントリフェ
ニルホスホラン（反応式１の構造式６、式中、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ"＝エチルである）（
３.３５ｇ、９.６２ｍｍｏｌ、１.５０当量）を加え、この混合物を２４時間加
熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で留去し、残留した固体を冷却し
たヘキサン（３×５０ｍＬ）でトリチユレーションして１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−１,１,４,４,６−ペンタメチルベンゾ［５,６−ｇ］クマリン１.５４ｇ（
９０％）を白色の固体として得た。得られたこの化合物の1ＮＭＲスペクトルデ
ータ、ＴＬＣ溶出プロパティー、および融点は、一般的手順Ａ（von Pechmann環
化）を用いて得られた同じ化合物のものと一致した。
【０１０９】 一般的手順Ｃ：一般的構造式４のクマリン中間体の製造のための鈴木カップリン
グ法 変法１：６,８−ジ−（ｔｅｒｔ−）ブチル−４−メチルクマリン（構造式４
ｏｆ反応式１、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ5＝メ
チルである） ３０ｍＬのＤＭＦ中に４,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードフェノール
（反応式４の構造式１１、式中Ｒ1、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ7 ＝Ｈである）（１.１０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）を含む１００−ｍＬ丸底フラス
コに、ビス（ピナコラト）ジボラン（０.８３ｇ、３.３０ｍｍｏｌ、１.１０当
量）および酢酸カリウム（０.８８ｇ、９.００ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの気
流をこの溶液に１５分間通気した。この溶液にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０.２２
ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を加え、この反応物を８０℃に２時間加
熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、シス−３−ヨードクロトン酸エチ
ル（反応式４の化合物１５、式中、Ｒ5＝メチル、Ｒ6＝Ｈ）（１.４４ｇ、６.０
０ｍｍｏｌ）および１５ｍＬの２ＭＫ2ＣＯ3を加え、この反応物を８０℃に一晩
加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水を加え、有機物を２００ｍ
ＬのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１：１）により精製し、６,８−ジ−（ｔｅｒｔ−
）ブチル−４−メチルクマリン０.３８ｇ（４７％）を得た。1ＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）７.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２.０Ｈｚ），６.２７（ｓ，１Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），１.５１（ｓ，
９Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１０】 変法２：６,８−ジ−（ｔｅｒｔ−）ブチル−４−メチルクマリン（反応式１
の構造式４、式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ5＝メ
チル） ２０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬのトルエン中に３,５−ジ−（ｔｅｒｔ
−）ブチル−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（構造式１３ｏｆ反応式４、式中
Ｒ1およびＲ3＝Ｈ、Ｒ2およびＲ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ7＝Ｈ）（０.５４ｇ、
１.９ｍｍｏｌ）を含む１００−ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０.
１ｇ、０.１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、シス−３−ヨードクロトン酸エチル（反
応式４の化合物１５、式中、Ｒ5＝メチル、Ｒ6＝Ｈである）（０.７０ｇ、２.９
ｍｍｏｌ、１.５当量）、および１０ｍＬの２ＭＫ2ＣＯ3を加え、窒素ガスの気
流をこの溶液に１０分間通気した。次いで、反応混合物を一晩加熱還流した。次
いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水を加え、有機物を２０
０ｍＬＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１：１）により精製して６,８−ジ−（ｔｅｒｔ
−）ブチル−４−メチルクマリン０.３３ｇ（５５％）を得た。1ＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４４（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２.０Ｈｚ），６.２７（ｓ，１Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），１.５１（ｓ
，９Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１１】 一般的手順Ｄ：一般的構造式１６のＺ−３−アリールブテン酸塩の調製 （２Ｚ）−エチル３−［４,６−ジ−（ｔｅｒｔ−）ブチル−１−メトキシフ
ェン−２−イル］ブタン−２−エノエート（反応式４の構造式１６、式中、Ｒ1
、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ5、Ｒ7＝メチルである） １０ｍＬのＥｔＯＨおよび６ｍＬのトルエン中に３,５−ジ−（ｔｅｒｔ−）
ブチル−２−メトキシフェニルボロン酸（反応式４の構造式１４、式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ7＝メチル）（０.９７ｇ、３.２
０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０.１ｇ、
０.１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、シス−３−ヨードクロトン酸エチル（反応式４
の化合物１５、式中、Ｒ5＝メチル、Ｒ6＝Ｈ）（１.０１ｇ、４.２ｍｍｏｌ、１
.３１当量）、および６ｍＬの２ＭＫ2ＣＯ3を加え、窒素ガスの気流をこの溶液
に１０分間通気した。次いで、反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、反応混
合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水を加え、この有機物を２００ｍＬのＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。この有機層を、水ブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１：１）により精製して（２Ｚ）−エチル３−［４,６
−ジ−（ｔｅｒｔ−）ブチル−１−メトキシフェン−２−イル］ブタン−２−エ
ノレート０.３５ｇ（５６％）を得た。1ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.
１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），５.９１（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｑ，２Ｈ
），３.７１（ｓ，３Ｈ），２.１９（ｓ，３Ｈ），１.５１（ｓ，９Ｈ），１.３
６（ｓ，９Ｈ），０.８４（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】 （２'Ｚ）−４,６−ジ−（ｔｅｒｔ−）ブチル−２−（４−ヒドロキシ−２−ブ
テン−２−イル）アニソール（反応式１および４の構造式８、式中、Ｒ1、Ｒ3、
Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ5、Ｒ7＝メチルである） −７８℃で５ｍＬのＥｔ2Ｏ中に（２Ｚ）−エチル３−［４,６−ジ−（ｔｅｒ
ｔ−）ブチル−１−メトキシフェン−２−イル］ブタン−２−エノレート（構造
式１６、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ2、Ｒ4＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ5、Ｒ7＝メ
チルである）（０.３５ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を含む５０−ｍＬの丸底フラスコ
に、ＬｉＡｌＨ4（０.０３ｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温に加
温して１時間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および２ｍＬの６ＮＨＣｌを加
え、１時間攪拌した。次いで、この有機層を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン、１：１）により精製して（２'Ｚ）−４,６−ジ
−（ｔｅｒｔ−）ブチル−３−（４−ヒドロキシ−２−ブテン−２−イル）アニ
ソール０.２０ｇ（９０％）を得た。1ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７.２
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），６.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），５.８
２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２.０Ｈｚ），３.８１（ｍ，２Ｈ），３.７９
（ｓ，３Ｈ，），２.１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），１.４１（ｓ，９Ｈ）
，１.３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】 反応式５
【化２５３】 反応式５は、クマリン中間体（例えば、構造式ＩＩＩ）の製造のための一般的
な合成方法を示す。この合成方法は、反応式Ｉにも記載されている。これら反応
式の合成過程は、リンイリドとの縮合によるヒドロキシアセトフェノンからのク
マリンの製造を記載する。このクマリン中間体を、次いで、開環し、アルキル化
して所望のＲＸＲモジュレーター化合物を得る。実施例１〜１３は、反応式Ｉお
よび５に示した合成方法に関する好ましい態様を示す。
【０１１４】 実施例1 (反応式5の化合物II、式中、R=tert-ブチル) 500mLのTHF中の110gm(0.44mol)の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸I
に、0℃にて1.6L(1.76mol)の1.4M MeLiを添加した。この反応物を室温にまでゆ
っくり温めながら2時間攪拌した。1LのEtOAcをこの反応混合物にゆっくり添加し
、順次洗浄(1Lの1N HCl、1Lの水そして500mLのブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、
濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(10％EtOAc-ヘキサン誘導体)により精製し、83
.0gm(0.33mol)のIIを得た。1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(m、2H、Ar-H)、2.65(s、3H
、CH3)、1.42(s、9H、t-ブチル)、1.32(s、9H、t-ブチル)。
【０１１５】 実施例1a (反応式5の化合物IIa、式中、R=イソブチル) 15.64g(0.0625mol)の2-ヒドロキシ-2,4-ジ-tert-イソプロピル安息香酸と300m
lの乾燥THFの混合物に、-78℃にて100mlの2.5M n-ブチルリチウムをゆっくり添
加した(注釈:反応式5では、メチルリチウムを用いて行なうが、この合成ではブ
チルリチウムを用いた)。この結果得られた混合物を室温にまで温めた。この反
応物をTLCにより確認し、3時間後に100mlのEtOAcと20mlの水を添加した。この反
応物を30分間攪拌した後、500mlのETOAcを用いて抽出した。この有機フラクショ
ンを合わせ、MgSO4により乾燥させた。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、得られ
た油状物をシリカゲル(溶出液:塩化メチレン/ヘキサン:50/50)により精製し、17
.82g(収率:98％)のIIaを得た。1H NMR(CDCl3):7.62(s、1H)、7.54(s、1H)、2.98
(t、2H)、1.76(m、2H)、1.55(m、4H)、1.54(d、6H)、1.43(d、6H)、0.96(t、3H)
。
【０１１６】 実施例2 (反応式5の化合物III、式中、R=tert-ブチル、R''=H) 500mLのトルエン中に溶解させた83.0gm(0.34mol)のメチルケトンIIに、232.9g
m(0.67mol)の(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホランを添加した。この
混合物を還流温度にまで加熱し、一晩中攪拌した。この混合物を冷却し、水を添
加し、この有機物を500mLのEtOAcで抽出した。この有機層を洗浄(水の後、ブラ
イン)し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(10％EtOAc-ヘキ
サン誘導体)により精製し、73.4gm(0.27mol)のIIIを得た。1H-NMR(CDCl3) δ 7.
59(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、7.44(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.27(s、1H、=CH)、
2.45(s、3H、CH3)、1.51(s、9H、t-ブチル)、1.36(s、9H、t-ブチル)。
【０１１７】 実施例3 (反応式5の化合物IV、式中、R=tert-ブチル、R''=H) 120mLのEt2O中の9.3gm(34.2mmol)のクマリンIIIに、-78℃にて34.2mL(34.2mmo
l)の1.0M水素化アルミニウムリチウム(LAH)を添加した。この反応物を室温にま
でゆっくり温めながら、3時間またはTLC(20％EtOAc-ヘキサン誘導体)により完了
するまで攪拌した。完了したところで、この混合物を0℃にまで冷却し、水を用
いて停止させた。その有機物を抽出(250mLのEtOAc)し、洗浄(50mLのブライン)し
、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(20％EtOAC-ヘキサン誘導
体)により精製することで、9.1g(32.97mmol)のIVを得た。1H-NMR(CDCl3) δ 7.2
6(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.91(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、5.98(dt、J=7.0Hz、J
=2.0Hz、1H、=CH)、3.94(m、2H、CH2-OH)、2.14(d、J=1Hz、3H、=CHCH3)、1.30(
s、9H、t-ブチル)、1.41(s、9H、t-ブチル)。
【０１１８】 実施例4 (反応式5の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=エチル、R''=H) 120mLのDMF中の9.00g(32.0mmol)のジオールIVに、14.58g(96.0mmol)のフッ化
セシウムを添加した。この溶液を15分間攪拌した後、2.8mL(35.2mmol)のヨード
エタンを添加し、この混合物を一晩中攪拌した。水(250mL)を添加し、その有機
物を抽出(500mLのEtOAc)し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてSiO2クロマトグ
ラフィー(10％EtOAc-ヘキサン誘導体)により精製し、9.2g(30.5mmol)のVを得た
。1H-NMR(CDCl3) δ 7.26(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.91(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H
)、5.82(dt、J=7.0Hz、J=7.0Hz、 2.0Hz、1H=CH)、3.81(m、4H、CH2-OH、-OCH2C
H3)、2.16(d、J=2.0Hz、3H、CH3)、1.41(s、9H、t-ブチル)、1.36(t、J=7.0Hz、
3H、-OCH2CH3)、1.30(s、9H、t-ブチル)。
【０１１９】 実施例5 (反応式5の化合物VI、式中、R=tertブチル、R'=エチル、R''=H) 150mLのCH2Cl2中にて攪拌する10.3g(33.9mmol)のアルコールVに、600mg(1.69m
mol)の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)と5.95g(50.82mmol)の
4-メチルモルホリン-N-オキシド(MMNO)を添加した。この反応物を一晩中攪拌し
、SiO2プラグに通じて濾過し、CH2Cl2で洗浄した。減圧濃縮し、8.49g(28.11mmo
l)のVIを得た。1H-NMR(CDCl3) δ 9.47(d、J=8.5Hz、1H、HCO)、7.37(d、J=2.0H
z、1H、Ar-H)、6.96(d、J=2.0Hz、1 H、 Ar-H)、 6.10(d、J=8.5Hz、1H、=CH)、
3.87(t、J=6.3Hz、1H、CH2CH3)、3.73(t、J=6.3Hz、1H、CH2CH3)、2.36(s、3H、
=CCH3)、1,41(s、9H、t-ブチル)、1.31(t、6.3Hz、3H、-OCH2CH3)、1.308(s、9H
、t-ブチル)。
【０１２０】 実施例6 (反応式5の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=エチル、R''=H、R'''=H) 50mLのTHF中の20.5mL(84.34mmol)のトリエチル3-メチル-4-ホスホノクロナー
トに、-78℃にて52.7mL(84.34mmol)の1.6M n-BuLiを添加した。この溶液を30分
間攪拌した後、8.49g(28.11mmol)のアルデヒドVIを50mLのTHFに添加した。この
反応物を一晩中攪拌しながら、ゆっくり室温にまで温めた。水(300mL)を添加し
、EtOAc(300mL)を用いて抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そしてSiO2クロマ
トグラフィー(10％EtOAc-ヘキサン誘導体)により精製し、10.5gm(24.53mmol)のV
IIを得た。1H-NMR(CDCl3) δ 7.29(d、J=2.0Hz、1H、Ar=H)、6.92(d、J=2.0Hz、
1H、Ar-H)、6.68(dd、J=15.0Hz、 J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=CH
)、6.23(d、J=11Hz、1H、=CH)、5.76(s、1H、=CH)、4.15(m、2H、CO2CH2CH3)、3
.87(t、J=6.3Hz、1H、=OCH2CH3)、3.69(t、J=6.3Hz、1H、OCH2CH3)、2.21(s、3H
、CH3)、1.41(s、9、t-ブチル)、1.31(s、3H、t-ブチル)、1.25(m、6H、CO2CH2C
H3、OCH2CH3)。
【０１２１】 実施例7 (L2、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=エチル、R''=H、R'''=H) 80mLのMeOH中の10.00g(23.36mmol)のエチルエステルVIIに、23.4mL(70.1mmol)
の3N水性KOHを添加し、この懸濁液を一晩中還流した。酸性化(20％水性HCl)した
後、その有機物をEtOAc(300mL)を用いて抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、そ
の固体をEtOHから再結晶させ、3.8gm(9.90mmol)のカルボン酸VIIIを得た。1H-NM
R(CDCl3) δ 7.29(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.92(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.68
(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.23(d、J=11Hz
、1H、=CH)、5.77(s、1H、COCH)、3.87(t、J=6.3Hz、1H、CH2CH3)、3.69(t、J=6
.3Hz、1H、CH2CH3)、2.24(s、3H、CH3)、2.16(d、J=1Hz、3H、CH3)、1.42(s、9H
、t-ブチル)、1.31(s、9H、t-ブチル)、1.28(t、J=6.3Hz、3 H、CH3)。
【０１２２】 実施例8 (L1、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えてヨードメタンを用いたこ
とを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-NM
R(CDCl3) δ 7.29(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.95(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.67
(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.23(d、J=11Hz
、1H、=CH)、5.79(s、1H、COCH)、3.62(s、3H、CH3)、2.30(s、3H、CH3)、2.16(
s、3H、CH3)、1.42(s、9H、t-ブチル)、1.29(s、9H、t-ブチル)。
【０１２３】 実施例9 (L3、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、R''=H、R''
'=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えてヨードプロパンを用いた
ことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-
NMR(CDCl3) δ 7.30(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.92(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.
67(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.23(d、J=11H
z、1H、=CH)、5.75(s、1H、COCH)、3.89(m、1H、CH2CH3)、3.69(m、1H、CH2CH3)
、2.27(s、3H、CH3)、2.18(s、3H、CH3)、1.68(m、2H、CH3)、1.42(s、9H、t-ブ
チル)、1.29(s、9H、t-ブチル)、0.97(t、J=6.3Hz、3 H、CH3)。
【０１２４】 実施例10 (L4、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-ブチル、R''=H、R'''=
H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えてヨードブタン(またはブロ
モブタン)を用いたことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方
法で製造した。1H-NMR(CDCl3) δ 7.29(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.96(d、J=2.2
Hz、1H、Ar-H)、6.60(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=C
H)、6.23(d、J=11Hz、1H、=CH)、5.70(s、1H、COCH)、3.87(m、1H、CH2CH3)、3.
63(m、1H、CH2CH3)、2.30(s、3H、CH3)、2.21(s、3H、CH3)、1.62(m、2H、CH3)
、1.42(s、9H、t-ブチル)、1.29(s、9H、t-ブチル)、1.27(m、2H、CH3)、 0.91(
t、J=6.3Hz、3 H、CH3)。
【０１２５】 実施例11 (L5、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-ヘプチル、R''=H、R''
'=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えてブロモヘプタンを用いた
ことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-
NMR(CDCl3) δ 7.30(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.90(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.
66(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.26(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.23(d、J=11H
z、1H、=CH)、5.70(s、1H、COCH)、3.90(m、1H、CH2CH3)、3.60(m、1H、CH2CH3)
、2.22(s、3H、CH3)、2.16(s、3H、CH3)、1.68-1.29(m、8H、CH2)、1.40(s、9H
、t-ブチル)、1.30(s、9H、t-ブチル)、1.27(m、2H、CH3)、 0.86(t、J=6.3Hz、
3 H、CH3)。
【０１２６】 実施例11a (L104、反応式5の化合物VIIIa、式中、R=イソプロピル、R'=ヘプチル、R''=H、
およびR'''=H) 注釈:この化合物は、実施例1a由来の化合物IIaから出発する反応式5に例示し
た手順を用いて合成し、この合成では実施例1のようにメチルリチウムに代えてn
-ブチルリチウムを用いた。10mlのエタノール中の710mgの化合物VIIaエステルの
混合液に、1mlの6N NaOHを添加した。この溶液を完了(TLC監視)するまで還流温
度に加熱した。冷却した後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。
この有機層を水およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4により乾燥させた。この
溶媒を減圧下にて蒸発させ、この残留油状物をアセトニトリルから結晶化させ、
120mgの化合物VIIIaを得た。1H NMR(CDCl3): 6.92(d、1H)、6.66(m、1H)、6.22(
m、3H)、6.72(s、1H)、3.88(m、1H)、3.62(m、1H)、2.68(m、1H)、2.44(m、1H)
、1.77(m、2H)、1.53(d、6H)、1.44(m、6H)、2.98(t、2H)、1.76(m、2H)、1.55(
m、4H)、1.54(d、6H)、1.43(d、6H),1.27(d、6H)、0.96(m、6H)。
【０１２７】 実施例12 (L6、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H、R'''
=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えてヨードブタンを用いたことを除けば、実施例7記載の
化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-NMR(CDCl3) δ 7.02(d、J=2.2
Hz、1H、Ar-H)、6.72(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.57(dd、J=15Hz、J=11Hz、1H、
=CH)、6.24(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.18(d、J=11Hz、1H、=CH)、5.73(s、1H、CO
CH)、3.62(mb、2H、CH2CH3)、3.37(m、1H、CH)、2.85(m、1H、CH)、 2.20(s、3H
、CH3)、2.13(s、3H、CH3)、1.62(m、2H、CH2)、1.44(m、2H、CH2)、1.27 (d、6
H、CH3)、1.24(d、6H 、CH3)、0.91(t、J=6.3Hz、3 H、CH3)。
【０１２８】 実施例13 (L7、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ペンチル、R''=H、R'
''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えてヨードヘプタン(またはブロモペンタン)を用いたこと
を除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-NMR(
CDCl3) δ 7.04(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.74(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.57(d
d、J=15Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.24(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.18(d、J=11Hz、1
H、=CH)、5.73(s、1H、COCH)、3.62(mb、2H、CH2CH3)、3.33(m、1H、CH)、2.89(
m、1H、CH)、 2.20(s、3H、CH3)、2.13(s、3H、CH3)、1.62(m、2H、CH2)、1.44(
m、4H、CH2)、1.27 (d、6H、CH3)、1.24(d、6H 、CH3)、0.91(t、J=6.3Hz、3 H
、CH3)。
【０１２９】 実施例14 (反応式5の化合物III、式中、R=tert-ブチル、R''=F) この化合物は、(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホランに代えてトリ
エチル-2-フルオロホスホノアセテートを用いたことを除けば、実施例2記載の化
合物IIIについて前述した方法で製造した。1H-NMR(CDCl3) δ 7.56(d、J=2.1Hz
、1H、Ar-H)、7.40(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、2.42(d、J=3Hz、3H、CH3)、1.51(s
、9H、t-ブチル)、1.36(s、9H、t-ブチル)。
【０１３０】 実施例15 (L20、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1,1-トリフルオロエ
チル、R''=F、R'''=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えて1,1,1-トリフルオロ,2-ヨ
ードエタンを用いたことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した
方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) 7.35(d、J=2.4Hz、1H)、6.99(d、J=2.
4Hz、1H)、6.59(d、J=15.6Hz、1H)、6.41(dd、J=25.9、15.6Hz、1H)、5.90(s、1
H)、4.15(クインテット(quintet)、J=8.4Hz、1H)、4.02(クインテット、J=8.4Hz
、1H)、2.17(d、J=3.5Hz、3H)、2.14(s、3H)、1.41(s、9H)、1.30(s、9H)。
【０１３１】 実施例16 (反応式5の化合物IV、式中、R=tert-ブチル、R''=F) この化合物は、実施例2記載の4-メチル-7,9-ジ-tert-ブチルクマリンに代えて
3-フルオロ-4-メチル-7,9-ジ-tert-ブチルクマリンを用いたことを除けば、実施
例3記載の化合物IVについて前述した方法で製造した。IVは直接次の工程に用い
た。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ: 7.25(d、J=2.1Hz、1H)、6.90(d、J=2.1Hz、1H
)、4.95(広域 s、1H)、4.09(m、2H)、2.00(d、J=3.6Hz、3H)、1.98(広域 m、1H)
、1.41(s、9H)、1.28(s、9H)。
【０１３２】 実施例17 (反応式5の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロエチル、R''=F) この化合物は、実施例3のV(4.7mmol、収率=88％)の3-[2-(2,2-ジフルオロエト
キシ)-3,5-ジ-tert-ブチルベンゼン]クロチルアルコールIVに代えてZ-2-フルオ
ロ-3-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルベンゼン]クロチルアル
コールを用いたことを除けば、実施例4記載の化合物Vについて前述した方法で製
造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.29(d、J=2.1Hz、1H)、6.99(d、J=2.1Hz
、1H)、6.08(dt、J=55.3、4.0Hz、1H)、4.00(m、4H)、2.08(d、J=3.6Hz、3H)、2
.01(広域 s、1H)、1.39(s、9H)、1.29(s、9H)。
【０１３３】 実施例18 (反応式5の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロエチル、R''=F
、R'''=H) 10mlのCH2Cl2中の365mg(1.02mmol)のVIおよび179mg(1.52mmol)のNMOの混合物
に、18g(0.05mmol)のTPAPを一時に添加した。この混合物を、この反応が完了(TL
C分析)するまで、室温にて攪拌した。この混合物をシリカゲルショートパッドに
より濾過し、溶媒を蒸発させた。この粗アルデヒドを、-78℃にてエチル-3-メチ
ルホスホノクロナートアニオン(10/1のTHF/DMPU混合物中の1.0g-3.8mmol-のトリ
エチル-3-メチルホスホノクロナートと2.9mlのnBuLiから、-78℃にて製造した)
で直接処理した。この混合物を処理し、室温にまで温め、この溶媒を蒸発させた
。この粗エステルをショートシリカゲルプラグ(溶出液:5/95の酢酸エチル/ヘキ
サン)により精製し、414mg(0.89mmol、収率=87％、2工程)のVIIを得た。1H NMR(
400MHz、CDCl3) δ: 7.33(d、J=2.4Hz、1H)、6.99(d、J=2.4Hz、1H)、6.56(d、J
=15.7Hz、1H)、6.37(dd、J=26.3、15.7Hz、1H)、5.97(dt、J=55.1、3.9Hz、1H)
、5.87(s、1H)、4.15(dd、J=15.6、7.2Hz、2H)、4.07(m、1H)、3.89(m、1H)、2.
16(d、J=3.5Hz、3H)、2.12(s、3H)、1.40(s、9H)、1.26(s、9H)、1.24(t、J=7.2
H、3H)。
【０１３４】 実施例19 (L21、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロエチル
、R''=F、R'''=H) この化合物は、実施例6のVII(収率:58％)の(2E,4E,6E)-3-メチル-7-[2-(2,2-
ジフルオロエトキシ)-3,5-ジ-tert-ブチルベンゼン]オクタトリエン酸エチルに
代えて、(2E,4E,6E)-3-メチル-6-フルオロ-7-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,5
-ジ-tert-ブチルベンゼン]オクタトリエン酸エチルを用いたことを除けば、実施
例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ: 7.34(d、J=2.5Hz、1H)、6.99(d、J=2.4Hz、1H)、6.59(d、J=15.7Hz、1H)、
6.44(dd、J=25.8、15.7Hz、1H)、5.97(dt、J=55.1、3.9Hz、1H)、5.90(s、1H)、
4.05(m、1H)、3.88(m、1H)、2.18(d、J=3.6Hz、3H)、2.13(s、3H)、1.40(s、9H)
、1.30(s、9H)。
【０１３５】 実施例20 (L22、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-アミル、R'=1,1-ジフルオロエチル
、R''=F、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-tert-アミル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えてジフルオロエチルブロミドを用いたことを除けば、実
施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3 ) δ: 7.19(d、J=2.4Hz、1H)、6.91(d、J=2.3Hz、1H)、6.58(d、J=15.6Hz、1H)
、6.39(dd、J=26.1、15.7Hz、1H)、5.96(dt、J=55.2、3.9Hz、1H)、5.89(s、1H)
、3.99(m、1H)、3.81(m、1H)、2.16(d、J=3.5Hz、3H)、2.11(s、3H)、1.78(dd、
J=15.0、7.5Hz、2H)、1.59(dd、J=15.0、7.5Hz、2H)、1.37(s、3H)、1.36(s、3H
)、1.26(s、3H)、1.25(s、3H)、0.67(dd、J=7.5、2.8Hz、3H)、0.65(dd、J=7.5
、2.8Hz、3H)。
【０１３６】 実施例20a (L18、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-アミル、R'=1,1-ジフルオロエチル
、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-tert-アミル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えてジフルオロエチルブロミドを用いたことを除けば、実
施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(CDCl3): 6.92
(s、1H)、6.96(s、1H)、6.66(m、3H)、6.28(m、3H)、6.06(m、1H)、5.95(m、1H)
、5.42(m、1H)、3.88(bm、2H)、2.22(s、3H)、2.07(s、3H)、1.77(m、2H)、1.64
(m、2H)、1.38(s、6H)、1.28(s、6H)、0.68(m、6H)。
【０１３７】 実施例21 (L23、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1,1-トリフルオロエ
チル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えて2,2,2-ジフルオロ-ブロモ
エタンを用いたことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法
で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.31(d、J=2.4Hz、1H)、6.95(d、J=2.
4Hz、1H)、6.59(dd、J=15.3Hz、11.0Hz、1H)、6.29(d、J=4.3Hz、1H)、6.28(d、
J=14.7Hz、1H)、5.96(dt、J=55.3Hz、4.3Hz、1H)、5.78(s、1H)、3.95(m、2H)、
2.22(s、3H)、2.15(s、3H)、1.41(s、9H)、1.30(s、9H)。
【０１３８】 実施例22 (L13、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロエチル
、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えて2,2-ジフルオロ-ブロモエ
タンを用いたことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で
製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.31(d、J=2.4Hz、1H)、6.95(d、J=2.4H
z、1H)、6.59(dd、J=15.3Hz、11.0Hz、1H)、6.29(d、J=4.3Hz、1H)、6.28(d、J=
14.7Hz、1H)、5.96(dt、J=55.3Hz、4.3Hz、1H)、5.78(s、1H)、3.95(m、2H)、2.
22(s、3H)、2.15(s、3H)、1.41(s、9H)、1.30(s、9H)。
【０１３９】 実施例23 (L24、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル、
R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えて3-フルオロ-1-ブロモプロパンを用いたことを除けば
、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-NMR(CDCl3)
δ 7.02(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.72(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.57(dd、J=15
Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.24(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.20(d、J=11Hz、1H、=CH)
、5.73(s、1H、COCH)、4.65(m、1H)、4.55(m、1H)、3.75(m、2H)、3.25(m、1H、
CH3-CH-CH3)、2.85(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.22(s、3H)、2.22(s、3H)、2.01(m、
2H)、1.25(m、12H)。
【０１４０】 実施例24 (L25、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=3-ヒドロキシプロピル
、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えて3-フルオロ-1-ブロモプロパンを用いたことを除けば
、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H-NMR(CDCl3)
δ 7.02(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.72(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.57(dd、J=15
Hz、J=11Hz、1H、=CH)、6.24(d、J=15Hz、1H、=CH)、6.20(d、J=11Hz、1H、=CH)
、5.73(s、1H、COCH)、3.75(m、2H)、3.25(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.85(m、1H、C
H3-CH-CH3)、2.22(s、3H)、2.22(s、3H)、2.01(m、2H)、1.25(m、12H)。
【０１４１】 実施例25 (L26、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,2,2-テトラフルオ
ロプロピル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えて1,1,2,2-テトラフルオロ-ブロモ-プロパンを用いたこ
とを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NM
R(400MHz、CDCl3) δ 7.07(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.79(d、J=2.1Hz、1H、Ar-
H)、6.51(dd、J=15.3Hz、J=10.9Hz、1H、C=C-H)、6.30(d、J=15.3Hz、1H、C=CH)
、6.28(d、J=15.3Hz、1H、C=C-H)、5.98(tt、J=53.1Hz、J=5.2Hz、1H、R-O-CH2-
CF2-CF2H)、5.78(s、1H、C=C-H)、3.99(m、2H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、3.27(m、1H
、CH3-CH-CH3)、2.88(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.19(s、3H、CH3)、2.13(s、3H、CH3 )、1.25(d、J=5.3Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=7.4Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１４２】 実施例26 (L27、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1,2,2-テトラフルオ
ロプロピル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例4記載のヨードエタンに代えて1,1,2,2-テトラフルオロ-
ブロモ-プロパンを用いたことを除けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述
した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)
、6.95(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)、6.52(dd、J=14.9Hz、J=11.3Hz、1H、C=C-H)、6
.29(d、J=15.3Hz、1H、C=CH)、6.28(d、J=9.3Hz、1H、C=C-H)、5.91(tt、J=53.0
Hz、J=5.0Hz、1H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、5.79(s、1H、C=C-H)、4.10(m、2H、R-O-
CH2-CF2-CF2H)、2.21(s、3H、CH3)、2.13(s、3H、CH3)、1.41(s、9H、tブチル)
、1.30(s、9H、tブチル)。
【０１４３】 実施例27 (L28、反応式5の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,1-トリフルオロエ
チル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソプロピル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記
載のヨードエタンに代えて1,1,1-トリフルオロ-ブロモ-エタンを用いたことを除
けば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400M
Hz、CDCl3) δ 7.07(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.77(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.
55(dd、J=15.3Hz、J=11.0Hz、1H、C=C-H)、6.30(d、J=10.3Hz、1H、C=CH)、6.28
(d、J=15.3Hz、1H、C=C-H)、5.78(s、1H、C=C-H)、3.99(m、2H、R-O-CH2-CF3)、
3.35(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.87(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.21(s、3H、CH3)、2.14
(s、3H、CH3)、1.25(d、J=6.1Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.9Hz、6H、CH3 -CH-CH3)。
【０１４４】 実施例28 (L29、反応式5の化合物VIII、式中、R=tert-アミル、R'=1,1,1-トリフルオロエ
チル、R''=H、R'''=H) この化合物は、実施例1記載の3,5ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸に代
えて3,5ジ-イソアミル-4-ヒドロキシ安息香酸を用いたこと、および実施例4記載
のヨードエタンに代えて1,1,1-トリフルオロ-ブロモ-エタンを用いたことを除け
ば、実施例7記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz
、CDCl3) δ 7.19(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)、6.86(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)、6.58
(dd、J=15.4Hz、J=10.9Hz、1H、C=C-H)、6.29(d、J=11.0Hz、1H、C=CH)、6.28(d
、J=15.4Hz、1H、C=C-H)、5.78(s、1H、C=C-H)、4.09(m、2H、R-O-CH2-CF3)、2.
20(s、3H、CH3)、2.13(s、3H、CH3)、1.79(m、2H、tアミル-CH2-CH3)、1.60(q、
J=7.4Hz、2H、tアミル-CH2-CH3)、1.38(s、3H、tアミル-CH3)、1.37(s、3H、tア
ミル-CH3)、1.26(s、3H、tアミル-CH3)、1.25(s、3H、tアミル-CH3)、0.66(t、J
=7.46、6H、tアミル-CH2-CH3)。
【０１４５】 反応式6
【化２５４】 反応式6は、モジュレーター化合物のR9位にフッ素を導入する反応式5において
示した経路に対する代替経路である。
【０１４６】 実施例29 (反応式6の化合物II、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水DMF(10ml)に溶解した0.103gの水酸化ナトリウム(2.14mmol)に、フレーム
乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃でトリエチル-ホスホノアセテート(0.449
g、2.01mmol)を滴加した。この混合物を0.2時間攪拌した。その後、化合物Iを溶
媒化して無水DMF(5.0ml)中に滴加(0.452g、1.34mmol)した。この結果得られた混
合液を周囲温度にまで温め、18.0時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添加し、
この混合物を0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機
層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)に
より精製し、E対Z異性体の割合が9:1の0.47gのII(86％)を得た。化合物IIについ
てのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(dd、J=15
.3Hz、J=10.5Hz、1H)、6.90(d、J=2.5Hz、1H)、6.30(d、J=11.5Hz、1H)、5.98(t
t、J=55.2Hz、4.1Hz、1H)、5.87(d、J=15.4Hz、1H)、4.13(q、J=7.2Hz、2H)、3.
95(m、2H)、2.24(s、3H)、1.41(s、9H)、1.30(s、9H)、1.25(t、J=7.1Hz、3H)。
【０１４７】 実施例30 (反応式6の化合物III、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水ジエチルエーテル(15ml)に溶解した0.47gのII(1.15mmol)に、フレーム乾
燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃で水素化アルミニウムリチウム(0.043g、1.
15mmol)を少しずつ添加した。この結果得られた混合物をゆっくり周囲温度にま
で温め、4.0時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添加し、この混合物を0.3時間
攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機層を合わせ、洗浄(ブ
ライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製し、0.335gのI
II(80％)を得た。化合物IIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28
(d、J=2.5Hz、1H)、6.92(d、J=2.5Hz、1H)、6.15(m、1H)、5.99(tt、J=55.7Hz、
4.1Hz、1H)、5.82(d、J=10.9Hz、1H)、5.81(d、J=12.0Hz、1H)、3.86(m、4H)、2
.14(s、3H)、1.40(s、9H)、1.30(s、9H)。
【０１４８】 実施例31 (反応式6の化合物IV、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水CH2Cl2(10.0ml)に溶解した0.335gの化合物III(0.914mmol)に、フレーム乾
燥した25ml丸底フラスコ中にて、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.161g、1.37m
mol)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.016g、0.046
mmol)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.0時間攪拌した。
その後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用いた溶出)
し、減圧下にて濃縮し、0.261gのIV(80％)を得た。化合物IVについてのデータ。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.37(d、J=2.5Hz、1H)、7.0
4(dd、J=15.2Hz、J=11.4Hz、1H)、6.93(d、J=2.4Hz、1H)、6.46(d、J=11.0Hz、1
H)、6.15(dd、J=15.3Hz、8.0Hz、1H)、5.97(tt、J=55.1Hz、J=4.1Hz、1H)、3.94
(m、2H)、2.30(s、3H)、1.42(s、9H)、1.31(s、9H)。
【０１４９】 実施例32 (反応式6の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水ジエチルエーテル(15.0ml)に溶解した0.261gの化合物IV(0.717mmol)に、
フレーム乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃でメチルマグネシウムブロミド(
0.789mmol、0.26mlの3.0M エーテル溶液)を注射器を介して滴加した。この結果
得られた混合物を0℃にて2.0時間維持した。その後、飽和NH4Cl(5.0ml)を添加し
、この混合物を室温にまで温めた。室温にて、この混合物をシリカゲルプラグに
通じて濾過(9:1のヘキサン誘導体/EtOAcを用いた溶出)し、減圧下にて濃縮し、
粗産生物の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9
:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、0.232gのV(85％)を得た。化
合物Vについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28(d、J=2.5Hz、1H)、6.
93(d、J=2.3Hz、1H)、6.05(m、2H)、5.85(tt、J=56.3Hz、J=4.1Hz、1H)、5.74(d
d、J=13.9Hz、J=6.3Hz、1H)、4.26(m、1H)、3.98(m、2H)、2.14(s、3H)、1.40(s
、9H)、1.30(s、9H)、1.24(d、J=6.4Hz、3H)。
【０１５０】 実施例33 (反応式6の化合物VI、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水CH2Cl2(10.0ml)に溶解した0.232gの化合物V(0.612mmol)に、フレーム乾燥
した25ml丸底フラスコ中にて、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.107g、0.92mmo
l)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.011g、0.031mm
ol)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.5時間攪拌した。そ
の後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用いた溶出)し
、減圧下にて濃縮し、0.120gのVI(52％)を得た。化合物VIについてのデータ。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.34(d、J=2.5Hz、1H)、7.06(dd、J=15.7Hz、J=11.2Hz
、1H)、6.93(d、J=2.5Hz、1H)、6.32(d、J=11.0Hz、1H)、6.12(d、J=15.7Hz、1H
)、5.96(tt、J=55.1Hz、J=4.1Hz、1H)、3.95(m、2H)、2.27(s、3H)、2.15(s、3H
)、1.42(s、9H)、1.31(s、9H)。
【０１５１】 実施例34 (反応式6の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロプロピル) 無水DMF(2.0ml)に懸濁した0.019gの水酸化ナトリウム(0.411mmol)に、フレー
ム乾燥した10ml丸底フラスコ中にて、0℃でトリエチル-2-フルオロ-2-ホスホノ
アセテート(0.092g、0.379mmol)を滴加した。この混合物を0.3時間攪拌した。そ
の後、化合物VIを溶媒化して無水DMF(3.0ml)中に滴加(0.120g、0.316mmol)した
。この結果得られた混合物を0℃にて2.0時間攪拌した。その後、水(5.0ml)を添
加し、この混合物を0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全て
の有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した
。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtO
Ac)により精製することで、E対Z異性体の割合が1:1の0.135gのVII(92％)を得た
。化合物VIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.31(d、J=2.6Hz、1
H)、6.96(d、J=2.3Hz、1H)、6.79(d、J=15.5Hz、1H)、6.49(dd、J=15.4Hz、J=11
.1Hz、1H)、6.35(d、J=11.0Hz、1H)、5.97(tt、J=55.3Hz、J=4.1Hz、1H)、4.30(
q、J=7.3Hz、2H)、3.95(m、2H)、2.21(s、3H)、2.07(d、J=3.0Hz、3H)、1.41(s
、9H)、1.36(t、J=7.1Hz、3H)、1.31(s、9H)。
【０１５２】 実施例35 (L30、反応式6の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1-ジフルオロエチル
) エタノール(10.0ml)に溶解した0.135gの化合物VII(0.289mmol)に、25.0ml丸底
フラスコ中にて、2M水性LiOH(0.868mmol)を添加した。この結果得られた混合物
を60℃にまで7.0時間加熱した。その後、この反応物を冷却し、減圧下にて濃縮
した。この残留物を1N水性HCl(10.0ml)中にとった。このフラスコを密封し、1.0
分間振とうした。この結果得られた懸濁液を、EtOAcを用いて抽出した。全ての
有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。
この粗反応混合物をHPLC(80:20:0.1 MeOH、H2O、TFA)を用いて精製した。精製し
た2-Z異性体をアセトニトリルから再結晶化することで、VIIIを白色結晶性固体
として得た。化合物VIIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(d
、J=2.5Hz、1H)、6.95(d、J=2.4Hz、1H)、6.76(d、J=15.3Hz、1H)、6.56(dd、J=
15.4Hz、J=11.0Hz、1H)、6.35(d、J=10.8Hz、1H)、5.96(tt、J=55.3Hz、J=4.1Hz
、1H)、3.96(m、2H)、2.23(s、3H)、2.08(d、J=3.1Hz、3H)、1.41(s、9H)、1.30
(s、9H)。
【０１５３】 反応式7
【化２５５】 好ましい態様について、反応式7は実施例36〜46にて用いられる合成方法を示
す。反応式7は、クマリン中間体(例えば、構造XIV)を製造する反応式4で示す一
般的な合成方法に相当する。その後、上述のようなクマリン中間体は、既述のよ
うな、および以下の実施例にて示すような所望のRXRモジュレーター化合物に変
換される。
【０１５４】 実施例36 (反応式7の化合物IX、式中、R=イソプロピル) 3,5-ジイソプロピルサリチル酸I(75.0g、0.34mol)に、300mL丸底フラスコ中に
て、150mLのキノリンを添加した。この結果得られた混合物を210℃にまで4.0時
間加熱し、室温にまで冷却し、EtOAc(500mL)中に溶解し、そして1N HCl(2x500mL
)で抽出した。この有機層を洗浄(水の後、ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧
下にて濃縮した。この粗産生物を減圧蒸留(1mmHg、100℃〜102℃間のフラクショ
ンを収集)により精製し、50.0g(0.28mol)の化合物IXを透明な淡い黄色油状物と
して得た(収率82％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.05(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)
、6.93(dd、J=8.2Hz、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.68(d、J=8.2Hz、1H、Ar-H)、4.53
(s、1H、R-OH)、3.19(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.85(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.27(d
、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１５５】 実施例37 (反応式7の化合物X、式中、R=イソプロピル) 400mLのCH2Cl2に溶解した52.2g(0.293mol)の化合物IXに、1Lの丸底フラスコ中
にて、72.6g(0.322mol)のN-ヨードコハク酸イミド(NIS)と5.6g(0.029mol)のp-ト
ルエン硫酸(pTSOH)を添加した。この結果得られた混合物を周囲温度にて3.0時間
攪拌した。その後、500mlの10％水性Na2S2O3を添加し、この反応混合物を更に0.
5時間攪拌した。その後、その水層を分離し、CH2Cl2(2x400mL)で抽出した。この
有機層を合わせ、洗浄(10％水性Na2S2O3の後、水、そしてブライン)し、乾燥(Mg
SO4)させ、減圧下にて濃縮し、89.1g(0.29mol)のXを濃い赤色油状物として得た(
収率99％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.33(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、7.00(d、
J=2.0Hz、1H、Ar-H)、4.83(s、1H、R-OH)、3.28(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.80(m、
1H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.21(d、J=6.8Hz、6H、
CH3-CH-CH3)。
【０１５６】 実施例38 (反応式7の化合物XI、式中、R=イソプロピル) 225mlの無水N,N-ジメチル-ホルムアミド(DMF)に溶解した1.6g(0.04mol)の水酸
化ナトリウムに、フレーム乾燥した500ml丸底フラスコ中にて、0℃で25mLのDMF
中の10.0g(0.033mol)の化合物Xを滴加した。この混合物を0℃にて0.5時間攪拌し
た後、3.22g(0.04mol)のメチルクロロメチルエーテルを滴加した。この結果得ら
れた反応混合物を周囲温度にまで温め、3.0時間攪拌した。このフラスコの内容
物を冷却ブライン(200ml)に注ぎ、0.5時間攪拌した。その水層を、ジエチルエー
テル(2×200mL)を用いて抽出し、この有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥
(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。この濃縮した産生物をシリカゲルプラグに
通じて濾過(ジエチルエーテルを用いた溶出)し、減圧下にて濃縮し、11.3g(0.03
2mol)のXIを赤色油状物として得た(収率97％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.42
(d、J=1.8Hz、1H、Ar-H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H、Ar-H)、5.05(s、2H、R-O-CH2-
O-CH3)、3.65(s、3H、R-O-CH2-O-CH3)、3.40(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.81(m、1H
、CH3-CH-CH3)、1.26(d、J=6.5、6H、CH3-CH-CH3)、1.21(d、J=6.6、6H、CH3-CH
-CH3)。
【０１５７】 実施例39 (反応式7の化合物XII、式中、R=イソプロピル) 150mlの1:2のジエチルエーテル-THFの混合液に溶解した10.0g(0.029mol)の化
合物XIに、フレーム乾燥した300ml丸底フラスコ中にて、-78℃でヘキサン誘導体
中の21.9mL(0.035mol)の1.6M nBuLi溶液を添加した。この混合物を-78℃にて0.3
時間攪拌した後、6.6mL(0.058mol)のホウ酸トリメチルを注射器を介して少し添
加した。この結果得られた混合物を-78℃にて0.5時間攪拌し、周囲温度にまで温
め、更に2時間攪拌した。水性HClを添加(30mlの1N HCl)し、この混合物を更に0.
5時間攪拌した。この有機層を分離し、水層をEtOAcを用いて抽出(2×30ml)した
。この有機層を合わせ、洗浄(水の後、10％水性Na2S2O3、そしてブライン)し、
乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、6.6g(0.025mo
l)のXIIを淡い黄色油状物として得た(収率86％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.
50(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、7.23(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、5.94(s、2H、B(OH)2 )、5.00(s、2H、R-O-CH2-O-CH3)、3.57(s、3H、R-O-CH2-O-CH3)、3.21(m、1H、C
H3-CH-CH3)、2.89(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.25(d、J=6.9、6H、CH3-CH-CH3)、1.2
4(d、J=6.9、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１５８】 実施例40 (反応式7の化合物XIII、式中、R=イソプロピル) 300mlの1:1のトルエン-エタノールに溶解した6.6g(0.025mol)の化合物XIIに、
500ml丸底フラスコ中にて、7.86g(0.027mol)のエチル-2-(トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ)-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート、5.3g(0.05mol)の2N水
性Na2CO3、および2.89g(0.0025mol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0)を添加した。この反応混合物を90℃にまで15.0時間加熱した後、室温
にまで冷却し、ブライン(200ml)中に注ぎ、そして0.3時間攪拌した。その水層を
EtOAcを用いて抽出(2×200mL)し、この有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、減圧
下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキ
サン誘導体-EtOAc)により精製し、8.0g(0.022mol)のXIIIを黄色油状物として得
た(収率89％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.03(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.77(
d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、4.81(s、2H、R-O-CH2-O-CH3)、3.98(q、J=7.1Hz、2H、
CO2-CH2-CH3)、3.49(s、3H、R-O-CH2-O-CH3)、3.38(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.82(
m、5H、環CH2、環CH2、CH3-CH-CH3)、1.99(m、2H、環CH2)、1.22(d、J=6.8Hz、6
H、CH3-CH-CH3)、1.21(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.95(t、J=7.1Hz、3H、C
O2-CH2-CH3)。
【０１５９】 実施例41 (反応式7の化合物XIV、式中、R=イソプロピル) 150mlのTHFに溶解した8.0g(0.022mol)の化合物XIIIに、300ml丸底フラスコ中
にて、6N水性HCl(25.0ml、0.15mol)を添加した。この結果得られた混合物を周囲
温度にて65.0時間攪拌した。その後、この溶媒を減圧下にて除去し、残留物を水
(100ml)中にとった。その水層をEtOAc(2×100mL)を用いて抽出し、その有機層を
合わせ、洗浄(水の後、ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体-EtOAc
)により精製し、5.9g(0.022mmol)のXIVを黄色-オレンジ油状物として得、それを
静置し、結晶化させた(収率99％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28(d、J=1.7Hz
、1H、Ar-H)、7.10(d、J=1.8Hz、1H、Ar-H) 3.65(m、1H、CH3-CH-CH3)、3.08(t
、J=7.6Hz、2H、環CH2) 2.93(m、3H、環CH2、CH3-CH-CH3)、2.21(m、2H、環CH2)
、1.29(d、J=7.4Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.28(d、J=7.2Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１６０】 実施例42 (反応式7の化合物XV、式中、R=イソプロピル) 75mLの無水THFに溶解した2.0g(7.4mmol)の化合物XIVに、フレーム乾燥した200
ml丸底フラスコ中にて、0℃で400mg(7.4mmol)の水酸化アルミニウムナトリウム
を少しずつ添加した。この結果得られた混合物を周囲温度にまで温め、4.0時間
攪拌した。その後、水(0.14ml、7.4mmol)を添加した後、6N水性水酸化ナトリウ
ム(2.5ml、14.8mmol)を添加した。この結果得られた混合物を0.5時間攪拌し、シ
リカゲルプラグに通じて濾過(ジエチルエーテルを用いた溶出)し、減圧下にて濃
縮し、2.0g(7.3mmol)のXVを無色の油状物として得た(収率99％)。1H NMR(400MHz
、CDCl3) δ 6.97(d、J=2.1Hz、Ar-H)、6.75(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、5.55(s、
1H、Ar-OH)、5.07(s、2H、R-CH2-OH)、3.29(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.82(m、1H、
CH3-CH-CH3)、2.70(m、4H、環CH2)、2.02(m、2H、環CH2)、1.62(br s、1H、R-CH2 -OH)、1.25(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.22(d、J=7.1Hz、6H、CH3-CH-CH3 )。
【０１６１】 実施例43 (反応式7の化合物XVI、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル) 75mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した2.0g(7.30mmol)の化合
物XVに、フレーム乾燥した200ml丸底フラスコ中にて、1.00g(8.1mmol)の1-ブロ
モプロパンを添加した後、4.5g(29.6mmol)のフッ化セシウムを添加した。この混
合物を周囲温度にて18.0時間攪拌した。水(100ml)を添加し、この混合物を更に0
.5時間攪拌した。その水層をEtOAc(2×100mL)を用いて抽出し、この有機層を合
わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体-EtOAc)により精
製することで、2.15g(6.79mmol)のXVIを茶色油状物として得た(収率93％)。1H N
MR(400MHz、CDCl3) δ 6.99(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.78(d、J=2.2Hz、1H、Ar
-H)、3.98(d、J=5.0Hz、2H、CH2-OH)、3.57(t、J=6.7Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)
、3.32(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.84(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.74(t、J=7.3Hz、2H
、環CH2)、2.64(t、J=7.3Hz、2H、環CH2)、2.00(m、2H、環CH2)、1.71(m、2H、R
-O-CH2-CH2-CH3)、1.22(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.17(d、J=6.9Hz、6H、
CH3-CH-CH3)、0.97(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０１６２】 実施例44 (反応式7の化合物XVII、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル) 70mLの無水CH2Cl2に溶解した2.15g(6.80mmol)の化合物XVIに、フレーム乾燥し
た200ml丸底フラスコ中にて、1.19g(10.2mmol)の4-メチルモルホリンN-オキシド
(MMNO)を添加した後、0.119g(0.34mmol)の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモ
ニウム(TPAP)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.5時間攪
拌した。その後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用
いた溶出)し、減圧下にて濃縮し、2.13g(6.21mmol)のXVIIを淡い黄色油状物とし
て得た(収率91％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.69(s、1H、CHO)、7.11(d、J=2
.1Hz、1H、Ar-H)、6.85(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、3.55(t、J=6.4Hz、2H、R-O-CH2 -CH2-CH3)、3.33(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.99(t、J=7.4Hz、2H、環CH2)、2.87(m
、1H、CH3-CH-CH3)、2.72(t、J=7.5Hz、2H、環CH2)、2.03(m、2H、環CH2)、1.67
(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.28(d、J=7.1Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=7.
0Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.96(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０１６３】 実施例45 (反応式7の化合物XVIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル、R''=H) 60.0mlの1:2のTHF-DMPU混合物に溶解した5.38g(20.4mmol)のトリエチル3-メチ
ル-4-ホスホノクロナートに、フレーム乾燥した200ml丸底フラスコ中にて、-78
℃でヘキサン誘導体中の13.6mL(21.7mmol)の1.6M nBuLiを滴加した。この混合物
を0.3時間攪拌した後、10mLの1:2のTHF-DMPU溶液中の2.33g(6.80mmol)の化合物X
VIIを滴下した。この反応混合物を-78℃にて0.5時間攪拌し、周囲温度にまで温
め、更に2時間攪拌した。水(100ml)を添加し、この混合物を0.5時間攪拌した。
この水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、この有機層を合わせ、洗浄(ブラ
イン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体-EtOAc)により精製することで、2.7
4g(6.45mmol)のXVIIIを黄色油状物として得た(収率95％)。1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ 7.03(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.85(d、J=15.8Hz、1H、=CH) 6.79(d、J=2
.2Hz、1H、Ar-H)、6.21(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.79(s、1H、=CH)、4.15(q、J
=7.1Hz、2H、-CO2-CH2-CH3) 3.53(t、J=6.5Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、3.34(m
、1H、CH3-CH-CH3)、2.86(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.66(t、J=7.3Hz、2H、
環CH2)、2.22(s、3H、CH3)、2.01(m、2H、環CH2)、1.65(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3 )、1.27(t、J=7.1Hz、3H、-CO2-CH2-CH3) 1.24(d、J=7.0Hz、6H、CH3-CH-CH3)
、1.23(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.950(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3 )。
【０１６４】 実施例46 (L8、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル、R''=H) 75mLのエタノールに溶解した2.74g(6.45mmol)の化合物XVIIIに、200ml丸底フ
ラスコ中にて、10mL(20.0mmol)の2M水性LiOH溶液を添加した。この混合物を90℃
にまで3.0時間加熱した後、冷却し、減圧下にて濃縮した。この残留物を100mLの
1N水性HCl中にとり、このフラスコを1分間振とうした。この結果得られた懸濁液
をEtOAc(2×100mL)を用いて抽出し、この有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、
乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。この濃縮物をショートシリカゲルプラ
グに通じて濾過(EtOAcを用いた溶出)し、減圧下にて濃縮し、アセトニトリルか
ら結晶化することで、2.41g(5.68mmol)のXIXを明るい黄色結晶体として得た(収
率88％)。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.03(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.90(d、J=
15.8Hz、1H、=CH) 6.79(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.23(d、J=15.7Hz、1H、=CH)
、5.81(s、1H、=CH)、3.53(t、J=6.5Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、3.33(m、1H、C
H3-CH-CH3)、2.88(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.66(t、J=7.3Hz、2H、環CH2)
、2.23(s、3H、CH3)、2.03(m、2H、環CH2)、1.65(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.
24(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.951(
t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０１６５】 実施例47 (L9、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えてブロモブタンを用いた
ことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述した方法で製造した。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.03(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.90(d、J=15.7Hz、1H、
=CH) 6.79(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.23(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.81(s、1H
、=CH)、3.57(t、J=6.4Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、3.33(m、1H、CH3-CH-CH3 )、2.88(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.67(t、J=7.2Hz、2H、環CH2)、2.23(s
、3H、CH3)、2.02(m、2H、環CH2)、1.60(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、1.41(m
、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3) 1.24(d、J=7.0Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6
.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.906(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)。
【０１６６】 実施例48 (L10、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=n-ペンチル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えてブロモペンタンを用い
たことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.03(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、6.90(d、J=15.8Hz、1H
、=CH) 6.79(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、6.23(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.82(s、1
H、=CH)、3.56(t、J=6.5Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、3.33(m、1H、CH3-
CH-CH3)、2.88(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.67(t、J=7.4Hz、2H、環CH2)、2.
22(s、3H、CH3)、2.02(m、2H、環CH2)、1.63(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)
、1.32(m、4H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3) 1.24(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)
、1.23(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.89(t、J=7.0Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH2 -CH2-CH3)。
【０１６７】 実施例49 (L31、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,1-トリフルオロ
ブチル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えて4,4,4-トリフルオロ-1
-ブロモ-ブタンを用いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述
した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.04(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)
、6.84(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.80(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.24(d、J=15.
8Hz、1H、C=CH)、5.82(s、1H、C=CH)、3.62(t、J=5.9Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-
CF3)、3.26(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.86(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.68(t、J
=7.3Hz、2H、環CH2)、2.22(s、3H、CH3)、2.21(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CF3)、
2.03(dt、J=14.9Hz、J=7.4Hz、2H、環CH2)、1.87(dt、J=15.8Hz、J=5.9Hz、2H、
R-O-CH2-CH2-CH2-CF3)、1.24(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.9Hz
、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１６８】 実施例50 (L32、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1,1-ジフルオロエチ
ル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えて2,2-ジフルオロ-1-ブ
ロモ-エタンを用いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述した
方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.06(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.8
4(d、J=16.5Hz、1H、C=CH)、6.81(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、6.27(d、J=15.8Hz、
1H、C=CH)、5.90(tt、J=55.2Hz、J=4.1Hz、1H、R-O-CH2-CF2H)、5.83(s、1H、C=
CH)、3.80(td、J=13.8Hz、J=4.1Hz、2H、R-O-CH2-CF2H)、3.33(m、1H、CH3-CH-C
H3)、2.87(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.69(t、J=7.4Hz、2H、環CH2)、2.22(s
、3H、CH3)、2.04(dt、J=14.9Hz、J=7.5Hz、2H、環CH2)、1.25(d、J=6.9Hz、6H
、CH3-CH-CH3)、1.24(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１６９】 実施例51 (L33、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1,1-ジフルオロプロ
ピル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えて3,3-ジフルオロ-1-ブ
ロモプロパンを用いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述し
た方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.05(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6
.83(d、J=14.9Hz、1H、C=CH)、6.81(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、6.25(d、J=15.8Hz
、1H、C=CH)、5.99(tt、J=56.8Hz、J=4.8Hz、1H、R-O-CH2-CH2-CF2H)、5.83(s、
1H、C=CH)、3.71(t、J=5.8Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CF2H)、3.24(m、1H、CH3-CH-CH3 )、2.86(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.69(t、J=7.2Hz、2H、環CH2)、2.21(s
、3H、CH3)、2.10(m、4H、R-O-CH2-CH2-CF2H、環CH2)、1.24(d、J=6.9Hz、6H、C
H3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１７０】 実施例52 (L34、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,2,2-テトラフル
オロプロピル、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えて1,1,2,2-テトラフルオ
ロ-ブロモプロパンを用いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前
述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.07(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H
)、6.82(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.77(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.27(d、J=15
.8Hz、1H、C=CH)、5.96(tt、J=53.2Hz、J=5.1Hz、1H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、5.84
(s、1H、C=CH)、3.93(t、J=12.1Hz、2H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、3.27(m、1H、CH3-
CH-CH3)、2.87(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.69(t、J=7.5Hz、2H、環CH2)、2.
21(s、3H、CH3)、2.04(dt、J=14.9Hz、J=7.4Hz、2H、環CH2)、1.25(d、J=6.9Hz
、6H、CH3-CH-CH3)、1.24(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１７１】 実施例53 (L35、反応式7の化合物XIX、式中、R=tert-ブチル、R'=1,1,2,2-テトラフルオ
ロプロピル、R''=H) この化合物は、実施例36記載の3,5-ジイソプロピルサリチル酸に代えて3,5-ジ
tert-ブチルサリチル酸を用いたこと、および実施例43記載のブロモプロパンに
代えて1,1,2,2-テトラフルオロ-ブロモプロパンを用いたことを除けば、実施例4
6記載の化合物XIXについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ
7.32(d、J=2.6Hz、1H、Ar-H)、6.97(d、J=2.5Hz、1H、Ar-H)、6.74(d、J=15.8H
z、1H、C=CH)、6.26(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、5.85(tt、J=53.1Hz、J=4.9Hz、1
H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、5.83(s、1H、C=CH)、4.03(m、2H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、
2.87(m、2H、環CH2)、2.68(m、2H、環CH2)、2.19(d、J=0.8Hz、3H、CH3)、2.07(
m、2H、環CH2)、1.41(s、9H、tブチル)、1.31(s、9H、tブチル)。
【０１７２】 実施例54 (L14、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル
、R''=H) この化合物は、実施例43記載のブロモプロパンに代えて3-フルオロ-1-ブロモ
プロパンを用いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述した方
法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.04(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.86(
d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.81(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.24(d、J=15.7Hz、1H
、C=CH)、5.82(s、1H、C=CH)、4.57(dt、J=47.1Hz、J=5.8Hz、2H、R-O-CH2-CH2-
CH2F)、3.69(t、J=5.9Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2F)、3.28(m、1H、CH3-CH-CH3)、
2.86(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)、2.68(t、J=7.4Hz、2H、環CH2)、2.22(s、3H
、CH3)、2.00(m、4H、R-O-CH2-CH2-CH2F、環CH2)、1.25(d、J=6.9Hz、6H、CH3-C
H-CH3)、1.24(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１７３】 実施例55 (L36、反応式7の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル
、R''=F) この化合物は、実施例45記載のトリエチル3-メチル-4-ホスホノクロナートに
代えてトリエチル2-フルオロ-3-メチル-4-ホスホノクロナートを用いたこと、お
よび実施例43記載のブロモプロパンに代えて3-フルオロ-1-ブロモプロパンを用
いたことを除けば、実施例46記載の化合物XIXについて前述した方法で製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.05(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.85(d、J=15.9Hz
、1H、C=CH)、6.81(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.69(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、4.
57(dt、J=47.2Hz、J=5.8Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2F)、3.69(t、J=5.9Hz、2H、R-
O-CH2-CH2-CH2F)、3.29(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.86(m、3H、CH3-CH-CH3、環CH2)
、2.73(t、J=7.4Hz、2H、環CH2)、2.16(d、J=3.2Hz、3H、CH3)、2.01(m、4H、R-
O-CH2-CH2-CH2F、環CH2)、1.24(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.23(d、J=6.8H
z、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１７４】 実施例55a (L37、反応式7の化合物XIX、式中、R=tert-ブチル、R'=1-フルオロプロピル、
R''=H) この化合物は、実施例36記載の3,5-ジイソプロピルサリチル酸に代えて3,5-ジ
tert-ブチルサリチル酸を用いたこと、および実施例43記載のブロモプロパンに
代えて3-フルオロ-1-ブロモプロパンを用いたことを除けば、実施例46記載の化
合物XIXについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28(d、
J=2.4Hz、1H、Ar-H)、6.97(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)、6.85(d、J=15.8Hz、1H、C=
CH)、6.23(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、5.82(s、1H、C=CH)、4.54(dt、J=47.1Hz、
J=5.9Hz、2H、R-O-CH2-CF2-CH2F)、3.75(m、2H、R-O-CH2-CF2-CH2F)、2.88(m、2
H、環CH2)、2.68(t、J=7.3、2H、環CH2)、2.21(s、3H、CH3)、1.99(m、4H、R-O-
CH2-CH2-CH2F、環CH2)、1.40(s、9H、tブチル)、1.30(s、9H、tブチル)。
【０１７５】 反応式8
【化２５６】 反応式8は、反応式7にて示すモジュレーター化合物のR9位にフッ素を導入する
経路に対する代替経路を提供する。
【０１７６】 実施例56 (反応式8の化合物II、式中、R=プロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水DMF(10ml)に懸濁した0.114gの水酸化ナトリウム(2.38mmol)に、フレーム
乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃でトリエチル-ホスホノアセテート(0.501
g、2.23mmol)を滴加した。この混合物を0.2時間攪拌した。その後、化合物Iを溶
媒化して無水DMF(5.0ml)中に滴加(0.495g、1.49mmol)した。この結果得られた混
合物を周囲温度にまで温め、2.0時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添加し、
この混合物を0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機
層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)に
より精製することで、0.60gのII(100％)を独占的にE-異性体として得た。化合物
IIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.48(d、J=15.6Hz、1H)、7.05
(d、J=2.0Hz、1H)、6.76(d、J=2.2Hz、1H)、5.80(d、J=15.7Hz、1H)、4.58(dt、
J=47.1Hz、5.9Hz、2H)、4.16(q、J=7.1Hz、2H)、3.68(t、J=6.0Hz、2H)、3.28(m
、1H)、2.85(m、3H)、2.65(t、J=7.5Hz、2H)、2.01(m、4H)、1.25(t、J=7.1Hz、
3H)、1.24(d、J=7.3Hz、6H)、1.23(d、J=7.1Hz、6H)。
【０１７７】 実施例57 (反応式8の化合物III、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水ジエチルエーテル(15ml)に懸濁した0.61gのII(1.51mmol)に、フレーム乾
燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃で水素化アルミニウムリチウム(0.057g、1.
51mmol)を少しずつ添加した。この結果得られた混合物を周囲温度にまでゆっく
り温め、4.0時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添加し、この混合物を0.3時間
攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機層を合わせ、洗浄(ブ
ライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、0
.441gのIII(83％)を得た。化合物IIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ 7.05(d、J=2.2Hz、1H)、6.77(d、J=2.2Hz、1H)、6.40(d、J=15.4Hz、1H)、5
.78(dt、J=15.7Hz、J=6.2Hz、1H)、5.59(dt、J=47.2Hz、5.9Hz、2H)、4.17(t、J
=5.7Hz、2H)、3.70(t、J=5.9Hz、2H)、3.30(m、1H) 2.86(m、3H)、2.82(t、J=7.
4Hz、2H)、2.63(t、J=7.3Hz、2H)、1.84(m、4H)、1.23(d、J=6.8Hz、12H)。
【０１７８】 実施例58 (反応式8の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水CH2Cl2(10.0ml)に溶解した0.441gの化合物III(1.22mmol)に、フレーム乾
燥した25ml丸底フラスコ中にて、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.215g、1.84m
mol)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.021g、0.061
mmol)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.0時間攪拌した。
その後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用いた溶出)
し、減圧下にて濃縮し、0.437gのIV(100％)を得た。化合物IVについてのデータ
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.49(d、J=8.0Hz、1H)、7.28(d、J=16.1Hz、1H)、
7.10(d、J=2.2Hz、1H)、6.79(d、J=2.2Hz、1H)、6.09(dd、J=15.4Hz、J=8.0Hz、
1H)、4.34(dt、J=47.1Hz、J=5.7Hz、2H)、3.69(t、J=5.9Hz、2H)、3.30(m、1H)
2.88(m、3H)、2.70(t、J=7.5Hz、2H)、2.20(m、4H)、1.25(d、J=7.0Hz、6H)、1.
24(d、J=6.8Hz、6H)。
【０１７９】 実施例59 (反応式8の化合物V、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水ジエチルエーテル(15.0ml)に溶解した0.437gの化合物IV(1.22mmol)に、フ
レーム乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、0℃でメチルマグネシウムブロミド(1.
34mmol、0.45mlの3.0M エーテル溶液)を注射器を介して滴加した。この結果得ら
れた混合物を0℃にて2.0時間維持した。その後、飽和NH4Cl(10ml)を添加し、こ
の混合物を室温にまで温めた。室温にてすぐに、この混合物をシリカゲルプラグ
に通じて濾過(9:1のヘキサン誘導体/EtOAcを用いた溶出)し、減圧下にて濃縮し
、0.233gのV(51％)を得た。化合物Vについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ 7.01(d、J=2.0Hz、1H)、6.78(d、J=2.1Hz、1H)、6.36(d、J=15.7Hz、1H)、5.
66(dd、J=15.8Hz、J=6.8Hz、1H)、4.59(dt、J=47.2Hz、J=5.9Hz、2H)、4.32(m、
1H)、3.70(t、J=6.0Hz、2H)、3.29(m、1H) 2.84(m、3H)、2.62(t、J=7.4Hz、2H)
、2.01(m、4H)、1.27(d、J=6.3Hz、3H)、1.23(d、J=6.9Hz、12H)。
【０１８０】 実施例60 (反応式8の化合物VI、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水CH2Cl2(10.0ml)に溶解した0.233gの化合物V(0.62mmol)に、フレーム乾燥
した25ml丸底フラスコ中にて、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.109g、0.93mmo
l)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.011g、0.031mm
ol)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.0時間攪拌した。そ
の後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用いた溶出)し
、減圧下にて濃縮し、0.204gのVI(100％)を得た。化合物VIについてのデータ。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.31(d、J=16.1Hz、1H)、7.07(d、J=2.2Hz、1H)、6.7
9(d、J=2.1Hz、1H)、6.06(d、J=16.1Hz、1H)、4.57(dt、J=47.1Hz、J=5.8Hz、2H
)、3.68(t、J=5.9Hz、2H)、3.29(m、1H)、2.90(m、3H)、2.67(t、J=7.4Hz、2H)
、2.21(s、3H)、2.01(m、4H)、1.25(d、J=7.0Hz、6H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)。
【０１８１】 実施例61 (反応式8の化合物XVIII、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) 無水DMF(4.0ml)に懸濁した0.034gの水酸化ナトリウム(0.713mmol)に、フレー
ム乾燥した15ml丸底フラスコ中にて、0℃でトリエチル-2-フルオロ-2-ホスホノ
アセテート(0.159g、0.659mmol)を滴加した。この混合物を0.3時間攪拌した。そ
の後、化合物VIを溶媒化して無水DMF(3.0ml)中に滴加(0.204g、0.549mmol)した
。この結果得られた混合物を0℃で0.75時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添
加し、この混合物を0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全て
の有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した
。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtO
Ac)により精製することで、E対Z異性体の割合が1:1の0.267gのXVIII(100％)を得
た。化合物XVIIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.04(s、1H)、6
.82(s、1H)、6.78(d、J=16.2Hz、1H)、6.69(d、J=16.1Hz、1H)、4.58(dt、J=47.
2Hz、J=5.9Hz、2H)、4.31(q、J=7.1Hz、2H)、3.70(t、J=5.8Hz、2H)、3.30(m、1
H)、2.85(m、3H)、2.73(t、J=7.1Hz、2H)、2.14(d、J=3.0Hz、3H)、2.00(m、4H)
、1.38(t、J=7.1Hz、3H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H)。
【０１８２】 実施例62 (L36、反応式8の化合物XIX、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピル) エタノール(10.0ml)に溶解した0.267gの化合物XVIII(0.580mmol)に、25.0ml丸
底フラスコ中にて、2M水性LiOH(1.16mmol)を添加した。この結果得られた混合物
を60℃にまで7.0時間加熱した。その後、この反応物を冷却し、減圧下にて濃縮
した。この残留物を1N水性HCl(10.0ml)中にとった。このフラスコを密封し、1.0
分間振とうした。この結果得られた懸濁液をEtOAcを用いて抽出した。全ての有
機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。こ
の粗反応混合物をHPLC(85:15:0.1 MeOH、H2O、TFA)を用いて精製した。この精製
した2-Z異性体をアセトニトリルから再結晶化することで、0.107gのXIX(42.8％)
を淡い結晶性固体として得た。化合物XIXについてのデータ。1H NMR(400MHz、CD
Cl3) δ 7.05(d、J=2.2Hz、1H)、6.85(d、J=15.9Hz、1H)、6.81(d、J=2.1Hz、1H
)、6.69(d、J=15.8Hz、1H)、4.57(dt、J=47.2Hz、J=5.8Hz、2H)、3.69(t、J=5.9
Hz、2H)、3.29(m、1H)、2.86(m、3H)、2.73(t、J=7.4Hz、2H)、2.16(d、J=3.2Hz
、3H)、2.01(m、4H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)、1.23(d、J=6.8Hz)。
【０１８３】 反応式9
【化２５７】 反応式9は、本発明の他の好ましい態様について、更にクマリン中間体(例えば
、構造III)の製造を提供する。その後、このクマリン中間体は、既述するような
、および更に以下の実施例63〜69に記載するような所望のRXRモジュレーター化
合物に変換され得る。
【０１８４】 実施例63 (反応式9の化合物II、式中、R=イソプロピル) トルエン/エタノール(1:1、20.0ml)に溶解した0.45gの化合物I(1.68mmol)に、
50ml丸底フラスコ中にて、メチル-3-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(0.3
7g、1.68mmol)、2N水性Na2CO3(0.36g、3.36mmol)、およびテトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウム(0)(0.194g、0.17mmol)を添加した。この反応混合物
を90℃にまで15.0時間加熱した。その後、この混合物を冷却し、ブライン(20.0m
l)中に注ぎ、0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機
層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで
、0.17gのII(28％)を黄色固体として得た。化合物IIについてのデータ。1H NMR(
400MHz、CDCl3) δ 7.50(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン-H)、7.13(d、J=5.4Hz、1
H、チオフェン-H)、7.12(d、J=2.5Hz、1H、Ar-H)、6.95(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)
、4.55(s、2H、R-O-CH2-O-CH3)、3.78(s、3H、R-O-CH2-O-CH3)、3.39(m、1H、CH3 -CH-CH3)、3.18(s、3H、CO2CH3)、2.89(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.26(d、J=6.7Hz
、6H、CH3-CH-CH3)、1.25(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１８５】 実施例64 (反応式9の化合物III、式中、R=イソプロピル) THF(15.0ml)に溶解した0.17gの化合物II(0.46mmol)に、25ml丸底フラスコ中に
て、6N水性HCl(2.0ml、0.012mol)を添加した。この結果得られた混合物を周囲温
度にて65.0時間攪拌した。その後、この溶媒を減圧下にて除去した。この残留物
を水(25.0ml)中にとった。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機層を
合わせ、洗浄(水の後、ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc
)により精製することで、0.101gのIII(77％)を黄色油状物として得た。化合物II
Iについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.89(d、J=5.0Hz、1H、チオフ
ェン-H)、7.67(d、J=5.3Hz、1H、チオフェン-H) 7.51(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、
7.21(d、J=1.9Hz、1H、Ar-H) 3.70(m、1H、CH3-CH-CH3)、3.01(m、1H、CH3-CH-C
H3)、1.34(d、J=7.1Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.32(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)
。
【０１８６】 実施例65 (反応式9の化合物IV、式中、R=イソプロピル) 無水THF(10.0ml)に溶解した0.101gの化合物III(0.35mmol)に、フレーム乾燥し
た25ml丸底フラスコ中にて、0℃で水酸化アルミニウムナトリウム(0.02g、0.35m
mol)を少しずつ添加した。この結果得られた反応混合物を周囲温度にまでゆっく
り温め、2.0時間攪拌した。その後、水(0.01ml、0.35mmol)を添加した後、6N水
性水酸化ナトリウム(0.12ml、0.70mmol)を添加した。この結果得られた混合物を
0.5時間攪拌し、シリカゲルプラグに通じて濾過(ジエチルエーテルを用いた溶出
)し、減圧下にて濃縮し、0.102gのIV(100％)を無色透明油状物として得た。化合
物IVについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.40(d、J=5.1Hz、1H、チオ
フェン-H)、7.07(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、7.03(d、J=5.1Hz、1H、チオフェン-H
)、6.86(d、J=2.2Hz、Ar-H)、5.43(s、1H、Ar-OH)、4.69(d、J=5.2Hz、2H、R-CH2 -OH)、3.74(t、J=6.6Hz、1H、R-CH2-OH)、3.31(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.86(m、
1H、CH3-CH-CH3)、1.28(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.24(d、J=7.1Hz、6H、
CH3-CH-CH3)。
【０１８７】 実施例66 (反応式9の化合物V、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル) 無水N,N-ジメチルホルムアミド(10.0ml)に溶解した0.102gの化合物IV(0.34mmo
l)に、フレーム乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、1-ブロモブタン(0.052g、0.3
78mmol)を添加した後、フッ化セシウム(0.21g、1.38mmol)を添加した。この結果
得られた混合物を、周囲温度にて18.0時間攪拌した。水(15.0ml)を添加し、この
混合物を0.5時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機層を
合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により
精製することで、0.0748gのV(63％)を淡い黄色油状物として得た。化合物Vにつ
いてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(d、J=5.0Hz、1H、チオフェン-H
)、7.10(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、7.01(d、J=5.0Hz、1H、チオフェン-H)、6.92(
d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、4.52(d、J=6.3Hz、2H、R-CH2-OH)、3.66(t、J=6.4Hz、
1H、R-CH2-OH)、3.39(t、J=6.7Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2CH3)、3.34(m、1H、CH3 -CH-CH3)、2.89(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.44(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、1.2
5(m、14H、CH3-CH-CH3、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、0.80(t、J=7.3Hz、3H、R-O-CH2 -CH2-CH2-CH3)。
【０１８８】 実施例67 (反応式9の化合物VI、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル) 無水CH2Cl2(3.0ml)に溶解した0.0748gの化合物V(0.22mmol)に、フレーム乾燥
した10ml丸底フラスコ中にて、4-メチルモルホリンN-オキシド(0.04g、0.32mmol
)を添加した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.004g、0.011mmo
l)を添加した。この結果得られた混合物を、周囲温度にて1.0時間攪拌した。そ
の後、この反応混合物をシリカゲルプラグに通じて濾過(CH2Cl2を用いた溶出)し
、減圧下にて濃縮し、0.075gのVI(100％)を黄色油状物として得た。化合物VIに
ついてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.78(s、1H、CHO)、7.71(d、J=5.0
Hz、1H、チオフェン-H)、7.25(d、J=5.5Hz、1H、チオフェン-H)、7.17(d、J=2.0
Hz、1H、Ar-H)、6.99(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、3.36(m、3H、R-O-CH2-CH2-CH2-C
H3、CH3-CH-CH3)、2.91(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.45(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3 )、1.26(m、14H、CH3-CH-CH3、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、0.79(t、J=7.3Hz、3H、
R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)。
【０１８９】 実施例68 (反応式9の化合物VII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H) THF/DMPU(1:2、2.5ml)に溶解した0.17gのトリエチル3-メチル-4-ホスホノクロ
ナート(0.65mmol)に、フレーム乾燥した15ml丸底フラスコ中にて、-78℃でnBuLi
(0.69mmol、ヘキサン誘導体中)を滴加した。この混合物を0.1時間攪拌した。そ
の後、化合物VIを溶媒化してTHF/DMPU(1:2、2.5ml)中に滴加(0.075g、0.22mmol)
した。この結果得られた混合物を-78℃にて0.3時間攪拌し、周囲温度にまで温め
、2.0時間攪拌した。その後、水(10.0ml)を添加し、この混合物を0.3時間攪拌し
た。その水層をジエチルエーテルを用いて抽出した。全ての有機層を合わせ、洗
浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製するこ
とで、0.084gのVII(85％)を黄色油状物として得た。化合物VIIについてのデータ
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.23(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン-H)、7.16(d、J
=5.0Hz、1H、チオフェン-H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、7.05(d、J=15.8Hz
、1H、=CH) 6.90(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.64(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.85(
s、1H、=CH)、4.17(q、J=7.1Hz、2H、R-CO2-CH2-CH3) 3.37(m、3H、R-O-CH2-CH2 -CH2-CH3、CH3-CH-CH3)、2.89(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.26(s、3H、CH3)、1.43(m
、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、1.26(m、15H、R-CO2-CH2-CH3、CH3-CH-CH3)、0.7
9(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)。
【０１９０】 実施例69 (L12、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H) エタノール(5.0ml)に溶解した0.084gの化合物VII(0.18mmol)に、15.0ml丸底フ
ラスコ中にて、2M水性LiOH(0.55mmol)を添加した。この結果得られた混合物を90
℃にまで3.0時間加熱した。その後、この反応物を冷却し、減圧下にて濃縮した
。この残留物を1N水性HCl(10.0ml)中にとった。このフラスコを密封し、1.0分間
振とうした。この結果得られた懸濁液を、EtOAcを用いて抽出した。全ての有機
層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。この
濃縮物をショートシリカゲルプラグに通じて濾過(EtOAcを用いた溶出)し、減圧
下にて濃縮し、アセトニトリルから再結晶化させることで、0.08gのVIII(100％)
を黄色結晶性固体として得た。化合物VIIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、C
DCl3) δ 7.26(d、J=5.1Hz、1H、チオフェン-H)、7.17(d、J=5.0Hz、1H、チオフ
ェン-H)、7.11(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、7.11(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、6.91(d
、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.57(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.87(s、1H、=CH)、3.37
(m、3H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3、CH3-CH-CH3)、2.90(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.28(
s、3H、CH3)、1.44(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、1.26(m、14H、CH3-CH-CH3、
R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)、0.79(t、J=7.3Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH2-CH3)。
【０１９１】 実施例70 (L38、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1-ジフルオロエチ
ル、R''=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて2,2-ジフルオロ-1-ブロ
モエタンを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて前述した方
法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.31(d、J=5.1Hz、1H、チオフェン-H
)、7.16(d、J=5.0Hz、1H、チオフェン-H)、7.13(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、7.05(
d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.93(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.69(d、J=15.8Hz、1H
、C=CH)、5.89(s、1H、C=CH)、5.68(tt、J=55.4Hz、J=4.2Hz、1H、R-O-CH2-CF2H
) 3.56(dt、J=13.7Hz、J=4.1Hz、2H、R-O-CH2-CF2H)、3.37(m、1H、CH3-CH-CH3)
、2.91(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.27(s、3H、CH3)、1.28(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH
-CH3)、1.26(d、J=7.1Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９２】 実施例71 (L39、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,1-トリフルオロ
ブチル、R''=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて4,4,4-トリフルオロ-1-
ブロモブタンを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて前述し
た方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.28(d、J=5.1Hz、1H、チオフェ
ン-H)、7.13(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン-H)、7.12(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、7
.04(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.92(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.66(d、J=15.8Hz
、1H、C=CH)、5.88(s、1H、C=CH)、3.42(t、J=5.8Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CF3 )、3.29(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.90(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.26(s、3H、CH3)、2
.02(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CF3)、1.69(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-CF3)、1.28(
d、J=7.3Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.26(d、J=7.4Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９３】 実施例72 (L40、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=NHBoc-プロピル、R'
'=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて3-NHBoc-プロピルブロミ
ドを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて前述した方法で製
造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.29(d、J=5.0Hz、1H、チオフェン-H)、7.1
6(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン-H)、7.12(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、7.05(d、J=1
5.8Hz、1H、C=CH)、6.91(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、6.67(d、J=15.8Hz、1H、C=CH
)、5.88(s、1H、C=CH)、4.57(s、1H、NH)、3.43(t、J=5.6Hz、2H、R-O-CH2-CH2-
CH2-O-NHBoc)、3.30(m、1H、CH3-CH-CH3)、3.09(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-NHBoc
)、2.90(m、1H,CH3-CH-CH3)、2.65(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-NHBoc)、2.26(s、3
H、CH3)、1.42(s、9H、NHCO2 tブチル)、1.27(d、J=7.6Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.
25(d、J=7.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９４】 実施例73 (L41、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1-ジフルオロプロ
ピル、R''=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて3,3-ジフルオロ-1-ブロ
モプロパンを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて前述した
方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.30(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン
-H)、7.14(d、J=5.3Hz、1H、チオフェン-H)、7.12(d、J=2.4Hz、1H、Ar-H)、7.0
5(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.93(d、J=2.3Hz、1H、Ar-H)、6.81(d、J=15.8Hz、
1H、C=CH)、5.89(s、1H、C=CH)、5.84(tt、J=56.9Hz、J=4.8Hz、1H、R-O-CH2-CH2 -CF2H)、3.52(t、J=5.8Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CF2H)、3.28(m、1H、CH3-CH-CH3)
、2.90(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.26(d、J=0.8Hz、3H、CH3)、1.28(d、J=8.2Hz、6
H、CH3-CH-CH3)、1.25(d、J=7.0Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９５】 実施例74 (L42、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1,2,2-テトラフル
オロプロピル、R''=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて3,3,2,2-テトラフルオロ
-1-ブロモプロパンを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて
前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.32(d、J=5.2Hz、1H、チ
オフェン-H)、7.15(d、J=2.0Hz、1H、Ar-H)、7.11(d、J=5.0Hz、1H、チオフェン
-H)、7.00(d、J=15.8Hz、1H、C=CH)、6.94(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、6.69(d、J=
15.8Hz、1H、C=CH)、5.89(s、1H、C=CH)、5.82(tt、J=53.2Hz、J=5.1Hz、1H、R-
O-CH2-CF2-CF2H)、3.70(t、J=12.1Hz、2H、R-O-CH2-CF2-CF2H)、3.32(m、1H、CH3 -CH-CH3)、2.91(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.26(s、3H、CH3)、1.28(d、J=7.3Hz、6
H、CH3-CH-CH3)、1.26(d、J=7.4Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９６】 実施例75 (L43、反応式9の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=3-メトキシ-プロピ
ル、R''=H) この化合物は、実施例66記載のブロモブタンに代えて3-メトキシ-1-ブロモプ
ロパンを用いたことを除けば、実施例69記載の化合物VIIIについて前述した方法
で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.27(d、J=5.8Hz、1H、チオフェン-H)
、7.15(d、J=5.1Hz、1H、チオフェン-H)、7.11(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、7.09(d
、J=15.6Hz、1H、C=CH)、6.91(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.66(d、J=15.8Hz、1H
、C=CH)、5.88(s、1H、C=CH)、3.45(t、J=6.04Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-O-CH3)
、3.34(m、3H、CH3-CH-CH3、R-O-CH2-CH2-CH2-O-CH3)、3.26(s、3H、R-O-CH2-CH2 -CH2-O-CH3)、2.89(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.27(s、3H、CH3)、1.72(dt、J=12.6
Hz、J=6.3Hz、2H、R-O-CH2-CH2-CH2-O-CH3)、1.27(d、J=8.1Hz、6H、CH3-CH-CH3 )、1.25(d、J=7.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)。
【０１９７】 反応式10
【化２５８】 反応式10は、本発明の他の好ましい態様について、所望のRXRモジュレーター
化合物を製造する代替の合成方法を記載する。反応式10は、ハロアルキルアルコ
キシド(例えば、構造X)を用いたアリールボロン酸のカップリングを示す。この
結果得られたアルコキシアリール-ホルミルチオフェン化合物(例えば、構造VI)
を、後に、ホスフェートとカップリングさせ、還元することで、所望のRXRモジ
ュレーター化合物が得られる。
【０１９８】 実施例76 (反応式10の化合物X、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル) 無水N,N-ジメチル-ホルムアミド(150.0ml)に溶解した0.48gの水酸化ナトリウ
ム(0.02mol)に、フレーム乾燥した300ml丸底フラスコ中にて、0℃で化合物IX(5.
0g、0.016mol)を溶媒化して無水N,N-ジメチル-ホルムアミド(15.0ml)中に滴加し
た。この混合物を0℃にて0.5時間攪拌した。その後、1-ブロモプロパン(2.22g、
0.018mol)を注射器を介して滴加した。この結果得られた反応混合物を周囲温度
にまで温め、そして24.0時間攪拌した。完了するとすぐに、このフラスコの内容
物を冷却ブライン(200.0ml)に注ぎ、0.5時間攪拌した。その水層をジエチルエー
テルを用いて抽出した。全ての有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4 )させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、5.18gのX(91.2％)を無色
透明油状物として得た。化合物Xについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ
7.46(d、J=1.9Hz、1H、Ar-H)、7.05(d、J=1.9Hz、1H、Ar-H)、3.79(t、J=6.6Hz
、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、3.31(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.81(m、1H、CH3-CH-CH3)
、1.89(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.22(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.21(d
、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、1.09(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０１９９】 実施例77 (反応式10の化合物VI、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル) トルエン/エタノール(1:1、10.0ml)に溶解した0.20gの化合物X(0.578mmol)に
、25ml丸底フラスコ中にて、2-ホルミルチオフェン-3-ボロン酸(0.082g、0.525m
mol)、2N水性Na2CO3(0.11g、1.05mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)(0.061g、0.053mmol)を添加した。この反応混合物を90℃に
まで15.0時間加熱した。その後、この混合物を冷却し、ブライン(25.0ml)中に注
ぎ、0.3時間攪拌した。その水層をEtOAcを用いて抽出した。全ての有機層を合わ
せ、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、0.133g
のVI(70％)を黄色油状物として得た。化合物VIについてのデータ。1H NMR(400MH
z、CDCl3) δ 9.79(d、J=0.9Hz、1H、R-COH)、7.71(dd、J=4.9Hz、J=0.9Hz、1H
、チオフェン-H)、7.25(d、J=4.9Hz、1H、チオフェン-H)、7.17(d、J=2.2Hz、1H
、Ar-H)、7.00(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、3.35(m、3H、R-O-CH2-CH2-CH3、CH3-CH
-CH3)、2.91(m、1H、CH3-CH-CH3)、1.47(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.26(d、J=
6.9Hz、12H、CH3-CH-CH3)、0.79(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０２００】 実施例78 (反応式10の化合物VII、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル、R''=H) THF/DMPU(1:2、5.0ml)に溶解した0.319gのトリエチル3-メチル-4-ホスホノク
ロナート(1.21mmol)に、フレーム乾燥した25ml丸底フラスコ中にて、-78℃でnBu
Li(1.29mmol、ヘキサン誘導体中)を滴加した。この混合物を0.3時間攪拌した。
その後、化合物VIを溶媒化してTHF/DMPU(1:2、5.0ml)中に滴下した。この結果得
られた混合物を-78℃にて0.5時間攪拌し、周囲温度にまで温め、3.0時間攪拌し
た。その後、水(20.0ml)を添加し、この混合物を0.2時間攪拌した。その水層をE
tOAcを用いて抽出した。全ての有機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4 )させ、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
、9:1のヘキサン誘導体/EtOAc)により精製することで、0.154gのVII(87％)を黄
色油状物として得た。化合物VIIについてのデータ。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ
7.23(d、J=5.2Hz、1H、チオフェン-H)、7.16(d、J=4.9Hz、1H、チオフェン-H)、
7.10(d、J=2.1Hz、1H、Ar-H)、7.05(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、6.91(d、J=2.2Hz
、1H、Ar-H)、6.64(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.58(s、3H、=CH)、4.17(q、J=7.6
Hz、2H、CO2-CH2-CH3)、3.36(m、3H、R-O-CH2-CH2-CH3、CH3-CH-CH3)、2.89(m、
1H、CH3-CH-CH3)、2.26(s、3H、CH3)、1.48(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.28(m
、15H、CH3-CH-CH3、CO2-CH2-CH3)、0.80(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2-CH3)。
【０２０１】 実施例79 (L11、反応式10の化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル、R''=H
) エタノール(10.0ml)に溶解した0.154gの化合物VII(0.35mmol)に、25ml丸底フ
ラスコ中にて、2M水性LiOH(1.05mmol)を添加した。この結果得られた混合物を、
90℃にまで3.0時間攪拌した。その後、この反応物を冷却し、減圧下にて濃縮し
た。この残留物を1N水性HCl(25.0ml)中にとった。このフラスコを密封し、1.0分
間振とうした。この結果得られた懸濁液を、EtOAcを用いて抽出した。全ての有
機層を合わせ、洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下にて濃縮した。こ
の濃縮物をショートシリカゲルプラグに通じて濾過(EtOAcを用いた溶出)し、減
圧下にて濃縮し、アセトニトリルから再結晶させることで、0.142gのVIII(98％)
を明るい黄色結晶性固体として得た。化合物VIIIについてのデータ。1H NMR(400
MHz、CDCl3) δ 7.25(d、J=4.8Hz、1H、チオフェン-H)、7.17(d、J=5.0Hz、1H、
チオフェン-H)、7.11(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、7.10(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、6
.91(d、J=2.2Hz、1H、Ar-H)、6.66(d、J=15.8Hz、1H、=CH)、5.87(s、3H、=CH)
、3.35(m、3H、R-O-CH2-CH2-CH3、CH3-CH-CH3)、2.90(m、1H、CH3-CH-CH3)、2.2
8(s、3H、CH3)、1.48(m、2H、R-O-CH2-CH2-CH3)、1.27(d、J=6.8Hz、6H、CH3-CH
-CH3)、1.26(d、J=6.9Hz、6H、CH3-CH-CH3)、0.80(t、J=7.4Hz、3H、R-O-CH2-CH2 -CH3)。
【０２０２】 反応式11a
【化２５９】 以下の酸は、反応式11a(反応式1および2に記載の方法)に従って製造した。反
応式11aは種々の環式A置換基を有する化合物の製造を表す。ここに示すこの方法
は、反応式10に示す方法と類似している。
【０２０３】 実施例80 (反応式11aの化合物VI、式中、R=イソプロピル、R'=メチル、A=A1) 1.1478g(3.6mmol)の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシヨードベンゼン、593mg(3
.97mmol)の2-ホルミルベンゼンボロン酸、および208mg(0.18mmol)のテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム、20mlのトルエンと20mlのエタノール中の2m
lの2N水性炭酸ナトリウムの混合物を加熱還流した。完了(TLC)した後、40mLの10
％EtOAc/ヘキサンを添加し、この溶液をショートシリカゲルプラグに通じて濾過
し、300mLの10％酢酸エチル/ヘキサンでゆすいだ。この濾液を減圧濃縮した。こ
の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、4×20cm、10％EtOAc/ヘ
キサンの溶出)により精製し、931mg(収率87％、理論値1.0692g)のVIを無色油状
物として得た。Rf0.50(SiO2、10％EtOAc-ヘキサン)。1H NMR(400MHz、CDCl3) 9.
83(s、1H)、8.03(d、J=7.7Hz、1H)、7.65(dd、J=8.8、6.3Hz、1H)、7.48(m、2H)
、7.17(d、J=2.2Hz、1H)、7.00(d、J=2.2Hz、1H)、3.34(セプテット(septet)、J
=6.9Hz、1H)、3.19(s、3H)、2.92(セプテット、J=6.9Hz、1H)、1.27(d、J=6.9Hz
、12H)。
【０２０４】 実施例81 (反応式11aの化合物VII、式中、R=イソプロピル、R'=メチル、R''=H、A=A1) 2:1のテトラヒドロフラン/1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミ
ジノン(THF/DMPU)(15mL)混合液中の2.17g(8.2mmol)のトリエチル3-メチル-4-ホ
スホノクロナート溶液を、-78℃にまで冷却し、3.3mLのn-ブチルリチウム(ヘキ
サン中2.5M、8.25mmol)で処理した。この結果得られた溶液を-78℃にて15分間攪
拌した。この溶液に、2:1のTHF/DMPU(10mL)混合液中の925mg(2.7mmol)のVI溶液
を注射器を介してゆっくり添加した。この結果得られた混合物を-78℃にて更に1
時間攪拌し、0℃にまで暖めた。完了(TLC)した後、この反応混合物を水(20mL)で
停止させ、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。この合わせた有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧濃縮した。こ
の粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、4×20cm、5％酢酸エ
チル/ヘキサンの溶出)により精製することで、467mg(収率37％、理論値1.28g)の
VIIを無色油状物として得た。Rf0.73(SiO2、10％EtOAc-ヘキサン)。1H NMR(400M
Hz、CDCl3) 7.70(dd、J=7.5、2.1Hz、1H)、7.40-7.32(m、3H)、7.11(d、J=2.1Hz
、1H)、6.87(d、J=16Hz、1H)、6.85(d、J=2.1Hz、1H)、6.74(d、J=16Hz、1H)、5
.85(s、1H)、4.16(q、J=7.1Hz、2H)、3.34(セプテット、J=6.9Hz、1H)、3.24(s
、3H)、2.89(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.17(s、3H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)
、1.27(d、J=6.9Hz、6H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)。
【０２０５】 実施例82 (L44、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=メチル、R''=H、A
=A1) 2:2:1のTHF/EtOH/H2O(10mL)混合液中の295mg(0.73mmol)のVIIの溶液に、91mg(
2.18mmol)のLiOHを添加した。この結果得られた混合物を3時間加熱還流した。室
温にまで冷却した後、この混合物をHCl(1N水性)を用いて、pHを2にまで酸性化し
、EtOAc(2×20mL)を用いて抽出した。この合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、
濾過し、減圧濃縮した。この粗産生物をアセトニトリルから再結晶化することで
、142mg(52％、理論値275mg)のVIIIを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDC
l3) 7.71(dd、J=6.4、2.6Hz、1H)、7.42-7.34(m、3H)、7.11(d、J=2.2Hz、1H)、
6.92(d、J=16Hz、1H)、6.86(d、J=2.2Hz、1H)、6.76(d、J=16Hz、1H)、5.87(s、
1H)、3.34(セプテット、J=6.9Hz、1H)、3.24(s、3H)、2.89(セプテット、J=6.9H
z、1H)、2.18(s、3H)、1.24(d、J=6.9Hz、12H)。
【０２０６】 実施例83 (L45、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H
、A=A1) この化合物は、1-ブロモプロパンに代えて1-ブロモブタンを用い、実施例76に
記載の方法で合成した中間体IX(式中、R'=n-ブチル)から出発し、実施例82記載
の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) 7.71(d
d、J=6.3、2.7Hz、1H)、7.42-7.32(m、3H)、7.11(d、J=2.1Hz、1H)、6.95(d、J=
16Hz、1H)、6.85(d、J=2.1Hz、1H)、6.75(d、J=16Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.40-
3.20(m、3H)、2.88(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.19(s、3H)、1.27(m、2H)、1.
24(d、J=6.9Hz、12H)、1.09(m、2H)、0.68(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２０７】 実施例84 (L46、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-プロピル、R''=
H、A=A1) この化合物は、実施例76記載の方法で合成した中間体IX(式中、R'=n-プロピル
)から出発し、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H
NMR(400MHz、CDCl3) 7.71(dd、J=6.3、2.7Hz、1H)、7.42-7.32(m、3H)、7.11(d
、J=2.2Hz、1H)、6.95(d、J=16Hz、1H)、6.85(d、J=2.2Hz、1H)、6.75(d、J=16H
z、1H)、5.87(s、1H)、3.40-3.20(m、3H)、2.89(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.
19(s、3H)、1.34(m、2H)、1.24(d、J=6.9Hz、12H)、0.64(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２０８】 実施例85 (L47、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピ
ル、R''=H、A=A1) この化合物は、1-ブロモプロパンに代えて1-フルオロ-3-ブロモプロパンを用
い、実施例76記載の方法で合成した中間体IX(式中、R'=1-フルオロプロピル)か
ら出発し、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR
(400MHz、CDCl3) 7.71(d、1H、J=7.5Hz、1H)、7.40-7.35(m、3H)、7.12(d、J=2.
1Hz、1H)、6.91(d、J=16Hz、1H)、6.87(d、J=2.1Hz、1H)、6.76(d、J=16Hz、1H)
、5.87(s、1H)、4.29(dt、J=17.9、6.1Hz、1H)、4.18(dt、J=17.9、6.1Hz、1H)
、3.45(t、J=6.0Hz、1H)、3.40(t、J=6.0Hz、1H)、3.30(セプテット、J=6.9Hz、
1H)、 2.89(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.18(s、3H)、1.69(m、2H)、1.25(d、J
=6.9Hz、12H)。
【０２０９】 実施例86 (L48、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、R''=H、A
=A1) この化合物は、1-ブロモプロパンに代えて1-ブロモエタンを用い、実施例76記
載の方法で合成した中間体IX(式中、R'=エチル)から出発し、実施例82記載の化
合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) 7.72(dd、J
=6.1、2.7Hz、1H)、7.43-7.32(m、3H)、7.11(d、J=2.1Hz、1H)、6.95(d、J=16Hz
、1H)、6.85(d、J=2.1Hz、1H)、6.75(d、J=16Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.37(m、3
H)、2.88(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.19(s、3H)、1.24(d、J=6.9Hz、12H)、0
.94(t、J=7.1Hz、3H)。
【０２１０】 実施例87 (L49、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1,1-ジフルオロエ
チル、R''=H、A=A1) この化合物は、1-ブロモプロパンに代えて1,1-ジフルオロ-2-ブロモエタンを
用い、実施例76記載の方法で合成した中間体IX(式中、R'=1,1-ジフルオロエチル
)から出発し、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H
NMR(400MHz、CDCl3) 7.72(dd、J=7.2、2.3Hz、1H)、7.43-7.35(m、3H)、7.14(d
、J=2.2Hz、1H)、6.89(d、J=2.2Hz、1H)、6.88(d、J=16Hz、1H)、6.76(d、J=16H
z、1H)、5.88(s、1H)、5.48(tt、J=55.5、4.2Hz、1H)、3.48(dtd、J=27、12.8、
4.2Hz、2H)、3.35(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.90(セプテット、J=6.9Hz、1H)
、2.18(s、3H)、1.25(d、J=6.9Hz、12H)。
【０２１１】 実施例88 (L50、反応式11aの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=H、A=
A1) この化合物は、実施例80記載の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシ-ヨードベンゼ
ンに代えて3,5-ジtertブチル-2-メトキシヨードベンゼンを用いたことを除けば
、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz
、CDCl3) 7.73(dd、J=5.5、3.7Hz、1H)、7.44-7.34(m、4H)、7.02(d、J=2.4Hz、
1H)、6.96(d、J=16Hz、1H)、6.78(d、J=16Hz、1H)、5.88(s、1H)、3.16(s、3H)
、2.19(s、3H)、1.43(s、9H)、1.31(s、9H)。
【０２１２】 実施例89 (L51、反応式11aの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=エチル、R''=H、A=
A1) この化合物は、実施例80記載の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシ-ヨードベンゼ
ンに代えて3,5-ジtertブチル-2-メトキシヨードベンゼンを用いたこと、および
化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1,1-ジフルオロ-2-ブロモエタンを用い、
実施例76記載の方法で合成したことを除けば、実施例82記載の化合物VIIIについ
て前述した方法で製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3) 7.72(dd、J=5.6、3.7Hz、1
H)、7.42(dd、J=5.6、3.7Hz、1H)、7.36(m、3H)、7.01(d、J=2.8Hz、1H)、6.99(
d、J=15.9Hz、1H)、6.77(d、J=15.9Hz、1H)、5.88(s、1H)、3.35(dq、J=5.8Hz、
2H)、2.21(s、3H)、1.44(s、9H)、1.30(s、9H)、0.92(t、J=7.0Hz、3H)。
【０２１３】 実施例90 (L52、反応式11aの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-ブチル、R''=H、
A=A1) この化合物は、実施例80記載の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシ-ヨードベンゼ
ンに代えて3,5-ジtertブチル-2-メトキシヨードベンゼンを用いたこと、および
化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1-ブロモブタンを用い、実施例76記載の方
法で合成したことを除けば、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で
製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3) 7.71(m、1H)、7.40(m、1H)、7.36(m、3H)、7
.00(d、J=2.7Hz、1H)、6.97(d、J=16Hz、1H)、6.76(d、J=16Hz、1H)、5.88(s、1
H)、3.31(m、2H)、2.20(d、J=1.0Hz、3H)、1.43(s、9H)、 1.31(s、9H)、1.07(m
、2H)、0.67(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２１４】 実施例91 (L53、反応式11aの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=1-フルオロプロピ
ル、R''=H、A=A1) この化合物は、実施例80記載の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシ-ヨードベンゼ
ンに代えて3,5-ジtertブチル-2-メトキシヨードベンゼンを用いたこと、および
化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1-フルオロ-3-ブロモプロパンを用い、実
施例76記載の方法で合成したことを除けば、実施例82記載の化合物VIIIについて
前述した方法で製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3) 7.73(m、1H)、7.38(m、4H)、
7.02(d、J=2.4Hz、1H)、6.93(d、J=15.9Hz、1H)、6.78(d、J=15.9Hz、1H)、5.89
(s、1H)、4.26(m、2H)、3.44(m、2H)、2.19(d、J=0.7Hz、3H)、1.68(m、2H)、1.
43(s、9H)、1.31(s、9H)。
【０２１５】 実施例92 (L54、反応式11aの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、R''=H
、A=A1) この化合物は、実施例80記載の3,5-ジイソプロピル-2-メトキシ-ヨードベンゼ
ンに代えて3,5-ジtertブチル-2-メトキシヨードベンゼンを用いたこと、および
化合物IXを実施例76記載の方法で合成したことを除けば、実施例82記載の化合物
VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3) 7.71(dd、J=5.6
、3.7Hz、1H)、7.41(dd、J=5.6、3.7Hz、1H)、7.36(d、J=2.4Hz、1H)、7.35(m、
2H)、7.00(d、J=2.4Hz、1H)、6.97(d、J=15.9Hz、1H)、6.76(d、J=15.9Hz、1H)
、5.87(s、1H)、3.27(m、2H)、2.20(d、J=0.9Hz、3H)、1.43(s、9H)、1.34(m、2
H)、1.31(s、9H)、0.64(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２１６】 実施例93 (L55、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、R''=H、A
=A6) この化合物は、化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1-ブロモエタンを用い、
実施例76記載の方法で合成したこと、および実施例80記載の2-ホルミルベンゼン
ボロン酸に代えて2-ホルミルフランボロン酸を用いたことを除けば、実施例82記
載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ:
7.49(d、J=1.9Hz、1H)、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、7.09(d、J=2.2Hz、1H)、7.07(d
、J=15.9Hz、1H)、6.71(d、J=1.9Hz、1H)、6.57(d、J=15.9Hz、1H)、5.86(s、1H
)、3.57(dd、J=14.0、6.9Hz、2H)、3.39(dt、J 13.9、6.9Hz、1H)、2.90(dt、J=
13.9、6.9Hz、1H)、2.33(s、3H)、1.26(d、J=6.9Hz、6H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H
)、1.16(t、J=7.1Hz、3H)。
【０２１７】 実施例94 (L56、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=1-フルオロプロピ
ル、R''=H、A=A6) この化合物は、化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1-フルオロ-3-ブロモプ
ロパンを用い、実施例76記載の方法で合成したこと、および実施例80記載の2-ホ
ルミルベンゼンボロン酸に代えて2-ホルミルフランボロン酸を用いたことを除け
ば、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MH
z、CDCl3) δ: 7.50(d、J=1.9Hz、1H)、7.17(d、J=2.3Hz、1H)、7.09(d、J=2.3H
z、1H)、6.99(d、J=15.9Hz、1H)、6.72(d、J=1.9Hz、1H)、6.57(d J=15.9Hz、1H
)、5.86(s、1H)、4.57(t、J=5.9Hz、1H)、4.45(t、J=5.8Hz、1H)、3.63(t、J=6.
0Hz、2H)、3.34(dt、J=13.9、6.9Hz、1H)、2.91(dt、J=13.9、6.9Hz、1H)、2.31
(s、3H)、1.95(m、1H)、1.90(m、1H)、1.27(d、J=6.9Hz、6H)、1.26(d、J=6.9Hz
、6H)。
【０２１８】 実施例95 (L57、反応式11aの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=n-ブチル、R''=H
、A=A8) この化合物は、化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1-ブロモブタンを用いて
実施例76記載の方法で合成したこと、および実施例80記載の2-ホルミルベンゼン
ボロン酸に代えて2-ホルミルチオフェンボロン酸を用いたことを除けば、実施例
82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)
δ: 7.33(m、2H)、7.13(d、J=2.2Hz、1H)、6.97(d、J=2.2Hz、1H)、6.95(d、J=1
5.9Hz、1H)、6.68(d、J=16.0Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.42(t、J=6.4Hz、2H)、3.
35(dt、J 13.8、6.9Hz、1H)、2.88(dt、J=13.8、6.9Hz、1H)、2.28(s、3H)、1.5
5(m、2H)、1.26(d、J=6.9Hz、6H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H)、1.24(m、2H)、0.79(
t、J=7.3Hz、3H)。
【０２１９】 実施例96 (L58、反応式11aの化合物VIII、式中、R=1-エチル,1,1-ジメチルブチル、R'=1
,1-ジフルオロエチル、R''=H、A=A6) この化合物は、化合物IXを1-ブロモプロパンに代えて1,1-ジフルオロ-2-ブロ
モエタンを用い、実施例76記載の方法で合成したこと、および実施例80記載の2-
ホルミルベンゼンボロン酸に代えて2-ホルミルフランボロン酸を用いたことを除
けば、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400
MHz、CDCl3) δ: 7.53(d、J=2.2Hz、1H)、7.29(d、J=2.0Hz、1H)、7.19(d、J=2.
0Hz、1H)、6.89(d、J=15.9Hz、1H)、6.73(d、J=2.2Hz、1H)、6.58(d、J=15.9Hz
、1H)、5.87(s、1H)、5.77(dt、J=55.2、4.0Hz、1H)、3.59(dt、J=13.5、4.0、2
H)、2.30(s、3H)、1.84(dd、J=15.0、7.5Hz、2H)、1.63(dd、J=15.0、7.5Hz、2H
)、1.40(s、3H)、1.28(s、6H)、1.27(d、J=7.2Hz、3H)、0.88(t、J=6.6Hz、3H)
、0.69(dd、J=14.4、7.4Hz、3H)。 反応式11b
【化２６０】
【０２２０】 実施例97 (反応式11bの化合物VI、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、A=A3) ルエン10mlとエタノール10ml中の740mg(3.0mmol)の3-5-ジイソプロピル-2-エ
トキシベンゼンボロン酸、500mg(2.7mmol)の3-ブロモ-4-ホルミルピリジン、お
よび155mg(0.13mmol)のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1.5mlの
2N水性炭酸ナトリウムの混合物を加熱還流した。完了(TLC)した後、40mLの10％E
tOAc/ヘキサンを添加し、この溶液をショートシリカゲルプラグに通じて濾過し
、更に10％酢酸エチル/ヘキサン(300mL)でゆすいだ。この濾液を減圧濃縮した。
この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3×20cm、10％EtOAc/
ヘキサンの溶出)により精製することで、731mg(91％、理論値805mg)のVIを無色
油状物として得た。Rf0.26(SiO2、10％EtOAc-ヘキサン)。1H NMR(400MHz、CDCl3 ) 9.86(s、1H)、8.81(s、1H)、8.80(d、J=7.0Hz、1H)、7.78(d、J=4.9Hz、1H)、
7.23(d、J=2.2Hz、1H)、7.06(d、J=2.2Hz、1H)、3.47(br。s、1H)、3.34(セプテ
ット、J=6.9Hz、1H)、3.17(br。s、1H)、2.95(セプテット、J=6.9Hz、1H)、1.29
(d、J=6.9Hz、12H)、0.94(t、J=6.9Hz、3H)。
【０２２１】 実施例98 (反応式11bの化合物VII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、A=A3、R''=H) 2:1のテトラヒドロフラン/1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミ
ジノン(THF/DMPU)(20mL)混合液中の1.935g(7.3mmol)のトリエチル3-メチル-4-ホ
スホノクロナート溶液を-78℃にまで冷却し、3.0mLのn-ブチルリチウム(ヘキサ
ン中2.5M、7.5mmol)で処理した。この結果得られた溶液を窒素大気下にて-78℃
で15分間攪拌した。この溶液に2:1のTHF/DMPU(15mL)混合物中の731mg(2.4mmol)
のVI溶液を注射器を介してゆっくり添加した。この結果得られた混合物を-78℃
にて更に1時間攪拌した。完了(TLC)した後、この反応混合を水(20mL)で停止させ
、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。この合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液(100mL)を用いて洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧濃縮した。この
粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、4×20cm、10％酢酸エチ
ル/ヘキサンの溶出)により精製し、766mg(74％、理論値1.029g)のVIIを無色油状
物として得た。Rf0.27(SiO2、20％EtOAc-ヘキサン)。1H NMR(400MHz、CDCl3) 8.
62(s、1H)、8.56(d、J=5.3Hz、1H)、7.52(d、J=5.3Hz、1H)、7.16(d、J=2.2Hz、
1H)、6.88(d、J=16Hz、1H)、6.86(d、J=2.2Hz、1H)、6.81(d、J=16Hz、1H)、5.9
2(s、1H)、4.18(q、J=7.1Hz、2H)、3.36(m、3H)、2.90(セプテット、J=6.9Hz、1
H)、2.19(s、3H)、1.28(d、J=6.9Hz、6H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H)、0.95(t、J=6
.9Hz、3H)。
【０２２２】 実施例99 (L59、反応式11bの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、R''=H、A
=A3) 2:2:1のTHF/EtOH/H2O(30mL)混合液中の766mg(1.8mmol)のVII溶液に、381mg(9.
1mmol)のLiOHを添加した。この結果得られた混合物を、3時間加熱還流した。室
温にまで冷却した後、この混合物をHCl(1N水性)を用いて、pHを2にまで酸性化し
、EtOAc(2×50mL)で抽出した。この合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し
、減圧濃縮した。この粗産生物をアセトニトリルから再結晶化することにより、
372mg(52％、理論値715mg)のVIIIを白色固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3 ) 8.63(s、1H)、8.58(d、J=5.3Hz、1H)、7.55(d、J=5.3Hz、1H)、7.16(d、J=2.2
Hz、1H)、6.91(d、J=16Hz、1H)、6.87(d、J=2.2Hz、1H)、6.85(d、J=16Hz、1H)
、5.97(s、1H)、3.36(m、3H)、2.90(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.21(s、3H)、
1.25(d、J=6.9Hz、12H)、0.95(t、J=6.9Hz、3H)。
【０２２３】 実施例100 (L60、反応式11bの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、R''=H、A
=A2) この化合物は、実施例99記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) 8.65(dd、J=4.7、1.4Hz、1H)、7.99(dd、J=8.0、1.4Hz
、1H)、7.31(dd、J=8.0、4.7Hz、1H)、7.16(d、J=2.3Hz、1H)、7.03(d、J=2.3Hz
、1H)、6.86(d、J=16.1Hz、1H)、6.74(d、J=16.1Hz、1H)、5.88(s、1H)、3.47(b
r。s、1H)、3.37(br。s、1H)、3.35(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.90(セプテッ
ト、J=6.9Hz、1H)、2.18(s、3H)、1.25(d、J=6.9Hz、12H)、0.92(t、J=7.0Hz、3
H)。
【０２２４】 実施例101 (L61、反応式11bの化合物VIII、式中、R=イソプロピル、R'=エチル、R''=H、A
=A4) この化合物は、実施例99記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) 8.94(s、1H)、8.55(d、J=5.0Hz、1H)、7.39(d、J=5.0Hz
、1H)、7.17(d、J=2.2Hz、1H)、6.88(d、J=16.3Hz、1H)、6.84(d、J=2.2Hz、1H)
、6.83(d、J=16.3Hz、1H)、5.96(s、1H)、3.90(q、2H、J=6.9Hz、2H)、3.36(セ
プテット、J=6.9Hz、1H)、2.89(セプテット、J=6.9Hz、1H)、2.24(s、3H)、1.27
(d、J=6.9Hz、6H)、1.24(d、J=6.9Hz、6H)、0.99(t、J=6.9Hz、3H)。
【０２２５】 実施例102 (L62、反応式11bの化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=エチル、R''=H、A=
A3) この化合物は、実施例99記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) 8.66(s、1H)、8.59(d、J=5.4Hz、1H)、7.57(d、J=5.4Hz
、1H)、7.41(d、J=2.4Hz、1H)、7.01(d、J=2.4Hz、1H)、6.94(d、J=16.1Hz、1H)
、6.89(d、J=16.1Hz、1H)、5.98(s、1H)、3.38(クインテット、J=7.0Hz、1H)、3
.32(クインテット、J=7.0Hz、1H)、2.23(s、3H)、1.44(s、9H)、1.32(s、9H)、0
.93(t、J=7.0Hz、3H)。
【０２２６】 反応式12
【化２６１】 反応式12は、実施例103〜108で用いるタイプVIのトリアゾール誘導体の製造を
表す。
【０２２７】 実施例103 (反応式12の化合物I、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル) DMF(20ml)およびベンゼン(40ml)中の5.92g(0.02474mol)の1-メトキシ-2,4-ジ-
tert-ブチルベンズアルデヒドと4.48g(0.02474mol)のチオフェニルスルホニルア
セトニトリル混合物に、1mlのピペリジンを添加した。この結果得られた混合物
を、完了するまで加熱還流した。室温にまで冷却した後、水を添加し、この混合
物を酢酸エチル(2×50ml)を用いて抽出した。この有機フラクションを合わせ、M
gSO4により乾燥させた。溶媒を減圧下にて蒸発させ、この結果得られた油状物を
シリカゲル(溶出液:塩化メチレン/ヘキサン: 50/50)により精製することで、6.3
1g(収率:62％)のIを得た。1H NMR(CDCl3): 8.51(s、1H)、8.05(m、2H)、7.96(s
、1H)、7.63(m、3H)、7.58(s、1H)、3.80(s、3H)、1.40(s、9H)、1.30(s、3H)。
【０２２８】 実施例104 (反応式12の化合物II、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル) 40mlのDMF中の6.31g(0.01533mol)の化合物Iと1.00g(0.01533mol)のアジ化ナト
リウムの混合物に対し、爆発遮蔽（explosion shield）のもと100℃にまで加熱
した。この混合物をこの温度にて完了するまで攪拌し、溶媒を減圧下にて蒸発さ
せた。水を添加し、この溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をMgSO4 により乾燥させ、この残留物をシリカゲル(溶出液: 酢酸エチル/塩化メチレン:
0/100〜10/90％勾配)により精製することで、3.50g(収率54％)のIIを得た。1H
NMR(CDCl3): 7.95(m、2H)、7.66(b、1H)、7.53(m、s、4H)、3.46(s、3H)、1.44(
s、9H)、1.35(s、9H)。
【０２２９】 実施例105 (反応式12の化合物III、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=メチル) 10mlの乾燥THF、1mlのヨウ化メチルおよび2gの炭酸セシウム中の600mg(0.06mm
ol)の化合物II混合物を、出発物質の消費が完了するまで攪拌した。溶媒を減圧
下にて蒸発させ、この残留物をシリカゲル(溶出液: 塩化メチレン/ヘキサン(1/1
))により精製することで、0.38g(収率63％)のIIIを得た。1H NMR(CDCl3): 7.82(
s、1H)、7.66(b、1H)、4.46(s、3H)、3.46(s、3H)、1.38(s、9H)。
【０２３０】 実施例106 (反応式12の化合物IV、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=メチル) 380mgの化合物IIIと5mlの乾燥THFの混合物に、-78℃にて、1.0mlの1M DIBALを
添加した。この混合物を室温にまで温め、TLCにより確認した。酢酸エチル15ml
と水10mlを、この反応混合物に添加した。その有機層をMgSO4により乾燥させ、
減圧下にて蒸発させた。この残留油状物をシリカゲル(溶出液: 塩化メチレン/
ヘキサン(1:1))により精製し、112mg(収率:77％)化合物IVを得た。1H NMR(CDCl3 ): 10.11(s、1H)、7.86(s、1H)、7.66(b、1H)、4.54(s、3H)、3.46(s、3H)、1.3
8(s、9H)。
【０２３１】 実施例107 (反応式12の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=メチル) 10mlのTHFおよび1mlのDMPU中の112mg(0.367mmol)の化合物IV、340mg(1.46mmol
)のトリエチル3-メチル-4-ホスホノクロナート混合物を-78℃まで冷却した。N-B
uLi(1.6M)0.9mlをこの溶液にゆっくり添加した。この反応物を室温にまで温め、
一晩中攪拌した。水を添加(15ml)し、この溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。
この有機層を水およびブラインで洗浄した後、MgSO4により乾燥させた。この溶
媒を蒸発させることにより黄色油状物を得た。この残留油状物をシリカゲル(溶
出液: 塩化メチレン/ヘキサン(1:1))により精製し、170mg(収率: 47％)の化合物
Vを混合物異性体として得た。1H NMR(CDCl3): 7.86(s、1H)、7.66(b、1H)、7.14
(dd、2H)、6.59(s、1H)、4.46(s、3H) 4.18(m、2H)、3.46(s、3H)、2.32、2.23(
s,s、3H)、1.38(s、9H)、1.30(t、3H)。
【０２３２】 実施例108 (L63、反応式12の化合物VI、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=メチル) 10mlのエタノール中の170mgの化合物Vの混合物に、1mlの6N NaOHを添加した。
この溶液を完了(TLC監視)するまで加熱還流した。冷却した後、水を添加し、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を水およびブラインで洗浄し、Mg
SO4により乾燥させた。この溶媒を減圧下にて蒸発させ、この残留油状物をアセ
トニトリルから結晶化させ、20mgの化合物VIを得た。1H NMR(CDCl3): 7.86(s、1
H)、7.66(b、1H)、7.14(dd、2H)、6.59(s、1H)、4.45(s、3H)、3.46(s、3H)、2.
32、2.23(s,s、3H)、1.38(s、9H)、1.30(t、3H)。
【０２３３】 「非対称性」RXRモジュレーターの合成 好ましい態様について、以下の反応式では、RXRモジュレーター(式中、R2はR4 とは異なる)の合成に用いられる合成方法を示す。 反応式13
【化２６２】 反応式13は、タイプXI化合物（式中、置換基R2およびR4は異なる）の製造に用
いられる合成方法を示す。
【０２３４】 実施例109 (反応式13の化合物II、式中、R=tert-ブチル) 30mlのCH2Cl2中の3.02g(20.1mmol)の2-tert-ブチルフェノール、5.43g(24.1mm
ol)のNISおよび0.38g(2mmol)のp-トルエンスルホン酸混合物を、一晩中加熱還流
した。室温に冷却した後、この紫色の溶液を10％Na2S2O3水溶液で処理し、MgSO4 により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、フェノールをショートシリカゲル
パッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、5g(18.1mmo
l、収率:90％)のIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.51(d、J=2.3Hz、1H)
、7.34(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)、6.44(d、J=8.1Hz、1H)、2.77(s、1H)、1.37(s
、9H)。
【０２３５】 実施例110 (反応式13の化合物III、式中、R=tert-ブチル) 20mlの乾燥DMF中の3.65g(13.2mmol)のII、6.5gm(20.0mmol)のCs2CO3および1.9
ml(2.7g、15.8mmol)のベンジルブロミド混合物を室温にて一晩中攪拌した。水(1
00ml)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をMgSO4 により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、その粗油状物をショートシリカゲ
ルパッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、4.25g(11
.6mmol、収率:88％)のIIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.55(d、J=2.2Hz
、1H)、7.41(m、6H)、6.68(d、J=8.5Hz、1H)、5.08(s、2H)、1.38(s、9H)。
【０２３６】 実施例111 (反応式13の化合物IV、式中、R=tert-ブチル) 20mlの乾燥Et3N中の1.5g(4.1mmol)のIII、800mg(8.2mmol)のトリメチルシリル
アセチレン、80mg(0.4mmol)のCuIおよび236mg(0.2mmol)のテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウムを還流温度にて1時間攪拌し、室温にて一晩中攪拌した
。水性NH4Cl(100ml)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この
有機層をMgSO4により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物を10mlの
メタノール中にて希釈し、100mg(0.72mmol)のK2CO3を添加した。この懸濁液を室
温にて一晩中攪拌し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液: 10/90 酢酸エチル/ヘキサン)により、1.02g(3.86mmol、収率:94％)のIVを得
た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.69(d、J=2.0Hz、1H)、7.41(m、6H)、6.68(d
、J=8.4Hz、1H)、5.12(s、2H)、2.98(s、1H)、1.39(s、9H)。
【０２３７】 実施例112 (反応式13の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル) 4mlのTHFと2mlのDMPU中の1.0g(3.8mmol)のIV溶液に、1.8mlのnBuLiを0℃にて
添加した。この混合物を15分間攪拌し、1mlの乾燥THF中にて希釈した0.31ml(697
mg、4.9mmol)のヨウ化メチルを滴加した。この反応が完了(TLC分析)した後、水
性NH4Cl(10ml)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機
層をMgSO4により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物をショートシ
リカゲルパッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、1.
0g(3.6mmol、収率:94％)のVを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.43(d、J=7.0
Hz、2H)、7.39(t、J=7.4Hz、2H)、7.30(m、2H)、7.20(d、J=8.4Hz、1H)、6.83(d
、J=8.3Hz、1H)、5.10(s、2H)、2.03(s、3H)、1.38(s、9H)。
【０２３８】 実施例113 (反応式13の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル) 10mlの酢酸エチル中の1.0g(3.6mmol)のVIおよび100mgの10％Pd/C混合物を室温
にて一晩中、H2大気(バルーン)下にて攪拌した。完了(TLC分析)した後、この溶
液をセライトプラグにより濾過し、このプラグを酢酸エチルを用いて3回洗浄し
た。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物を直接10mlのCH2Cl2中に希釈した。p-ト
ルエンスルホン酸(75mg、0.39mmol)およびNIS(1.0g、4.38mmol)を順次添加し、
この混合物をこの反応が完了(TLC分析)するまで攪拌した。水性Na2S2O3を添加し
、この紫色溶液と有機層を分離し、MgSO4により乾燥させた。この溶媒を蒸発さ
せた後、ショートシリカゲルパッド(溶出液: 15/85 酢酸エチル/ヘキサン)によ
り精製することで、995mg(3.12mmol、収率:82％、2工程)のVIIを油状物として分
離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.34(d、J=1.8Hz、1H)、7.03(d、J=1.8Hz
、1H)、5.33(s、1H)、2.46(t、J=7.5Hz、2H)、1.61(m、2H)、1.38(s、9H)、0.93
(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２３９】 実施例114 (反応式13の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=n-プロピル) 5mlの乾燥DMF中の210mg(0.58mmol)のVII、1.14g(3.5mmol)のCs2CO3および0.26
ml(344mg、2.8mmol)のブロモプロパン混合物を室温にて一晩中攪拌した。水(20m
l)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をMgSO4に
より乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物をショートシリカゲルパッ
ド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、720mg(2.0mmol
、収率:86％)のVIIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.50(d、J=2.1Hz、1H)
、7.09(d、J=2.1Hz、1H)、3.93(t、J=6.8Hz、2H)、2.47(t、J=7.3Hz、2H)、1.95
(m、2H)、1.62(m、2H)、1.38(s、9H)、1.08(t、J=7.4Hz、3H)、0.94(t、J=7.3Hz
、3H)。
【０２４０】 実施例115 (反応式13の化合物IX、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=プロピル、A=A
7) トルエン/エタノール/水性Na2CO3(各々5/2.5/1ml)中の710mg(2.33mmol)のVIII
、136mg(0.87mmol)の2-ホルミル-3-チオフェンボロン酸、34mg(0.03mmol)のPd(P
Ph3)4混合物を一晩中還流した。室温に冷却した後、水(30ml)を添加し、この混
合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をMgSO4により乾燥させた。こ
の溶媒を蒸発させた後、粗油状物をショートシリカゲルパッド(溶出液: 5/95 酢
酸エチル/ヘキサン)により精製することで、154mg(0.45mmol、収率:77％)のIXを
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 9.76(s、1H)、7.79(m、1H)、7.68(d、J=2.1H
z、1H)、7.21(m、2H)、3.32(t、J=6.2Hz、2H)、2.56(t、J=7.6Hz、2H)、1.55(m
、2H)、1.55(m、2H)、1.41(s、9H)、0.97(t、J=7.3Hz、3H)、0.77(t、J=7.2Hz、
3H)。
【０２４１】 実施例116 (反応式13の化合物X、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=n-プロピル、A=
A7) THF/DMPU(各々4/1ml)中の0.36ml(384mg、1.45mmol)のトリエチル-3-メチルホ
スホノクロナート溶液に0.73mlのnBuLiを-78℃にて添加した。10分間攪拌した後
、154mg(0.45mmol)のIX(1mlの乾燥THF中にて希釈)を滴加した。この反応が完了
した後、溶媒を蒸発させ、この粗産生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により直接精製することで、181mg(0.4mmo
l、収率:89％)のXを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.32(d、J=8.3Hz、1H)、
7.24(d、J=1.9Hz、1H)、7.12(d、J=15.8Hz、1H)、7.02(d、J=15.3Hz、1H)、6.89
(d、J=1.9Hz、1H)、6.62(dd、J=15.7、9.3Hz、1H)、5.84(s、1H)、4.18(dd、J=1
4.7、7.3Hz、2H)、3.34(t、J=6.1Hz、2H)、2.55(t、J=7.5Hz、2H)、2.24(s、3H)
、1.62(m、2H)、1.55(m、2H)、1.42(s、9H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H)、0.97(t、J
=7.2Hz、3H)、0.77(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２４２】 実施例117 (L64、反応式13の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=プロピル
、A=A7) 181mg(0.4mmol)をけん化(メタノール/THF/水性LiOH、還流)し、処理後、アセ
トニトリルから再結晶化することで、128mg(0.3mmol、収率:75％)のXを得た。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.28(d、J=5.2Hz、1H)、7.13(d、J=2.1Hz、1H)、7.10
(d、J=5.2Hz、1H)、7.07(d、J=15.8Hz、1H)、6.89(d、J=2.1Hz、1H)、6.64(d、J
=15.8Hz、1H)、5.86(s、1H)、3.33(t、J=6.3Hz、2H)、2.55(t、J=7.5Hz、2H)、2
.25(s、3H)、1.62(m、2H)、1.42(s、9H)、0.96(t、J=7.3Hz、3H)、0.76(t、J=7.
4Hz、3H)。
【０２４３】 実施例118 (L65、反応式13の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、R''=n-プ
ロピル、A=A7) この化合物は、実施例112記載のヨウ化メチルに代えてヨウ化プロピルを用い
たことを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.28(d、J=5.1Hz、1H)、7.14(d、J=2.2Hz、1H)、7.1
1(d、J=5.0Hz、1H)、7.07(d、J=15.8Hz、1H)、6.89(d、J=2.2Hz、1H)、6.64(d、
J=15.8Hz、1H)、5.86(s、1H)、3.33(t、J=6.3Hz、2H)、2.56(t、J=7.8Hz、2H)、
2.26(s、3H)、1.62(m、2H)、1.42(s、9H)、1.41(m、2H)、1.36(m、4H)、0.90(t
、J=6.8Hz、3H)、0.76(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２４４】 実施例119 (L66、反応式13の化合物XI、式中、R=シクロペンチル、R'=H、R''=n-ブチル、
A=A7) この化合物は、実施例109記載の2-tert-ブチルフェノールに代えて2-シクロペ
ンチルフェノールを用いたこと、化合物VIをIVから直接合成したこと、R'がHで
あること、および実施例114記載のブロモプロパンに代えてブロモブタンを用い
たことを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.26(d、J=4.4Hz、1H)、7.14(d、J=5.1Hz、1H)、7.1
1(d、J=2.1Hz、1H)、7.10(d、J=15.7Hz)、6.88(d、J=2.1Hz、1H)、6.66(d、J=15
.7Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.41(m、1H)、3.37(t、J=6.5Hz、2H)、2.62(dd、J=15
.2、7.6Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.09(m、2H)、1.82(m、2H)、1.72(m、2H)、1.60
(m、2H)、1.43(m、2H)、1.25(t J=7.4Hz、3H)、0.78(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２４５】 実施例120 (L17、反応式13の化合物XI、式中、R=シクロペンチル、R'=H、R''=フルオロブ
チル、A=A7) この化合物は、実施例109記載の2-tert-ブチルフェノールに代えて2-シクロペ
ンチルフェノールを用いたこと、化合物VIをIVから直接合成したこと、R'がHで
あること、および実施例114記載のブロモプロパンに代えて3-フルオロプロピル
ブロミドを用いたことを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方
法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.26(d、J=5.2Hz、1H)、7.25(d、J=
2.2Hz、1H),、7.121(d、J=5.3Hz、1H)、7.06(d、J=15.8Hz、1H)、6.89(d、J=2.2
Hz、1H)、6.66(d、J=15.8Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.45(t、J=6.0Hz、1H)、4.34(
t、J=6.0Hz、1H)、3.49(t、J=5.9Hz、2H)、3.35(m、1H)、2.63(dd、J=15.1、7.5
Hz、2H)、2.26(s、3H)、2.16(m、2H)、1.72(m、6H)、1.24(t、J=7.5Hz、3H)。
【０２４６】 実施例121 (L67、反応式13の化合物XI、式中、R=シクロペンチル、R'=H、R''=プロピル、
A=A7) この化合物は、実施例109記載の2-tert-ブチルフェノールに代えて2-シクロペ
ンチルフェノールを用いたこと、および化合物VIをIVから直接合成したこと、R'
がHであることを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方法で製造
した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.25(d、J=4.70Hz、1H)、7.15(d、J=5.1Hz、
1H)、7.11(d、J=2.1Hz、1H)、7.10(d、J=15.8Hz)、6.89(d、J=2.1Hz、1H)、6.66
(d、J=15.8Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.37(m、1H)、3.33(t、J=6.3Hz、2H)、2.63(
dd、J=15.2、7.5Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.18(m、2H)、1.85(m、2H)、1.72(m、2
H)、1.61(m、2H)、1.46(m、2H)、1.24(t J=7.5Hz、3H)、0.79(t、J=7.4Hz、3H)
。
【０２４７】 実施例121a (L16、反応式13の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=1,1,1-トリフ
ルオロブチル、A=A7) この化合物は、化合物VIをIVから直接合成したこと、R'がHであること、およ
び実施例114記載のブロモプロパンに代えて1,1,1-トリフルオロ-4-ブロモブタン
を用いたことを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方法で製造
した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.32(d、J=5.10Hz、1H)、7.18(d、J=2.2Hz、
1H)、7.09(d、J=5.2Hz、1H)、6.99(d、J=15.9Hz)、6.93(d、J=2.1Hz、1H)、6.65
(d、J=15.9Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.42(m、2H)、2.63(dd、J=15.1、7.5Hz、1H)
、2.00(m、2H)、1.72(m、2H)、1.42(s、9H)、1.24(t J=7.2Hz、3H)。
【０２４８】 実施例122 (L68、反応式13の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=1,1-ジフ
ルオロエチル、A=A7) この化合物は、実施例112記載のヨウ化メチルに代えてヨウ化エチルを用いた
こと、および実施例114記載のブロモプロパンに代えて2-フルオロエチルブロミ
ドを用いたことを除けば、実施例117記載の化合物XIについて前述した方法で製
造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.33(d、J=5.2Hz、1H)、7.17(d、J=2.2Hz
、1H)、7.11(d、J=5.2Hz、1H)、6.99(d、J=15.8Hz、1H)、6.92(d、J=2.2Hz、1H)
、6.67(d、J=15.8Hz、1H)、5.63(dt、J=55.4、6.9Hz、1H)、3.59(td、J=13.3、5
.3Hz、1H)、2.56(t、J=7.4Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.65(m、2H)、1.43(s、9H)、
0.97(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２４９】 実施例123 (L69、反応式13の化合物XI、式中、R=シクロペンチル、R'=1-イソプロピル、R
''=フルオロプロピル、A=A7) この化合物は、実施例109記載の2-tert-ブチルフェノールに代えて2-シクロペ
ンチルフェノールを用いたこと、実施例112記載のヨウ化メチルに代えてヨウ化
イソプロピルを用いたこと、および実施例114記載のブロモプロパンに代えて3-
フルオロエチルブロミドを用いたことを除けば、実施例117記載の化合物XIにつ
いて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.25(d、J=5.3Hz、1
H)、7.12(d、J=5.3Hz、1H)、7.09(d、J=2.1Hz、1H)、7.01(d、J=15.9Hz、1H)、6
.88(d、J=2.1Hz、1H)、6.64(d、J=15.9Hz、1H)、5.89(s、1H)、4.46(t、J=6.0Hz
、1H)、4.34(t、J=6.0Hz、1H)、3.49(t、J=5.9Hz、2H)、2.54(m、2H)、2.28(s、
3H)、2.09(m、2H)、1.76(m、4H)、1.5(8H)、0.95(s、6H)。
【０２５０】 反応式14
【化２６３】 反応式14は、種々の置換基をR2およびR4位に導入する非対称なモジュレーター
の製造方法を示す。
【０２５１】 実施例124 (反応式14の化合物II、式中、R=tert-ブチル) 6mlのトルエン、3mlのエタノールおよび1.7mlの2N水性Na2CO3中に溶解した593
mg(1.62mmol)のI(2-tert-ブチル-4-ベンジルオキソ-フェノール)、94mg(0.08mmo
l)のPd(PPh3)4、300mg(2.40mmol)のフェニルボロン酸混合物を一晩中加熱還流し
た。処理の後、この粗産生物をショートシリカゲルプラグにより濾過し、触媒不
純物を取り除き、5mlの酢酸エチル中に直接溶解させた。100mgの10％Pd/Cを添加
し、この混合物をH2大気下にて一晩中攪拌した。濾過し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製することで、332mg(1.46mmol、収率:90％、2工程)のI
I(2-tert-ブチル-4-フェニルフェノール)を糊状固体として分離した。1H NMR(40
0MHz、CDCl3) δ: 7.56(dd、J=7.8、1.0Hz、2H)、7.52(d、J=2.2Hz、1H)、7.43(
d、J=8.1Hz、2H)、7.31(m、2H)、6.75(d、J=8.1Hz、1H)、4.94(s、1H)、1.47(s
、9H)。
【０２５２】 実施例125 (反応式14の化合物III、式中、R=tert-ブチル) 5mlの乾燥CH2Cl2中の332mg(1.46mmol)のII(2-tert-ブチル-4-フェニルフェノ
ール)、394mg(1.75mmol)のNISおよび30mg(0.15mmol)のP-トルエンスルホン酸混
合物を、室温にて、この反応が完了(TLC分析)するまで攪拌した。Na2S2O3(20ml)
水溶液を添加し、この混合物をCH2Cl2を用いて抽出した。この有機層をMgSO4に
より乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物をショートシリカゲルパッ
ド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、493mg(1.4mmol
、収率:96％)のIIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.76(d、J=2.0Hz、1H)
、7.49(m、2H)、7.47(d、J=2.0Hz、1H)、7.42(t、J=7.4Hz、2H)、7.32(t、J=7.2
Hz、1H)、5.53(s、1H)、1.44(s、9H)。
【０２５３】 実施例126 (反応式14の化合物IV、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル) 5mlの乾燥DMF中の205mg(0.58mmol)のIII、93mg(0.76mmol)の1-ブロモプロパン
および284mg(0.87mmol)のCs2CO3混合物を、室温にて、この反応が完了(TLC分析)
するまで攪拌した。処理後、この溶媒を蒸発させ、粗油状物をショートシリカゲ
ルパッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、191mg(0.
49mmol、収率:83％)のIVを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.91(d、J=1.90Hz
、1H)、7.62(m、2H)、7.54(d、J=1.9Hz、1H)、7.50(m、1H)、7.44(m、2H)、7.38
(t、J=7.2Hz、1H)、4.00(t、J=6.9Hz、1H)、1.95(m、2H)、1.45(s、9H)、1.11(t
、J=7.6Hz、3H)。
【０２５４】 実施例127 (反応式14の化合物V、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、A=A7) トルエン/エタノール/水性Na2CO3(各々5/2.5/0.5ml)中の191mg(0.48mmol)のIV
、113mg(0.73mmol)の2-ホルミル-3-チオフェンボロン酸、28mg(0.02mmol)のPd(P
Ph3)4混合物を一晩中還流した。室温に冷却した後、水(30ml)を添加し、この混
合物を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層をMgSO4により乾燥させた。こ
の溶媒を蒸発させた後、粗油状物をショートシリカゲルパッド(溶出液: 5/95 酢
酸エチル/ヘキサン)により精製することで、166mg(0.44mmol、収率:90％)Vを得
た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.78(d、J=4.9Hz、1H)、7.65(d、J=2.3Hz、1H)
、7.62(d、J=4.2Hz、1H)、7.58(m、2H)、7.44(m、2H)、7.39(d、J=2.3Hz、1H)、
7.31(m、1H)、3.40(t、J=6.2Hz、1H)、1.55(m、2H)、1.49(s、9H)、0.81(t、J=7
.4Hz、3H)。
【０２５５】 実施例128 (反応式14の化合物VI、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、A=A7) THF/DMPU(各々4/1ml)中の0.27ml(289mg、1.09mmol)のトリエチル-3-メチルホ
スホノクロナート溶液に0.57mlのnBuLiを-78℃にて添加した。10分間攪拌した後
、166mg(0.44mmol)のV(1mlの乾燥THF中にて希釈)を滴加した。この反応が完了し
た後、溶媒を蒸発させ、この粗物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、197mg(0.41mmol、
収率:95％)のVIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.65(m、2H)、7.42(m、2H)
、7.33(m、4H)、7.14(d、J=5.3Hz、1H)、7.03(d、J=15.8Hz、1H)、6.64(d、J=15
.8Hz、1H)、5.85(s、1H)、4.17(dd、J=14.2、7.1Hz、2H)、3.41(t、J=6.1Hz、2H
)、2.26(s、3H)、1.50(m、2H)、1.49(s、9H)、1.29(t、J=7.1Hz、3H)、0.79(t、
J=7.4Hz、3H)。
【０２５６】 実施例129 (L70、反応式14の化合物VII、式中、R=tert-ブチル、R'=n-プロピル、A=A7) VIをけん化(水性LiOH、THF、メタノール)した後、通常の酸性化処理を行ない
、アセトニトリルから再結晶化させることで、138mg(0.3mmol、収率:75％)のVII
を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.56(m、2H)、7.42(t、J=7.5Hz、1H)、7.3
1(m、2H)、7.14(d、J=5.1Hz、1H)、7.09(d、J=15.8Hz、1H)、6.66(d、J=15.8Hz
、1H、5.87(s、1H)、3.40(t、J=4.5Hz、2H)、2.27(s、3H)、1.51(m、2H)、1.49(
s、9H)、0.79(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２５７】 反応式15
【化２６４】 反応式15は、R2およびR4位に種々の置換基を導入する代替方法を示す。
【０２５８】 実施例130 (反応式15の化合物II、式中、R=エチル) 100mlのCH2Cl2中の12.2g(0.1mol)のI(4-エチルフェノール)、1.9g(0.01mol)の
p-トルエンスルホン酸および25g(0.11mol)のNIS混合物を、室温にて、完了(TLC
分析)するまで攪拌した。水性Na2S2O3をこの紫色溶液に添加し、その有機層を分
離し、MgSO4により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、ショートシリカゲル
パッド(溶出液: 15/85 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、22.3g(0.09mol、収
率:90％)のIIを油状物として分離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.49(d、J=
1.8Hz、1H)、7.07(dd、J=8.3、1.8Hz、1H)、6.91(d、J=8.1Hz、1H)、5.12(s、1H
)、2.55(dd、J=13.5、7.4Hz、2H)、1.94(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２５９】 実施例131 (反応式15の化合物III、式中、R=エチル、R'=シクロヘキセン) 20mlのDMF中の2.54g(10.2mmol)のII(2-ヨード-4-エチルフェノール)、57mg(0.
26mmol)のPd(OAc)2、5.2ml(4.2g、51mmol)のシクロヘキセン、67mg(026mmol)のP
d(PPh3)4、3g(30.6mmol)のKOAcおよび2.8g(10.2mmol)のnBu4NCl混合物を、60℃
にまで一晩中加熱した。室温にまで冷却した後、水(100ml)を添加し、その溶液
を酢酸エチルを用いて抽出した。この有機層を分離し、MgSO4により乾燥させた
。この溶媒を蒸発させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: 15/
85 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、1.0g(4.94mmol、収率:48％)のIIIを油
状物として分離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.01(d、J=1.9Hz、1H)、6.92
(dd、J=7.4、1.9Hz、1H)、6.68(d、J=7.4Hz、1H)、5.78(m、2H)、4.64(s、1H)、
3.11(m、1H)、2.59(m、1H)、2.58(dd、J=13.5、7.4Hz、2H)、2.31(m、1H)、2.25
(m、4H)、1.92(m、1H)、1.85(m、1H)、1.21(t、J=7.3H、3H)。
【０２６０】 実施例132 (反応式15の化合物III、式中、R=エチル、R'=シクロヘキサン) 10mlの酢酸エチル中の1.0g(4.9mmol)のII(2-シクロヘキセ-2-エン-4-エチルフ
ェノール)および100mgの10％Pd/C混合物を、室温で水素大気(バルーン)下にて一
晩中攪拌した。この混合物をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させ、1.0g(4.9
mmol、収率:100％)のIIIを油状物として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 6.99
(d、J=1.8Hz、1H)、6.88(dd、J=8.0、1.8Hz、1H)、6.68(d、J=8.0Hz、1H)、4.56
(s、1H)、2.78(m、1H)、2.57(dd、J=15.1、7.6Hz、2H)、1.89(m、4H)、1.75(m、
2H)、1.49(m、6H)、1.20(t、J=7.4 H、3H)。
【０２６１】 実施例133 (反応式15の化合物IV、式中、R=エチル、R'=シクロヘキサン) 20mlのCH2Cl2中の1.0g(1.9mmol)のIII、94mg(0.5mmol)のp-トルエンスルホン
酸および1.2g(5.4mmol)のNIS混合物を、室温にて、完了(TLC分析)するまで攪拌
した。水性Na2S2O3を紫色溶液に添加し、その有機層を分離し、MgSO4により乾燥
させた。この溶媒を蒸発させた後、ショートシリカゲルパッド(溶出液: 15/85
酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、1.4g(4.1mmol、収率:83％)のIVを油状物と
して分離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.31(d、J=1.4Hz、1H)、6.97(d、J=
1.4Hz、1H)、5.12(s、1H)、2.92(m、1H)、2.53(dd、J=15.2、7.5Hz、2H)、1.88(
m、4H)、1.72(m、2H)、1.40(m、4H)、1.19(t、J=7.9Hz、3H)。
【０２６２】 実施例134 (L104、反応式15の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=シクロヘキサン、R''=n-
プロピル、A=A7) この化合物は、実施例125記載の化合物IVに代えて、この合成経路中、実施例1
33記載のIVを用いたことを除けば、実施例129記載の化合物VIIについて前述した
ように製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.25(d、J=5.1Hz、1H)、7.12(d、
J=15.8Hz、1H)、7.07(d、J=2.3Hz、1H)、6.88(d、J=2.3Hz、1H)、6.65(d、J=15.
8Hz、1H)、5.86(s、1H)、3.31(t、J=6.4Hz、2H)、2.97(m、1H)、2.62(dd、J=15.
2、7.6Hz、2H)、2.27(s、3H)、1.77(m、4H)、1.42(m、6H)、1.24(t、J=7.5Hz、3
H)、0.82(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２６３】 実施例135 (L72、反応式15の化合物VII、式中、R=エチル、R'=シクロヘキサン、R''=1-フ
ルオロプロピル、A=A7) この化合物は、実施例126記載の1-ブロモプロパンに代えて1-フルオロ-3-ブロ
モプロパンを用いたことを除けば、実施例134記載の化合物VIについて前述した
方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.25(d、J=5.2Hz、1H)、7.12(d、
J=5.2Hz、1H)、7.08(d、J=3.6Hz、1H)、7.05(d、J=15.8Hz、1H)、6.89(d、J=3.6
Hz、1H)、6.66(d、J=15.8Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.50(t、J=6.0Hz、2H)、4.39(
t、J=6.0Hz、1H)、3.48(t、J=5.9Hz、2H)、2.92(m、1H)、263(dd、J=15.1 7.5Hz
、2H)、2.26 s、3H)、1.83(m、2H)、1.79(m、2H)、1.55(m、2H)、1.40(m、2H)、
1.24(t、J=7.5Hz、3H)。
【０２６４】 実施例136 (反応式15の化合物III、式中、R=エチル、R'=フェニル) 20mlのトルエン、10mlのエタノールおよび10mlの水性2N Na2CO3中の2.3g(9.2m
mol)のII(2-ヨード-4-エチルフェノール)、1.4g(10mmol)のフェニルボロン酸お
よび213mgのPd(PPh3)4混合物を還流温度にて一晩中攪拌した。処理後、溶媒を蒸
発させ、この粗産生物をカラムクロマトグラフィー(溶出液: 10/90 酢酸エチル/
ヘキサン)により精製し、0.7g(3.8mmol、収率:40％)のIIIを糊状固体として得た
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.49(m、4H)、7.42(m、1H)、7.08(m、2H)、6.90(
d、J=8.1Hz、1H)、5.06(s、1H)、2.63(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、1.24(t、J=7.1
H、3H)。
【０２６５】 実施例137 (反応式15の化合物IV、式中、R=エチル、R'=フェニル) 10mlのCH2Cl2中の0.75g(3.8mmol)のIII、72mg(0.4mmol)のp-トルエンスルホン
酸および1.0g(4.6mmol)のNIS混合物を、室温にて、完了(TLC分析)するまで攪拌
した。水性Na2S2O3をこの紫色溶液に添加し、その有機層を分離し、MgSO4により
乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、ショートシリカゲルパッド(溶出液: 15/
85 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、1.4g(4.1mmol、収率:83％)のIVを糊状
固体として分離した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.52(d、J=1.4Hz、1H)、7.48
(m、4H)、7.40(m、1H)、7.08(d、J=1.4Hz、1H)、5.40(s、1H)、2.59(dd、J=15.2
、7.6Hz、2H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H)。
【０２６６】 実施例138 (L72、反応式15の化合物VII、式中、R=エチル、R'=フェニル、R''=n-プロピル
、A=A7) この化合物は、実施例131記載のシクロヘキセンに代えてベンゼンを用いたこ
とを除けば、実施例134記載の化合物VIについて前述した方法で製造した。1H NM
R(400MHz、CDCl3) δ: 7.61(d、J=7.6Hz、2H)、7.42(t、J=7.3Hz、2H)、7.34(d
、J=7.3Hz、1H)、7.27(m、1H)、7.21(d、J=2.1Hz、1H)、7.17(d、J=9.6Hz、1H)
、7.18(d、J=15.2Hz、1H)、7.07(d、J=2.1Hz、1H)、6.69(d、J=15.8Hz、1H)、5.
90(s、1H)、3.13(t、J=6.3Hz、2H)、2.68(dd、J=15.2、7.5Hz、2H)、2.34(s、3H
)、1.28(t、J=7.6Hz、2H)、1.15(m、2H)、0.53(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２６７】 実施例139 (L73、反応式15の化合物VII、式中、R=エチル、R'=フェニル、R''=1-フルオロ
プロピル、A=A7) この化合物は、実施例131記載のシクロヘキセンに代えてベンゼンを用いたこ
と、および実施例126記載の1-ブロモプロパンに代えて1-フルオロ-3-ブロモプロ
パンを用いたことを除けば、実施例134記載の化合物VIについて前述した方法で
製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.57(d、J=7.6Hz、2H)、7.42(t、J=7.3H
z、2H)、7.36(d、J=7.3Hz、1H)、7.27(m、1H)、7.21(d、J=1.9Hz、1H)、7.17(d
、J=5.6Hz、1H)、7.09(d、J=15.9Hz、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、6.69(d、J=1
5.9Hz、1H)、5.91(s、1H)、4.12(t、J=6.1Hz、1H)、4.00(t、J=6.2Hz、1H)、3.2
8(t、J=5.8Hz、2H)、2.69(dd、J=15.0、7.4Hz、2H)、2.34(s、3H)、1.56(m、2H)
、1.29(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２６８】 反応式16
【化２６５】 反応式16は、R2およびR4位に種々の置換基を有するモジュレーターを製造する
代替方法を示す。
【０２６９】 実施例140 (反応式16の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=H) 70mlの乾燥DMF中の5.2g(35mmol)の4-tert-ブチルフェノール、17.0g(52mmol)
のCs2CO3および3.6ml(5.0g、42.5mmol)のアリルブロミド混合物を、室温にて一
晩中攪拌した。水(200ml)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した
。この有機層をMgSO4により乾燥させた。この溶媒を蒸発させた後、粗油状物を
ショートシリカゲルパッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製する
ことで、9.5mg(50mmol、収率:96％)のXIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.
30(d、J=6.9Hz、2H)、6.88(d、J=6.9Hz、2H)、6.09(m、1H)、5.41(d、J=17.6Hz
、1H)、5.27(d、J=10.6Hz、1H)、4.53(m、2H)、1.30(s、9H)。
【０２７０】 実施例141 (反応式16の化合物I、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=H) 20mlのN,N-ジエチルアニリン中の1.9g(10mmol)のXI混合物を、還流温度にて2
時間攪拌した。冷却した後、この溶液を2N水溶液(200ml)を用いてトリチュレー
トし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をMgSO4により乾燥させた。この溶媒
を蒸発させた後、粗油状物をショートシリカゲルパッド(溶出液: ヘキサンおよ
び5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、1.3g(6.8mmol、収率:68％
)のIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.15(dd、J=8.4、2.2Hz、1H)、7.11(d
、J=2.2Hz、1H)、6.75(d、J=8.4Hz、1H)、6.05(m、1H)、5.19(m、2H)、4.86(広
域 s、1H)、3.41(d、J=6.3Hz、2H)、1.29(s、9H)、1.26(t、J=7.0Hz、3H)。
【０２７１】 実施例142 (反応式16の化合物II、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=H) 1.3g(6.8mmol)のIを水素化(Pd/C、酢酸エチル、1atm H2)することで、1.3g(6.
8mmol、収率:100％)のIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.12(d、J=2.2Hz
、1H)、7.09(dd、J=8.2、2.2Hz、1H)、6.69(d、J=8.2Hz、1H)、4.54(広域 s、1H
)、2.57(t、J=7.4Hz、2H)、1.65(m、2H)、1.29(s、9H)、0.98(t、J=7.1Hz、3H)
。
【０２７２】 実施例143 (L74、反応式16の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=H、R'''=n-
プロピル) 化合物は、この合成経路中、実施例124記載の化合物IIに代えて実施例142記載
の化合物IIを用いたことを除けば、実施例129記載の化合物VIIIについて前述し
た方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.26(d、J=5.1Hz、1H)、7.20(d
、J=2.4Hz、1H)、7.18(d、J=5.3Hz、1H)、7.11(d、J=15.8Hz、1H)、7.06(d、J=2
.4Hz、1H)、6.67(d、J=15.8Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.33(t、J=6.4Hz、2H)、2.6
4(dd、J=7.5Hz、2H)、2.27(s、3H)、1.69(m、2H)、1.48(m、2H)、1.32(s、9H)、
1.00(t、J=7.3Hz、3H)、0.82(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２７３】 実施例144 (L106、反応式16の化合物XI、式中、R=tert-ブチル、R'=H、R''=H、R'''=n-ブ
チル) 化合物は、実施例124記載の2-tert-ブチル-4-ベンジルオキソ-フェノールに代
えてベンジルオキソ-フェノールを用いたことを除けば、実施例129記載の化合物
VIIについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.34(dd、J=
8.6、2.5Hz、1H)、7.25(d、J=5.2Hz、1H)、7.22(d、J=2.5Hz、1H)、7.16(d、J=5
.2Hz、1H)、7.07(d、J=15.8Hz、1H)、6.92(d、J=8.6Hz、1H)、6.68(d、J=15.8Hz
、1H)、5.87(s、1H)、3.93(t、J=6.5Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.65(m、2H)、1.36
(m、2H)、1.31(s、9H)、0.89(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２７４】 反応式17
【化２６６】 反応式17は、R、R'、R''、R'''およびR''''が、いずれも改変可能である、タ
イプVIIIの非対称モジュレーターを製造する代替方法を示す。
【０２７５】 実施例145 (反応式17の化合物II、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル) 45mlの乾燥エーテル中の5.4g(17.6mmol)の2-tert-ブチル-4-エチル-6-ヨード
フェノール溶液に、18mlのnBuLi(ヘキサン中1.6M)を-78℃にて添加した。この混
合物を出発物質が完全に消費(TLC分析)されるまで、室温にて処理した後、-78℃
にまで再び冷却した。その後、5mlの乾燥エーテル中にて希釈したN,N-ジメチル
アセトアミド(5ml)を滴加し、この混合物を処理し、室温にした。この反応が完
了(2〜5時間)した後、水を添加し、この溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。こ
の有機層を合わせ、MgSO4により乾燥させ、濾過した後蒸発させた。粗油状物を
カラムクロマトグラフィー(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製する
ことで、1.9g(8.4mmol、収率:48％)のIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 10
.56(広域 s、1H)、7.41(d、J=1.9Hz、1H)、7.32(d、J=1.9Hz、1H)、2.63(s、3H)
、2.60(dd、J=15.2、7.5Hz、2H)、1.42(s、9H)、1.23(t、J=7.2Hz、3H)。
【０２７６】 実施例146 (反応式17の化合物III、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル、R'''
=H) 40mlの乾燥トルエン中の1.9g(8.4mmol)の2-ヒドロキシ-3-tert-ブチル-5-エチ
ルアセトフェノンおよび9.0g(26mmol)の(カルベトキシ-エチリデン)トリフェニ
ルホスホラン混合物を、一晩中還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、
粗クマリンを直接カラムクロマトグラフィー(溶出液: 10/90 酢酸エチル/ヘキサ
ン)により精製することで、1.9g(7.6mmol、収率:90％)のIIIを得た。1H NMR(400
MHz、CDCl3) δ: 7.35(d、J=1.6Hz、1H)、7.28(d、J=1.6Hz、1H)、6.26(s、1H)
、2.70(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、2.43(s、3H)、1.49(s、9H)、1.27(t、J=7.7Hz
、3H)。
【０２７７】 実施例147 (L75、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=n-プロピル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.09(d、J=2.8Hz、1H)、6.77(d、J=2.8Hz、1H)、6.6
2(dd、J=15.2、11.1Hz、2H)、6.23(d、J=15.2Hz、1H)、6.19(d、J=11.1Hz、1H)
、5.76(s、1H)、3.69(m、1H)、3.64(m、1H)、2.59(dd、J=15.1、7.5Hz、2H)、2.
21(s、3H)、2.15(s、3H)、1.67(m、2H)、1.40(s、9H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、
0.94(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２７８】 実施例148 (L76、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=n-ブチル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.08(d、J=2.8Hz、1H)、6.78(d、J=2.8Hz、1H)、6.6
2(dd、J=15.3、11.1Hz、2H)、6.23(d、J=15.3Hz、1H)、6.20(d、J=11.1Hz、1H)
、5.76(s、1H)、3.70(m、2H)、2.59(dd、J=15.1、7.6Hz、2H)、2.21(s、3H)、2.
15(s、3H)、1.61(m、2H)、1.55(m、2H)、1.39(s、9H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)、
0.91(t、J=7.4Hz、3H)。
【０２７９】 実施例149 (L77、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=1-フルオロプロピル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.09(d、J=2.1Hz、1H)、6.80(d、J=2.1Hz、1H)、6.5
7(dd、J=15.2、11.1Hz、2H)、6.24(d、J=15.2Hz、1H)、6.22(d、J=11.1Hz、1H)
、5.76(s、1H)、4.55(m、1H)、4.50(m、1H)、3.82(m、2H)、2.60(dd、J=15.2、7
.5Hz、2H)、2.22(s、3H)、2.13(s、3H)、2.01(m、2H)、1.39(s、9H)、1.23(t、J
=7.6Hz、3H)。
【０２８０】 実施例150 (L78、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=チオメトキシメチル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.12(d、J=2.7Hz、1H)、6.79(d、J=2.7Hz、1H)、6.5
9(dd、J=15.1、11.0Hz、1H)、6.26(d、J=15.1Hz)、6.23(d、J=11.0Hz、1H)、5.7
7(s、1H)、4.80(d、J=10.1Hz、1H),4.71(d、J=10.1Hz、1H)、2.60(dd、J=15.1、
7.6Hz、2H)、2.23(s、3H)、2.15(s、3H)、1.44(s、9H)、1.22(t、J=7.7Hz、3H)
。
【０２８１】 実施例151 (L79、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=1,1-ジ-フルオロエチル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.12(d、J=2.0Hz、1H)、6.81(d、J=2.0Hz、1H)、6.5
6(dd、J=15.1、11.1Hz、2H)、6.28(d、J=15.2Hz、1H)、6.27(d、J=11.1Hz、1H)
、5.95(dt、J=55.5、4.0Hz、1H)、5.78(s、1H)、3.95(m、2H)、2.60(dd、J=15.1
、7.5Hz、2H)、2.21(s、3H)、2.14(s、3H)、1.40(s、9H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H
)。
【０２８２】 実施例152 (L80、反応式17の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=メチル
、R'''=H、R''''=1,1,2,2-テトラフルオロプロピル、R'''''=H) この化合物は、反応式5記載の化合物VIIIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.26(d、J=2.0Hz、1H)、7.13(d、J=2.0Hz、1H)、6.4
8(dd、J=14.9、11.1Hz、2H)、6.28(d、J=15.2Hz、1H)、6.27(d、J=11.1Hz、1H)
、5.88(dt、J=49.1、4.0Hz、1H)、5.79(s、1H)、4.10(m、2H)、2.61(dd、J=15.1
、7.5Hz、2H)、2.20(s、3H)、2.13(s、3H)、1.39(s、9H)、1.23(t、J=7.5Hz、3H
)。
【０２８３】 反応式18
【化２６７】
【０２８４】 実施例153 (反応式18の化合物I、式中、R'=イソプロピル) 1L丸底フラスコ中に2-ヒドロキシ-3-イソプロピル安息香酸(10.0g、55.49mmol
)およびTHF(500mL)を添加した。この溶液を0℃にまで冷却し、メチルリチウム(3
11mLの1.4M溶液、435.0mmol)を取りつけ式の漏斗(addition funnel)により滴加
した。次いで、この反応物を0℃にて1時間攪拌した後、徐々に室温にまで72時間
温めた。その際、この反応を酢酸エチル、イソプロパノールおよび飽和水性塩化
アンモニウムで停止させた。この粗混合物を減圧濃縮し、5％酢酸エチル/ヘキサ
ン誘導体を用いて抽出し、シリカゲルプラグにより精製し、7.9gのI(43.76mmol
、収率79％)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 10.32(s、1H)、7.60(d、J=8.0
Hz、1H)、7.42(d、J=8.1Hz、1H)、6.87(t、J=7.7Hz、1H)、3.39(m、1H)、2.63(s
、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H)。
【０２８５】 実施例154 (反応式18の化合物II、式中、R'=イソプロピル) 還流冷却器を装着した500mL丸底フラスコ中に、ヒドロキシ-3-イソプロピル-
フェニル)エタノン(7.7g、43.20mmol)、N-ヨードコハク酸イミド(10.69g、47.52
mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.822g、4.32mmol)およびクロロホルム(216mL)を
添加した。この溶液を2時間加熱還流した。その際、この反応を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。その後、この有機層を直接
シリカゲルパッドに通じ、塩化メチレンで洗浄し、産生物を溶出した。減圧によ
り溶媒を除去することにより、12.8gのII(42.19mmol、収率98％)を得た。1H NMR
(400MHz、CDCl3): 10.9(s、1H)、7.87(d、J=2.2Hz、1H)、7.62(d、J=2.0Hz、1H)
、3.32(m、1H) 2.61(s、3H)、1.21 9d、J=6.6Hz、6H)。
【０２８６】 実施例155 (反応式18の化合物III、式中、R'=イソプロピル、R''=H) ディーン-スターク（Dean-Stark）器具および還流冷却器を装着した500mL丸底
フラスコ中に、1-(2-ヒドロキシ-5-ヨード-3-イソプロピル-フェニル)-エタノン
(12.8g、42.19mmol)およびトルエン(300mL)を添加した。これに(カルベトキシメ
チレン)トリフェニルホスホラン(34.0g、97.0mmol)を添加し、この溶液を一晩中
、Dean-Starkトラップを用い加熱還流した。その後、この反応物を直接シリカゲ
ルパッドに通じ、ヘキサン誘導体で洗浄し、トルエンを溶出した。その後、10％
酢酸エチル/ヘキサン誘導体溶液を用いて、産生物をシリカゲルから溶出した。
減圧下にて溶媒を除去し、6.6gのIII(20.1mmol、収率47％)を得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3) δ: 7.75(d、J=1.9Hz、1H)、7.70(d、J=2.0Hz、1H)、6.29(s、1H)、
3.58(m、1H)、2.41(s、3H)、1.28(d、J=6.9Hz、6H)。
【０２８７】 実施例156 (反応式18の化合物IV、式中、R'=イソプロピル、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロ
エチル、R''=H) コールド-フィンガー（cold-finger）冷却器を装着したフレーム乾燥した250m
L丸底フラスコ中に亜鉛(ｓ)(3.98g、60.95mmol)およびDMF(50mL)を添加した。こ
の混合物を40℃にまで加熱し、ヨウ化ぺルフルオロエチル(g)を、亜鉛の溶解が
完了するまで反応混合物中にバブルした。この溶液を室温にまで放冷した。その
際、確実に温度を30℃未満に維持するために、CuBr(4.81g、33.53mmol)とDMF(50
mL)のスラリーに、このぺルフルオロエチル亜鉛剤をゆっくりカニューレ挿入し
た。その後、III(5.0g、15.24mmol)を添加し、この溶液を窒素下にて65℃にまで
6時間加熱した。この結果得られた混合物をNH4Cl(水性)を用いて停止させ、EtOA
cで2回抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、収集し、セライトパッドによ
り濾過した。この溶媒を減圧除去し、粗油状物をシリカゲル(10％酢酸エチル/ヘ
キサン誘導体)のクロマトグラフィーにかけ、3.96g(12.37mmol、収率81％)のIV
を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.67(s、1H)、7.64(s、1H)、6.39(s、1H)
、3.67(m、1H)、2.49(s、3H)、1.33(d、J=6.8Hz、6H)。
【０２８８】 実施例157 (反応式18の化合物V、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=イソプ
ロピル、R''=H) 磁気攪拌器を装着したフレーム乾燥した250mL丸底フラスコ中に、IV(0.820g、
2.56mmol)およびEt2O(25mL)を添加した。この溶液を0℃にまで冷却し、LiAlH4(9
7mg、2.56mmol)を添加した後、1時間攪拌した。その際、この反応がTLC分析によ
り完了したので、更にLiAlH4を添加しなかった。この反応を10％(w/v) NaOH溶液
(この反応を停止されるのに十分な量のみ)を用いて停止させた。この異種混合物
をスモールシリカゲルパッドにより濾過し、EtOAcを用いてVを溶出した。この濾
液を濃縮し、減圧下にて乾燥させることで、更なる精製を要しない粗油状物を得
た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.32(s、1H)、7.10(s、1H)、6.12(広域 s、1H)
、6.03(t、J=7.3Hz、1H)、3.92(d、J=7.3Hz、2H)、3.33(m、1H)、2.06(s、3H)、
1.39(t、J=6.9Hz、1H)、1.25(d、J=7.0Hz、6H)。
【０２８９】 実施例158 (反応式18の化合物VI、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=イソプ
ロピル、R''=H、R'''=エチル) 磁気攪拌器を装着した100mL丸底フラスコ中に、粗V(最大2.56mmol)およびDMF(
20mL)を添加した。その後、炭酸セシウム(4.17g、12.8mmol)およびヨードエタン
(0.215ml、2.69mmol)を添加し、この溶液を室温にて一晩中攪拌した。その際、1
0％EtOAc/ヘキサン誘導体溶液を添加し、この結果得られた混合物をシリカゲル
プラグにより濾過し、10％EtOAc/ヘキサン誘導体溶液を用いてVIを溶出した。こ
の濾液を濃縮し、減圧下乾燥させることで、更なる精製を要しない黄色油状物を
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.38(d、J=2.2Hz、1H)、7.14(d、J=2.2Hz、1
H)、5.87(t、7.7Hz、1H)、3.83(m、4H)、3.37(m、1H)、1.37(t、J=7.2Hz、3H)、
1.24(m、7H)。
【０２９０】 施例159 (反応式18の化合物VII、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=イソ
プロピル、R''=エチル) 100mL丸底フラスコ中に、粗V(最大2.56mmol)、ジクロロメタン(20mL)およびNM
O(1.0g、8.54mmol)を添加した。その後、TPAP(触媒、スパチュラチップ(Spatula
tip))を添加し、この溶液を室温にて1時間攪拌した。その後、この粗溶液を直
接シリカゲルプラグに通じ、アルデヒドをジクロロメタンを用いて溶出した。こ
の濾液を減圧下にて濃縮し、乾燥させることで、更なる精製を要しない粗VIIを
得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 9.39(d、J=8.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.1Hz、1
H)、7.22(d、J=2.1Hz、1H)、6.17(d、J=8.0Hz、1H)、3.81(q、J=7.0Hz、2H)、3.
39(m、1H)、2.35(s、3H)、1.34(t、J=7.0Hz、3H)、1.26(d、J=6.9Hz、6H)。
【０２９１】 実施例160 (反応式18の化合物VIII、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=イソ
プロピル、R''=H、R'''=エチル、R''''=H) フレーム乾燥した丸底フラスコ中に、トリエチル-3-メチル-4-ホスホノクロナ
ート(2.45ml、10.24mmol)、THF(30mL)およびDMPU(5mL)を添加した。この溶液を-
78℃にまで冷却し、n-BuLi(4.0mLの2.5M ヘキサン誘導体溶液、9.98mmol)を注射
器を介して滴加した。その後、この反応物を30分間、-78℃にて攪拌した。その
際、VII(最大2.56mmol)をTHF(10mL)に添加し、この溶液を-78℃にて2時間攪拌し
た。次いで、この反応物を蒸留水を用いて停止させ、10％EtOAc/ヘキサン誘導体
溶液を用いて抽出した。この有機層を直接シリカゲルプラグに通じ、このエステ
ルを10％EtOAc/ヘキサン誘導体を用いて溶出した。この濾液を濃縮し、減圧下に
て乾燥させることで、NMRにより実質的に純粋なVIIIである黄色油状物を得た。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.41(d、J=2.2Hz、1H)、7.14(d、J=2.2Hz、1H)、6.4
4(dd、J=15.2Hz、11.0、1H)、6.28(d、J=9.7、1H)、6.25(d、J=15.0Hz、1H)、5.
75(s、1H)、4.15(q、J=7.1Hz、2H)、3.80(広域 s、2H)、3.40(m、1H)、2.20(s、
3H)、2.11 9s、3H)、1.27(m、12H)。
【０２９２】 実施例161 (L15、反応式18の化合物IX、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=
イソプロピル、R''=H、R'''=エチル、R''''=H) 還流冷却器を装着した100mL丸底フラスコ中に、粗VIII(最大2.56mmol)、EtOH(
30mL)およびLiOH(7.68mLの1N溶液、7.68mmol)を添加した。その後、この溶液を2
時間加熱還流した。この結果得られた混合物をHCl(水性)で停止させ、EtOAcを用
いて2回抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、収集し、セライトパッドに
より濾過した。この溶媒を減圧下にて除去し、粗産生物をアセトニトリルを用い
て3回結晶化し、HPLCおよびNMRによる純度＞99％であるIXを得た。1H NMR(400MH
z、CDCl3) δ 7.41(s、1H)、7.13(s、1H)、7.47(dd、J=15.2Hz、11.0Hz、1H)、6
.28(d、J=9.1Hz、1H)、6.26(d、J=15.4Hz、1H)、5.77(s、1H)、3.79(広域 s、2H
)、3.40(m、1H)、2.21(s、3H)、2.11(s、3H)、1.32(t、J=6.9Hz、3H)、1.26(d、
J=6.7Hz、6H)。
【０２９３】 実施例162 (L81、反応式18の化合物IX、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=
イソプロピル、R''=H、R'''=プロピル、R''''=H) この化合物は、実施例158記載のヨードエタンに代えてヨードプロパンを用い
たことを除けば、実施例161記載の化合物IXについて前述したように製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.14(d、J=2.1Hz、1H)、6.4
8(dd、J=15.3Hz、10.9Hz、1H)、6.29(d、J=7.9Hz、1H)、6.27(d、J=15.5Hz、1H)
、5.77(s、1H)、3.67(広域 s、2H)、3.39(m、1H)、2.21(s、3H)、2.12(s、3H)、
1.71(m、2H)、1.26(d、J=6.8Hz、6H)、0.98(t、J=7.5Hz、3H)。
【０２９４】 実施例163 (L82、反応式18の化合物IX、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=
イソプロピル、R''=H、R'''=1,1,1-トリフルオロブチル、R''''=H) この化合物は、実施例158記載のヨードエタンに代えて1,1,1-トリフルオロ-4-
ヨードブタンを用いたことを除けば、実施例161記載の化合物IXについて前述し
たように製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.14(d
、J=2.1Hz、1H)、6.41(dd、J=15.2Hz、10.8Hz、1H)、6.29(d、J=10.8Hz、1H)、6
.27(d、J=15.2Hz)、5.76(s、1H)、3.74(広域 s、2H)、3.29(m、1H)、2.26(m、2H
)、2.18(s、3H)、2.09(s、3H)、1.92(m、2H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H)。
【０２９５】 実施例164 (L83、反応式18の化合物IX、式中、R=1,1,1,2,2-ペンタフルオロエチル、R'=
イソプロピル、R''=H、R'''=n-ブチル、R''''=H) この化合物は、実施例158記載のヨードエタンに代えてヨードブタンを用いた
ことを除けば、実施例161記載の化合物IXについて前述したように製造した。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.41(d、J=2.1Hz、1H)、7.14(d、J=2.1Hz、1H)、6.48(
dd、J=15.3Hz、10.9Hz、1H)、6.28(d、J=7.6Hz、1H)、6.27(d、J=15.4、1H)、5.
77(s、1H)、3.71(広域 s、2H)、3.38(m、1H)、2.20(s、3H)、2.12(s、3H)、1.67
(m、2H)、1.43(m、2H)、1.25(d、J=6.8Hz、6H)、0.93(t、J=7.3Hz、3H)。
【０２９６】 反応式19
【化２６８】 反応式19は、タイプVIIIのモジュレーター中のR2およびR4位に種々の置換基を
導入する代替方法を示す。
【０２９７】 実施例165 (L84、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=1-フル
オロプロピル、A=A7) この化合物は、反応式5に従い、実施例82記載の化合物VIIIについて前述した
ように製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.32(d、J=5.1Hz、1H)、7.17(d、
J=2.0Hz、1H)、7.10(d、J=5.2Hz、1H)、7.00(d、J=15.8Hz、1H)、6.93(d、J=1.9
Hz、1H)、6.65(d、J=15.8Hz、1H)、5.87(s、1H)、4.45(t、J=5.4、Hz、1H)、4.3
2(t、J=5.4Hz、1H)、3.51(m、2H)、2.63(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、2.24(s、3H)
、1.85(m、1H)、1.75(m、1H)、1.43(s、9H)、1.25(t、J=7.5Hz、3H)。
【０２９８】 実施例166 (L85、反応式19の化合物VIII、式中、R=tert-ブチル、R'=メチル、R''=n-ブチ
ル、A=A7) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.25(d、J=3.1Hz、1H)、7.20(d、J=2.3
Hz、1H)、7.18(d、J=5.3Hz、1H)、7.10(d、J=15.8Hz、1H)、7.05(d、J=2.4Hz、1
H)、6.67(d、J=15.8Hz、1H)、5.88(s、1H)、3.41(t、J=6.4Hz、2H)、2.33(s、3H
)、2.26(s、3H)、1.45(m、2H)、1.31(s、9H)、1.28(m、2H)、0.79(t、J=7.3Hz、
3H)。
【０２９９】 実施例167 (L86、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=1,1-ジ
フルオロエチル、A=A7) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.34(d、J=5.2Hz、1H)、7.19(d、J=1.
9Hz、1H)、7.11(d、J=5.0Hz、1H)、6.99(d、J=15.9Hz、1H)、6.95(d、J=1.9Hz、
1H)、6.68(d、J=15.9Hz、1H)、5.89(s、1H)、5.63(tt、J=55.4、4.2Hz、1H)、3.
58(m、2H)、2.64(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.43(s、9H)、0.88(t
、J=6.5Hz、3H)。
【０３００】 実施例168 (L87、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=1,1-ジ
フルオロエチル、A=A1) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.73(m、1H)、7.39(m、3H)、7.20(s、
1H)、6.89(d、J=16.1、Hz、1H)、6.77(d、J=16.1Hz、1H)、5.88(s、1H)、5.36(d
t、J=56.3、4.3Hz、1H)、3.52(m、2H)、2.64(dd、J=15.1、7.6Hz、2H)、2.18(s
、3H)、1.65(m、2H)、1.42(s、9H)、1.25(t、J=6.9Hz、3H)。
【０３０１】 実施例169 (L88、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=n-ブチ
ル、A=A1) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.70(t、J=5.0Hz、1H)、7.36(m、3H)
、7.16(d、J=1.9Hz、1H)、6.96(d、J=16.1Hz、1H)、6.86(d、J=1.9Hz、1H)、6.7
6(d、J=16.1Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.34(m、1H)、3.29(m、1H)、2.62(dd、J=15
.2、7.6Hz、2H)、2.19(s、3H)、1.42(s、9H)、1.31(m、2H)、1.24(t、J=7.4Hz、
3H)、1.12(m、2H)、0.67(t、J=7.2Hz、3H)。
【０３０２】 実施例170 (L89、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=フルオ
ロプロピル、A=フェニル) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.62(m、1H)、7.38(m、3H)、7.18(d、
J=2.1Hz、1H)、6.92(d、J=16.1Hz、1H)、6.89(d、J=2.1Hz、1H)、6.78(d、J=16.
1Hz、1H)、5.89(s、1H)、4.24(m、2H)、3.47(m、1H)、3.40(m、1H)、2.63(dd、J
=15.2、7.6Hz、2H)、2.19(s、3H)、1.62(m、2H)、1.42(s、9H)、1.25(t、J=7.7H
z、3H)。
【０３０３】 実施例171 (L90、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=プロピ
ル、A=A1) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.69(t、J=5.4Hz、1H)、7.35(m、3H)
、7.16(d、J=2.2Hz、1H)、6.96(d、J=16.0Hz、1H)、6.87(d、J=2.2Hz、1H)、6.7
6(d、J=16.0Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.34(m、1H)、3.32(m、2H)、2.62(dd、J=15
.2、7.6Hz、2H)、2.19(s、3H)、1.42(s、9H)、1.30(m、2H)、1.24(t、J=7.5Hz、
3H)、0.62(t、J=7.5Hz、3H)。
【０３０４】 実施例172 (L91、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=フルオ
ロエチル、A=フェニル) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.71(m、1H)、7.37(m、3H)、7.19(d、
J=1.9Hz、1H)、6.94(d、J=16.1Hz、1H)、6.89(d、J=1.9Hz、1H)、6.76(d、J=16.
0Hz、1H)、5.89(s、1H)、4.25(t、J=2.0Hz、1H)、4.13(t、J=2.0Hz、1H)、3.55(
m、2H)、2.62(dd、J=15.0、7.6Hz、2H)、2.20(s、3H)、1.44(s、9H)、1.25(t、J
=7.5Hz、3H)。
【０３０５】 実施例173 (L92、反応式19の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=tert-ブチル、R''=エチル
、A=A1) この化合物は、反応式5に従い、実施例82の化合物VIIIについて前述したよう
に製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.70(dd、J=5.5、3.6Hz、1H)、7.36(m
、3H)、7.16(d、J=2.1Hz、1H)、6.98(d、J=16.0Hz、1H)、6.86(d、J=2.1Hz、1H)
、6.78(d、J=16.0Hz、1H)、5.88(s、1H)、3.35(m、2H)、2.62(dd、J=15.1、7.6H
z、2H)、2.21(s、3H)、1.43(s、9H)、1.24(t、J=7.5Hz、3H)、0.91(t、J=7.5Hz
、3H)。
【０３０６】 反応式20
【化２６９】 反応式20は、RXR非対称モジュレーターのR4位にアミン基を導入する方法を示
す。
【０３０７】 実施例174 (反応式20の化合物III、式中、R=メチル、R'=メチル) 20mlの酢酸エチル中の5.0g(32.6mmol)の2-アセチル-4-メチル-6-ニトロフェノ
ールおよび500mgの10％Pd/C混合物を、水素大気下にて16時間攪拌した。この混
合物をセライトにより濾過し、この溶液を減圧下にて蒸発させた。この粗アニリ
ンを直接60mlのメタノールおよび1.4g(10.3mmol)のZnCl2中に溶解した後、5.2ml
のホルムアルデヒド(水中37％)を添加した。この溶液を0℃にまで冷却し、NaBH3 CN(過剰量)を少しずつ添加した。この反応が完了(TLC分析)した後、その溶媒を
除去し、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: 10/90 酢
酸エチル/ヘキサン)により精製し、2.9g(15mmol、収率:73％)のIIIを得た。1H N
MR(400MHz、CDCl3) δ: 10.75(s、1H)、7.15(d、J=1.7Hz、1H)、6.90(d、J=1.7H
z、1H)、2.81(s、9H)、2.61(s、3H)、2.29(s、3H)。
【０３０８】 実施例175 (反応式20の化合物IV、式中、R=メチル、R'=メチル) トルエン中の1.9g(10mmol)および8.7g(25mmol)のカルベトキシトリフェニル
ホスホノアセテート混合物を、16時間還流した。この反応が完了(TLC分析)した
後、この溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液: 15/85 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、1.9g(8.7mmol、収率
:87％)のIVを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 6.95(d、J=1.8Hz、1H)、6.89(d
、J=1.8Hz、1H)、6.24(s、1H)、2.90(s、6H)、2.39(s、3H)、2.38(s、3H)、2.37
(s、3H)。
【０３０９】 実施例176 (L93、反応式20の化合物XII、式中、R=メチル、R''=メチル、R'''=n-ブチル) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIについて前述したように製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 6.66(d、J=2.1Hz、1H)、6.57(dd、J=15.5、10.9Hz
、1H)、6.47(広域 s、1H)、6.21(d、J=14.6Hz、2H)、5.74(s、1H)、3.73(m、2H)
、2.82(s、6H)、2.28(s、3H)、2.17(s、3H)、2.13(s、3H)、1.57(m、2H)、1.39(
m、2H)、0.89(t、J=7.4Hz、3H)。
【０３１０】 実施例177 (L94、反応式20の化合物XII、式中、R=メチル、R''=メチル、R'''=n-プロピル
) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIについて前述したように製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 6.66(s、1H)、6.57(dd、J=15.5、10.8Hz、1H)、6.4
7(s、1H)、6.21(d、J=15.4Hz、1H)、5.74(s、1H)、3.70(m、2H)、2.81(s、6H)、
2.17(s、3H)、2.14(s、3H)、1.61(m、2H)、0.93(t、J=7.4Hz、3H)。
【０３１１】 実施例178 (L95、反応式20の化合物XII、式中、R=メチル、R''=メチル、R'''=1-フルオロ
プロピル) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIについて前述したように製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ 6.67(s、1H)、6.53(dd、J=15.3、10.8Hz、1H)、6.50
(d、J=10.8Hz、1H)、6.22(d、J=15.3Hz、1H)、6.20(s、1H)、5.75(s、1H)、4.62
(t、J=6.0Hz、1H)、4.50(t、J=6.0Hz、1H)、3.86(t、J=5.6Hz、2H)、2.80(s、6H
)、2.26(s、3H)、2.16(s、3H)、2.13(s、3H)、1.96(m、2H)。
【０３１２】 実施例179 (反応式20の化合物II、式中、R=フェニル、R''=メチル) フレーム乾燥した250ml丸底フラスコ中、1g(3.85mmol)の5-ブロモ-2-ヒドロキ
シ-3-ニトロアセトフェノン、0.56g(4.60mmol)のフェノールボロン酸、0.22g(0.
15mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび5.77ml(11.5mm
ol)の2M炭酸ナトリウム溶液を、1:1のトルエン:エタノール(2M)に添加し、還流
温度にまで12時間加熱した。その後、この反応物を250mlの25％酢酸エチル/ヘキ
サン溶液で希釈し、勾配溶液系(溶出液: ヘキサン誘導体〜20％酢酸エチル/ヘキ
サン誘導体)を用いるシリカパックしたプラグに通じて濾過した。その後、この
粗フラクションを合わせ、減圧下にて濃縮し、濃い茶色固体を得た。この固体を
更に勾配溶媒系(溶出液: ヘキサン誘導体(0.1％酢酸)〜10％酢酸エチル/ヘキサ
ン誘導体(0.1％酢酸))を用いるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用いて精製した。この固体を更に、10％酢酸エチル/ヘキサン誘導体から再結
晶化することにより精製し、オレンジ／黄色固体として0.36g(1.4mmol)のIIを収
率37％にて得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ: 12.97(s、1H)、8.44(d、J=2.4Hz
、1H)、8.26(d、J=2.4Hz、1H)、7.57(dd、J=8.5Hz、1.2、2H)、7.51(t、J=7.6Hz
、2H)、7.44(t、J=7.0Hz、1H)、2.79(s、3H)。
【０３１３】 実施例180 (反応式20の化合物III、式中、R=フェニル、R'=メチル) 100ml丸底フラスコに対し、2.0g(7.8mmol)の5-フェニル-2-ヒドロキシ-3-ニト
ロアセトフェノンおよび触媒量(0.8mmol)のパラジウムを、水素バルーン下にて3
9mlの酢酸エチル(0.2M)中の活性炭上に添加した。この反応物を12時間攪拌した
。その際に、この混合物をセライトパックしたプラグに通じて濾過し、溶出に酢
酸エチルを用いた。この濾液を集め、減圧下にて濃縮し、濃い茶色油状物を得た
。アミノフェノールは安定性が低いために、更に精製を行なうことなく次の工程
に用いた。
【０３１４】 0.5g(2.2mmol)の粗5-フェニル-2-ヒドロキシ-3-アミノアセトフェノンを、100
ml丸底フラスコに添加した後、更に4.59ml(44.0mmol)の水中のホルムアルデヒド
36％水溶液、および20ml(0.2M)のメタノール中の0.23g(3.3mmol)の塩化亜鉛を添
加した。この混合物を冷却浴槽を用いて0℃にまで冷却し、1.38g(22.0mmol)の炭
酸水素ナトリウムを、この混合物に窒素下にて少量0.2gずつ添加した。還元剤を
添加した後、この反応物を室温にまで温め、1時間攪拌した。この反応を水で停
止させ、pHを1N HClを用いて7にした。この反応物を酢酸エチルで分配し、酢酸
エチルで3回洗浄した。この有機層を合わせ、ブラインを用いて1回洗浄し、硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮することで、黄色油状物
とした。この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン
誘導体〜20％酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、0.16g(0.6mmol)のIIIを収
率29％にて得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.54(m、2H)、7.45(m、3H)、7.36(
m、1H)、7.30(d、J=2.1Hz、1H)、2.90(s、6H)、2.70(s、3H)。
【０３１５】 実施例181 反応式20の化合物IV、式中、R=フェニル、R''=メチル) 100mlナシ(pear)型フラスコに、23ml(0.2M)トルエン中の0.16g(0.6mmol)の5-
フェニル-2-ヒドロキシ-3NN-ジメチルアセトフェノンおよび0.44g(1.3mmol)のカ
ルベトキシメチレントリフェニルホスホランを添加した。この反応物を加熱還流
し、12時間攪拌した。この反応物を250ml 10％酢酸エチル/ヘキサン誘導体で溶
出し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン誘導
体〜20％ヘキサン誘導体/酢酸エチル)を用いて精製し、黄色固体として0.15g(0.
5mmol)のIVを収率86％にて得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ: 7.59(m、2H)、7.4
7(m、2H)、7.39(m、1H)、7.34(d、J=2.1Hz、1H)、7.28(d、J=2.1Hz、1H)、6.33(
d、J=1.2Hz、1H)、3.00(s、6H)、2.48(d、J=1.2Hz、3H)。
【０３１６】 実施例182 (反応式20の化合物V、式中、R=フェニル、R'=メチル) フレーム乾燥した100mlナシ型フラスコに、9:1のジエチルエーテル:テトラヒ
ドロフラン混合物中の0.19g(0.7mmol)の6-フェニル-8-NN-ジメチル-4-メチル-ク
ロメン-2-オンを窒素下にて添加した。この溶液を冷却浴槽を用いて0℃にまで冷
却し、15分間攪拌した。この際、0.03g(0.7mmol)水素化アルミニウムリチウムを
添加し、この反応物を1.5時間0℃にて攪拌した。この反応を1Nの水酸化ナトリウ
ムを用いて停止させ、pHを7にまで塩基性化した。この混合物をセライトパック
したプラグに通じて濾過し、溶出には酢酸エチルを用いた。この有機層を合わせ
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、白色発泡体と
した。安定性の欠如のため、Vは更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３１７】 実施例183 (反応式20の化合物VI、式中、R=フェニル、R'=メチル、R''=1,1-ジフルオロエ
チル) フレーム乾燥した100mlナシ型フラスコに、10ml(0.1M)N,N-ジメチルホルムア
ミド中の粗白色発泡体として0.2g(0.7mmol)のVを添加した。0.1g(0.8mmol)ジフ
ルオロブロモエタンを添加した後、更に0.3g(1.0mmol)の炭酸セシウムを窒素下
にて添加した。この反応物12時間攪拌した。室温にて、この際、250mlの10％酢
酸エチル/ヘキサン誘導体混合物を用いて、この混合物を希釈した。この反応物
をシリカパックしたプラグに通じて濾過し、この有機層を合わせ、減圧下にて濃
縮することで、油状物として0.07g(0.2mmol)のVIを収率29％にて得た。1H NMR(5
00MHz、CDCl3) δ: 7.54(m、2H)、7.43(m、2H)、7.33(m、1H)、7.06(d、J=2.1Hz
、1H)、6.92(d、J=2.1Hz、1H)、6.03(m、1H)、5.87(m、1H)、4.11(m、2H)、3.94
(d、J=7.3Hz、2H)、2.86(s、6H)、2.11(s、3H)。
【０３１８】 実施例184 (反応式20の化合物VII、式中、R=フェニル、R'=メチル、R''=1,1-ジフルオロ
エチル) フレーム乾燥した100mlナシ型フラスコ中の3ml(0.1M)のジクロロメタン中の0.
07g(0.2mmol)のVIに、0.04g(0.3mmol)の4-メチルモルホリンN-オキシドおよび7m
g(0.02mmol)の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加した。この反
応物を1.5時間室温にて攪拌し、その際、この反応物をセライトパックしたプラ
グに通じて濾過し、ジクロロメタンを用いて溶出した。この有機層を合わせ、減
圧下にて濃縮し、濃い茶色油状物とした。安定性の欠如のため、この産生物は更
に精製することなく用いた。
【０３１９】 実施例185 (反応式20の化合物VIII、式中、R=フェニル、R'=メチル、R''=1,1-ジフルオロ
エチル) フレーム乾燥した100mlナシ型フラスコに、窒素下にて、2ml(0.3M)の2:1のテ
トラヒドロフラン:DMPU(1,3ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノ
ン)中の0.15g(0.6mmol)トリエチル-3-メチル-4-ホスホノクロナートを添加した
。この混合物をアセトン／乾燥冷却浴槽を用いて-78℃にまで冷却した。0.23ml(
0.6mmol)のn-BuLi(2.5Mヘキサン誘導体溶液)を注射器を介して滴加した。この反
応物を-78℃にて30分間攪拌した。その際、1ml(0.2M)の2:1のテトラヒドロフラ
ン:DMPU(1,3ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン)中の0.07g(0
.2mmol)の3-[2-(2,2,ジフルオロエトキシ)-3-NN-ジメチル-5-フェニル]-ブタ-2-
エノールを、この混合物にカニューレ挿入を介して添加し、この反応物を-40℃
にまで温め、2時間攪拌した。この反応を水を用いて停止させ、酢酸エチルで3回
抽出した。その有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、黄色油状物とした。この油状物をフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:10％酢酸エチル/ヘキサン誘導
体)を用いて精製し、油状物として18mg(0.004mmol)のVIIIを収率21％にて得た。1 H NMR(500MHz、CDCl3) δ: 7.55(d、J=8.2Hz、2H)、7.43(t、J=7.9Hz、2H)、7.
34(m、1H)、7.10(s、1H)、6.93(d、J=2.1Hz、1H)、6.52(dd、J=15.8、11.1Hz、1
H)、6.30(d、J=10.7Hz、1H)、6.25(d、J=15.3Hz、1H)、6.01(m、1H)、5.76(s、1
H)、4.16(m、4H)、2.89(s、3H)、2.88(s、3H)、2.21(s、3H)、2.13(s、3H)、1.2
8(t、J=7.0Hz、3H)。
【０３２０】 実施例186 (L96、反応式20の化合物IX、式中、R=フェニル、R'=メチル、R''=1,1-ジフル
オロエチル) 50mlナシ型フラスコ中に、2.5ml(0.02M)の2:2:1のテトラヒドロフラン:エタノ
ール:水の混合物中の18mg(0.04mmol)のVIIIを添加した。10mg(0.2mmol)のリチウ
ムヒドロオキシドをこの混合物に添加し、この反応物を加熱還流し、3時間攪拌
した。この反応を6N HClを用いて停止させ、この溶液を酸性化(pHおよそ1)させ
た後、酢酸エチルを用いて3回抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、白色固体と
した。この固体を逆相HPLC(溶出液:80/20 メタノール/水(0.1％トリフルオロ酢
酸)を用いて精製することで、結果として9mg(0.02mmol)のIXを収率52％にて得た
。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ: 7.48(m、6H)、7.35(d、J=2.14Hz、1H)、6.51(dd
、J=12.07、10.4Hz、1H)、6.43(d、J=12.2Hz、1H)、6.39(d、J=15.3Hz、1H)、6.
18(tt、J=54.9、4.5Hz、1H)、5.83(s、1H)、4.70(bs、1H)、4.22(m、2H)、3.29(
s、6H)、2.24(s、3H)、2.14(s、3H)。
【０３２１】 反応式21
【化２７０】
【０３２２】 実施例187 (反応式21の化合物II、式中、R=エチル) 300mlのCH2Cl2中の35g(0.286mol)の4-エチルフェノールおよび0.5g(0.029mol)
のp-トルエンスルホン酸混合物に、56g(0.315mol)のNBSを少しずつ添加した。こ
の反応が完了(TLC監視)した後、水を添加し、その水層をCH2Cl2を用いて抽出し
た。この有機層を合わせ、MgSO4により乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。この
粗産生物を大きなシリカゲルパッド(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により
精製することで、56.3g(0.28mol、収率:98％)のIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3 ) δ: A mettre。
【０３２３】 実施例188 (反応式21の化合物III、式中、R=エチル) 20mlの1,1-ジクロロエタン中の0.5g(0.8mmol)のYb(Otf)2混合物に、1mlの濃硝
酸を室温にて添加した。この混合物を10分間攪拌することで、フラスコの底に白
色二相性(biphasic)沈殿物が生じた。その後、5mlの1,1-ジクロロエタン中に希
釈した3.24g(16.1mmol)の2-ブロモ-4-エチルフェノールを注射器を介して添加し
た。この混合物は黄色になり、この反応が完了(TLC監視)するまで攪拌した。そ
の後、この有機層を分離し、MgSO4により乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。こ
の粗産生物を大きいシリカゲルパッド(溶出液: 10/90 酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製し、3.7g(15mmol、収率:93％)のIIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ
: 10.97(s、1HH)、7.90(d、J=2.2Hz、1H)、7.71(d、J=2.2Hz、1H)、2.64(dd、J=
15.2、7.6Hz、2H)、1.25(t、J=7.6Hz、3H)。
【０３２４】 実施例189 (反応式21の化合物IV、式中、R=エチル、R'=n-プロピル) 8mlの乾燥DMF中の1.47g(5.97mmol)の2-ブロモ-4-エチル-6-ニトロフェノール
、0.9ml(1.45g、7.76mmol)の1-ヨードブタンおよび1.23g(8.9mmol)のK2CO3混合
物を、60℃にまで一晩中加熱した。室温に冷却した後、水(50ml)を添加し、この
溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。その後、この有機層を分離し、MgSO4によ
り乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。この粗産生物をショートシリカゲルパッド
(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、次の工程に直接用いた。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.60(d、J=1.7Hz、1H)、7.55(d、J=1.7Hz、1H)、4.09
(t、J=6.4Hz、2H)、2.65(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、1.82(m、2H)、4.52(m、2H)
、1.25(t、J=7.8Hz、3H)、0.98(t、J=7.5Hz、3H)。
【０３２５】 実施例190 (反応式21の化合物V、式中、R=エチル、R'=n-プロピル) 20mlの酢酸エチル中の粗2-ブロモ-4-エチル-6-ニトロプロピルオキシフェノー
ル、6.7g(30.0mmol)のSnCl2混合物を加熱還流した。この反応が完了(TLC監視)し
た後、室温に冷却し、水(100ml)を添加した。この乳溶液をセライトプラグによ
り濾過し、酢酸エチルで抽出した。その後、この有機層を分離し、MgSO4により
乾燥させ、減圧下にて蒸発させた。この粗産生物は直接次の工程に用いた。1H N
MR(400MHz、CDCl3) δ: 8.2(広域 s、2H)、7.49(d、J=1.7Hz、1H)、7.44(d、J=1
.7Hz、1H)、4.19(t、J=6.8Hz、2H)、2.64(dd、J=14.9、7.5Hz、2H)、1.90(m、2H
)、1.42(m、2H)、1.26(t、J=7.3Hz、3H)、0.97(t、J=7.4Hz、3H)。
【０３２６】 実施例191 (反応式21の化合物VI、式中、R=エチル、R'=n-プロピル、Ra=Rb=メチル) 20mlのメタノール中の粗2-アミノ-6-ブロモ-4-エチルプロピルオキシフェノー
ル、1.65g(12.0mmol)のZnCl2、7.5mlのホルムアルデヒド(37％水溶液)混合物を0
℃にまで冷却した。その後、過剰量のNaBH3CNを、この反応が完了(TLC監視)する
まで少しずつ添加した。この溶媒を蒸発させた後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、1.14g(3.79mmol、収率:64％、3工程)のVIを得た。1H NMR(400M
Hz、CDCl3) δ: 6.95(d、J=1.8Hz、1H)、6.63(d、J=1.8Hz、1H)、3.92(t、J=6.6
Hz、2H)、2.81(s、6H)、2.54(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、1.81(m、2H)、1.53(m、
2H)、1.21(t、J=7.7Hz、3H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H)。
【０３２７】 実施例192 (反応式21の化合物VII、式中、R=エチル、R'=n-ブチル、Ra=Rb=メチル、A=A7) 5mlのトルエン、3mlのエタノールおよび1.3mlの2N水性Na2CO3中に溶解した380
mg(1.27mmol)の1-ブロモ-2-プロピルオキシ-4-N,N-ジメチルアミノ-5-エチルベ
ンゼン、73mg(0.06mmol)のPd(PPh3)4、257mg(1.65mmol)の2-ホルミル-3-チオフ
ェンボロン酸を一晩中加熱還流した。処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製することで、115mg(0.35mmol、収率:27％)のVIIを油状物を分離
した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 9.78(s、1H)、7.68(d、J=4.9Hz、1H)、7.20(
d、J=4.9Hz、1H)、6.79(d、J=1.9Hz、1H)、6.74(d、J=1.9Hz、1H)、3.60(t、J=6
.5Hz、2H)、2.85(s、6H)、2.62(dd、J=15.2、7.6Hz、2H)、1.38(m、2H)、1.26(t
、J=7.4Hz、3H)、1.17(m、2H)、0.75(t、J=7.5Hz、3H)。
【０３２８】 実施例193 (反応式21の化合物VIII、式中、R=エチル、R'=n-ブチル、Ra=Rb=メチル、A=A7
) 5mlのTHF/DMPU(各々4/1ml)中の0.22ml(239mg、0.90mmol)のトリエチル-3-メチ
ルホスホノクロナートに、0.5mlのnBuLiを-78℃にて添加した。10分間攪拌した
後、115mg(0.35mmol)の2-ホルミル-3-(2-ブチルオキシ-4-N,N-ジメチルアミノ-6
-エチルベンゼン)-チオフェン(1mlの乾燥THF中に希釈)を少しずつ添加した。こ
の反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、粗エステルをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液: 5/95 酢酸エチル/ヘキサン)により直接精製することで、15
0mg(0.34mmol、収率:98％)のVIIIを得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.21(d、
J=5.1Hz、1H)、7.09(d、J=5.1Hz、1H)、7.04(d、J=15.8Hz、1H)、6.75(d、J=1.9
Hz、1H)、6.62(d、J=1.9Hz、1H)、6.62(d、J=15.8Hz、1H)、4.17(dd、J=14.2、7
.6Hz、2H)、3.59(t、J=6.3Hz、2H)、2.87(s、6H)、2.60(dd、J=15.1、7.5Hz、2H
)、1.39(m、2H)、1.28(t、J=7.2Hz、3H)、1.25(t、J=7.6Hz、3H)、1.18(m、2H)
、0.75(t、J=7.4Hz、3H)。
【０３２９】 実施例194 (L97、反応式21の化合物IX、式中、R=エチル、R'=n-ブチル、Ra=Rb=メチル、A
=A7) この化合物は、実施例194記載の化合物VIIIをこの合成に用いたことを除けば
、実施例186記載の化合物IXについて前述した方法で製造した。1H NMR(400MHz、
CDCl3) δ: 7.21(s、1H)、7.10(s、1H)、7.07(d、J=16.8Hz、1H)、6.74(s、1H)
、6.65(s、1H)、6.64(d、J=14.2Hz、1H)、5.87(s、1H)、3.56(t、J=6.1Hz、2H)
、2.86(s、6H)、2.61(m、2H)、2.25(s、3H)、1.41(m、2H)、1.28(m、4H)、0.74(
t、J=7.2Hz、3H)。
【０３３０】 反応式22
【化２７１】 反応式22は、アリールまたは複素環基が独立してR2およびR4位に導入され得る
、RXRモジュレーターを製造する代替方法を示す。
【０３３１】 実施例195 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=2-フルオロベンゼン
) 5mlのトルエンおよび3mlのエタノール中の108mg(0.329mmol)の4-メチル-7-ヨ
ード-9-イソプロピルクマリン、70mg(0.493mmol)の2-フルオロベンゼンボロン酸
、19mg(0.016mmol)のPd(PPh3)4、0.33mlの2N Na2CO3水溶液の混合物を還流した
。この反応が完了(TLC分析)した後、この混合物を室温にまで冷却し、水(10ml)
中に希釈した。酢酸エチルで抽出した後、この有機層を分離し、MgSO4により乾
燥させた。蒸発させた後、この粗クマリンをシリカゲル(溶出液: 10/90 酢酸エ
チル/ヘキサン)により精製することで、91mg(0.307mmol、収率:93％)のIIを黄色
固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.62(m、2H)、7.45(td、J=7.8、1
.7Hz、1H)、7.37(m、1H)、7.26(dd、J=7.4、1.0Hz、1H)、7.19(m、1H)、6.33(s
、1H)、3.70(dt、J=13.8、6.9Hz、1H)、2.47(s、3H)、1.34(d、J=6.9Hz、6H)。
【０３３２】 実施例196 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=3-フルオロベンゼン
) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えて3-フルオロベンゼンボロ
ン酸を用いたことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法で製
造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.64(d、J=1.9Hz、1H)、7.59(d、J=1.9Hz
、1H)、7.45(m、1H)、7.38(m、1H)、7.28(m、1H)、7.09(m、1H)、6.34(s、1H)、
3.68(dt、J=13.7、6.8Hz、1H)、2.49(s、3H)、1.34(d、J=6.9Hz、6H)。
【０３３３】 実施例197 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=3-フルオロベンゼン
) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えて4-フルオロベンゼンボロ
ン酸を用いたことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法で製
造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.61(d、J=2.2Hz、1H)、7.55(d、J=2.1Hz
、1H)、7.54(m、2H)、7.17(t、J=8.7Hz、2H)、7.28(m、1H)、7.09(m、1H)、6.34
(s、1H)、3.69(dt、J=13.8、6.8Hz、1H)、2.49(s、3H)、1.34(d、J=6.9Hz、6H)
。
【０３３４】 実施例198 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=3,5-ジフルオロベン
ゼン) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えて3,5-ジフルオロベンゼン
ボロン酸を用いたことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法
で製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.61(d、J=2.0Hz、1H)、7.57(d、J=2.
0Hz、1H)、7.11(m、2H)、6.88(m、1H)、6.35(s、1H)、3.69(dt、J=13.7、6.8Hz
、1H)、2.50(s、3H)、1.34(d、J=7.0Hz、6H)。
【０３３５】 実施例199 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=ピリジン) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えてピリンジル(pyrindyl)ボ
ロン酸を用いたことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法で
製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 8.72(dd、J=4.9、2.0Hz、1H)、8.11(d、
J=2.0Hz、1H)、8.07(d、J=2.0Hz、1H)、7.78(m、2H)、7.18(m、1H)、3.60(dt、J
=13.8、6.9Hz、1H)、2.54(s、3H)、1.37(d、J=7.1Hz、6H)。
【０３３６】 実施例200 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=チオフェン) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えてチオフェンボロン酸を用
いたことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法で製造した。1 H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.68(d、J=2.1Hz、1H)、7.61(d、J=2.1Hz、1H)、7.
32(m、2H)、7.11(dd、J=4.9、3.5Hz、1H)、6.33(s、1H)、3.66(dt、J=13.8、6.9
Hz、1H)、2.49(s、3H)、1.34(d、J=7.0Hz、6H)。
【０３３７】 実施例201 (反応式22の化合物II、式中、R=イソプロピル、R'=H、Ar=2-フラン) この化合物は、2-フルオロベンゼンボロン酸に代えて2-フランボロン酸を用い
たことを除けば、実施例85記載の化合物IIについて前述した方法で製造した。1H
NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.75(d、J=2.0Hz、1H)、7.72(d、J=2.0Hz、1H)、7.33
(m、2H)、7.15(m、1H)、6.69(s、1H)、3.66(dt、J=13.9、6.8Hz、1H)、2.49(s、
3H)、1.33(d、J=7.1Hz、6H)。
【０３３８】 実施例202 (L98、反応式22の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=H、R''=ジフルオロエ
チル、Ar=ピリジン) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIIについて前述したように製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 8.23(t、J=7.8Hz、1H)、7.92(d、J=8.1Hz、1H)、
7.85(J=2.2Hz、1H)、7.67(t、J=6.5Hz、1H)、7.49(J=2.2Hz、1H)、6.42(d、J=14
.8Hz、1H)、6.40(dd、J=14.8、10.7Hz、1H)、6.30(d、J=14.7Hz、1H)、5.97(dt
、J=55.1、4.0Hz、1H)、5.78(s、1H)、4.00(m、2H)、3.44(dt、J=13.8、6.8Hz、
1H)、2.26(s、3H)、2.10(s、3H)、1.31(d、J=7.0Hz、6H)。
【０３３９】 実施例203 (L99、反応式22の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=H、R''=ジフルオロエ
チル、Ar=4-フルオロベンゼン) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIIについて前述したように製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.50(dd、J=8.6、5.4 H、2H)、7.38(d、J=2.3Hz
、1H)、7.13(dd、J=8.6、5.4Hz、2H)、7.10(d、J=2.4Hz、1H)、6.56(dd、J=15.3
、11.0Hz、1H)、6.32(d、J=11.5Hz、1H)、5.96(dt、J=55.2、4.0Hz、1H)、5.79(
s、1H)、4.17(td、J=13.6、4.0Hz、2H)、3.40(dt、J=13.8、6.9Hz、1H)、2.23(s
、3H)、2.14(s、3H)、1.29(d、J=6.9Hz、6H)。
【０３４０】 実施例204 (L100、反応式22の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=H、R''=ジフルオロ
エチル、Ar=3-フルオロベンゼン) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIIについて前述したように製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.42(d、J=2.2Hz、1H)、7.38(dd、J=8.1、5.9Hz
、1H)、7.23(m、1H)、7.14(d、J=2.2Hz、1H)、7.04(m、1H)、6.55(dd、J=15.5、
11.0Hz、1H)、6.34(d、J=11.0Hz、1H)、6.30(J=15.5Hz、1H)、5.97(dt、J=55.3
、3.9Hz、1H)、5.97(s、1H)、3.93(td、J=13.4、3.9Hz、2H)、3.40(dt、J=13.9
、6.9Hz、1H)、2.24(s、3H)、2.14(s、3H)、1.30(d、J=6.9Hz、6H)。
【０３４１】 実施例205 (L19、反応式22の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=H、R''=ジフルオロエ
チル、Ar=2-フルオロベンゼン) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIIについて前述したように製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.39(m、2H)、7.31(m、1H)、7.20(t、J=7.4Hz、1
H)、7.14(m、2H)、6.65(dd、J=15.2、10.9Hz、1H)、6.33(d、J=10.5Hz、1H)、6.
30(d、J=15.1Hz、1H)、5.98(dt、J=55.2、3.9Hz、1H)、5.98(s、1H)、3.94(m、2
H)、3.40(dt、J=13.9、6.9Hz、1H)、2.23(s、3H)、2.17(s、3H)、1.29(d、J=6.9
Hz、6H)。
【０３４２】 実施例206 (L101、反応式22の化合物IV、式中、R=イソプロピル、R'=H、R''=ジフルオロ
エチル、Ar=チオフェン) この化合物は、反応式5に従い、化合物VIIIについて前述したように製造した
。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ: 7.45(d、J=2.2Hz、1H)、7.25(m、2H)、7.18(d、J
=2.2Hz、1H、7.07(dd、J=4.8、3.9Hz、1H)、6.56(dd、J=15.3、11.0Hz、1H)、6.
33(d、J=11.0Hz、1H)、6.30(d、J=15.3Hz、1H)、5.96(dt、J=55.2、4.0Hz、1H)
、5.79(s、1H)、3.90(td、J=13.6、4.0Hz、2H)、3.37(dt、J=13.9、6.9Hz、1H)
、2.23(s、3H)、2.14(s、3H)、1.28(d、J=6.9Hz、6H)。
【０３４３】 反応式23
【化２７２】 反応式23は、タイプVIの化合物の合成を示す。
【０３４４】 実施例207 (反応式23の化合物II、式中、R=エチル、R'=R''=イソプロピル、Y=NH) トルエン(5ml)中の90mg(0.140mmol)の2-ヨードアニリンおよび24mg(0.02mmol
、5％)のPd(PPh3)4混合物に、3mlのエタノール中に希釈した153mg(0.611mmol)の
2-エトキシ-3,5-ジイソプロピルベンゼンボロン酸を添加した。この黄色溶液に
、0.41mlの2N Na2CO3溶液を添加し、この結果得られた混合物を完了するまで加
熱還流した。室温に冷却した後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。この有機層を合わせ、MgSO4により乾燥させた。溶媒を減圧下にて蒸発させ
、この結果得られた油状物をシリカゲル(溶出液: 10/90 酢酸エチル/ヘキサン)
により精製することで、70mg(0.235mmol、収率:57％)のIIを透明茶色油状物とし
て得た。1H NMR(CDCl3)、δ: 7.17(m、2H)、7.10(d、J=2.2Hz、1H)、6.97(d、J=
2.2Hz、1H)、6.83(td、J=8.2、0.9Hz、1H)、6.78(d、J=7.9Hz、1H)、3.90(広域
s、2H)、3.54(dd、J=9.2、7.1Hz、2H)、3.42(ddd、J=13.9、6.9、6.9Hz、1H)、2
.90(ddd、J=13.8、6.8、6.8Hz、1H)、1.25(d、J=6.9Hz、12H)、1.07(t、J=7.0Hz
、3H)。
【０３４５】 実施例208 (反応式23の化合物III、式中、R=エチル、R'=R''=イソプロピル、Y=NH) 3mlのメタノール中の65mg(0.218mmol)の2-(2-エトキシ-3,5-ジイソプロピルベ
ンゼン)-アニリンおよび24mg(0.176mmol、0.75当量)の塩化亜鉛および50μl(50m
g、0.352mmol)のエチル-3-メチル-4-オキソクロナート混合物に、44mg(0.705mmo
l、4当量)のNaBH3CNを少しずつ0℃にて添加した。この混合物をこの温度で完了
するまで攪拌し、溶媒を減圧下にて蒸発させた。その後、この残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘキサン: 5/95)により精製
し、25mg(0.06mmol、収率:27％)のIIIを透明油状物として得た。1H NMR(CDCl3)
、δ: 7.19(m、2H)、7.11(d、J=2.3Hz、1H)、6.96(d、J=2.3Hz、1H)、6.77(t、J
=8.2Hz、1H)、6.50(d、J=8.1Hz、1H)、5.94(s、1H)、4.39(広域 t、J=6.0Hz、1H
)、4.12(dd、J=14.1、7.0Hz、2H)、3.79(d、J=5.9Hz、2H)、3.54(dd、J=14.0、7
.1Hz、2H)、3.42(ddd、J=13.8、6.9、6.9Hz、1H)、2.88(m、1H)、2.16(s、3H)、
1.25(m、12H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H)、1.05(t、J=7.0Hz、3H)。
【０３４６】 実施例209 (L102、反応式23の化合物IV、式中、R=エチル、R'=R''=イソプロピル、Y=NH) 25mg(0.06mmol)の2-[(2-エトキシ-3,5-ジイソプロピルベンゼン)-4-(エチル-3
-クロトン酸メチル)]-アニリン、1mlのTHF、1mlのメタノールおよび0.5mlの2M L
iOH水溶液の混合物を、出発物質が完全に消費されるまで加熱還流した。室温に
冷却した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、その水層を2N水性HCl(pH=1〜2)を用い
て酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。この有機層を合わせ、MgSO4により乾燥
させた。この溶媒を除去した後、この残留油状物を調製用プレート(1000μ、溶
出液: 25/75 酢酸エチル/ヘキサン)により精製することで、3mg(0.008mmol、収
率:13％)のIVを糊状油状物として得た。1H NMR(CDCl3)、δ: 7.20(t、J=8.1Hz、
1H)、7.16(d、J=7.4Hz、1H)、7.11(d、J=1.9Hz、1H)、6.95(d、J=2.1Hz、1H)、6
.78(t、J=7.4Hz、1H)、6.48(d、J=8.1Hz、1H)、5.98(s、1H)、4.41(広域 s、1H)
、3.81(s、2H)、3.54(dd、J=14.0、7.1Hz、2H)、3.41(ddd、J=13.7、6.9、6.9Hz
、1H)、2.89(ddd、J=13.7、6.8、6.8Hz、1H)、2.16(s、3H)、1.26(d、J=6.9Hz、
6H)、1.25(d、J=6.8Hz、6H)、1.05(t、J=7.0Hz、3H)。
【０３４７】 生物学的活性 実施例２１０：レチノイド受容体サブファミリー活性の評価 エバンス（Ｅvans）らによって記載された「シス−トランス」または「同時ト
ランスフェクション（co-transfection）」アッセイ（Science，240:889-95（１
９８８年５月１３日）；その開示を本明細書中に参照のため引用する）を用いて
、本発明のダイマー選択的モジュレーター化合物を試験したところ、ＲＸＲホモ
ダイマーおよび／またはヘテロダイマーに対する完全アゴニスト、半アゴニスト
および／または完全アンタゴニストとしての活性を有する、選択的ＲＸＲモジュ
レーターとして、強く特異的な活性を有することがわかった。このアッセイは米
国特許第４,９８１,７８４号および同第５,０７１,７７３号（その開示を本明細
書中に参照のため引用する）に一層詳細に記載されている。
【０３４８】 同時トランスフェクションアッセイは、天然のホルモンの作用を模倣する機能
的なアゴニストまたは天然のホルモンの作用を抑制するアンタゴニストを同定し
、それらの応答性ＩＲタンパク質に対する活性を定量する方法を提供する。この
観点から、同時トランスフェクションアッセイはインビボ系を研究室で模倣する
ものである。重要なことは、同時トランスフェクションアッセイにおける活性が
知られたインビボ活性と非常に優れた相関を示し、同時トランスフェクションア
ッセイが被験化合物のインビボ薬理学の定性的および定量的予測手段として機能
することである。たとえば、T. Berger et al. 41 J. Steroid Biochem. Molec.
Biol. 773（1992）（その開示を本明細書中に参照のため引用する）を参照。
【０３４９】 同時トランスフェクションアッセイにおいて、構成的プロモーター（たとえば
、ＳＶ４０、ＲＳＶんたはＣＭＶプロモーター）の制御下の１またはそれ以上の
ＩＲ（たとえば、ヒト、マウスまたはラットのＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ、
ＰＰＡＲα、ＶＤＲ、ＬＸＲ）のクローニングｃＤＮＡを、単独または組み合わ
せて（すなわち、ヘテロダイマーアッセイ）、内在性のＩＲを実質的に欠くバッ
クグラウンド細胞（background cell）中にトランスフェクション（細胞による
外来遺伝子の取り込みを誘導する手順）により導入する。これらの導入された遺
伝子は受容細胞に当該ＩＲタンパク質を製造することを指令する。さらなる遺伝
子もまた該ＩＲ遺伝子とともに同細胞中に導入する（同時トランスフェクション
）。この第二の遺伝子は、ホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）を含む適当なホル
モン応答性プロモーターによって制御された、ホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ）
などのリポータータンパク質のｃＤＮＡを含む。このリポータープラスミドは標
的ＩＲの転写調節活性のリポーターとして働く。それゆえ、リポーターは、標的
受容体およびその天然のホルモンの制御下で遺伝子によって通常発現される産物
（ｍＲＮＡ、ついでタンパク質）の代用物として働く。
【０３５０】 同時トランスフェクションアッセイは、標的ＩＲの半アゴニストまたはアンタ
ゴニストを検出することができる。トランスフェクションした細胞をアゴニスト
リガンド化合物に曝すとトランスフェクション細胞でのリポーター活性が増大す
る。この活性は、たとえばルシフェラーゼ産生および酵素活性の増大（リポータ
ー転写における化合物依存性でＩＲ媒介性の増大を反映する）により簡便に測定
できる。アンタゴニストを検出するには、同時トランスフェクションアッセイは
、所定のリポーターシグナルを誘導することがわかっている一定濃度の標的ＩＲ
に対するアンタゴニスト（たとえば、ＲＸＲαに対しては４［３,５,５,８,８−
ペンタメチル−５,６,７,８-テトラヒドロ-2-ナフチル）エテニル］安息香酸（
ＬＧＤ１０６９，リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
製））の存在下で行う。アンタゴニストの濃度の増大はリポーターシグナル（た
とえば、ルシフェラーゼ産生）を減少させるであろう。それゆえ、同時トランス
フェクションアッセイは、特定のＩＲのアゴニストおよびアンタゴニストの両者
を検出するのに有用である。さらに、同時トランスフェクションアッセイは、あ
る化合物が特定のＩＲと相互作用するか否かを決定するのみならず、この相互作
用が標的遺伝子発現に対する天然の制御分子の作用を模倣（アゴナイズ）または
抑制（アンタゴナイズ）のいずれの働きをするのか、並びにこの相互作用の特異
性および強度をも決定する。
【０３５１】 本発明のダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター化合物の活性を下記実施例によ
る同時トランスフェクションアッセイを用いて評価した。
【０３５２】 実施例２１０Ａ：ＲＸＲホモダイマー同時トランスフェクションアッセイ ＣＶ−１細胞（アフリカミドリザルの腎臓線維芽細胞）を１０％活性炭樹脂−
除去した（stripped）ウシ胎仔血清を添加したダルベッコ変性イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）の存在下で培養し、トランスフェクションの１日前に９６−ウエルマイ
クロタイタープレートに移した。
【０３５３】 本発明の化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を決定するため、T. B
erger et al. 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773（1992）の手順に従い
、下記受容体発現プラスミドを用いてリン酸カルシウム共沈降法によりＣＶ−１
細胞またはシュナイダー細胞を一過的にトランスフェクションした：ｐＲＳｈＲ
ＡＲα：Mangelsdorf et al.，345 Nature，224（1990）（その開示を本明細書
中に参照のため引用する）。これら各受容体発現プラスミドは５ｎｇ／ウエルの
濃度にて、１００ｎｇ／ウエルの基礎リポータープラスミド、５０ｎｇ／ウエル
の内部制御プラスミドｐＲＳ−β−Ｇａｌおよび９０ｎｇ／ウエルのフィラー（
filler）ＤＮＡ、ｐＧＥＭとともに同時トランスフェクションした。
【０３５４】 ＲＸＲＥ（レチノイドＸ受容体応答エレメント；マンゲルスドルフら、６６
Ｃell、５５５（１９９１）に記載；その開示を本明細書中に参照のため引用す
る）を含有するリポータープラスミドＣＲＢＰＩＩＴＫＬＵＣをＲＸＲホモダイ
マーのトランスフェクション分析に用いた。このリポータープラスミドは、ＲＸ
Ｒ応答エレメントを含むプロモーターの制御下にホタルルシフェラーゼ（ＬＵＣ
）のｃＤＮＡを含んでいる。上記のように、大腸菌β−ガラクトシダーゼ（β−
Ｇａｌ）の構成性発現をコードするｐＲＳ−β−Ｇａｌを、トランスフェクショ
ン効率および化合物毒性の評価のための内部対照として含めた。
【０３５５】 トランスフェクションの６時間後、培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）で洗浄した。本発明の化合物を１０-12〜１０-5Ｍの範囲の濃度で含有す
る培地を細胞に加えた。同様に参照化合物である全−トランスレチノイン酸（Ａ
ＴＲＡ）（Sigma Chemical）およびＲＸＲに対する公知の活性を有する化合物で
あるＬＧＤ１０６９（４−［（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸: Ligand Pharmaceuticals，
Inc.）およびＬＧ１００２６８（６−［１−（３,５,５,８,８−ペンタメチル−
５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン
酸: Ligand Pharmaceuticals，Inc.）を同様の濃度で加えて本発明の化合物の活
性分析の参照点を与えた。本発明化合物のアンタゴニスト活性を決定する場合、
一定濃度（３.２×１０-8Ｍ）の公知のＲＸＲアゴニストであるＬＧＤ１０６９
（４［（３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）エテニル］安息香酸：Ligand Pharmaceuticals，Inc.）または公知のＲ
ＡＲ／ＲＸＲ汎アゴニストである（２Ｅ,４Ｅ,６Ｚ）−７−［５,６,７,８−テ
トラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−テトラメチル−２−ナフタレン
−２−イル］−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸（ホフマン・ラ・
ロッシュ・インコーポレイテッド）の存在下で本発明化合物を細胞に加えた。レ
チノイド純度は逆相高速液体クロマトグラフィーにより９９％よりも高く確立し
た。レチノイドを転写活性化アッセイに使用するためジメチルスルホキシド中に
溶解した。３〜４個を各試料に用いた。トランスフェクションおよびそれに続く
操作は、Ｂiomek１０００オートマチックワークステーションを用いて行った。
【０３５６】 ４０時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリトンＸ−１００ベースの緩衝液で溶
解し、それぞれルミノメーターまたは分光光度計を用いてＬＵＣおよびβ−Ｇａ
ｌ活性についてアッセイした。各試料について標準化応答（ＮＲ）を ＬＵＣ応答／β−Ｇａｌ速度（rate） ［式中、β−Ｇａｌ速度＝β−Ｇａｌ・１×１０-5／β−Ｇａｌインキュベーシ
ョン時間］ として計算した。
【０３５７】 ＮＲの平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。参照化合物と比較し
た化合物の応答として用量−応答曲線にわたってデータをプロットした。本発明
化合物のアゴニスト活性については、最大応答の５０％を生成する有効濃度（Ｅ
Ｃ50）を定量した。公知化合物に対するＥＣ50濃度において、前記ＲＡＲおよび
／またはＲＸＲの存在下でのＬＵＣの発現量を試験することにより、アンタゴニ
スト活性を決定した。参照アゴニストによって誘導されるＬＵＣの発現を５０％
阻害する本発明化合物の濃度を定量した（ＩＣ50）。さらに、最大阻害の関数（
％）としてアンタゴニストの効力を決定した。
【０３５８】 実施例２１０Ｂ：ＲＸＲおよびＲＡＲ結合 同時トランスフェクションデータに加え、ＲＡＲおよびＲＸＲ受容体に対する
本発明の選択した化合物の結合についても、M.F., Boehm, et al., "Synthesis
and Structure-Activity Relation-ships of Novel Retinoid X Receptor Selec
tive Retinoids", 37 J. Med. Chem., 2930 (1994); M.F. Boehm, et al., "Syn
thesis of High Specific Activity [3H]-9-cis Retinoic Acid and Its Applic
ation for Identifying Retinoids with Unusual Binding Properties", 37 J.
Med. Chem., 408 (1994), and E.A. Allegretto, et al., "Characterization a
nd Comparison of Hormone-Binding and Transactivation Properties of Retin
oic Acid and Retinoid X Receptors Expressed in Mammalian Cells and Yeast
", 268 J. Biol. Chem., 22625 (1993)（その開示を本明細書中に参照のため引
用する）に記載された方法に従って調べた。
【０３５９】 非特異的な結合は、適当な非標識化合物５００ｎＭの存在下で残留する結合と
して定義した。インキュベーション期間の後、結合したリガンドを遊離のリガン
ドから分離した。結合したトリチウム化レチノイドの量を上澄み液またはヒドロ
キシルアパタイトペレットのアリコート（７００ｍＬ）の液体シンチレーション
カウントにより決定した。
【０３６０】 非特異的結合について補正した後、ＩＣ50値を決定した。ＩＣ50値は、特異的
結合を５０％減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義する。ＩＣ50 値をデータの対数−対数（log-logit）プロットからグラフ上で決定した。Ｋｄ
値を、ＩＣ50値、標識リガンドの濃度および標識リガンドのＫｄにチェン−プル
ソフ（Ｃheng−Ｐrussof）の等式を応用することにより決定した。
【０３６１】 選択された本発明の化合物ＲＸＲαホモダイマー同時トランスフェクション分
析におけるＲＸＲα結合活性ならびにアゴニストおよびアンタゴニスト活性を以
下の表３に示す。 表３：本発明の選ばれたダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター化合物のＲＸＲα
結合およびＲＸＲαホモダイマー同時トランスフェクション分析における活性効
率が１０％未満の場合、ＥＣ50およびＩＣ50値は測定しなかった（ＮＣ）。数値
はｎ＞３の独立した実験の平均値を示す。
【表３】 表３からわかるように、すべてのダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター化合物
がＲＸＲαに対して高い親和性結合を示した。化合物Ｌ１は、同時トランスフェ
クション分析において、ＲＸＲ：ＲＸＲホモダイマーに関して、既知のＲＸＲア
ゴニストＬＧ１００２６８と同等の効率および力価でアゴニスト活性を示した。
化合物Ｌ２は、部分的アゴニストとして作用し、アゴニストおよびアンタゴニス
ト両方として有意の効率を示した。化合物Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は、効果および
力価のアンタゴニスト活性が高くアゴニスト活性はほとんどまたはまったくなか
った。したがって、本発明の化合物は、ＲＸＲホモダイマーについて、完全アゴ
ニスト〜部分的アゴニスト〜完全アンタゴニストにわたるディスプレイ特性を示
す。
【０３６２】 実施例２１０Ｃ：ＲＸＲヘテロダイマー同時トランスフェクション分析 本発明のＲＸＲモジュレーター化合物を、さらに、ＲＡＲα、ＲＡＲγまたは
ＰＰＡＲγとのＲＸＲヘテロダイマーに対する活性について、ＣＶ−１細胞にお
ける同時トランスフェクション分析を用いて実施例２１０Ａに記載のとおりに試
験した。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマー同時トランスフェクション分析には、以
下の発現プラスミドおよびレポータープラスミドを用いた：ｐＲＳｈＲＡＲα（
１０ｎｇ／ウェル,Giguere et al.，330 Nature，624（1987）この文献の開示は
本明細書の一部を構成する）またはｐＲＳｈＲＡＲα（１０ ｎｇ／ウェル，Ish
ikawa et al.，4 Mol. Endocrin.，837（1990）この文献の開示は本明細書の一
部を構成する）と、Umesono et al.，336 Nature，262（1988）に記載の２コピ
ーのＴＲＥ−反復性応答エレメントと称するＲＡＲＥを含むΔ−ＭＴＶ−ＬＵＣ
（５０ｎｇ／ウェル、Hollenberg and Evans，55 Cell，899（1988）,この文献
の開示は本明細書の一部を構成する）。ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマー同時
トランスフェクション分析については、ＲＸＲαレセプター発現プラスミドｐＲ
ＳｈＲＸＲα（１０ｎｇ／ウェル）をＰＰＡＲγ発現プラスミドｐＣＭＶｈＰＰ
ＡＲγ（１０ｎｇ／ウェル）および３コピーのＰＰＡＲγ応答エレメント（ｐＰ
ＲＥＡ３−ｔｋ−ＬＵＣ、５０ｎｇ／ウェル；Mukherjee et al. 272 Journ. Bi
ol. Chem.，8071-8076（1997）およびこの文献中に引用された文献、この文献の
開示内容は本明細書の一部を構成する）を含むレポータープラスミドとともに同
時トランスフェクトした。
【０３６３】 同時トランスフェクションは実施例２１０Ａに記載の通りに行った。ＲＸＲ：
ＲＡＲヘテロダイマーまたはＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーについてのアゴ
ニスト活性の測定に関しては、本発明の化合物を１０-10から１０-5Ｍの濃度で
含有する培地を細胞に加えた。同様に、基準化合物オールトランス型レチノイン
酸（ＡＴＲＡ）（Sigma Chemical）およびＴＴＮＰＢ（（Ｅ）−４−［２−（５
,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
１−プロピニル］安息香酸：Hoffman LaRoche，Inc.）、既知のＲＡＲアゴニス
ト化合物、またはＢＲＬ４９６５３、ＰＰＡＲγに対する既知のアゴニスト活性
を有する化合物を同様の濃度で加えて、本発明の化合物アゴニスト活性の基準点
を設けた。ＲＡＲγに対する本発明の化合物アンタゴニスト活性を測定する場合
、化合物を、一定濃度（１×１０-8Ｍ）の既知のＲＡＲ選択的アゴニストＴＴＮ
ＰＢ（（Ｅ）−４−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ
メチル−２−ナフタレニル）−１−プロピニル］安息香酸：Hoffman LaRoche，I
nc.）の存在下で細胞に加えた。アンタゴニスト効率およびＩＣ50値は、実施例
２１０Ａに記載の通りに測定した。
【０３６４】 本発明化合物を、ＲＸＲヘテロダイマーに関してＰＰＡＲγアゴニストと相乗
作用する能力についてさらに試験した。これら分析については、化合物をＲＸＲ
：ＰＰＡＲγヘテロダイマー分析のため一定濃度のＢＲＬ４９６５３（１×１０-7 Ｍ）で細胞に加えた。アゴニストおよびシナジー分析における本発明の化合物
の効率は、基準アゴニストによって得られる最大応答に対して用量応答曲線の範
囲にわたって得られた最大応答として計算した。アンタゴニスト効率は最大阻害
の関数（％）として測定した。
【０３６５】 ＲＡＲは、アロステリックな相互作用を通じてＲＸＲリガンド結合および代表
的ＲＸＲアゴニスト（ＬＧＤ１０６９、ＬＧ１００２６８など）のトランス活性
化を抑制する。Forman, B. M., Umesono, K., Chen, J., & Evans, R.M., Cel
l 81, 541-550 (1995) and Kurokawa, R., et. al. Nature 371, 528-531 (19
94)。しかし、ＲＡＲが使用されている場合、代表的なＲＸＲアゴニストは、ヘ
テロダイマーを活性化する。Forman, B. M., Umesono, K., Chen, J., & Evans,
R.M., Cell 81, 541-550 (1995) and Roy, B., Taneja, R., & Chambon, P.,
Mol. Cell. Biol .15, 6481-6487 (1995)。ＲＸＲα：ＲＡＲαの転写特性にお
けるＬＧ１００２６８および化合物１２２の効果を試験するために、前記のヘテ
ロダイマー同時トランスフェクションアッセイを用いた。以下の表４は、ＲＸＲ
：ＲＡＲヘテロダイマー同時トランスフェクション分析におけるアゴニストまた
はアンタゴニスト効率について、選択された本発明の化合物活性を示す。 表４：選ばれたダイマー選択的ＲＸＲ本発明のモジュレーター化合物ＲＸＲα：
ＲＡＲヘテロダイマー同時トランスフェクション分析における活性。数値はｎ＞
３の独立した実験の平均値を示す。
【表４】 1ＡＴＲＡの応答と比較した最大応答として計算した効率2 １０ｎＭ ＴＴＮＰＢの存在下での最大抑制（１００％）と比較して計算した効
率
【０３６６】 表４に示されるとおり、ＬＧＤ１０６９およびＬＧ１００２６８自体などのＲ
ＸＲアゴニストが、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーに対する活性化が弱いかまた
は不活性であるのに対し、ＡＴＲＡおよびＲＡＲ選択的活性化因子ＴＴＮＰＢは
このヘテロダイマーを強力にトランス活性化する。本発明の化合物Ｌ１は、単独
で弱いアゴニスト活性を示した。部分的ＲＸＲアゴニスト活性を示した化合物Ｌ
２は、ＲＸＲ：ＲＡＲ分析においては活性ではなかった。化合物Ｌ３、Ｌ４およ
びＬ５もまたＲＸＲ：ＲＡＲアゴニストとして活性ではなかった。実際、アンタ
ゴニスト分析におけるこれら化合物の効率によって示されるように、これら化合
物は有意のＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を示した。このように、ＲＸＲ：
ＲＡＲヘテロダイマーに対する、本発明のダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター
化合物由来の連続した活性が存在するようであり、Ｒ7位の炭素鎖の長さが増大
するにつれてＲＸＲ：ＲＡＲアゴニスト活性は減少する傾向にあり、ＲＸＲ：Ｒ
ＡＲアンタゴニスト活性は増加する傾向にある。
【０３６７】 ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーは、ＲＸＲおよびＰＰＡＲリガンドの両方
に応答することが既に示されている。Kliewer, et al., Nature 358, 771-774 (
1992)。ＲＸＲ：ＰＰＡＲγの転写特性に対する本発明の化合物の効果を試験す
るために、上に記載のヘテロダイマー同時トランスフェクション分析を用いた。
以下の表５は、ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマー同時トランスフェクション分
析における、アゴニストまたはシナジー効率についての、基準化合物および選択
された本発明の化合物の活性を示す。表５からわかるように、既知のＲＸＲアゴ
ニストＬＧＤ１０６９およびＬＧ１００２６８は、単独で試験したとき、ＰＰＡ
ＲγリガンドであるチアゾリジンジオンＢＲＬ４９６５３と同様、ＲＸＲα：Ｐ
ＰＡＲγヘテロダイマーのトランス活性化を誘導する。さらに、ＲＸＲアゴニス
トをＰＰＡＲγリガンドと組み合わせて試験したとき（即ちシナジー・モード）
、これらは、同等な強力なアゴニスト活性を示した。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイ
マー分析についてみられるように、本発明のダイマー選択的ＲＸＲモジュレータ
ー化合物もＲＸＲα：ＰＰＡＲγヘテロダイマーに対する連続した活性を示した
。化合物Ｌ１は、ＬＧＤ１０６９およびＬＧ１００２６８について見られるのと
同様のアゴニストおよび相乗作用活性の両方を示す。Ｌ２は、単独で部分的アゴ
ニストであり、ＰＰＡＲγリガンドとの組合せで強い活性を示す。化合物Ｌ３お
よびＬ４は、単独で活性が弱いだけであるが、ＰＰＡＲγリガンドの存在下で活
性である。最後に、化合物Ｌ５は、ＲＸＲα：ＰＰＡＲγヘテロダイマーに対し
、単独またはＰＰＡＲγリガンドとの組合せのいずれかで、アゴニストとして活
性ではない。 表５：本発明の選ばれたダイマー選択的ＲＸＲモジュレーター化合物のＲＸＲα
：ＰＰＡＲγヘテロダイマー同時トランスフェクション分析における活性。数値
はｎ＞３の独立した実験の平均値を示す。
【表５】 1ＢＲＬ４９６５３の応答と比較して最大応答として計算された効率2 ＢＲＬ単独の応答と比較して１００ｎＭＢＲＬの存在下で最大応答として計算
された効率
【０３６８】 このように、本発明の化合物すべてが直接的且つ選択的にＲＸＲに結合するけ
れども、これら化合物は、ＲＸＲ：ＲＸＲホモダイマー分析において、ＲＸＲ：
ＲＡＲおよびＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマー分析と比較して独特の特性を示
す。様々な本発明のＲＸＲモジュレーター化合物が、他のそれぞれと互いに比較
したとき、ある範囲の活性を有し、真にダイマー選択的なＲＸＲモジュレーター
であり、それらのアゴニスト、部分的アゴニストおよび／またはアンタゴニスト
としての実際の機能は、ＲＸＲパートナーと、そのパートナーにリガンドが結合
するかどうかに依存して変化する。
【０３６９】 実施例２１１：インビボでの活性の評価 インビボ法： ＮＩＤＤＭの動物モデルとして、レプチン経路に遺伝的に欠陥を有する齧歯動
物を一般に使用する。ｄｂ／ｄｂマウスおよびＺＤＦラットは、進行してβ細胞
破壊を誘導し血漿インスリンレベルの急速な減少を伴う明らかな糖尿病を患う。
いずれの種も非常に肥満しており、高血糖症、高インスリン血症および高トリグ
リセリド血症である。他方、ｆａ／ｆａラットは、肥満でインスリン耐性である
が、明らかな糖尿病および付随する高血糖症は発症しない。３つのモデルすべて
を用いて、我々は糖尿病、インスリン感受性、飼料消費および過剰体重増加に対
するレキシノイド（レチノイド）モジュレーターによる経口投与の有効性を試験
した。
【０３７０】 実験動物の世話と使用に関し、すべての動物実験は、米国農務省公認の施設に
おいて、ＮＩＨガイドラインにしたがって行った。リガンド研究機関内の動物の
管理および使用に関する委員会（ＩＡＣＵＣ）が各研究を承認した。マウス（Ja
ckson Laboratoryから入手）、ＺＤＦラット（Genetic Models Inc.から入手）
およびｆａ／ｆａラット（Charles RiverまたはHarlanのいずれかから入手）を
、１２時間の明暗周期で飼育した。マウス（２８〜４２日齢）は５〜６匹の群に
してカゴにいれ、ラット（７週齢）は１匹ずつ収容した。すべての動物は自由飲
食させた（マウスにはＰｕｒｉｎａ５０１５を、ラットにはＰｕｒｉｎａ５００
８）。いずれの実験も、特定の用量の化合物を、朝に経口強制飼養により投与し
た。血液試料は、投与から３時間後に、食物を与えた動物から麻酔下に得、尾静
脈からヘパリン添加キャピラリーチューブへ集めた。
【０３７１】 ＨＤＬコレステロールに対するＰＰＡＲα介在の効果を評価するために、ヒト
アポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子のトランスジェニックマウス（Jackson Labora
toryより入手）を用いた。マウスにＰｕｒｉｎａ５００１を与えたことを除けば
、マウスの取り扱いは、ｄｂ／ｄｂマウスに関する上記と同様であった。
【０３７２】 ＬＧ１００２６８等のＲＸＲホモダイマーに対する完全アゴニストであるレキ
ソノイドは、ＩＩ型糖尿病の齧歯動物モデルにおける有効なインスリン増感剤で
ある。しかし、このような化合物は、これらの動物においてトリグリセリドを惹
起し、甲状腺ホルモン軸を抑制する。他方、Ｌ５等の完全アゴニストは、これら
同じモデル系において、グルコース、トリグリセリドまたは甲状腺の状態に影響
を及ぼさない。我々は、望ましいインスリン感受性化活性を維持し、甲状腺軸の
抑制およびトリグリセリド上昇の両方を最小限にする、レキシノイドの特定のサ
ブセットを同定した（例えば、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ８、Ｌ９、Ｌ１３、
Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１７、Ｌ１８、Ｌ１９）。これらの化合物は、ＲＸ
Ｒ活性のヘテロダイマー選択的モジュレーターである。これらは、高い親和性で
ＲＸＲに結合し（Ｋi＜２０ｎＭ）、ＲＸＲ：ＰＰＡＲγヘテロダイマーの強力
な活性化をもたらす。ＰＰＡＲγのインビトロのこの活性化は、恐らく、この化
合物のインビボでの抗糖尿病効果の主要な決定因子である。さらに、望ましくな
いトリグリセリドレベルの増大と甲状腺ホルモン軸の抑制を最小限にするために
、このモジュレーターは、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーを有意に活性化しては
ならず、実質的なＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有していなければならな
い。この必要条件は、関連する２つの化合物Ｌ２、Ｌ３によって明確に実証され
る。これら２つの化合物にとってインビトロでの特筆すべき特性は、Ｌ３がＬ２
の２倍のＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有するということである；これは
、Ｌ２が甲状腺ホルモン軸を抑制する一方でＬ３が抑制しない場合のインビボで
の識別に関わる。Ｔ４およびＴＳＨの両方を監視できる場合、同様の結果が正常
なSprague Dawleyラットにおいて得られる。この急性モデルでは、これらのヘテ
ロダイマー選択的ＲＸＲモジュレーターはＴＳＨもＴ４も抑制しない。
【０３７３】 肥満の、インスリン耐性のｄｂ／ｄｂマウスに対し投与したとき（１００ｍｇ
／ｋｇを毎日経口強制飼養により１４日間）、これらのヘテロダイマー選択的Ｒ
ＸＲモジュレーターは、血漿グルコースとトリグリセリドの両方を減少させる。
しかし、ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロダイマーに対する完全アゴニスト（例えば、ＬＧ
１００２６８、Ｌ１）またはある程度の活性を示す部分的アゴニスト（例えばＬ
２）のいずれか一方とは異なり、それらは、Ｔ４の全循環レベルを実質的に抑制
しない、あるいはトリグリセリドを実質的に増加させる。
【０３７４】 ４週齢のｄｂ／ｄｂマウスは、本質的に正常血糖であり、高血糖症をまだ発症
していない。１３９２によるそのようなマウスの処置（３０ｍｇ／ｋｇを毎日経
口強制飼養により）は、高血糖症の発症を防止する。この処置は、血漿グルコー
スレベルの管理が１１週間（その時マウスは１５週齢である）まで成功したこと
が示されている。７週齢のｄｂ／ｄｂマウスのメトホルミンによる処置（３００
ｍｇ／ｋｇを毎日経口強制飼養により）は、血漿グルコースを低下させる。しか
し、最大効果は、処置の１週間後に見られる。その後の３週間にわたり、メトホ
ルミンの効果は減少する。この時点で、１３９２の添加（１００ｍｇ／ｋｇを毎
日経口強制飼養により）をプラスしたメトホルミンによる処置は、血漿グルコー
スをその齢に匹敵するレベルまで減少させた。これらのデータは、メトホルミン
の二次的な失敗の場合に、ＲＸＲモジュレーターが有効であることを示唆してい
る。
【０３７５】 肥満の、インスリン耐性のｆａ／ｆａラットに投与した場合（１００ｍｇ／ｋ
ｇを毎日の経口強制飼養により１４日間）、これらのヘテロダイマー選択的ＲＸ
Ｒモジュレーター（１３９２等）は、経口グルコース耐性試験を用いて実証され
るように、インスリン感受性化をもたらす。経口グルコース投与に応答して、イ
ンスリンとグルコース両方の上昇は相乗的に、非処置の対照動物よりも少ない。
これら１３９２で処置した動物はビークルで処置した対照動物と同量の食物を消
費し同じ体重だけ増加する。ｆａ／ｆａ動物をチアゾリンジオンインスリン増感
剤で処置したとき、これら動物は、対象動物に対して有意により多くの食物を消
費し、有意により大きい体重増加を示す。対照的に、チアゾリジンジオンと１３
９２を組み合わせて処置した動物は、対照動物と同量の食物を消費し同じ体重だ
け増加する；１３９２はチアゾリジンジオンが誘導する、食物消費および体重増
加の両方の増加をブロックする。
【０３７６】 ヒトアポＡ−Ｉ遺伝子を有するトランスジェニックマウスにこれらすべての化
合物を投与したとき、ＨＤＬコレステロールが増大したが、ＬＧ１００２６８お
よびＬ１の両方もトリグリセリドを実質的に増大させた。ＲＸＲ：ＲＡＲヘテロ
ダイマーを活性化せず、５０％を超えるＲＸＲ：ＲＡＲアンタゴニスト活性を有
するモジュレーターは、このトランスジェニックマウスモデルにおいてトリグリ
セリドを実質的に上昇させず、それらのヘテロダイマー選択性と一致している。
この効果はＰＰＡＲαの活性化と一致しており、実際にこれらの化合物は、イン
ビボで、弱いＰＰＡＲαアゴニストであるフェノフィブレートとともに相乗作用
する。
【０３７７】 実施例２１２：インビボでの催奇形性評価 催奇形性は一般に、試験化合物を妊娠期間６〜１８日の間に毎日投与した妊娠
マウスから帝王切開術によって得られた胎児を試験することによって評価する。
我々は、時間を一致させた雌性Ｃｒｌ：ＣＤ−１（登録商標）（ＩＣＲ）ＢＲマ
ウスを用い、潜在的な発達毒性（催奇形性）を評価するブライドテストを、３０
または２００ｍｇ／ｋｇ−日のいずれかを妊娠期間の特定の１２日間、Ｌ６の毎
日の経口強制飼養による投与後に行った。各試験群は、各試験群あたり７〜８匹
の妊娠した雌性マウスおよび生まれた約１００匹の胎児から構成した。ポジティ
ブンコントロールとして、妊娠雌性マウスを、３０ｍｇ／ｋｇ日または１００ｍ
ｇ／ｋｇ日いずれかの用量のレチノイドＬＧ１００２６８で処置した。両用量群
のＬＧ１００２６８で処置したマウスから生まれた胎児において催寄生性を観察
した。対照的に、Ｌ６で処置したマウスから生まれた胎児において催寄生性は観
察されなかった。ビークルを投与した対照と比較して、黄体の数、着床部位、生
存または死亡胎児、初期または後期の吸収（resorption）、胎児の体重または性
別、いずれかの用量のＬ６で処置したマウスから生まれた胎児における全体的外
観の形態学または頭部領域の臨床領域の器官の形態学に対する影響は観察されな
かった。Ｌ６の最大投与量（２００ｍｇ／ｋｇ−日）は、ｄｂ／ｄｂマウス（１
００ｍｇ／ｋｇ−日）において最大の抗糖尿病活性をもたらすのに必要な容量の
２倍である。
【０３７８】 本発明の数多くの態様を記載したが、我々の基本的な構成を変更して本発明の
製造方法および生成物を利用する他の態様を提供することができることは明白で
ある。したがって、本発明の範囲は、実施例として示された具体的な態様ではな
く、添付した請求の範囲によって定義されると理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｈ００６ 31/4192 31/4192 31/4418 31/4418 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/48 5/48 17/00 17/00 １０１ １０１ 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/16 17/16 25/02 25/02 25/16 25/16 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 59/72 Ｃ０７Ｃ 59/72 229/44 229/44 Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 249/06 ５０４ 249/06 ５０４ 307/54 307/54 333/24 333/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エイミー・エル・フォークナー アメリカ合衆国92109カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ナンバー328、ダイアモン ド・ストリート1885番 (72)発明者 ローレンス・ジー・ハマン アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、イースト・ライディン グ・ドライブ24番 (72)発明者 トッド・ケイ・ジョーンズ アメリカ合衆国92075カリフォルニア州ソ ラナ・ビーチ、マービュー・ドライブ546 番 (72)発明者 クリストファー・エム・メイプス アメリカ合衆国92014カリフォルニア州デ ル・マー、カミニト・ベルドゥゴ2723番 (72)発明者 ピエール−イブ・ミシェリー アメリカ合衆国92127カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ナンバー221、ポブラド・ ロード10824番 (72)発明者 ジョン・エス・ティホナス アメリカ合衆国92126カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、ケローナ・ロード・ナンバ ー29、11173番 (72)発明者 アンソニー・ダブリュー・トンプソン アメリカ合衆国92109カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、リード・アベニュー・ナン バー14、1735番 (72)発明者 チェン・ジュン−フン アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ン・ディエゴ、パルミラ・ドライブ・ナン バー58、7614番 Ｆターム(参考） 4C023 EA11 4C037 HA29 4C055 AA01 BA01 BA02 BA17 BA33 BB02 CA02 CA17 CA33 CB02 DA01 DA17 DA33 DB02 FA11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC17 BC60 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA36 ZA70 ZA89 ZA90 ZA91 ZB21 ZB26 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DA21 FA44 KA01 MA01 MA04 MA13 MA14 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA36 ZA70 ZA89 ZA90 ZA91 ZB26 ZC33 ZC35 ZC41 4H006 AA01 AB20 AB27 BJ20 BJ50 BM10 BM71 BN10 BP30 BS10 BU46

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 １ １ａ ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
    −Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアル
    キニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
    Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
    よびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されて
    いてもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
    、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか；または Ｒ5およびＲ6が一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキ
    ルの群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は
    場合により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシお
    よびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11が窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
    複素環を形成し； Ｙは、ＮＲ12、ＯおよびＳの群から選択され； Ｒ12は、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、および場合により置
    換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される］ を有する化合物およびその製薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ1が水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ3アルキル
    および場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルの群から選択される、請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ1が水素である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ3が水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
    および場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される、請求項
    ２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｒ3が水素である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｒ8が水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル
    および場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される、請求項
    ４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、Ｒ8が水素である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｒ9が水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項
    ６記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中、Ｒ9が水素である、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式中、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ独立に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、およびＣ1−Ｃ4アルキルの群から選択され、ここで該アルキル基は場合
    により置換されていてもよいか、またはＲ5およびＲ6が一緒になって３〜８員の
    炭素環、３〜８員の複素環、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここ
    で該炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されて
    いてもよい、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式中、Ｒ5が場合により置換されたＣ1−Ｃ4アルキルであ
    り、Ｒ6が水素である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式中、Ｒ5およびＲ6が一緒になって５〜６員の炭素環、５
    〜６員の複素環、アリール基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環
    、複素環、アリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されていてもよい
    、請求項１０記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式中、Ｒ7がＣ2−Ｃ5アルキルおよびＣ2−Ｃ5ハロアルキ
    ルの群から選択され、ここで該アルキルおよびハロアルキル基は場合により置換
    されていてもよい、請求項１０記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ7が場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキルである、請
    求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ7が場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキルである
    、請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式中、Ｒ2およびＲ4が、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリ
    ールの群から独立に選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ
    ル、アリールおよびヘテロアリール基が場合により置換されていてもよい、請求
    項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式中、Ｒ2およびＲ4がアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび
    Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルの群から独立に選択され、ここで該アリール、アルキルお
    よびハロアルキル基は場合により置換されていてもよい、請求項１６記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 式中、Ｒ2およびＲ4がそれぞれ独立に場合により置換され
    たＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 式中、Ｒ2がエチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、および
    ｔ−アミールの群から選択される、請求項１８記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式中、Ｒ4がＮＲ10Ｒ11、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、お
    よびｔ−アミールの群から選択される、請求項１６記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式中、Ｒ1が水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ3アルキ
    ル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルの群から選択され； Ｒ3、Ｒ6、およびＲ8が、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、お
    よび場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から独立に選択され； Ｒ2およびＲ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロ
    アルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から独立に選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基場
    合により置換されていてもよく； Ｒ5が場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ7が場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキルであり；および Ｒ9が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである 、請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式中、Ｒ1が、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ3アル
    キル、および場合により置換されたＣ1−Ｃ3ハロアルキルの群から選択され； Ｒ3、Ｒ6、およびＲ8が、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、お
    よび場合により置換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から独立に選択され； Ｒ2およびＲ4が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロ
    アルキル、アリール、およびヘテロアリールの群から独立に選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が
    場合により置換されていてもよく； Ｒ5が場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして Ｒ7が場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキルであり； Ｒ9が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、 請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9が水素であり； Ｒ2およびＲ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロ
    アルキル、アリールおよびヘテロアリールの群から独立に選択され、ここでアル
    キル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが場合に
    より置換されていてもよく； Ｒ5およびＲ6が一緒になって５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく；および Ｒ7が場合により置換されたＣ2−Ｃ5アルキルである、 請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ8およびＲ9が水素であり； Ｒ2およびＲ4がＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロア
    ルキル、アリールおよびヘテロアリールの群から独立に選択され、ここでアルキ
    ル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によ
    り置換されていてもよく； Ｒ5およびＲ6が一緒になって５〜６員の炭素環、５〜６員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく；および Ｒ7は場合により置換されたＣ2−Ｃ5ハロアルキルである、 請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 個体に投与したときに血液グルコースレベルを減少させる
    がトリグリセリドレベルは実質的に上昇させない、請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 個体における甲状腺ホルモン軸を実質的に抑制しない、請
    求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 非催奇形性である、請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 前記モジュレーター化合物が以下の群： 【化２】 Ｌ２０ 【化３】 Ｌ２１ 【化４】 Ｌ２２ 【化５】 Ｌ２３ 【化６】 Ｌ１３ 【化７】 Ｌ２４ 【化８】 Ｌ２５ 【化９】 Ｌ２６ 【化１０】 Ｌ２７ 【化１１】 Ｌ２８ 【化１２】 Ｌ２９ 【化１３】 Ｌ３０ 【化１４】 Ｌ３１ 【化１５】 Ｌ３２ 【化１６】 Ｌ３３ 【化１７】 Ｌ３４ 【化１８】 Ｌ３５ 【化１９】 Ｌ１４ 【化２０】 Ｌ３６ 【化２１】 Ｌ３７ 【化２２】 Ｌ３８ 【化２３】 Ｌ３９ 【化２４】 Ｌ４０ 【化２５】 Ｌ４１ 【化２６】 Ｌ４２ 【化２７】 Ｌ４３ 【化２８】 Ｌ４５ 【化２９】 Ｌ４６ 【化３０】 Ｌ４７ 【化３１】 Ｌ４８ 【化３２】 Ｌ４９ 【化３３】 Ｌ５１ 【化３４】 Ｌ５２ 【化３５】 Ｌ５３ 【化３６】 Ｌ５４ 【化３７】 Ｌ５５ 【化３８】 Ｌ５６ 【化３９】 Ｌ５７ 【化４０】 Ｌ５８ 【化４１】 Ｌ５９ 【化４２】 Ｌ６０ 【化４３】 Ｌ６１ 【化４４】 Ｌ６２ 【化４５】 Ｌ６４ 【化４６】 Ｌ６５ 【化４７】 Ｌ６６ 【化４８】 Ｌ１７ 【化４９】 Ｌ６７ 【化５０】 Ｌ６８ 【化５１】 Ｌ６９ 【化５２】 Ｌ７０ 【化５３】 Ｌ７１ 【化５４】 Ｌ７２ 【化５５】 Ｌ７３ 【化５６】 Ｌ７４ 【化５７】 Ｌ７５ 【化５８】 Ｌ７６ 【化５９】 Ｌ７７ 【化６０】 Ｌ７８ 【化６１】 Ｌ７９ 【化６２】 Ｌ８０ 【化６３】 Ｌ１５ 【化６４】 Ｌ８１ 【化６５】 Ｌ８２ 【化６６】 Ｌ８３ 【化６７】 Ｌ８４ 【化６８】 Ｌ８５ 【化６９】 Ｌ８６ 【化７０】 Ｌ８７ 【化７１】 Ｌ８８ 【化７２】 Ｌ８９ 【化７３】 Ｌ９０ 【化７４】 Ｌ９１ 【化７５】 Ｌ９２ 【化７６】 Ｌ９３ 【化７７】 Ｌ９４ 【化７８】 Ｌ９５ 【化７９】 Ｌ９６ 【化８０】 Ｌ９７ 【化８１】 Ｌ９８ 【化８２】 Ｌ９９ 【化８３】 Ｌ１００ 【化８４】 Ｌ１９ 【化８５】 Ｌ１０１ 【化８６】 Ｌ１０２ 【化８７】 Ｌ１０３ 【化８８】 Ｌ１８ 【化８９】 Ｌ１６ 【化９０】 Ｌ１０４ 【化９１】 および Ｌ１０５ 【化９２】 から選択される、請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 前記化合物が以下の群： 【化９３】 Ｌ１３ 【化９４】 Ｌ１４ 【化９５】 Ｌ１５ 【化９６】 Ｌ２３ 【化９７】 Ｌ１６ Ｌ１７ 【化９８】 Ｌ１８ 【化９９】 およびＬ１９ 【化１００】 から選択される、請求項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物、およ
    び製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 個体におけるＲＸＲ活性を調節する方法であって、該個体
    に薬学的に有効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与
    することを含む方法。
  32. 【請求項３２】 症候群Ｘ、ＮＩＤＤＭ、糖尿病、肥満症および心疾患の群
    から選択された病的状態を有する個体を処置する方法であって、該個体に薬学的
    に有効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与すること
    を含む方法。
  33. 【請求項３３】 乳癌、光線加齢、座瘡、および乾癬の群から選択された病
    的状態を有する個体を処置する方法であって、該個体に薬学的に有効な量の請求
    項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
  34. 【請求項３４】 症候群Ｘ、ＮＩＤＤＭ、糖尿病、肥満症および心疾患の群
    から選択された病的状態を発症する恐れのある個体を処置する方法であって、該
    個体に薬学的に有効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を
    投与することを含む方法。
  35. 【請求項３５】 乳癌、光線加齢、座瘡、および乾癬の群から選択された病
    的状態を発症する恐れのある個体を処置する方法であって、該個体に薬学的に有
    効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与することを含
    む方法。
  36. 【請求項３６】 個体における血液グルコースレベルを、該個体の血清トリ
    グリセリドレベルの実質的な上昇なしに低下させる方法であって、該個体に薬学
    的に有効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与するこ
    とを含む方法。
  37. 【請求項３７】 さらに、該個体にＰＰＡＲγアゴニストを投与することを
    含む、請求項３６記載の方法。
  38. 【請求項３８】 個体におけるＨＤＬコレステロールレベルを増加させ、ト
    リグリセリドレベルを減少させる方法であって、該個体に薬学的に有効な量の請
    求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
  39. 【請求項３９】 個体における脂質代謝を調節する方法であって、該個体に
    薬学的に有効な量の請求項１、２８または２９記載のいずれかの化合物を投与す
    ることを含む方法。
  40. 【請求項４０】 さらに、該個体にＰＰＡＲαアゴニストを投与することを
    含む、請求項３８記載の方法。
  41. 【請求項４１】 個体におけるＲＸＲ：ＰＰＡＲヘテロダイマー活性を調節
    する方法であって、該個体に薬学的に有効な量の請求項１、２８または２９記載
    のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
  42. 【請求項４２】 さらに、該個体にＰＰＡＲアゴニストを投与することを含
    む、請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 構造式１： 【化１０１】 １ で示される化合物の製造方法であって、構造式４ 【化１０２】 （４） のクマリン中間体を還元剤で処理して 構造式７ 【化１０３】 （７） のジオールを形成する工程 ［式中、 Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
    −Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアル
    キニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
    Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
    よびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されて
    いてもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
    、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか；または Ｒ5およびＲ6が一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキ
    ルの群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は
    場合により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシお
    よびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11が窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
    複素環を形成する］およびその製薬的に許容し得る塩 を含む方法。
  44. 【請求項４４】 さらに、 （ａ）構造式７のジオールのフェノール酸素を塩基の存在下でＲ7Ｘで選択的に
    アルキル化して構造式８： 【化１０４】 （８）； の第１級アリル型アルコールを形成し、 （ｂ）構造式８のそのアリル型アルコールを酸化剤で処理して構造式９： 【化１０５】 （９） のアルデヒドを形成し； （ｃ）構造式９のアルデヒドを構造式１０： 【化１０６】 （１０） のホスホネートで処理して式１−Ｅ： 【化１０７】 のエステルを形成し、そのエステル１−Ｅ（式中、Ｒ'''およびＲ''''はそれぞ
    れ独立にアルキルまたはアリールであり、Ｘがハロゲンである）を加水分解する
    工程を含む請求項４３記載の製造方法。
  45. 【請求項４５】 式中、Ｒ'''およびＲ''''がそれぞれ独立にメチル、エチ
    ルまたはイソ−プロピルである、請求項４４記載の製造方法。
  46. 【請求項４６】 構造式１： 【化１０８】 （１） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）アルコキシアリールハライド１２ 【化１０９】 （１２） を白金触媒下でトリアルキルボレートおよび塩基で処理して構造式１４： 【化１１０】 （１４） で示される化合物を形成し、 （ｂ）構造式１４の化合物を構造式１５： 【化１１１】 （１５） で示される化合物で処理して構造式１６： 【化１１２】 （１６） で示される化合物を形成する工程 ［式中、 ＡはＣＯＯＲ'またはＣＯＰg（式中、Ｐgは保護基である）であり； ＲおよびＲ'はそれぞれ独立に水素またはアルキルであり； ＸaおよびＸbはそれぞれ独立にハロゲンであり； Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
    −Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアル
    キニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
    Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
    よびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されて
    いてもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
    、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか、または Ｒ5およびＲ6は一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7はＣ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキルの
    群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は場合
    により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11は窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の複
    素環を形成する］およびその製薬的に許容し得る塩 を含む方法。
  47. 【請求項４７】 構造式１： 【化１１３】 （１） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式ＶＩ： 【化１１４】 （ＶＩ） のケトンを構造式１０ｂ： 【化１１５】 （１０ｂ） で示されるホスホネートで処理する工程 ［式中、 Ｒ'''およびＲ''''はそれぞれ独立にアルキルまたはアリールであり； Ｒ1は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル
    、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2−
    Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキ
    ニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
    キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2 −Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およ
    びアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シクロ
    アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されてい
    てもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
    、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか、または Ｒ5およびＲ6は一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリール
    基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよび
    ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよく； Ｒ7はＣ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキル
    の群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は場
    合により置換されていてもよく； Ｒ8は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキ
    ル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、お
    よびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11は窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
    複素環を形成する］およびその製薬的に許容し得る塩 を含む方法。
  48. 【請求項４８】 式中、Ｒ9がＦである、請求項４７記載の製造方法。
  49. 【請求項４９】 構造式１ｂ： 【化１１６】 （１ｂ） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式Ｉ： 【化１１７】 （Ｉ） で示される化合物をアジ化ナトリウムで処理して式ＩＩ： 【化１１８】 （ＩＩ） で示されるトリアゾールを形成する工程 ［式中、 Ｒ''はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ1は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル
    、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2−
    Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキ
    ニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
    Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、お
    よびアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シク
    ロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されて
    いてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6 ハロアルキルの群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロ
    アルキル基は場合により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11は窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
    複素環を形成する］およびその製薬的に許容し得る塩 構造式１ａ： 【化１１９】 １ａ で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式Ｉ： 【化１２０】 （Ｉ） で示されるアリールボロン酸を構造式ＸＩ： 【化１２１】 （ＸＩ） で示される化合物で処理して構造式ＩＩ： 【化１２２】 （ＩＩ） で示される化合物を形成する工程 ［式中、 Ｘはハロゲンであり； Ｒ1は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ3アルケニル、Ｃ2−Ｃ3ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ3アルキニル、Ｃ2
    −Ｃ3ハロアルキニル、およびＣ1−Ｃ3アルコキシの群から選択され、ここで該
    アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアル
    キニル、およびアルコキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ4は、水素、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキ
    ル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、
    Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され、ここで該ア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキ
    ニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキ
    シ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
    キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2 −Ｃ6ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およ
    びアリールオキシの群から選択され、ここで該アルキル、ハロアルキル、シクロ
    アルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ基は場合により置換されてい
    てもよく； Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロア
    ルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から独立に選択され
    、ここで該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルコキシ
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよいか、または Ｒ5およびＲ6は、一緒になって３〜８員の炭素環、３〜８員の複素環、アリー
    ル基またはヘテロアリール基を形成し、ここで該炭素環、複素環、アリールおよ
    びヘテロアリール基場合により置換されていてもよく； Ｒ7は、Ｃ2−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、およびＣ2−Ｃ6ハロアルキ
    ルの群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、およびハロアルキル基は
    場合により置換されていてもよく； Ｒ8は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロ
    アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6ハロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびアリールオキシの群から選択され、ここで該アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    およびアリールオキシ基は場合により置換されていてもよく； Ｒ9は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、および場合により置換されたメ
    チルの群から選択され； Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立に水素または場合により置換されたＣ1−Ｃ6 アルキルであるか、または Ｒ10およびＲ11は窒素と一緒になって場合により置換された５員または６員の
    複素環を形成し； Ｙは、ＮＲ12、ＯおよびＳの群から選択され； Ｒ12は、水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、および場合により置
    換されたＣ1−Ｃ6ハロアルキルの群から選択される］およびその製薬的に許容し
    得る塩 を含む方法。
  50. 【請求項５０】 式中、ＹがＮＲ12である、請求項５０記載の製造方法。
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