DE3715809A1 - Tetrahydronaphthalinderivate - Google Patents

Tetrahydronaphthalinderivate

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DE3715809A1
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Michael Klaus
Peter Loeliger
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthalinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 o-, m- oder p-Hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl; oder 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- oder 2,3,6-Trihydroxyphenyl darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können als trans- oder cis-Isomere oder cis/trans-Isomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel I bevorzugt, weiterhin diejenigen, in denen R1 o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, insbesondere p-Hydroxyphenyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I, die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe solcher Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R11 einen Rest R1 bedeutet, in dem die Hydroxygruppe(n) geschützt ist bzw. sind, die Schutzgruppe abspaltet.
Als Schutzgruppen kommen alle konventionellen Hydroxyschutzgruppen in Betracht. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Aether, insbesondere der 2-Tetrahydropyranyläther und Silyläther, wie der Trimethylsilyäther; ferner Alkyläther wie der Methyläther; und Ester, z. B. nieder-Alkancarbonsäureester, wie Acetate und Carbonate. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen oder Reduktionsmitteln vorgenommen werden. Aetherschutzgruppen wie Tetrahydropyranyl und Trimethylsilyl lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie p-Toluolsulfosäure oder Lewis-Säuren wie BF3 oder BBr3 abspalten. Esterschutzgruppen wie Acetate oder Carbonate werden durch Behandlung mit Basen, z. B. alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Alkalihydroxidlösung entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-R11 (IV)
umsetzt,
wobei entweder
A einen der Reste -CH(CH3)P⁺ (Q)3Y- oder -CH(CH3)P(O)(OAlk)2 und B Formyl darstellt, oder
A Acetyl und B einen der Reste -CH2P⁺(Q)3Y oder -CH2P(O)(OAlk)2 darstellt; und
Q Aryl, insbesondere Phenyl,
Y- das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Br- und Alk nieder-Alkyl, z. B. Methyl und
R11 dasselbe wie oben bedeuten.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV kann nach den bekannten Methoden der Wittig- oder Horner- Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d. h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH3)P⁺(Q)3Y- oder der Formel IV mit B = -CH2P⁺(Q)3Y-, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Von den anorganischen Säureanionen Y- ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q ist vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p-Tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH3)-P(O)(OAlk)2 oder der Formel IV mit B = -CH2-P(O)(OAlk)2 werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in die trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti- keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergische/ anti-inflammatorische Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann:
  • A) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Ratte 15 mg in Arachisöl gelöstes Dimethylbenz(a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzinogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen. Die Volumina werden nach der Formel berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Kontrolltieren, welche ausschliesslich normale Futter erhalten die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt:
    • 1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
    • 2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
  • B) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantablen Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert. 0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.
    Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet:
  • C) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der folgenden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtzmann- Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen. Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 µg Oestradiolbenzoat und 250 µg Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d. h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginaletpithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.
Die Resultate der versuche A-C mit der Verbindung der Formel I, p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol sind in den nachstehenden Tabellen I-III aufgeführt.
Tabelle I
A) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors
Tabelle II
B) Wirkung am transplantablen Chondrosarkom der Ratte
Verbindung,6relative Aktivität
all-trans-Retinsäure,61 Verbindung I,60,91
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine geringe Toxizität bzw. eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Retinoiden aus.
Die Mittel können in galenischen Anwendungsformen enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
82,3 g p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)propenyl]phenylacetat werden in 2 l Aethanol suspendiert und eine Lösung von 130 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser dazugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan/Essigester umkristallisieren und ergibt 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl]phenol, Schmelzpunkt 140-142°C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
360 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 410 ml n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C tropft man eine Lösung von 94,5 g 4-Acetoxy-benzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 2 l Methanol/Wasser (6 : 4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 9 : 1) und Kristallisation aus Hexan erhält man 83 g p-[2-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenylacetat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 114-116°C.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)- propenyl]phenylacetate das m-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 91-93°C.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl(- propenyl]phenylacetat das o-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 97-99°C.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der Formel I kann in üblicher Weise, z. B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Kapsel
1. sprühgetrocknetes Pulver
enthaltend 75% Verbindung I200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat  0,2 3. Natriumcarboxymethylcellulose  4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk  8,0 6. Magnesiumstearat  1,0 Total300
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von ≦ωτ1 µ aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristalliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Tablette
1. Verbindung I als
feingemahlenes Pulver500 2. Milchzucker pulv.100 3. Maisstärke weiss 60 4. Povidone K30  8 5. Maisstärke weiss112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat  4 Total800
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die reultierende Masse granuliert, getrocknet und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.
Beispie C
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:
Bestandteilemg/Kapsel
1. Verbindung I 50 2. Triglycerid450 Total500
10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.
Beispiel D
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
1. Verbindung I, feingemahlen  3,0 g 2. Carbopol 934  0,6 g 3. Natriumhydroxidq.s.  ad pH 6 4. Aethanol, 94% 50,0 g 5. entmineralisiertes Wasserad 100,0 g
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 o-, m- oder p-Hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl; oder 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- oder 2,3,6-Trihydroxyphenyl darstellt.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen die olefinische Doppelbindung trans-Konfiguration hat.
3. p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol.
4. m-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol.
5. o-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol.
6. Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Heilmittel.
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutischen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Neoplasien und Dermatosen.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R11 und einen Rest R1 bedeutet, in dem die Hydroxygruppe(n) geschützt ist bzw. sind, die Schutzgruppe abspaltet.
DE19873715809 1986-05-13 1987-05-12 Tetrahydronaphthalinderivate Withdrawn DE3715809A1 (de)

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