DE3202100A1 - Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE3202100A1 DE19823202100 DE3202100A DE3202100A1 DE 3202100 A1 DE3202100 A1 DE 3202100A1 DE 19823202100 DE19823202100 DE 19823202100 DE 3202100 A DE3202100 A DE 3202100A DE 3202100 A1 DE3202100 A1 DE 3202100A1
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Axel Dipl.-Chem.Dr. 6718 Grünstadt Nuerrenbach
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Description

Substituierte Benzoesäure-4-hydroxyanilide, ihre Herstellung"1 und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft Benzoesäure-4-hydroxyanilide der Formel (I)
10
CD,
1 2
in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zuberei- . tungen, die insbesondere bei der Behandlung von Neoplasien, Akne, Psoriasis, dermatologischen Affektionen und bei rheumatischen Erkrankungen verwendet werden können. Die wellenförmig dargestellte C-C-Bindung kann vor oder hinter der Zeichenebene verlaufen und demzufolge zu einer eis-(Z-)- oder einer trans-(E-)-Verbindung gehören, die beide erfindungsgemäß sind.
BASF Aktiengesellschaft -^- 0.2. 0050/3571
"!Typische Beispiele für erfindungsgemäße Stoffe sind
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,H-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7~yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-C 2-Methy1-2-(1,1,4,4,6-pentamethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-ethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4-tetramethyl-6-isopropyl-l,2,3,4- -tetrahydronaphth-7-y1)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vinyll- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethyl-6-propy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-(2-methyl-propyl)- -1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1)-viny1]-benzoesäure- -(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,4,4-tetramethy1-6-butyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-C 2-Ethyl-2-(1,1,4,4-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yI)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
BASF Aktiengesellschaft -^- O. Z. 3050/35710
r4- [ 2-Ethy 1-2- (1,1,4,4,6-pent amethy 1-1,2 ,'3,4-tetrahydronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methyl-2-(l,l-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5 naphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methyl-2-(l,l,6-trimethyl-l,2,3,4-tetrahyaronaphth-7-yl)-vinyl]-benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methyl-2-(l,l,3,3,5-pentamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
4-[2-Methy1-2-(1,1,2,3,3,5-hexamethyl-indan-6-yl)-vinyl]- -benzoesäure-(4-hydroxyanilid)
sowie die in den nachfolgenden Beispielen besonders erwähnten, in der vorstehenden Aufzählung nicht enthaltenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind darüber hinaus für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen oder von Erkrankungen, wie sie beispielsweise bei G. Plewig und
A. M. Kligman in "Acne-Morphogenesis and Treatment", Springer-Verlag, Heidelberg 1975, beschrieben werden, geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen, metaplastischen
GCSO'35710
BASF Aktiengesellschaft -W- O-Z- ^'->'J ^i^
f. Ί
Veränderungen oder von rheumatischen Erkrankungen in Betracht kommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auf verschiedenen Wegen herstellen, die im Prinzip jeweils bekannt sind. Z.B. kann man ein reaktionsfähiges Benzoesäure-Derivat der Formel (II)
(II),
COX
1 2 λ i|
in der A, R , R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit p-Hydroxyanilin (= p-Aminophenol) umsetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer basischen Substanz in ein physiologisch verträgliches Salz überführen.
Die Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II können in bekannter Weise aus entsprechenden Benzoesäurenitrilen gewonnen werden, deren Herstellung in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung P beschrieben ist.
Die Bezeichnung X in der vorstehenden Formel (II) stellt einen Säurerest, z.B. ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder auch Brom oder z.B. den N-Oxy-succinimid-Rest dar. 35
BASF Aktiengesellschaft -#- 0.2. 0050/35710
''Die Umsetzung von (II) mit p-Hydroxyanilin verläuft bei einer Temperatur von bis zu 500C bei Atmosphärendruck ο in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck.
Man kann diese Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungsoder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzole, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchführen. Bevorzugt verwendet man lineare oder cyclische Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei
20 einer Temperatur bis zu 300C abläuft.
üblicherweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendem Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, insbesondere des Natriums und Kaliums, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin. Dabei wird die verwendete Base im Verhältnis zum eingesetzten Benzoesäurehalogenid in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht man von entsprechenden Benzoesäuren der Formel II, wobei in diesem Fall X für OH steht; man setzt in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden, wasserspaltenden Mittels in einem Lösungsmittel mit p-Amino-
BASF Aktiengesellschaft - if - Ο·2· -Ορθ/35710
phenol um und überführt gegebenenfalls die erhaltene Verbindung wiederum mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz.
Als wasserabspaltende aktivierende Reagentien können die bei der Peptidsynthese üblichen Reagentien verwendet werden, wie sie beispielsweise von Schröder und Lübke in "The Peptides", Band I, Academic Press, N.Y., 1965, Seiten 77 bis 128, beschrieben werden. Das allgemeine
XJ Prinzip der Umsetzung besteht in der Aktivierung der Carboxylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einem Carbodiimid, wie N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch intermediäre Bildung des Säureazids, eines gemischten Anhydrids (beispielsweise mit Kohlensäuremonoestern), eines aktivierrten Esters (beispielsweise des p-Nitrophenylesters) oder eines heterocyclischen Amids (beispielsweise eines Imidazolids) der entsprechenden Benzoesäure,
Die Behandlung einer an der Carboxylgruppe aktivierten Verbindung mit p-Aminophenol führt dann zu der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Aktivierungs- und Verknüpfungsreaktionen können in Lösungsmitteln, vorzugsweise in N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Acetonitril, Diraethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid vorgenommen werden. Eine geeignete Temperatur für beide Stufen, d.h. der Reaktion der Säure mit dem Kupplungsmittel und die Reaktion des aktivierten Zwischenproduktes mit p-Aminophenol liegt z.B. zwischen 20 und 10O0C. Man kann dabei entweder stufenweise vorgehen, indem man das aktivierte Zwischenprodukt vor der Zugabe des p-Aniinophenols isoliert oder vorteilhaft, indem man die Reaktionspartner nacheinander ohne Isolierung von Zwischenstufen zur Reaktion bringt.
BASF AktiengeMUKha« - * - ' O.Z. 0°50/35<10
ρ
Bei einer bevorzugten Verknüpfungsmethode verwendet man das Ν,Ν-Carbonyldiimidazol und arbeitet in Dimethylformamid, wobei die Reaktionstemperatur für beide Stufen bei 20 bis 600C liegt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich die eis- oder trans-Struktur haben oder Mischungen der beiden E-, Z-Isomere- darstellen. Eine Isomerisierung bei den vorerwähnten Umsetzungen kann außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen z.B. resultierende Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch HPLC-Analyse oder durch ein ^C-NMR-Spektrum quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein acides Wasserstoffatom auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, gut wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall-, insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums, Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)- -aminomethan, Piperidin oder Morpholin.
BASF Aktiengesellschaft -^- 0.2. 00^0/35710
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharraakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und auch Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher
K) entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Ein bevorzugtes Indikationsgebiet ist neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Preakan-
IS zerosen und Tumoren.
Die pharmakologischen Wirkungen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden: Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreachealgewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende Keratinisierung auf. Diese Keratinisierung gehört zur Früh phase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivo nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energetische Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik kann aus Cancer Res. 36, 964 - 972 (1976) oder aus Nature 250, 64 - 66 (197*0 und Nature 253» 47 - 50 (1975) entnommen werden.
Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. βθ, 1035 - 1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15 - 22 (1978) und Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 21, 2936 - 2940 (1980) entommen werden. Weiterhin sei
BASF AkiitngtMUsetaft - * - 0.2. 0050/55710
*"auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkung gegenüber Phorbolester verwiesen, wie in Cancer Res. 37_, 2196 - 2201 (1977) beschrieben wird.
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u.a. durch die komedolytische Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Zysten im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren.
Diese Methode ist von L. H. Kligman et al in The Journal of Investigative Dermatology, 73.» 35*1-358 (1979) beschrieben.
Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.
BASF AWiengtsellschaft - i£ - O.Z. 2050/35710
*"Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topsich verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.
Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001
K) bis lSiger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,l#iger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.
üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyitoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutische Zubereitung verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.
A3
BASF Aktiengesellschaft - *i - 0.2. OO5O/357IO
'"Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Beispiel 1
(E) -i»-[ 2-Methyl-2- (1,1, 4, 4-tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl) vinyl] -benzoesäure- (4-hydroxyanilid)
Zu einer Suspension von 20,9 g (E)-4-[2-Methyl-2-(l,l,4,4- -tetramethy1-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-y1)-vinyl]-benzoesäure und 5,8 ml Pyridin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird rasch eine Lösung von 5,3 ml Thionylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Piltrat mit Tetrahydrofuran auf ein Gesamtvolumen von 240 ml aufgefüllt.
100 ml dieser Lösung des Säurechlorids in Tetrahydrofuran wird innerhalb von 10 Minuten nach und nach zu einer Suspension von 8,2 g p-Aminophenol in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und anschließend noch ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anderntags wird das Reaktiongemisch in 1 Liter Wasser eingerührt, mit 2N Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und zur abschließenden Peinreinigung aus Ethanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert.
Nach dem Abfiltrieren und Trocknen verbleiben 11,1 g der
Titelverbindung vom Schmp. 252 bis 2530C C30H33O2N (440)
Ber.: 31,97 C 7,57 H 3,19 N , '
Gef.: 81,7 C 7,6 H 3,3 N
13C-NMR Spektrum (dg - DMSO)
BASF Aktiengesellschaft - *ß - °·ζ· 0050/3571
*" Das bei 17»3O ppm erscheinende Resonanzsignal für die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 2 der olefinischen Ethylengruppe weist die erhaltene Verbindung als das E-(trans-)- -Isomere aus.
Beispiele 2 bis
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgebührten Verbindungen werden wie in Beispiel 1 beschrieben aus den zugrunde TO liegenden Benzoesäure-Derivaten erhalten.
CJ Crt
a*
Ul
Pp
L°c]
Stereo- 13C-Wert der chemie Gruppe r" [ppm]
Name
H-C-CH
3 \
-CH, -ClL
H -CH 233-2J1 E
17,57 (E)-1-[2-Methyl-2-(l,1,2.3,3-pentamethyl-irtdan-6-yl)-vlnyl]~benzoesäure-d-hydroxyanllld)
3 -CH2-CH2- -CH3 -CH3 -CH3
-CH 271-272 20,15 (E)-H-C 2-Methyl-2-( 1,1,1, 1,6-pentamethyl-1,2,3,1-tetrahydronaphth-7- -jrU-vlnyli-benzoesäure-CI-hydroxyanllid)
2- -CH -CH -CH2-CII -CH 2 33-231 E 21,00 (B)-1-[ 2-Me tliyl-( 1,1,1,1-tetramethy1-6-ethyl-1,2,3,1-tetrahydro- naphth-7-yl)-vlnyl]-benzoesfture-
-(i-hydpoxyanllld)
5 -CH0-CII..-
/CI!3
-CH. -CIL -CH -CIL 229-230 E
j j \ J
CH3 (K)-1-f2-Methyl-2-( 1,1,1,1-tetramethyl-6-l8opropyl-l,2,3,1-tetrahydronaplith-7-yl)-vlnyl1-abeenzoeoäure-(i-hydroxyanllld)
6 -CH2-
-CH^ -ClI II -CH >300 E
,56 (E)-1-[2-Met.hyl-( 1,1,3,3-tetramethyl-indan-6-yl)-vlnyl]-benzoesfiure-d-hydroxyanllld)

Claims (1)

  1. 25 30
    Patentanspruch
    Benzoesäure-4-hydroxyanilide der Formel (I)
    1 2
    in der R und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, Br Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlen-
    4
    stoffatomen, R eine kurzkettige Alkylgruppe, wie die Methyl- oder Ethylgruppe und A einen gegebenenfalls mit Alkylgruppen, vorzugsweise der Methylgruppe weiter substituierten Methylen- oder Ethylenrest bedeutet, und ihre physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
    741/81 Mu/IG 22.01.19c2
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