DE3321662C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung dieser Polyenverbindungen bei der Behandlung von Neoplasien, prämalignen Läsionen, Akne, Psoriasis, oder rheumatische Erkrankungen entzündlicher oder degenerativer Art.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
worin R¹ ein Rest der Formeln
oder
R² Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(C1-6-Alkyl)amino,
R³ C1-6-Alkyl oder Halogen;
R⁴ C1-6-Alkyl;
R⁵ C1-6-Alkoxy;
R⁶ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; und
R⁷ C1-6-Alkyl oder Halogen ist.
Bevorzugte Reste (c) sind die, in denen R³, R⁴ und R⁷ C1-6-Alkyl, R⁵ C1-6-Alkoxy und R⁶ Wasserstoff ist.
Alkylgruppen und die Alkylreste in Alkoxy- und Alkylaminogruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
Beispiele von Alkyl- oder Dialkylaminogruppe sind Methylamino-, Äthylamino- und Diäthylamino.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß dadurch erhalten werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt, wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine 1-(Triphenylphosphonium)-äthylgruppe der Formel
H₃C-CH-P[X]₃⁺Y⁻
darstellt, worin X Phenyl und Y⁻ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel
darstellt, worin Z einen C1-6-Alkoxyrest bezeichnet; und daß man erwünschtenfalls einen erhaltenen Carbonsäureester in eine Carbonsäure, oder ein Carbonsäureamid umwandelt.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Bromion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxyion bevorzugt.
Die Umsetzung einer Formylverbindung der Formel II mit einem Phosphoran wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die Umsetzung eines Phosphonats der Formel II mit einer Verbindung R¹COCH₃ wird ebenfalls in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und, vorzugsweise, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die vorstehend genannten Reaktionen können auch in situ, d. h. ohne das betreffende Phosphoniumsalz bzw. Phosphonat zu isolieren, durchgeführt werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wäßriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Formel I soll cis- und trans-Formen umfassen.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise erwünschtenfalls in die cis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können. Die all-trans-(all-E)-Verbindungen sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit zündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen sowie zur oralen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere solchen entzündlicher und degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, eingesetzt werden. Beispiele solcher Erkrankungen sind die primär chronischen Polyarthritis, die Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew und die Arthropathia psoriatica.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtete im Papillomtest (Europ. J. Cancer 10, 731-737 [1974]) eine Regression der mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nahmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 50 mg all-E-4-Methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6- octatriensäureäthylester um 49% ab.
Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zugefügt. Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 0,01 bis ca. 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,1 mg bis ca. 1,0 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes der Puffer vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder Polyalkylenglykolen bestehen. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmäßig in Form von Salben, Tinkturen, Crèmen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmäßig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. 1%ige, Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
23,4 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -15°C langsam unter Rühren mit 26,25 ml 1,6molarem Butyllithium (in Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten wurde bei derselben Temperatur 6,72 g (40 mMol) all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach Zugabe von Essigester wurde die organische Phase mit 0,1N Salzsäure geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zweimalige Kristallisation des Rückstands aus ca. 100 ml Äthanol gab 3,47 g (24%) (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester vom Schmelzpunkt 87,5-89°C. Aus den Mutterlaugen konnten mittels Chromatographie weitere 1,6 g reines Produkt erhalten werden.
Der all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthylester kann wie folgt hergestellt werden:
  • a) 43,23 g Phosphonoessigsäure-triäthylester werden zu 4,63 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend werden bei 0-5°C 25,0 g (0,18 Mol) γ-Acetoxy-tiglinaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Essigester verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen und Destillation bei 103°C/47 Pa geben 28,6 g (76%) 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.
  • b) 27,5 g 6-Acetoxy-2,4-hexadiensäure-äthylester, 20 g Natriumcarbonat und 2 ml Triäthanol werden in 250 ml Äthanol 3 Stunden mit Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Essigester wird mit gesätigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation bei 110°C/53 Pa gibt 15,7 g (71%) 6-Hydroxy- 4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.
  • c) 11,7 g 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester werden in 200 ml Dichlormethan mit 30 g Mangan(IV)oxid bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9,1 g (78%) 5-Formyl- 4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester vom Schmelzpunkt 48-49°C.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1-Methyl-3- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)allyl-triphenylphosphoniumchlorid- und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclo­ hexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmelzpunkt 65-66°C (aus Methanol).
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man 1-Methyl-3-(2,3,6- trimethyl-4-methoxyphenyl)allyl-triphenylphosphoniumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den (all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
Beispiel 4
9 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphtyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 8,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Nach 18stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und filtriert die angefallene Säure ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,8 g (all-E)-4-Methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatrienc-arbonsäure in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 232-234°C.
Beispiel 5
4,5 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,6 g 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur kühlt man auf 5-10°C und leitet während 1 Stunde einen Äthylaminstrom ein. Nach Entfernung des Kühlbades rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 6N Schwefelsäure an und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit 2N Sodalösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach weiterer Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Methylenchlorid/Aceton=95 : 5) und Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,6 g N-Äthyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureamid in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 158-159°C.
Beispiel A
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)--2,4,6-octatriensäure-äthylester|0,1 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg
Trinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,5 mg

Claims (8)

1. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel worin R¹ ein Rest der allgemeinen Formel oder R² Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(C1-6-Alkyl)amino,
R³ C1-6-Alkyl oder Halogen;
R⁴ C1-6-Alkyl;
R⁵ C1-6-Alkoxy;
R⁶ Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
R⁷ C1-6-Alkyl oder Halogen ist.
2. (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphtyl)-2,4,6-octatriensäure-äthylester.
3. 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8- nonatetraensäureäthylester.
4. (all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
5. (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2,4,6-octatrien-carbonsäure.
6. N-Äthyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl-2,4,6-octatriensäureamid.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, wobei R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine 1-(Triphenylphosphonium)-äthylgruppe der FormelH₃C-CH-P[X]₃⁺Y⁻darstellt, worin X Phenyl und Y⁻ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel darstellt, worin Z einen C1-6-Alkoxyrest bezeichnet; und daß man erwünschtenfalls einen erhaltenen Carbonsäureester in eine Carbonsäure, oder ein Carbonsäureamid umwandelt.
8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Behandlung von Neoplasien, prämaligen Läsionen, Akne, Psoriasis, oder rheumatischen Erkrankungen entzündlicher oder degenerativer Art.
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