DE2542601A1 - Polyenverbindung - Google Patents

Polyenverbindung

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DE2542601A1
DE2542601A1 DE19752542601 DE2542601A DE2542601A1 DE 2542601 A1 DE2542601 A1 DE 2542601A1 DE 19752542601 DE19752542601 DE 19752542601 DE 2542601 A DE2542601 A DE 2542601A DE 2542601 A1 DE2542601 A1 DE 2542601A1
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acid
methoxy
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Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Patentanwälte- 0 . c
Dr. Franz Lederer z *· 5ep' l9'5 DipL-ing. Rdier F. Meyer
München 80 ? R A ? R Π1
lttdh^nhn-Str.22.TeL(OS)472947 *-J4Z-wy '
RAN 4060/68
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, ■ Basel/Schweiz
Polyenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der einer der beiden Substituenten R, und R_ Halogen oder niederes Alkyl und der andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R, und Rc Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R2, niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkino-
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As/31.7.1975
-P-
xycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet.
. Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyi-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxygruppen enthalten ebenfalls bis zu 6 Kohlenstoffatome wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe.
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die N-Heterocyclylreste sind insbesondere 5- oder 6-gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Pyridino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholino-rest.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und.Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage.
Auch die ferner aufgeführten Alkenoxycarbonyl- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten Alkenoxy- und Alkinoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie der Allyloxy- und 2-Propinyloxy-re st.
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Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich insbesondere von niederen Alkanearbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyl,mono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden :
3,7-Dimethyl-9- (2-chlor-4-methoxy-;3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester,
3,7-Dimethyl-9-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester,
3,7-Dimethyl-9-(5-chlor-2,^-dimethoxy-6-methyl-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester,
3»7-Dimethyl-9-(2,3*^*5*6-pentachlor-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.
3»7-Dimethyl-9-(6-methyl-2,1l— dimethoxy-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester.
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3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-methoxyphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-säureäthylester.
5,7-Dimethyl-9-(6-chlor-2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ro
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
umsetzt,
wobei in den obigen Formeln eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]-. ^ Z ü bezeichnet, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -P-[X]9 ,
in der X einen Alkoxyrest darstellt, R7, falls B die
Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und , falls B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Di-
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alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwUnschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert, oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen .erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel
-P[Y]-. 0 Z 0 mit Y bezeichneten Arylreste umfassen alle j
bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl-bzw. nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen das Tosyloxyion bevorzugt.
Die in der Dialkoxy-phosphinoxygruppe der Formel -P[X]_ mit X bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich
0
niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Methoxy und Aethoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu.
Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin A eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe bedeutet, können z.B. dadurch erhalten werden, dass man ein
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-G-
entsprechendes R1-R1.- substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserst off säure, z.B. von konzentrierte*" Salzsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, mit Formaldehyd behandelt, und das erhaltene R-R5--substituierte Benzylhalogenid in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel II, worin A die Oxogruppe bedeutet, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechendes R1-R5.- substituiertes Benzol formyHert, wobei man unmittelbar den entsprechenden Benzaldehyd erhält.
Die vorstehend genannten Komponenten werden gemäss der Erfindung durch eine Wittig- oder Hörner-Reaktion miteinander zu den gewünschten Verbindungen der Formel I verknüpft.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise können die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt werden.
Nach der von Homer angegebenen Arbeitsweise können die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid,
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Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umgesetzt werden.
Eine erhaltene Carbonsäure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bisHMethoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar
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sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol,wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein erhaltener Alkohol kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert werden.
Ein erhaltener. Alkohol kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein erhaltener Alkoholester kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein erhaltenes Diacetal kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Protonendonator in einem inerten Lösungsmittel, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Tetrahydrofuran, hydrolysiert werden.
Ein erhaltener Alkohol oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber (I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen
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der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Derrnatosen, sowie auch zur Therapie von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regreesieren mit Dimethylbenzantracen und Krotonöl induzierte Tumoren.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht 609817/1289
werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsrearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
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Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von SaTben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichtoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparate üblichen, festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3 #ige* vorzugsweise 0,02 bis 0,1 #ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5 #ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 2,0 #ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel» z.B. Tocopherol, M-Methyl-7-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
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Beispiel 1
Zu einer auf 15° gekühlten Suspension von 0,236 g Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid werden unter Argonatmosphäre 2,5 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5>6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid gegeben. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 1,05 g 7-Formyl->methyl-octa-2,6-dien-l-säureäthylester in 3 ml Dimethylformamid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, welches langsam eine klare Lösung bildet, wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter Rühren in 300 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Phase wird mit zweimal I50 ml Portionen Aethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit I50 ml gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein OeI, welches dreimal mit je 100 ml Hexan und 35 ml eines Gemisches von 1 : 1 Tetrachlorkohlenstoff:Hexan extrahiert wird. Diese Extrakte werden vereint und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,5 ß eines Oeles, welches durch Chromatographie an 45 g Silicagel in Hexan gereinigt wird. Die Elution mit l^igem Aethylacetat in Hexan und graduellem Erhöhen auf J>% Aethylacetat in Hexan ergibt 370 mg 3,7-Dimethyl-9- (2-chlor~ 4-methoxyphenyl-3,5,6-trimethyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthyle ster.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Chlor-4-methoxy^^ö-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden :
189 g 3-Chlor-4,6-dimethyl-benzyiehlorid werden in 1500 ml 5 η-Natronlauge eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren innerhalb 2 Stunden mit 195 g Zinkstaub versetzt. Die Temperatur der exotherm verlaufendem Reaktion wird durch
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Kühlen auf 7O°C gehalten. Das Reaktiorisgemisoh wird 12 Stunden bei 500C nachgerührt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wird 3-mal mit 800. ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-3,5,6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Kieselgel[Elutionsmittel: Hexan/Methylenchlorid 9:1] gereinigt. Die Verbindung siedet bei 8l°C/9 Torr.
70 g 2-Chlor-3,5>6-trimethyl-benzol werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren in 400 ml auf 0° vorgekühlter Salpetersäure [70$ v/v] eingetropft. Das Gemisch wird bei langsam ansteigender Temperatur bis auf +200C 4 Stunden nachgerührt, danach in Eiswasser eingetragen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird 6 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-nitro-3 >5*6-trimethyl-benzol wird durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Benzol 3:7] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 79°C.
5 g 2-Chlor~4-nitro-3»5#6-trimethyl-benzol werden in 300 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Aethanol verdünnt und nach Zugabe von 20 ml Raney-Nickel unter Normalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 43 1 Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird unter Begasen mit Kohlendioxyd abfiltriert und mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate, werden unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Amino-2-chlor-3i5*6-trimethyl-benzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 93°C.
65 g 4-Amino-2-chlor-3*5*6-trimethyl-benzol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach in 250 ml konz. Schwefel
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säure eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf +6O0C. Das Gemisch wird durch allmähliche Zugabe von 750 g Eis auf 0° gekühlt' und danach innerhalb 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0 bis + 100C weitergerührt und anschliessend filtriert. Dem Filtrat wird unter tropfenweiser Zugabe von 6OO ml Schwefelsäure [50 VoI %] einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Destillat wird 3 mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlor idextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-hydroxy-3,5,6-trimethylbenzol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 97°C.
76 g 2-Chlor-4-hydroxy-3j.5*6-trimethyl-benzol werden nach Zugabe von 400 ml Methanol und 85,5 ml Dimethylsulfat unter Rühren tropfenweise mit 256,5 ml Kalilauge [25$ g/v] versetzt. Das sich dabei bis zum Sieden erhitzende Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter RUckflussbedingungen nachgerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 6OO ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzol siedet bei 77-79°C/l Torr.
65*35 g 2-Chlor-4-methoxy-3i5i6-trimethyl-benzol werden mit 235 ml Essigsäure, 446 ml Salzsäure [37 g/v] und 107 ml Formaldehyd (35$) vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 700C gerührt und nach dem Erkalten in 2000 ml Wasser eingetragen. Die wässerige Lösung wird 3 mal mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird 3 mal mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Chlor-4-methoxy-3>5*6-trimethyl-benzylehlorid wird durch Adsorption am Kiesel-
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gel [Elutionsmittel : tiefsiedender Petroläther] gereinigt. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther bei 59-
70,8 g 2-Chlor-4-methoxy-3,5»6-trimethyl-benzylchlorid werden in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 77 g Triphenylphosphin versetzt und 18 Stunden bei 1000C gerührt. Das sich in weissen Kristallen abscheidende 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid wird mit Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Phosphoniumsalz schmilzt bei 215°C.
Beispiel 2
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung :
3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-3,5,6-trimethyl-4-methoxy-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäethylester 10,0 g
Wachsmischung ^2,5 g
Pflanzenöl 103,0 g
Trinatriumsalz der Aethylen-
diaminte traessigsäure 0,5 g
Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg
Wirkstoff gehalt einer Kapsel 10 mg
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Beispiel 3
Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung :
3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-J,5,6-trimethy1-4-me thoxy-phenyl)-nona-
2,6,8-trien-l-säureäthylester 0,3 6
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weisse Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser qu.s. ad 100,0 g
Beispiel 4
Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff-haltigen Wasser-Fett Emulsion folgender Zusammensetzung :
3/7-Dimethyl-9-(2-chlor-3,5,6-trimethyl-4-methoxy-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureäthylester 0,3 S
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosqualen 13,0 g
Dest. Wasser q. s. ad 100,0 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    R,
    in. der einer der beiden Substituenten R und R~ Halogen oder niederes Alkyl und der andere Halogen, oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ und R1. Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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    III
    umsetzt,
    wobei in den obigen Formeln eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]>-^Z^ bezeichnet, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -P-[X]2,
    in der X einen Alkoxyrest darstellt, R17, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und, falls B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
    und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünsentenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder ami.diert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
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    2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R, Chlor, R. Methoxy und R2, R„ und R,-Methylgruppen "bedeuten.
    3. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1 und Rp Chlor, R. Methoxy und R_ und R1-Wasserstoff darstellen.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R? und R. Methoxy, R1- Chlor, R„ Wasserstoff und R, Methyl darstellen r
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1 Chlor, Rp und R. Methoxy und R„ und R1-Wasserstoff bedeuten.
    6. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1, Rp, R-, R. und R^. Chlor darstellen.
    .7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der. Formel II eine Verbindung verwendet, worin R-. Methyl, R_ und R. Methoxy und R_ und Rj-Wasserstoff darstellen.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1 und R1- Methyl, Rp Chlor, R. Methoxy und R„ Wasserstoff darstellen.
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    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R-. und R, Methyl, R- Chlor, R. Methoxy und R1- Wasserstoff darstellen,
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung verwendet, worin R„ die Carboxyl- oder die Methoxycarbony!gruppe darstellt.
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    11. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der einer der beiden Substituenten R1 und Rp Halogen oder niederes Alkyl und der andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R und R-Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R, niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, ; und Rg ÜFormyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonjil, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure als wirksamen Bestandteil verwendet.
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    13. Pharmakodynamisch "wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in. der einer der beiden Substituenten R.. und Rp Halogen oder niederes Alkyl und der andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ und R.Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono-Oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und R^ lOrmyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoy loxyme t hy 1, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocycly!carbonyl bezeichnet, enthält.
    14. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es 3,7-Dimethyl-9- (2-chlor-4-meiäioxy-3,5,6-trime thyl-phenyl) -nona-2,6,8-trien-l-säure. enthält·
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    151 Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der einer der beiden Substituenten R-. und Sp Halogen oder niederes Alkyl und der andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ und Rj-Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbanoyl oder N-Heterocycly!carbonyl bezeichnet«
    16. 3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-nona-2,6,8-trien-lr-säure und deren Methylester.
    17. 3,7-Dimethyl-9-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.
    18. 3,7-Dimethyl-g-(5-chlor-2,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säureathylester.
    19. 3 ^-Dimethyl-g-(2,3,4,5,6-pentachlor-phenyl)-nona 2,6,8-trien-l-säure.
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    20. 3,7-Dimethyl-9- (6-meth.yl-2,4-dimethoxy-phenyl) -nona-2,6,8-trien-l-säuremetliylester.
    21. 3, Y-Dimetliyl-9- (2-chlor-4-metlioxy-5,6-dimeth.ylphenyl)-2,6,8-nonatrien-l-säure.
    22. 3,7-Dimethyl-9- (6-chlor-4-methoxy-2,5-dimetliylphenyl)-nona-2,6,8-trien-l-säure.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011169A1 (de) * 1978-11-02 1980-05-28 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von (E),(E)-Di-olefinen
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy

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CH585709A5 (de) * 1973-08-24 1977-03-15 Hoffmann La Roche

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