DE2910474C2 - - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen,
nämlich 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ-Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung offenbart ebenso die Anwendung
dieser Verbindungen als gastrointestinale cytoprotektive
Mittel. Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung
neuartige Zwischenprodukte zur Verfügung sowie ein Verfahren
zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Die Prostaglandine sind eine Familie cyclischer
Carbonsäuren, die 20 Kohlenstoffatome enthalten. Typisch
für die Prostaglandine ist PGF2α , dessen Struktur und Kohlenstoffatomnumerierung
in der Formel I angegeben sind.
Für eine Erläuterung der Prostaglandine und ihrer
pharmakologischen Wirksamkeiten siehe beispielsweise
Bergstrom et al., Pharmacol, Review 20 : 1 und die dort angegebenen
Referenzen.
Prostaglandine, wie z. B. PGF2α werden alle gemäß
dem Grad der Ungesättigtheit, welche in den Seitenketten
C-8 und C-12 und gemäß den funktionellen Gruppen und/oder
ungesättigten Stellen im Cyclopentanring bezeichnet. Dementsprechend
besitzt PGF2α zwei Doppelbindungen (C-5 und
C-13), während das entsprechende PGF1α eine einzige Doppelbindung
am C-13-Kohlenstoffatom trägt. Wenn die Stereochemie
von PGF2α in der Stellung C-9 umgekehrt wird, so gehören
die resultierenden Prostaglandine zur PGF β -Serie, wie beispielsweise
PGF2β . In gleicher Weise ist eine PGE-Verbindung,
wie z. B. PGE₂ ähnlich zu PGF2α , das oben dargestellt wurde,
mit der Ausnahme, daß die Hydroxylgruppe an C-9-Stellung
durch eine Oxo-Funktion ersetzt ist.
Die verschiedenen Prostaglandine zeigen alle ein
oder mehrere Asymmetriezentren und können dementsprechend
entweder in optisch aktiver oder optisch inaktiver (racemischer)
Form vorliegen. Beispielsweise enthält PGF2α , wie
es oben dargestellt ist, fünf Asymmetriezentren, nämlich
an den Stellen C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15. In der obigen
Formel I und in allen weiter folgenden verschiedenen Formeln
sind Substituenten von asymmetrischen Kohlenstoffatomen,
die oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings liegen mittels
dicker ausgezogener Linien (β-Konfiguration) dargestellt,
während punktierte Linien Substituenten darstellen, welche
unterhalb der Cyclopentanringebene (α-Konfuguration) liegen.
Dementsprechend weisen die asymmetrischen Zentren in
PGF2α α,a,α,β und α-Konfigurationen auf. Wenn geschwungene
Linien (∼) im folgenden angewandt werden, so bedeutet dies,
daß die Substituenten so dargestellt werden entweder in
α- oder β-Konfiguration in einer Mischung aus α- und β-Konfigurationen
vorliegen.
Die Seitenketten-Hydroxylgruppe an C-15 von PGF2a
ist in der "S"-Konfiguration gemäß den Cahn-Ingold-Prelog
Sequenz Regeln, siehe J. Chem. Ed. 41 : 16 (1964). Ebenso ist
in Nature 212 : 38 (1966) eine Diskussion der Stereochemie
der Prostaglandine enthalten. Ausdrücke, wie z. B. C-8, C-9,
C-11, C-12, C-15 und ähnliche, bezeichnen im folgenden das
Kohlentoffatom in irgendeinem Prostaglandin oder Prostaglandinanalogen,
welches in einer korrespondierenden Stelle
ist zur Stellung der gleichen Nummer im oben angeführten
PGF2α .
Der Einfachheit halber bezeichnet im folgenden
das Prostaglandin ("PG") die optisch aktive Form des Prostaglandins,
auf das man sich dabei bezieht mit der gleichen
absoluten Konfiguration wie PGF2α , das aus Säugetierquellen
erhalten wird. Der Ausdruck Prostaglandintyp-Verbindung
oder PG-Typ Produkt, wie er hier verwendet wird, bezeichnet
irgendwelche monocyclischen oder bicyclischen Cyclopentanderivate
hierin, welche pharmakologisch nützlich sind. Die
Formeln, die hier gezeichnet werden, und welche ein prostaglandinartiges
Produkt oder Zwischenprodukt zur Herstellung
eines prostaglandinartiges Produktes darstellen, bezeichnen
jeweils ein spezielles Stereoisomer, welches die gleiche relative
stereochemische Konfiguration aufweist, wie das entsprechende
Prostaglandin, welches aus Säugetierquellen gewonnen
wird oder das spezielle Stereoisomer des Zwischenproduktes,
welches nützlich ist zur Herstellung der obigen
Stereoisomeren von PG-Typ Verbindungen. Der Ausdruck Prostaglandinanaloges,
wie er hier verwendet wird, stellt Stereoisomere
von prostaglandinartigen Verbindungen dar, welche
die gleiche relative stereochemische Konfiguration aufweisen,
wie ein entsprechendes Prostaglandin, das aus Säugetiergeweben
gewonnen wird oder eine Mischung von Stereoisomeren
und Enantiomeren davon. Insbesondere bezieht sich
in den Fällen, in welchen eine Formel angewandt wird, um
eine prostaglandinartige Verbindung hier darzustellen, der
Ausdruck "Prostaglandinanaloges" auch die Verbindung dieser
Formel oder einer Mischung aus dieser Verbindung und deren
Enantiomeren.
Zusätzlich zu den natürlich auftretenden Prostaglandinen
sind bisher bestimmte chemische Analoga davon hergestellt
worden und sind nach dem Stand der Technik bekannt.
Unter den Prostaglandinanalogen, welche nach dem Stand der
Technik bekannt sind, sind die PGD-Typverbindungen, die 9β-
PGD-Typverbindungen und 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Typverbindungen,
die in der US-Patentschrift Nr. 40 16 184 beschrieben
sind; die PGC-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift
Nr. 39 93 686 beschrieben sind; die 9-Deoxy-methylen-PGF-Typverbindungen,
die in den US-Patentschriften Nr. 40 21 467
und 40 60 534 beschrieben sind; die 11-Deoxy-PG-Typverbindungen,
die in den US-Patentschriften Nr. 40 29 693 und
39 87 072 beschrieben sind; die 8β,12α-PG-Typverbindungen,
die in der US-Patentschrift Nr. 39 79 483 beschrieben sind;
die 2,2-Difluor-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift
Nr. 40 01 300 beschrieben sind; die cis-4,5-Didehydro-
PG-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften Nr. 40 32 561
und 39 33 889 beschrieben sind; die Inter-Phenylen-
PG-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften Nr. 40 20 097 und 39 97 566 beschrieben sind; die 5,6-Didehydro-
PG₂-Typverbindungen oder 4,4,5,5-Tetradehydro-PG₁-Typverbindungen,
die in der US-Patentschrift Nr. 40 13 695 beschrieben
sind; die 5-Oxa-PG₁-Typverbindungen, die in den
US-Patentschriften Nr. 39 31 279 und 38 64 397 beschrieben
sind; die 4-Oxa-PG₁-Typverbindungen und 3-Oxa-PG₁-Typverbindungen,
die in der US-Patentschrift Nr. 39 44 593 beschrieben
sind; die 13-cis-PG-Typverbindungen, die in der
US-Patentschrift Nr. 40 26 909 beschrieben sind; die 13,14-
Didehydro-PG-Typverbindungen, die in den US-Patentschriften
Nr. 40 29 681 und 40 18 803 beschrieben sind; die ω-Aryl-
PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 39 87 087
beschrieben sind; die ω-Aryloxy-PG-Typverbindungen, die in
der US-Patentschrift Nr. 38 64 387 beschrieben sind; die
16-Alkyl-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift Nr.
39 03 131 beschrieben sind; die 16-Fluor-PG-Typverbindungen,
die in der US-Patentschrift Nr. 39 62 293 beschrieben sind;
die 15-Methyl-PG-Typverbindungen, die in der US-Patentschrift
Nr. 37 28 328, zu erwähnen.
Während die natürlich auftretenden Prostaglandine
Carbonsäuren sind, sind verschiedene Derivate davon nach
dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise Esterderivate
einschließlich spezielle aromatische und Phenacylester,
sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-
Patentschriften Nr. 30 69 332, 35 98 858, 39 79 440 und
39 84 062. Gleicherweise sind Salze dieser Carbonsäuren nach
dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-Patentschriften
Nr. 30 69 332 und 39 58 858, die bereits oben
zitiert wurden, wie auch andere Referenzen, wie z. B. die
US-Patentschriften Nr. 36 57 327 und 38 88 916. Andere Derivate
von Prostaglandinen, wie z. B. deren Amide, sind nach
dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu die US-Patentschriften
Nr. 38 53 941, 38 84 942, 39 03 299, 38 80 883
und 39 53 470.
Ebenso sind nach dem Stand der Technik macrocyclische
Lactonderivate der Prostaglandine bekannt, wie sie
z. B. von Corey, E. J., et al., JACS 97 : 653 (1975) und in
den US-Patentschriften Nr. 39 31 206, 40 67 991, 40 49 648,
40 32 543, 40 45 449 und 40 49 678 beschrieben werden.
Zusätzlich zu diesen verschiedenen Carbonyl enthaltenden
Prostaglandinanalogen sind gleicherweise nach dem
Stand der Technik saure, nicht-carboxylische Prostaglandinanaloge
bekannt, wie z. B. Tetrazole und Sulfonate. Siehe dazu
beispielsweise die 2-Decarboxy-carboxy-2-tetrazolyl-PG-
Analogen, die in den US-Patentschriften Nr. 38 83 513,
39 32 389, 39 84 400 und 40 35 360 beschrieben sind. Ebenso
werden 2-Decarboxy-2-sulfonyl-Typverbindungen in der US-Patentschrift
Nr. 39 22 301 beschrieben.
Unter den verschiedenen anderen Modifikationen an
der C-2-Stellung der bekannten Prostaglandinanalogen ist
der Ersatz der Carboxylgruppe durch ein Amin bekannt, wie
dies beispielsweise in der US-Patentschrift . . . (Anmeldeserie
Nr. 7 19 055 vom 30. August 1976) und in Derwent Farmdoc
CPI Nr. 46957Y (es wird über die belgische Patentschrift
Nr. 8 49 963 berichtet) beschrieben wird.
Vielzahlige Referenzen beschreiben ebenso primäre
Alkohole, die den entsprechenden Prostaglandinen und Analogen
davon entsprechen und sie sind in den US-Patentschriften
Nr. 40 28 419, 40 55 602, 40 32 576, 39 31 207,
38 78 239, 39 66 792, 40 24 174, 39 62 312, 36 36 120,
37 23 528, 38 95 058, 39 54 881, 40 04 021 und 39 62 218
beschrieben. Zusätzlich zu diesen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-
PG-Verbindungen sind die entsprechenden C-2-Aldehyde
bekannt, wie sie in den US-Patentschriften Nr. 39 31 296
und 39 53 435 beschrieben sind. Siehe dazu auch Derwent
Farmdoc CPI Nr. 35953X und 93049X für eine Beschreibung von
weiteren 2-Decarboxy-2-carboxyaldehyd-PG-Analogen. Schließlich
sind die C-2-Acetale davon in Derwent Farmdoc COI Nr.
94924X beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt Prostaglandinanaloge
der Formel
zur Verfügung, wobei das Symbol
folgende Bedeutungen aufweist:
oder
wobei R₁ in diesen Strukturen eine Alkylgruppe mit 1 bis und
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, L₁ bedeutet
oder
eine Mischung aus
wobei R₃ und R₄ Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome
bedeuten, miteinander gleich oder verschieden sind,
wobei gewährleistet ist, daß im Falle, daß einer der Substituenten
R₃ und R₄ nur dann Methyl bedeuten kann, wenn
der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
und wobei M₁
bedeutet,
und wobei R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
und wobei R₇
bedeutet und wobei h 0 bis und mit 3, m 1 bis und mit 5,
s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und T ein Chloratom, ein Fluoratom,
eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis und
mit 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe 1 bis und mit
3 Kohlenstoffatomen, wobei die verschiedenen Substituenten
T gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet
ist, daß nicht mehr als 2 Substituenten T eine
andere Bedeutung aufweisen als Alkyl;
wobei Y₁
wobei Y₁
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -CH₂CH₂- oder
(4) -C≡C- und
(2) cis-CH=CH-
(3) -CH₂CH₂- oder
(4) -C≡C- und
worin Z₁
(1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(2) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CF₂-,
(3) cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) g -CH₂-,
(4) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CH₂-,
(5) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CF₂-,
(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(7) -(CH₂)₃-O-(CH₂) g -CH₂-,
(8) -(CH₂)₃-O-(CH₂) g -, (11) -C≡C-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(12) -CH₂-C≡C-(CH₂) g -CH₂- oder
(13) trans-(CH₂)₂-(CH₂) g -CH=CH-,
(1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(2) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CF₂-,
(3) cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) g -CH₂-,
(4) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CH₂-,
(5) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CF₂-,
(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(7) -(CH₂)₃-O-(CH₂) g -CH₂-,
(8) -(CH₂)₃-O-(CH₂) g -, (11) -C≡C-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(12) -CH₂-C≡C-(CH₂) g -CH₂- oder
(13) trans-(CH₂)₂-(CH₂) g -CH=CH-,
bedeutet, und wobei g 1, 2 oder 3 ist.
Auf Grund der Ketonfunktion in der C-8-Seitenkette
werden alle neuartigen Prostaglandinanalogen, die hier
beschrieben werden, als 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ-
Verbindungen bezeichnet. Dementsprechend wird im Falle, daß
R₁ eine Methylgruppe bedeutet, das neuartige Prostaglandinanaloge
hier als 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PG-Typ-Verbindung
bezeichnet.
Des weiteren werden die neuartigen 2-Decarboxy-
2-alkylcarbonyl-PG-Typ-Verbindungen hier weiter unterteilt
entsprechend ihrer Cyclopentanringstruktur. Diese Cyclopentanringstruktur,
welche einen "Muttertyp" für jedes der
neuartigen Prostaglandinanalogen, die hier beschrieben werden,
darstellt, hängt zusammen mit der Nomenklatur, die in
der folgenden Tabelle angegeben ist:
Diejenigen neuartigen Prostaglandinanalogen, bei
welchen Z₁ cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CH₂- oder cis-CH=CH-CH₂-
(CH₂) g -CF₂- bedeutet, werden als PG₂-Typ Verbindungen bezeichnet.
Die letzteren Verbindungen werden näher charakterisiert
als 2,2-Difluor-PG-Typ Verbindungen.
Weiter, wenn Z₁ -(CH₂)₃-(CH₂) g -CH₂- oder
-(CH₂)₃-(CH₂) g -CF₂- bedeutet und wenn g wie oben definiert
ist, so sind die so beschriebenen Verbindungen PG₁-Typ Verbindungen
oder 2,2-Difluor-PG₁-Typ Verbindungen. Wenn Z₁
-CH₂-O-CH₂-(CH₂) g -CH₂- bedeutet, werden die so beschriebenen
Verbindungen als 5-Oxa-PG₁-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z₁ -(CH₂)₂-O-(CH₂) g -CH₂- bedeutet, wobei g wie oben
definiert ist, werden die Verbindung, die so beschrieben
werden als 4-Oxa-PG₁-Typ Verbindungen bezeichnet. Wenn Z₁
-(CH₂)₃-O-(CH₂) g - bedeutet und wenn g wie oben definiert
ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als 3-Oxa-PG₁-Typ
Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z₁ cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) g -CH₂- bedeutet und
wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen
Verbindungen als cis-4,5-Didehydro-PG₁-Typ Verbindungen bezeichnet.
Für die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen,
in welchen Z₁
bedeutet, wird jeweils die Bezeichnung 3-Oxa-3,7-inter-m-
phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-
trinor-PG-Typ Verbindungen verwendet.
Wenn Z₁ -C≡CH₂-(CH₂) g -CH₂- bedeutet und wenn g
wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen
als 5,6-Didehydro-PG₂-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z₁ -CH₂-C≡C-(CH₂) g -CH₂- bedeutet und g wie oben definiert
ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als
4,4,5,5-Tetradehydro-PG₁-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn Z₁ trans-(CH₂)₂-(CH₂) g -CH=CH- bedeutet und
wenn g wie oben definiert ist, werden die so beschriebenen
Verbindungen als trans-2,3-Didehydro-PG₁-Typ Verbindungen
bezeichnet.
Wenn g 2 oder 3 ist, sind die Prostaglandinanalogen,
die so beschrieben werden, die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-PG-Typ
Verbindungen, weil in diesen Fällen die mit
einer endständigen Carboxylgruppe versehene Seitenkette 8
oder 9 Kohlenstoff- (oder Kohlenstoff- und Sauerstoff)-Atome
enthält, anstelle von 7 Kohlenstoffatomen, die in PGF2α
enthalten sind. Von diesen zusätzlichen Kohlenstoffatomen
wird angenommen, daß sie eingeschoben sind zwischen den
C-2- und C-3-Stellungen. Dementsprechend werden diese zusätzlichen
Kohlenstoffatome als C-2a und C-2b bezeichnet, indem
man von der C-2-Stellung zur C-3-Stellung weiterzählt.
Die neuartigen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen,
welche eine cis-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C≡C-Funktion
in der C-13- bis C-14-Stellung aufweisen, werden entsprechend
als die 13-cis-, 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro-
PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn R₇ -(CH₂) m -CH₃ bedeutet und wenn m wie oben
definiert ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als
19,20-Dinor-, 20-Nor-20-methyl-, oder 2-Äthyl-PG-Typ Verbindungen
bezeichnet, wenn m 1, 2, 4 oder 5 ist.
Wenn R₇
bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind, und weder
R₃ noch R₄ Methylgruppen bedeuten, so werden die so beschriebenen
Verbindungen als 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PG-
Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3
ist, werden die entsprechenden Verbindungen als 16-(substituierte
Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn ein und nur einer der Substituenten R₃ und
R₄ eine Methylgruppe bedeuten oder beide Substituenten R₃
und R₄ eine Methylgruppe bedeuten, werden die entsprechenden
Verbindungen, in welchen R₇, die in diesem Abschnitt
definiert ist, als 16-Phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-
18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen oder als 16-Methyl-16-
phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typ
Verbindungen bezeichnet.
Wenn R₇
bedeutet, wobei T und s wie oben definiert sind, werden die
so beschriebenen Verbindungen als 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PG-Typ
Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2
oder 3 ist, werden die entsprechenden Verbindungen als
17-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen
bezeichnet.
Wenn R₇
bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind, werden
die so beschriebenen Verbindungen als 18-Phenyl-19,20-dinor-
PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1, 2
oder 3 ist, werden die so beschriebenen Verbindungen als
18-(substituierte Phenyl)-19,20-dinor-PG-Typ Verbindungen
bezeichnet.
Wenn R₇
bedeutet, und wenn T und s wie oben definiert sind, werden
die Verbindungen die so beschrieben werden als 19-Phenyl-
20-nor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn
s 1, 2 oder 3 ist, werden die entsprechenden so bezeichneten
Verbindungen als 19-(substituierte Phenyl)-20-nor-PG-Typ
Verbindungen bezeichnet.
Wenn R₇
bedeutet und wenn T und s wie oben definiert sind und wenn
weder R₃ noch R₄ Methylgruppen bedeuten, so werden die so
beschriebenen Verbindung als 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG-Typ
Verbindungen bezeichnet, wenn s 0 ist. Wenn s 1,
2 oder 3 ist, werden die entsprechenden Verbindungen als den
16-(substituierte Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typ Verbindungen
zugehörig bezeichnet. Wenn einer und nur einer der
Substituenten R₃ und R₄ eine Methylgruppe bedeutet oder
wenn beide Substituenten R₃ und R₄ Methylgruppen bedeuten,
so werden die entsprechenden Verbindungen, in denen R₇ wie
in diesem Absatz definiert ist, als 16-Phenoxy- oder 16-(substituierte
Phenoxy)-18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen oder
als 16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-
18,19,20-trinor-PG-Typ Verbindungen bezeichnet.
Wenn mindestens einer der Reste R₃ und R₄ kein
Wasserstoff ist, (mit Ausnahme der 16-Phenyl- bzw. 16-
Phenoxy-PG-Typ Verbindungen, die oben beschrieben wurden)
werden sie als 16-Methyl- (einer und nur einer der Reste R₃
und R₄ ist eine Methylgruppe), 16,16-Dimethyl- (R₃ und R₄
bedeuten beide Methylgruppen), 16-Fluor- (einer und nur
einer der beiden Substituenten R₃ und R₄ bedeuten ein Fluoratom),
oder als 16,16-Difluor-PG-Typ Verbindungen (R₃ und
R₄ bedeuten beide Fluoratome) bezeichnet. In denjenigen Verbindungen,
in welchen R₃ und R₄ verschieden sind, enthalten
die Prostaglandinanalogen, die so dargestellt werden, ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung C-16. Dementsprechend
sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich
"(16 S)" und "(16 R)". Darüber hinaus wird in der Beschreibung
der vorliegenden Erfindung auch noch die Mischung
der C-16-Epimeren erwähnt, die dann mit "(16 RS)" bezeichnet
wird.
Wenn R₅ eine Methylgruppe ist, so werden die so
beschriebenen Verbindungen als 15-Methyl-PG-Typ Verbindungen
bezeichnet.
Mit Ausnahme der 13-cis-PG-Typ-Verbindungen, die
weiter oben beschrieben worden sind, werden alle oben erwähnten
Verbindungen, welche eine Hydroxygruppe in der β-
Konfiguration an der Stellung C-15 aufweisen, zusätzlich
als 15-epi-PG-Verbindungen bezeichnet. Für die 13-cis-
PG-Typ-Verbindungen, die hier beschrieben werden, werden nur
Verbindungen, welche die Hydroxygruppe in C-15-Stellung in
α-Konfiguration aufweisen, die Bezeichnung 15-epi-PG-Typ-
Verbindungen verwendet. Der Grund für dieses Nomenklatursystem
bezüglich natürlicher und epimerer Konfigurationen
der Stellung C-15 ist in der US-Patentschrift Nr. 40 16 184
vom 5. April 1977 beschrieben.
Beispiele für eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit
4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und
isomere Formen davon.
Beispiele für die Gruppierung
wobei in dieser Formel T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit
3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis und mit
3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei s 0, 1, 2 oder 3 ist,
wobei gewährleistet ist, daß nicht mehr als zwei Substituenten
T eine andere Bedeutung als die einer Alkylgruppe
tragen, sind Phenyl, (o-, m-, oder p-)Tolyl, (o-, m-, oder
p-)Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-tolyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-
Äthyl-m-tolyl, (o-, m-, oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-
(o-, m-, oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl,
(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, oder 2,4,5-Trimethylphenyl,
(o-, m-, oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m-, oder
p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder
3,5-)Difluorphenyl, (o-, m-, oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-
p-tolyl, (3-, 4-, 5-, oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl,
2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor, 3,5-xylyl,
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-
Chlor-3-fluorphenyl, (3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, (o-,
m-, oder p-)Trifluormethylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl,
(o-, m-, oder p-)Äthoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-
2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenyl.
Die neuartigen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen
sind nützliche pharmakologische Substanzen, welche
eine hohe Wirksamkeit als Geschwür bekämpfende Mittel im
Magen-Darm-Bereich angewandt werden können. Die Cytoprotektive
Wirkung gegenüber dem Magen-Darm-Bereich der neuartigen
Prostaglandinanalogen, die hier beschrieben werden,
geht aus der Fähigkeit dieser Verbindungen hervor, die Bildung
von Geschwüren und anderen Schadstellen bei üblichen
Laboratoriumsversuchstieren, die mit den Magen-Darm-Trakt
angreifenden Mitteln behandelt wurden, zu verhindern. Für
eine genauere Erläuterung derartiger Laboratoriumstests,
bei welchen die Verminderung von Magenschädigungen auf Grund
vorsorglicher Behandlung mit Prostaglandinen beschrieben
wird, siehe beispielsweise Robert, et al., "Gastric Cytoprotective
Property of Prostaglandins", Gastroenterology
72 : 1121 (1977) und eine Diskussion derartiger Laboratoriumstests,
in welcher die Reduktion von Darmschädigungen durch
vorsorgliche Behandlung mit Prostaglandinen beschrieben
wird, siehe Robert, et al., Gastroenterology 69 : 1045 (1974),
wo unter anderen PGE₂ als wirksam zur Verminderung von Endomethacin-induzierten
Darmschädigungen bei Ratten beschrieben
wird.
Auf Grund der cytoprotektischen Magen-Darmtrakt-Wirkung
der neuartigen erfindungsgemäßen Prostaglandine sind
diese Verbindungen höchst nützlich bei der Verhinderung und
Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Magens, des
Zwölffingerdarms und des Dünn- und Dickdarmes. Beispielsweise
werden die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen
als cytoprotektive Mittel im Magen zur Verhinderung und Behandlung
von Magenwandschädigungen, wie z. B. Magengeschwüren
und errosiver Gastritis, verwendet. Darüber hinaus sind
die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandinanalogen als cytoprotektive
Mittel im Darmtrakt nützlich zur Behandlung von
verschiedenen entzündlichen Darmkrankheiten, einschließlich
der Crohn'schen Erkrankung, entzündliche Darmkrankheiten,
infektiöser Dünndarmentzündung, Sprue, und entzündlicher
Darmkrankheiten auf Grund von Strahlungseinwirkung oder
Allergeneinwirkung. Während die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen
für die gastrointestinalen, cytoprotektiven
Zwecke bei einer Vielzahl von Säugetieren, einschließlich
wertvollen Haustieren, nützlich sind, sitzt der hauptsächliche
Erfindungszweck der erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen
beim Menschen.
Auf Grund der bevorzugten Verwendung als cytoprotektive
Mittel für Magenerkrankungen werden die erfindungsgemäßen
Prostaglandinanalogen beim Menschen für die
Behandlung und Verhinderung von Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren,
Gastritis oder anderen entzündlichen
Magenerkrankungen (beispielsweise auf Grund von Strahlungsexposition)
durch systemische Verabreichung einer Dosis der
neuartigen Prostaglandinanalogen, welche wirksam ist, um
derartige Krankheiten zu behandeln oder deren Bildung zu
verhindern, verwendet. Bei der prophylaktischen Anwendung
dieser Prostaglandine mit cytoprotektiver Wirkung auf den
Magen werden Patienten für die Behandlung ausgewählt, welche
eine hohe Anfälligkeit für entzündliche Magenerkrankungen
zeigen. Beispiele für derartige Patienten sind diejenigen,
welche bereits in früherer Zeit Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre
hatten, diejenigen Personen, welche
chronisch oder im Akutfall streßgeladenen Umweltbedingungen
entweder physischen oder emotionellen Ursprunges ausgesetzt
sind; diejenigen welche chronisch und excessiv Äthanol verbrauchen
(beispielsweise insbesondere Personen, welche als
Alkoholiker diagnostiziert werden) und derartige Personen,
für welche eine akute Exposition gegenüber zellzerstörenden
Dosen von ionisierender Strahlung erwartet werden muß.
Im letzteren Fall ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen
neuartigen Prostaglandine bei Patienten angebracht,
welche therapeutische Dosen von Strahlung verabreicht
erhalten, wie beispielsweise bei der Behandlung von
neoplastischen Krankheiten (Krebskrankheiten).
Wenn die erfindungsgemäßen neuartigen Prostaglandinanalogen
als cyloprotektive Mittel für Dünndarmerkrankungen
angewandt werden, so wird die prophylaktische
und therapeutische Anwendung unternommen, wenn das Tier
oder der Patient in einem Status einer hohen Anfälligkeit
der Bildung von entzündlichen Darmkrankheiten sich befindet
oder wenn die Diagnose einer derartigen Erkrankung gestellt
wurde. Beispiele für Patienten, welche hohe Anfälligkeit
zur Bildung von entzündlichen Darmkrankheiten zeigen,
sind beispielsweise Patienten, die zellzerstörenden Dosen
von Strahlung ausgesetzt sind, wie oben angeführt.
Bezüglich der systematischen Verabreichung der neuartigen,
erfindungsgemäßen Verbindungen kann irgendeine
geeignete systematische Verabreichungsform angewandt werden,
obwohl die orale Verabreichung der am meisten bevorzugte
Verabreichungsweg ist. Wähend die orale Verabreichung bevorzugt
ist, kann für Patienten, bei welchen diese Verabreichungsart
ungeeignet oder unannehmbar ist, eine andere
Verabreichungsart gewält werden, wie z. B. eine über die
Nase zum Magen eingeführte Sonde oder über Suppositorien,
oder Klistieren sind ebenso bevorzugt.
Für die Beschreibung der verschiedenen Formulierungsverfahren
von Verabreichungswegen, durch welche die
erfindungsgemäßen neuartigen Prostaglandinanalogen angewandt
werden können, siehe z. B. die US-Patentschrift Nr.
39 03 297.
Das Dosierungsregime und die Dauer der Behandlung
dieser neuartigen erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen
hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich
der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes, dem
medizinischen Zustand, in dem sich das Tier oder Patient
der behandelt werden soll, befindet und der Natur und
Stärke der Magen- oder Darmentzündung, die behandelt oder
verhindert werden soll. Beispielsweise sind orale Dosen
zwischen etw 25 mg/kg/Tag und 0,5 µ/kg/Tag im allgemeinen
bezüglich der cytoprotektiven Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt
geeignet. Sobald eine minimale wirksame Dosis für das
erfindungsgemäße neuartige Prostaglandinanalogo für ein
bestimmtes Tier oder einen Patienten bestimmt ist, so wird
das Tier oder der Patient in der Folge vorteilhafterweise
mit einer täglichen Dosierung behandelt, welche im wesentlichen
einen gleichmäßigen Pegel an neuartigen cytoprotektiven
Prostaglandinanalogen während des Tages aufweist, erhält.
Darüber hinaus sollte die Behandlung mit den neuartigen
erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen therapeutisch
fortgesetzt werden, bis die Magen-Darmtrakt-Entzündungserkrankung
erfolgreich aufgehalten wurde und anschließend
einem prophylaktischen Dosierungsregime bezüglich des Prostaglandinanalogen,
das aufrechterhalten werden soll, bis
die Anfälligkeit gegenüber dem Zurückkehren der Krankheit
nicht mehr hoch ist. Dementsprechend wird bei akuter Exposition
gegenüber einem schädlichen Angriff die Behandlung
während mehrerer Tage bis mehrerer Wochen im allgemeinen
ausreichend sein. Wenn jedoch ein Patient, beispielsweise
eine Krankengeschichte aufweist, die zeigt, daß ein vielfaches
Wiederkehren von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren
auftrat, kann die prophylaktische Behandlung unbeschränkt
aufrechterhalten werden auf Grund der dauernden
Verträglichkeit der Droge.
In der Folge sind bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung anhand der Formelschemata, die
dann anschließend näher erläutert, illustriert.
In den Formelschemata wurden typische Beispiele
dargestellt, nach welchen die neuartigen erfindungsgemäßen
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ Verbindungen hergestellt
werden können. In den Formelschemata bedeutet R₁₈ ein Wasserstoffatom
oder eine mit einer Schutzgruppe geschützte
Hydroxylgruppe, wobei diese Schutzgruppe aus acetalartigen
Äthern ausgewählt wird (beispielsweise Tetrahydrofuran,
Tetrahydropyran und 1-Epoxyäthyl) und stabile Silylgruppen,
wie z. B. T-Butyldimethylsilyl. Für Beispiele für den hiesigen
Zweck geeigneter Schutzgruppen, siehe beispielsweise
die US-Patentschrift Nr. 40 16 184. R₈ bedeutet eine Hydroxylgruppe
oder ein Wasserstoffatom; R₂ ist eine Alkylgruppe
mit 1 bis und 4 Kohlenstoffatomen und zwar vorzugsweise
eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe; R₁₁ und R₁₂ besitzen
eine derartige Bedeutung, daß die Einheit -CHR₁₁R₁₂
eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis und mit
4 Kohlenstoffatomen ist; R₉ ist ein Trialkylsilylgruppe
der Formel -Si(G₁)₃, wobei G₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis
und mit 5 Kohlenstoffatomen ist und wobei die verschiedenen
Substitutenten G₁ gleich oder voneinander verschieden
sind und es ist bevorzugt, daß sie alle Methylgruppen sind,
und R₁₃ bedeutet -OH, -NCONH₂, -NCSNH₂ oder -NOR₂ · M₆ und
M₇ sind von M₁ abgeleitet, wobei die Hydroxylgruppe durch
eine Esterderivat ersetzt ist. Im Falle von M₆ liegt ein
Derivat vor, welchem eine Schutzgruppe, wie z. B. in R₁₈ anwesend
ist, während im Falle von M₇ ein Derivat vorliegt,
bei welchem eine Silylgruppe gemäß R₉ vorliegt.
Unter der Abkürzung "Aryl" wird ein aromatischer
carbocyclischer Rest verstanden und vorzugsweise ein Phenylrest.
Hal bedeutet ein Halogenatom und vorzugsweise ein
Chlor- oder Bromatom.
R₁, R₇, M₁, L₁ und Z₁ sind wie oben definiert.
In Formelschema A wird ein Verfahren dargestellt,
nach welchen die 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von PGF α -
oder 11-Deoxy-PGF α -Typen der Formel XXI in die erfindungsgemäßen
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-
PGF α -Typ Verbindungen der Formel XXVI übergeführt werden.
Verbindungen der Formel XXI sind nach dem Stand
der Technik bekannt oder leicht nach Verfahren herstellbar,
die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise
die obigen Referenzen, in welchen die Herstellung
der PGF α - und 11-Deoxy-PGF α -Typ-Verbindungen beschrieben
werden, welche verschiedene C-8- und C-12-Seitenkettenmodifikationen
aufweisen, wie dies aus der Formel XXI hervorgeht.
Die Verbindungen der Formel XXII werden aus den
Verbindungen der Formel XXI hergestellt, indem man die C-9-
Hydroxylgruppe mit Silyl schützt.
Verfahren für derartige Monosilylierungen von PG-Typ
Verbindungen mit Trialkylsilylgruppen R₉ sind in der
US-Patentschrift Nr. 40 16 184 beschrieben.
Die Verbindung der Formel XXII wird sodann in den
Sulfoximinester der Formel XXIII übergeführt, indem man mit
S-Aryl-N-alkyl-S-alkylsulfoximin in Gegenwart eines Niederalkyl
Grignard-Reagens (beispielsweise einem Alkylmagnesiumchlorid)
umsetzt. Die Reaktion läuft üblicherweise in einigen
Minuten bis zu einer Stunde bei niedrigen Temperaturen,
d. h. bei weniger als oder bei 0°, ab. Beispielsweise wird
für die Ausführung der Reaktion günstigerweise S-Phenyl-
N,S,dimethylsulfoximin mit Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuranlösungsmittel
bei Temperaturen von 0 bis -78°C angewandt,
wenn man die Verbindungen der Formel XXIII herstellt,
in welcher R₁₁ und R₁₂ beide Wasserstoffatome bedeuten.
Anschließend wird das Keton der Formel
XXIV aus der Verbindung der Formel XXIII mittels einer Reduktion
mit Aluminiumamalgam hergestellt. Geeignete Verfahren
zur Herstellung von Aluminiumamalgamen werden angewandt
und die Reaktion, die leicht exotherm ist, ist im allgemeinen
bei Zimmertemperatur in etwa einer Stunde nach Behandlung
der Verbindung der Formel XXIII mit dem Amalgam
abgeschlossen. Für eine detaillierte Beschreibung der Herstellung
von Aluminiumamalgam und seine Verwendung als Reduktionsmittel,
siehe die Beschreibung der US-Patentschrift
Nr. 39 50 363, wo Aluminiumamalgam angewandt wird zur Herstellung
von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-Typ-Verbindungen.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXV
aus der Verbindung der Formel XXIV hergestellt, indem man
eine selektive Hydrolyse der Silylgruppe in der C-9-Stellung
vornimmt. Beispielsweise kann die tri(primär Alkyl) Silylgruppe
gemäß R₉ in Gegenwart von Zitronensäure und wäßrigem
Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C hydrolisiert
werden, was Reaktionsbedingungen sind, unter welchen
die acetalartigen Schutzgruppen gemäß R₁₈ oder Dialkyl-
(tertiär Alkyl)silylgruppen gemäß R₁₈ nicht hydrolysiert
werden. Die 11,15-bis-Äther oder 15-Äther von 2-Carboxy-
2-alkylcarbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Verbindungen
der Formel XXV werden sodann leicht und wirksam zum entsprechenden
11,15-bis-Äther oder 15-bis-Äther von 2-Decarboxy-
2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ oxydiert
und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik
bekannt sind. Darüber hinaus wird die Hydrolyse dieser
11,15-bis-Äther oder 15-Äther von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
PGE oder 11-Deoxy-PGE-Typ nach Verfahrensweisen
ausgeführt, die im weiteren für die Herstellung der Verbindung
der Formel XXVI angegeben ist, wodurch man die entsprechenden
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-
PGE-Typ-Produkte erhält.
Diese 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-
PGE-Typ Verbindungen werden anschließend in die entsprechenden
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGA- oder PGB-Typ-
Verbindungen mittels saurer oder basischer Wasserabspaltung
übergeführt, wobei man Methoden anwendet, die nach dem Stand
der Technik bekannt sind. Weiter werden die 2-Decarboxy-2-
alkylcarbonyl-PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ-Verbindungen selektiv
zu den entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF β -
oder 11-Deoxy-PGF β -Typ-Verbindungen reduziert, indem man
bekannte Verfahrensweisen anwendet.
Schließlich werden die 11,15-bis-Äther von 2-Decarboxy-
2-alkylcarbonyl-PGE-Typ-Verbindungen in die entsprechenden
11,15-bis-Äther von 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
9-deoxy-9-methylen-PGF-TYp-Verbindungen übergeführt,
indem man Verfahrensweisen anwendet, die in der US-Patentschrift
Nr. 39 50 363 beschrieben sind. Dementsprechend
werden diese 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-
PGF-Typ-Verbindungen durch Sulfoximinaddition hergestellt,
wie dies bei der Herstellung der Verbindungen der Formel
XXIII aus der Verbindung der Formel XXII beschrieben ist
und anschließender Hydrolyse der Äthergruppen, wie dies
bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXVI im folgenden
beschrieben wird und durch eine Aluminiumamalgamreduktion,
wie sie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel
XXIV aus den Verbindungen der Formel XXIII beschrieben ist.
Die Verbindung der Formel XXVI wird aus der Verbindung
der Formel XXV durch Hydrolyse der Dialkyl (tertiär Alkyl)
silyl- oder acetylartigen Schutzgruppen erhalten, indem
man nach dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen
anwendet. Beispielsweise können Mischungen aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran bei 40°C angewandt werden.
Siehe dazu insbesondere Verfahren zur Hydrolyse, die in der
US-Patentschrift Nr. 40 16 184 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel XXVI stellen erfindungsgemäße
Produkte vom 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF-
oder 11-Deoxy-PGF-Typ dar. Derartige Verbindungen der Formel
XXVI werden in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
PGD-9β-PGD- oder 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Typ-Produkte
übergeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die nach
dem Stand der Technik bekannt sind. Bei Beschreibung derartiger
Verfahrensweisen siehe die US-Patentschrift Nr. 40 16 184.
Für die verschiedenen 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
PG-Typ Verbindungen, welche eine PGF α , PGF β , PGE, 11-Deoxy-
PGF α , 11-Deoxy-PGF β , 11-Deoxy-PGE, PGA, 9-Deoxy-9-methylen-PGF,
PGD, 9b-PGD oder 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD Mutterstruktur
aufweisen werden die entsprechenden 8β,12α-PG-Typ
Produkte hergestellt, indem man das 8β,12α-Isomer der Verbindung
der Formel XXII anwendet. Derartige 8β,12α-PGF α -
oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Reaktanten gemäß Formel XXI sind
nach dem Stand der Technik bekannt oder werden nach Verfahrensweisen
hergestellt, die nach dem Stand der Technik
bekannt sind. Im ganz speziellen ist die Verfahrensweise zur
Herstellung derartiger Stereoisomeren in der US-Patentschrift
Nr. 39 79 438 beschrieben. Dementsprechend werden
nach Verfahrensweisen, die hier oben beschrieben wurden,
die 8β,12α-PGF α - oder 11-Deoxy-PGF a -Reaktanten der allgemeinen
Formel XXII, nämlich die 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
8β,12α-PGF₂-, PGF β -, PGE-, 11-Deoxy-PGF a -, 11-Deoxy-PGF β -,
11-Deoxy-PGE-, PGA-, 9-Deoxy-9-methylen-PGF-, PGD-, 9β,PGD-
oder 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD-Typ-Produkte hergestellt.
Dementsprechend werden aus den Verbindungen der
Formel XXI die Verbindungen der Formel XXVI aus Reaktionsschema A
oder die 8β,12α-PG-Typ Stereoisomere davon, nämlich
die erfindungsgemäßen 2-Decarboxy-2-(primär Alkyl)carbonyl-
oder 2-(sekundär Alkyl)carbonyl-PG-Typ Verbindungen hergestellt.
Formelschema B zeigt ein Verfahren, das analog
ist zu demjenigen das in Formelschema A beschrieben wurde,
wodurch die Verbindung der Formel XXXI aus Formelschema B
(die Verbindung der Formel XXII aus Formelschema A) in eine
Verbindung der Formel XXXIII nämlich ein 2-Decarboxy-2-
(primär oder sekundär)alkyl-PGF α - oder 11-Deoxy-PGF a -Typ
Zwischenprodukt der Formel XXXIII (Verbindung der Formel
XXIV in Formelschema A) übergeführt. Gemäß der Verfahrensweise
in Formelschema B wird die Verbindung der Formel
XXXI mit einem Anion umgesetzt, welches von einem symmetrischen
Bis(primär oder sekundär Alkyl)sulfoxid gebildet wird,
wodurch man die Verbindung der Formel XXXII nämlich ein
Sulfoxidester erhält. Das Bisalkylsulfoxidanion wird aus
einer symmetrischen Verbindung der Formel CHR₁₁R₁₂SOCHR₁₁R₁₂
hergestellt, indem man mit einer starken Base umsetzt. Geeignete
Basen sind beispielsweise Calcium, t-Butoxid und
Natriumhydrid. Die allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung
von Sulfoxidestern ist nach dem Stand der Technik bekannt.
Siehe dazu beispielsweise Corey, E. J., et al., JACS
86 : 1639 (1964).
Die Verbindung der Formel XXXII wird sodann reduziert,
indem man Aluminiumamalgam anwendet, wodurch man die
Verbindung der Formel XXXIII, nämlich das 2-Decarboxy-2-
(primär oder sekundär alkyl)carbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-
PGF α -Zwischenprodukt erhält. Geeignete Reaktionsbedingungen
sind nach dem Stand der Technik bekannt und werden z. B. von
Corey, E. J., et al., JACS 86 : 1639 (1964) beschrieben. Diese
Verbindungen der Formel XXXIII aus Formelschema B werden
sodann angewandt, um verschiedene erfindungsgemäße 2-Decarboxy-
2-(primär oder sekundär alkyl)carbonyl-PG-Typ-
Produkte herzustellen, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie
sie in Formelschema A beschrieben sind und zwar, indem man
diese Produkte aus den Produkten der Formel XXIV herstellt.
Formelschema C veranschaulicht einen dritten Verfahrensweg,
wobei 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF α - oder
11-Deoxy-PGF α -Typ-Zwischenprodukte hergestellt werden, wobei
diese Zwischenprodukte anschließend in verschiedene erfindungsgemäße
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PG-Typ-Produkte
übergeführt werden. Im Unterschied zu den Verfahrensweisen,
die in den Formelschemata A und B beschrieben wurden,
beschreibt das Verfahren von Formelschema C die Herstellung
von Zwischenprodukten, welche schlußendlich nach bereits
oben beschriebenen Verfahrensweisen in die erfindungsgemäßen
2-Decarboxy-2-(2-tertiär alkyl)carbonyl-PG-Typ-Produkte
übergeführt werden.
Nach der Verfahrensweise von Formelschema C wird
die Carbonsäure der Formel XLI, die nach dem Stand der
Technik bekannt ist oder leicht nach Verfahrensweisen, die
nach dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden
kann, in die Zwischenprodukte der Formel XLV, nämlich Verbindungen
vom 2-Decarboxy-2-(primär, sekundär oder tertiär
alkyl)carbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ übergeführt.
Gemäß der Verfahrensweise von Formelschema C
wird die Carbonsäure der Formel XLI in die Silyläther-Silylester
der Formel XLII Silylierungsmethoden übergeführt,
die bereits oben für die Herstellung der Verbindung der Formel XXII
aus Formelschema A beschrieben wurden.
Die Verbindung der Formel XLIII wird sodann aus
den Verbindungen der Formel XLII hergestellt, indem man die
Silylester hydrolysiert. Die Hydrolyse der Ester wird wirksam
in einem wäßrigen Medium, insbesonders wäßrigen Medien,
die eine ausreichende Menge eines organischen Lösungsmittels
(beispielsweise Äthanol) enthalten, um die Löslichkeit der
Verbindung der Formel XLII zu gewährleisten, ausgeführt.
Hat man die Säure der Formel XLIII hergestellt, wird deren
2-Pyridylester hergestellt, indem man die Säure mit 2,2′-Dipyridyldisulfid
in Gegenwart von Triphenylphosphin umsetzt.
Geeignete Reaktionsbedingungen für eine derartige Veresterung
sind nach dem Stand der Technik bekannt. Siehe dazu
beispielsweise Corey, E. J., et al., JACS 97 : 653 (1975).
Sodann wird ein Alkyl-Grignard-Reagens angewandt,
um die Verbindung der Formel XLIV in die entsprechende Verbindung
der Formel XLV, nämlich die 2-Decarboxy-2-(alkylcarbonyl)-
PGF α - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Zwischenprodukte
überzuführen. Die Ketonisierungsreaktion ist nach dem Stand
der Technik bekannt und wird von Mukaiyama, T., elt., JACS
95 : 4763 (1973) beschrieben.
In Formelschema D wird eine vierte Verfahrensvariante
dargestellt, wodurch die Verbindungen der Formel
LIV, nämlich 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-
PGF α -Typ-Zwischenprodukte hergestellt werden. Nach der
Verfahrensweise von Formelschema D wird die Verbindung der
Formel LI hergestellt, wie die Verbindung der Formel XXII
im Formel A, zuerst in das Säurechlorid der Formel LII übergeführt.
Werden nach dem Stand der Technik bekannte Verfahrensweisen
zur Herstellung eines derartigen Säurechlorides
angewandt, so wird beispielsweise bei einer geeigneten Verfahrensweise
Oxalylchlorid angewandt. Das Säurechlorid der
Formel LII, das so hergestellt wurde, wird sodann in die
Verbindung der Formel LIII, nämlich das 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
PGF a - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Zwischenprodukt übergeführt,
indem man mit einem Dialkylkupfer(I)lithium-Reagens
entsprechend der Formel LIII umsetzt, um das herzustellende
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-
PGF α -Typ-Zwischenprodukt zu erhalten. Das Kupferlithium-
Reagens wird hergestellt, indem man beispielsweise Kupfer(I)iodid
mit den erwünschten Alkyllithiumverbindungen umsetzt
und sodann das Reagens, das so hergestellt wurde, mit
der Verbindung der Formel LII umsetzt. Die Reaktion wird
geeigneterweise bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -78°C)
ausgeführt und ist üblicherweise innerhalb weniger Minuten
vollständig abgelaufen. Für eine Beschreibung der allgemeinen
Reaktionsbedingungen, die hier angewandt werden,
siehe Posner, G., et al., Tetrahedron Lett. 4676 (1970).
Im Formelschema E wird eine fünfte Variante beschrieben,
wobei Verbindungen der Formel LXIII, nämlich
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF α - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-
Zwischenprodukte hergestellt werden. Nach dem Verfahren aus
Formelschema E wird dieses Zwischenprodukt hergestellt aus
einem Säurechlorid der Formel LXII, das aus einer Verbindung
der Formel LII aus Formelschema D erhalten wird. Das
Säurechlorid wird sodann mit Na₂Fe(CO)₄ umgesetzt, wodurch
man den Ester der Formel LXII erält und dieser Ester wird
sodann mit einen Alkylhalogenid umgesetzt, das der Formel
LXII entspricht, nämlich dem 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-
PGF a - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Zwischenprodukt, das hergestellt
werden soll. Das Verfahren zur Herstellung von Ketonen
des Types ist nach dem Stand der Technik bekannt.
Siehe dazu Collman, J. P., et al., JACS 94 : 1788 (1972).
Im Formelschema F wird eine insbesonders geeignete
Verfahrensweise beschrieben, nach welcher die Verbindungen
der Formel LXXIV, nämlich die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ-Produkte hergestellt
werden. Verfahren analog zu denjenigen aus Formelschema F
zur Herstellung der Carbonsäuren, die den Ketonen der Formel LXXIV
entsprechen, sind in den US-Patentschriften Nr.
40 21 467 und 40 60 343 beschrieben und dort sind die hier
erwünschten Ketone der Formel LXXIV als unerwünschte Nebenreaktionsprodukte
bei der Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-
PGF-Typ-Verbindungen beschrieben. Dementsprechend läuft
die Silylierung der Verbindungen der Formel LXXI zur Verbindung
der Formel LXXII so ab, wie dies in der US-Patentschrift
Nr. 40 21 467 beschrieben ist und sodann wird die
silylierte Verbindung der Formel LXXII mit einem S-Methyl-
S-aryl-N-alkyl-sulfoxamin-Reagens in Gegenwart eines Alkyl-
Grignard-Reagens in der Weise, wie das in Formelschema A für
die Herstellung der Formel XXIII beschrieben ist, umgesetzt.
Während wesentliche Ausbeuten der Verbindung der Formel
LXXII erhalten werden können, wenn man die Reaktion im Bereich
von 0 bis -78°C ablaufen läßt und ein einziges Äquivalent
Sulfoxamin-Reagens anwendet, finden die bevorzugten
Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindung
der Formel LXXIII unter Anwendung von 3 bis 4 Äquivalenten
Sulfoxamin-Reagenzien und Ablaufenlassen der Reaktion bei
0°C bis Raumtemperatur statt. Obwohl die Reaktionsbedingungen
für nur mindestens 2 Stunden erhalten werden sollen,
umfassen bevorzugte Reaktionszeiten 4 bis 6 Stunden.
Sodann wird das Produkt der Formel LXXIV in der
Weise hergestellt, wie das für die Herstellung des Produktes
von Formel XXVI in Formelschema A beschrieben ist, nämlich
beispielsweise durch Anbringung von Schutzgruppen und
anschließende Reduktion mit Aluminiumamalgam.
Im Formelschema G wird eine weitere Verfahrensweise
beschrieben, wobei Cyclopentanonprodukte der Formel
LXXXV aus Verbindungen der Formel LXXXI, nämlich 11,15-bis-
Äther oder 15-Äther von PGF α - oder 11-Deoxy-PGF α -Typ-Verbindungen.
Gemäß der Verfahrensweise aus Formelschema D
wird die Verbindung der Formel LXXXI zuerst oxydiert, wodurch
man die Verbindung der Formel LXXXII, nämlich 11,15-Äther
oder 15-Äther von PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Typ-Verbindungen
nach dem Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen
erhält. Beispielsweise werden bekannte Reduktionsmittel
für die Überführung von PGE-Typ Verbindungen
in die entsprechenden PGE-Derivate verwendet, wie z. B. das
Collins-Reagens oder das Jones-Reagens. Sodann wird der
Cyclopentanonring der Verbindung der Formel LXXXII in das
Oxim, Semicarbazon, Thiosemicarbazon oder Alkoxyoxim der
Formel LXXXIII übergeführt. Die Herstellung derartiger Derivate
der Verbindungen der Formel LXXXII wird leicht nach
Verfahren ausgeführt, die nach dem Stand der Technik bekannt
sind. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift
Nr. 37 23 528, in welcher die Umwandlung ähnlicher Cyclopentanonverbindungen
in entsprechende Stickstoff enthaltende
Derivate beschrieben wird.
Die Verbindung der Formel LXXXIII wird sodann in
die Verbindung der Formel LXXXIV, nämlich das 2-Decarboxy-
2-alkylcarbonyl-Derivat nach irgendeinem der Verfahren, die
in den Formelschemata A bis E beschrieben sind, übergeführt.
Bevorzugt unter diesen Verfahrensweisen sind für diesen
Zweck, diejenigen Wege, die in den Formelschemata A und C
beschrieben sind.
Schließlich wird die Verbindung der Formel LXXXIV
hydrolysiert, wodurch man das Produkt der Formel LXXXV erhält
und wobei man wiederum Verfahrensweisen anwendet, die
in der US-Patentschrift Nr. 37 23 528 beschrieben sind, um
die Oxim-, Semicarbazon-, Thiosemicarbazon- oder Alkoxyoximderivate
in die entsprechenden Cyclopentanone überzuführen
und andere hydrolytische Verfahrensweisen (beispielsweise
für die Entfernung der Schutzgruppen), wie oben beschrieben.
In einer Variante der Verfahrensweise aus Formelschema G
enthalten verschiedene andere neuartige erfindungsgemäße
Prostaglandinanaloge einen Cyclopentanon- oder einen
Cyclopentenonring und sie werden in gleicher Weise nach den
Verfahren aus Formelschema G hergestellt, indem man die entsprechenden
Carbonsäuren anstelle der Verbindung der Formel
LXXXII anwendet. Beispielsweise werden die erfindungsgemäßen
2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGA-Typ-Verbindungen gemäß
der Verfahrensweise von Formelschema G hergestellt, indem
man die entsprechenden PGA-Typ Alkylester, 15-Äther der
gleichen Abfolge von Reaktionsschritten, die für die Umwandlung
der Verbindungen der Formel LXXXII in die Verbindung
der Formel LXXXV angewandt wurden, unterwirft.
Wenn des weiteren, wie weiter oben bereits erwähnt,
8β,12α-PG-Typ-Verbindungen erwünscht sind, wird nach
den entsprechenden Verfahrensweisen aus den Formelschemata
A bis G vorgegangen, jedoch mit der Ausnahme, daß die entsprechenden
8β,12α-PG-Typ-Ausgangsmaterialien angewandt werden.
Derartige Ausgangsmaterialien sind nach dem Stand der
Technik bekannt oder werden leicht nach Verfahren, die nach
dem Stand der Technik bekannt sind, hergestellt, wie dies
weiter oben angegeben wurde.
Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele
und Synthesen näher erläutert.
Alle Temperaturen sind °C.
Die Infrarotabsorptionsspektren (IR) wurden mit
einem Infrarotspektrometer Marke Perkin-Elmer, Modell 421
aufgenommen. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden unverdünnte,
d. h. reine Proben angewandt.
Die Ultraviolettspektren (UV) wurden mit einem
Spektrometer von Cary, Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden
auf Varian A-60, A-60D oder T-60 Spektrometern in
Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als internen
Standard bei absteigendem Feld aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mit einem doppelfokussierenden
hoch auflösenden Massenspektrometer CEG, Modell
110B bzw. auf einem LKB, Modell 9000 Gaschromatograph-Massenspektrometer
aufgenommen. Es wurden Trimethylsilyl-Derivate
angewandt, außer es ist anders angegeben.
Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtchromatographie
angewandt wird, besteht aus Essigsäureäthylester/
Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser
(90 : 20 : 50 : 100), gemäß M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol.
Chem. 241, 257 (1955).
Der Handelsname Skellysolve-B (SSB) bezeichnet
gemischte isomere Hexane.
Unter Silicagelchromatographie wird hier folgendes
verstanden. Elution der Säule, Sammeln der Fraktionen
und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die auf Grund der
Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten
(d. h. das es frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen
ist).
Schmelzpunkte (SMP) wurden auf einem Fischer-John
oder Thomas-Hoover Schmelzpunktapparat ausgeführt.
Die Abkürzung THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
Die spezifischen optischen Drehungen (α) wurden
für Lösungen einer Verbindung in einem spezifischen Lösungsmittel
bei Zimmertemperatur mit einem automatischen Polarimeter
Marke Perkin-Elmer, Modell 141 bestimmt.
A. Eine Lösung von 8,78 g S-Methyl-S-phenyl-N-
methyl-sulfoximin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C
gekühlt und man behandelte tropfenweise während 10 Minuten
mit 16,9 ml 2,9 M Methylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran.
Nach 15 Minuten bei 0°C wurde die erhaltene Sulfoximinionen-Lösung
auf -78°C gekühlt und man fügte tropfenweise
während 15 Minuten zu einer Lösung von 13,8 g 16,16-Dimethyl-PGE₂-
methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther)
in 70 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zu. Die so erhaltene Lösung
wurde sodann bei -78°C wähend 2½ Stunden gerührt
und sodann behandelte man mit 20 ml gesättigter wäßriger
Ammoniumchloridlösung. Nach weiteren 10 Minuten wurde sodann
die erhaltene Mischung in eine Mischung aus Eis,
wäßriger Ammoniumchloridlösung und Diäthyläther eingegossen.
Extrahieren mit Diäthyläther, Waschen mit gesättigter
Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen
unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der ein
Sulfoximinester der Formel LXXIII enthielt.
B. Aluminiummetall (20 g einer Kornfeinheit von
20 mesh) wurden mit Diäthyläther und Methanol gewaschen.
Das Metall wird sodann mit 20 g Quecksilber(II)chlorid in
150 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird sodann
gerührt bis eine deutliche Wasserstoffentwicklung auftritt.
Die Lösung wird sodann dekantiert und das so erhaltene
Aluminiumamalgam wird mit Methanol und Diäthyläther
gewaschen, wodurch es für die sofortige Verwendung bereit
ist.
C. Das Reaktionsprodukt aus Schritt A wird in
650 ml Tetrahydrofuran gelöst und man vedünnt mit Wasser
in Essigsäure (je 100 ml). Die so erhaltene Mischung wird
sodann mit etwa 28 g Aluminiumamalgam, das in Schritt B
hergestellt wurde, behandelt, wobei die so erhaltene Suspension
in einem kalten (15-20°C) Wasserbad während einer
Stunde gerührt wird. Sodann werden 20 g Diatomeenerde zur so
erhaltenen Mischung zugegeben und man rührte während weiteren
10 Minuten. Die Mischung wird sodann durch einen Bausch
Diatomeenerde mit Filterwatte filtriert und man wusch mit
Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird sodann unter vermindertem
Druck eingeengt, wodurch man das Tetrahydrofuran entfernt,
mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) verdünnt, mit Essigsäureäthylester
und Hexan (1 : 1, 1400 ml) extrahiert und mit
1600 ml gesättigter Kochsalzlösung zurückgewaschen und
schließlich mit 0,5 M wäßriger Natriumphosphatlösung
(zwei-basisch, pH 9) bis die wäßrigen Waschphasen einen
pH-Wert von 8 bis 9 aufwiesen. Die Ätherextrakte wurden
sodann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
wodurch man 20,1 g einer Mischung erhielt, die rohes
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-16,16-diemethyl-9-deoxy-9-
methylen-PGF₂-, 11,15-bis(Tetrahydropyranyläther) enthielt.
Das Rohprodukt aus Schritt C wurde sodann in einer
Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran, 100 ml Wasser und 200 ml
Essigsäure gelöst und man rührte bei 25°C während 4,5
Stunden, engte etwas unter vermindertem Druck bei 40°C
(für die Entfernung von Tetrahydrofuran) ein, verdünnte
mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) und extrahierte mit
Essigsäureäthylester und Hexan (1 : 1, 1300 ml). Die Extrakte
wurden sodann mit 0,5 M wäßriger Natriumphosphatlösung
(zwei-basisch, pH 9) gewaschen, wodurch man basische Extrakte
erhielt und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung
(400 ml). Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter
vermindertem Druck, ergab 12 g einer Mischung, welche ein
Rohprodukt der gewünschten Verbindung enthielt. Sodann führte
man Chromatographie auf 1,5 kg Silicagel aus, das mit
20% Essigsäureäthylester und Hexan zu einer Säuele gepackt
war und eluierte mit Essigsäureäthylester unter Hexan (1 : 4,
5 l; 3 : 7, 5 l; 2 : 3, 15 l [Fraktionen 1-40]; und 3 : 2, 5 l
[Fraktionen 41-52]). Die Fraktionen 11-23 ergaben 4,7 g
9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGF₂ α -methylester, während
die Fraktionen 27-40 940 mg (9%) reines 2-Decarboxy-2-
methylcarbonyl-16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₂, nämlich
die erwünschte Verbindung ergaben. Es wurden Infrarotabsorptionen
bei 3400, 1710, 1650, 1355, 1155, 1070, 1020,
1000, 970 und 880 cm-1 beobachtet. Die NMR-Absorptionen
wurden bei 5,65-5,20; 4,9; 3,90-3,50; 2,13; 0,82 und 0,87δ
beobachtet. Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates
zeigte einen schwachen Molekülion-Peak bei m/e 520; einen
entmethylierten mittels hochauslösender Massenspektrometrie
aufgenommenen Peak bei m/e 505,3525 und andere Peaks bei m/e
421, 331 und 241.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1
werden aus jeder PGE-Typ Verbindung der Formel LXXII die
entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
LXXIV, nämlich die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-
methylen-PGF-Typ-Verbindungen hergestellt.
A. Zu einer Lösung von 6,0 g cis-4,5-Didehydro-
16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₁-methylester in 180 ml
Tetrahydrofuran werden 45 ml Hexamethyldisilazan und
18 ml Chlortrimethylsilan zugegeben. Die so erhaltene Mischung
wird sodann während 2 Tagen bei 25°C unter einer
Stickstoffatmosphäre gerührt. Sodann wird die Reaktionsmischung
unter vermindertem Druck eingeengt, um das Hexamethyldisilazan
zu entfernen. Der Rückstand wird sodann in Xylol
gelöst und man filtriert durch Diatomeenerde, wodurch man
Aluminiumchlorid entfernt, engt unter vermindertem Druck
bei 50°C ein und schließlich löst man 2ml in Zylan
(50 ml) und engt unter vermindertem Druck bis zu einem Rückstand
ein. Der Rückstand, bestehend aus etwa 70% der Verbindung
der Formel LXXII, nämlich cis-4,5-Didehydro-16,16-
dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₁-11,15-bis(trimethylsilyläther)
und 30% cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-9-deoxy-9-
methylen-PGF-11-(trimethylsilyläther) wird in Schritt B
ohne weitere Reinigung eingesetzt.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1,
Schritt A, werden 5,28 g S-Methyl-S-phenyl-N-
methyl-sulfoxamin angewandt und das Reaktionsprodukt aus
Schritt A ergibt eine Verbindung der Formel LXXIII, die der
hier erwünschten Verbindung entspricht.
C. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1,
Schritt B, werden 13 g Aluminiumamalgam und das
rohe Reaktionsprodukt aus Schritt B, der Formel LXXIII umgesetzt,
wodurch man 2,3 g cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-
PGF₁-methylester und 930 mg der reinen erwünschten Verbindung,
nämlich 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-cis-4,5-didehydro-
16,16-dimethyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₁ erhält. Darüber hinaus
werden 215 mg einer Mischung des Methylesters
und der erwünschten Verbindung erhalten. Für die erwünschte
Verbindung werden Infrarotabsorptionen bei 3500, 3100, 1720,
16660, 1240, 1160, 1080, 1050, 975, 890 und 735 cm-1 beobachtet.
Es werden NMR-Adsorptionen bei 5,75-5,15; 5,0-4,75;
3,95-3,55; 2,65; 2,10; 0,87 und 0,84δ beobachtet. Das Massenspektrum
des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen
schwachen Molekülion-Peak bei m/e 520; einen demethylierten
mit hochauflösender Massenspektrometrie aufgenommenen Peak
bei m/e 505,3519; und andere Peaks bei m/e 463, 421, 331,
243 und 99.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
2, Schritt A, werden 1,7 g 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂-
methylester und 1,5 ml Chlortrimethylsilan umgesetzt, wodurch
man 2,1 g eines Rohproduktes der Formel LXXII erhält,
nämlich 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂-methylester-11,15-
bis(trimethylsilyläther). Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel ergab mit einem Laufmittel von Essigsäureäthylester
und Hexan (1 : 4) einen Rf-Wert von 0,5.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
2, Schritt B, wurden 2,0 g S-Methyl-S-phenyl-N-methyl-
sulfoximin und der rohe bis(tri-Methylsilyläther) der aus
dem Schritt A oben erhalten wurde, umgesetzt, wodurch man
eine rohe Mischung erhielt, die die Verbindung der Formel
LXXIII, die der erwünschten Verbindung entsprach, erhielt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
2, Schritt C, wurde das Rohprodukt der Formel LXXIII, das
oben erhalten wurde, in die erwünschte Verbindung übergeführt
und man erhielt 215 g 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
17-phenyl-18,19-20-trinor-9-deoxy-9-methylen-PGF₂ und 482 mg
des entsprechenden Methylesters, nämlich (9-Deoxy-9-
methylen-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂a-methylester).
Es wurden Infrarotabsorptionen bei 3400, 3100,
1720, 1660, 1610, 1360, 1160, 1070, 970, 885, 750 und 700 cm-1 beobachtet.
Es wurden NMR-Absorptionen bei 7,35-7,05;
5,70-5,25; 5,05-4,80; 4,3-3,4 und 2,05δ beobachtet. Das
Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates zeigte einen
mit nochauflösender Massenspektrometrie bestimmten Molekülion-Peak
bei m/e 526,3290 und weitere Peaks bei m/e 511,
436, 421, 401, 331, 311, 207 und 91.
25 g PGE₂-methylester-11,15-bis(trimethylsilyläther)
und 13,25 g S-Methyl-S-phenyl-N-methyl-sulfoxamin
werden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2, Schritt B,
umgesetzt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, welches mit
35 g Aluminiumamalgam gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2,
Schritt C, umgesetzt wurde. In dieser Weise wurden
10,84 g reiner 9-Deoxy-9-methylen-PGF₂-methylester und 1,42 g
reine erwünschte Verbindung, nämlich 2-Decarboxy-2-
methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₂ erhalten. Es werden
Infrarotabsorptionen bei 3400, 3100, 1720, 1660, 1360, 1160,
1075, 1020, 970 und 885 cm-1 beobachtet. NMR-Absorptionen
werden bei 5,65-5,25; 5,04-4,80; 4,3-3,50 und 2,21δ beobachtet.
Das Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivates
zeigt einen mit hochauflösender Massenspektrometrie bestimmten
Molekülion-Peak bei m/e 492,3479 und andere Peaks bei
477, 421, 402, 367, 331, 312, 277, 243, 199 und 173.
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele
1-4, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGE₂-Typ oder
8β,12α-PG₂-Typ-Ausgangsmaterialien werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₂-Typ Verbindungen,
oder die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8β,12α-PGF₂-Typ
Verbindungen hergestellt, welche folgende Seitenkettencharakteristika zeigen:
Verbindungen hergestellt, welche folgende Seitenkettencharakteristika zeigen:
- 15-Methyl;
16-Methyl;
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-Methyl-16-fluor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenyl-17,18,19-tetranor-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
13,14-Didehydro-;
15-Methyl-13,14-didehydro-;
16-Methyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Trifluormethyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
13,14-Dihydro-;
15-Methyl-13,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-Epi-13-cis-;
15-Methyl-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-15-epi-13-cis-;
16,16-Difluor-15-epi-13-cis-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-16-epi-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(p-Chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 14,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydr-o-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a-2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19-trinor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;-
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-fluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-16-methyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;-
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5,6-Didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-;
5,6-Didehydro-16,16-methyl-;
5,6-Didehydro-16-fluor-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(-m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5,6-Didehydro-15-methyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
5,6-Didehydro-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-15-methyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro--;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
5,6-Didehydro-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-15-methyl-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-fluor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
5,6-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5,6-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5,6-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
5,6-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis--;
5,6-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5,6-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
2,2-Difluor-;
2,2-Difluor-16-methyl-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;
2,2,16-Trifluor-;
2,2,16,16-Tetrafluor-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-15-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehy-dro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro--;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor13,14-didehydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-15-methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;-
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-d-ihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14--dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;-
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;-
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-15-methyl-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2,2,16-Trifluor-15-epi-13-cis-;
2,2,16,16-Tetrafluor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-tri 92326 00070 552 001000280000000200012000285919221500040 0002002910474 00004 92207nor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-ci-s-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;-
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus den Beispielen 1-4,
jedoch unter Einsatz der geeigneten
PGE₁-Typ oder 8β,12α-PGE₁-Typ Ausgangsmaterialien werden die
folgenden Verbindungen, nämlich
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₁-Typ- Verbindungen, oder die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8β,12α-PGF₁- Typ-Verbindungen hergestellt, welche folgende Seitenkettencharakteristika aufweisen:
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-PGF₁-Typ- Verbindungen, oder die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9-methylen-8β,12α-PGF₁- Typ-Verbindungen hergestellt, welche folgende Seitenkettencharakteristika aufweisen:
- 15-Methyl;
16-Methyl:
15,16-Dimethyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
15-Methyl-16-fluor-;
16,16-Difluor-;
15-Methyl-16,16-difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
15-Methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-;
15-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
15,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
13,14-Didehydro-;
15-Methyl-13,14-didehydro-;
16-Methyl-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-;
16-Fluor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-13,14-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-diedehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
13,14-Dihydro-;
15-Methyl-13,14-dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-;
16-Fluor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-13,14-dihydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(p-Fluiorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
15-epi-13-cis-;
16-Methyl-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-15-epi-13-cis-;
16,16-Difluor-15-epi-13-cis-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-Phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dideh-ydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,13-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-methyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2a,2b-Dihomo-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2a,2b-Dihomo-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-15-methyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-18-cis-;
2a,2b-Dihomo-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2a,2b-Dihomo-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-15-methyl-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-methyl-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-fluor-;
cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-15-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
cis-4,5-Didehydro-15-methyl-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-15-methyl-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
cis-4,5-Didehydro-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-15-methyl-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-ä-;
cis-4,5-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-;
2,2-Difluor-15-methyl-;
2,2-Difluor-16-methyl-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;
2,2,16-Trifluor-;
2,2,16,16-Tetrafluor-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-r-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
2,2-Difluor-15-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-,16-methyl-13,14-didehydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14- didehydro-;
2,2-Difluor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-15-methyl-13,14,dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
2,2-16-Trifluor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-15-methyl-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
2,2-16-Trifluor-15-epi-13-cis-;
2,2,16-16-Tetrafluor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5-Oxa-;
5-Oxa-15-methyl-;
5-Oxa-16-methyl-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-;
5-Oxa-16-fluor-;
5-Oxa-16,16-difluor-;
5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
5-Oxa-15-methyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-fluor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
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5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
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5-Oxa-13,14-dihydro-;
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5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
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5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
5-Oxa-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-15-methyl-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-methyl-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-fluor-15-epi-13-cis-;
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5-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16,16,difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
5-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
5-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-;
4-Oxa-15-methyl-;
4-Oxa-16-methyl-;
4-Oxa-16,16-methyl-;
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4-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
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4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
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4-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
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4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
4-Oxa-13,14-dihydro-;
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4-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-;
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4-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
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4-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
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4-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
4-Oxa-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-15-methyl-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16-methyl-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16-fluor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
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4-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
4-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
4-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
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3-Oxa-;
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3-Oxa-16-methyl-;
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3-Oxa-16-methyl-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
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3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
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3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
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3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
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3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
3-Oxa-13,14-dihydro-;
3-Oxa-15-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-methyl-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-;
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3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
3-Oxa-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-15-methyl-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-methyl-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-fluor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi- 13-cis-;
3-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
3-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
3-Oxa-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
3-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-epi-13- cis-;
3-Oxa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
3-Oxa-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-15-methyl-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-;
trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20- trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;
trans-2,3-Didehydro-15-methyl-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20- trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14- didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 13,14-didehydro-;
trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-15-methyl-13,14.dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20- trinor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14- dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-15-methyl-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20- trinor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlorphenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20- trinor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15- epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-15-epi- 13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15- epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20- tetranor-15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- 15-epi-13-cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18,19,20-trinor-15-epi-13- cis-;
trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-fluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6-17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-15-methyl-13,14-didehydro-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-13,14-didehydro-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-4,5,6- trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-13,14-didehydro-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-13,14-didehydro-4,5,6- trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14- didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6-18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6-18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6-17,18,19,20-heptanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-methyl-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-methyl-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-methyl-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-fluor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-15-- epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18, 19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-15- epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17, 18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-15- epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18, 19,20-hexanor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15-methyl-13,14-didehydro-4,5,6- trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-13,14-didehydro-4,5,6- trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-13,14-didehydro- 4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-13,14-didehydro-4,5,6- trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-13,14-didehydro- 4,5,6-trinor-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6-18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-13,14- dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18, 19,20-heptan-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20- hexanor-13,14-dihydro-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15-methyl-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-15- epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-15-epi- 13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16,16-difluor-15- epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)- 4,5,6,18,19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18, 19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-dimethyl-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6, 18,19,20-hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenyl)-4,5, 6,17,18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16methyl-16-phenyl-4,5,6,18,19,20- hexanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20- heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylphenoxy)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18, 19,20-heptanor-15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor- 15-epi-13-cis-;
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18, 19,20-hexanor-15-epi-cis-.
A. Zu einer Lösung von 30 g PGF₂ α, 11,15-bis(tetrahydropyranyläther)-
methylester, 190 ml Tetrahydrofuran und
100 ml Hexamethyldisilizan bei Zimmertemperatur werden unter
Rühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Die Mischung
wird sodann bei Zimmertemperatur während 1 Tages stehengelassen.
Sobald auf Grund der Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel auf Grund des erhaltenen R f-Wertes ersichtlich
ist, daß die C-9-Monosilylierung vollständig ist, wird das
rohe Produkt der Formel XXII unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und filtriert.
Chromatographie des Filtrates ergab eine reine Verbindung
der Formel XXII.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise aus Beispiel 1,
Schritte A-C wurde das Reaktionsprodukt aus dem
obigen Schritt A in den 2-Decarboxy-2-alkylcarbonyl-PGF₂ α -
11,15-bis(tetrahydropyranyläther) übergeführt.
C. Das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt B
wird in einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(20 : 10 : 3) bei Zimmertemperatur während etwa 4
Stunden gehalten. Sodann wird die so erhaltene Lösung unter
vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in
Methylenchlorid gelöst und man chromatographiert auf Silicagel.
In dieser Weise wird die reine erwünschte Verbindung
erhalten.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 5,
jedoch unter Anwendung der geeigneten PGF₂ α-Typ-, 8β,12α-
PGF₂ α -Typ, PGF₁ α , 8β,12α-PGF₁ α -Typ-, PGF₂ β -Typ-, 8β,12a-PGF₂ β -
Typ-, PGF₁ β -Typ- oder 8β,12α-PGF₁ β -Typ-Ausgangsmaterialien
werden die entsprechenden
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF₂ α -Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGF₂ a -Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF₁ α -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGF₁ α Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF₂ β -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGF₂ β -Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF₁ β -Typ und
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGF₁ β -Typ-
Verbindungenhergestellt und zwar entweder als die genannten
Verbindungen oder als Analoge davon, welche die oben beschriebenen
spezifischen Seitenkettencharakteristiken aufweisen,
die für die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-
9-methyl-PGF₂-Typ-, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-
9-methylen-8β,12α-PGF₂-Typ-, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
9-deoxy-9-methylen-PGF₁-Typ- oder 2-Decarboxy-2-methyl-
carbonyl-9-deoxy-9-methyl-8b,12α-PGF₁-Typ-Verbindungen beschrieben
wurden.
Im Weiteren wird unter Anwendung der Verfahrensweise
von Beispiel 5, jedoch unter Anwendung der geeigneten
11-Deoxy-PGF₂ α -Typ-, 11-Deoxy-8β,12α-PGF₂ α -Typ-, 11-Deoxy-
PGF₁ α -Typ-, 11-Deoxy-8b,12α-PGF₁ α -Typ-, 11-Deoxy-PGF₂ β -Typ-,
11-Deoxy-8β,12α-PGF₂ β -Typ-, 11-Deoxy-PGF₁ β -Typ- oder 11-Deoxy-
8β,12α-PGF₁ β -Typ-Ausgangsmaterialien die folgende Reihe von
Verbindungen
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-PGF₂ α -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-8β,12α-PGF₂ α -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-PGF₁ α -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-8β,12α-PGF₁ α -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-PGF₂ β -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-8β,12α-PGF₂ β -Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-PGF₁ β -Typ und
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-8β,12α-PGF₁ β -Typhergestellt und zwar entweder in Form dieser genannten Verbindungen
oder in Form der Analogen dieser Verbindungen, welche
die spezifischen Seitenkettencharakteristiken aufweisen,
die weiter oben für die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-
9-methylen-PGF₂-Typ-, Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-
9-methylen-8β,12α-PGF₂-Typ-, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
9-deoxy-9-methylen-PGF₁-Typ-, 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
9-deoxy-9-methylen-8β,12α-PGF₁-Typ-Verbindungen beschrieben
worden sind.
Beispiel 6
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE₂
(Formel LXXXV: R₁, Z₁, R₈, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind
wie in Beispiel 5 definiert).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema G.
A. Eine Mischung aus 30 g PGE₂-11,15-bis(tetrahydropyranyläther)-
methylester, 1 ml Methanol, 25 mg Hydroxylaminhydrochlorid,
30 mg Natriumacetat und 0,5 ml Wasser
wurde während etwa 18 Stunden bei 25°C stehengelassen. Die
so erhaltene Mischung wurde sodann unter einem Stickstoffstrom
bei 25°C eingeengt. Der Rückstand wurde sodann mit
Dichlormethan extrahiert, gewaschen und man dampfte ein,
wodurch man einen Rückstand erhielt. Chromatographie des
Rückstandes auf Silicagel ergab die reine Verbindung der
Formel LXXXIII, nämlich PGE₂-11,15-bis(tetrahydropyranyläther)-
methylester-oxim.
B. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1,
Schritte A, B und C wurde das Reaktionsprodukt aus
dem obigen Schritt A in 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE₂-
11,15-bis(tetrahydropyranyläther)-oxim übergeführt.
C. Das Reaktionsprodukt aus dem obigen Schritt B
(150 mg) wurde in 10 ml 90%iger wäßriger Essigsäure auf
10°C gekühlt und es wurden 5 ml 10%ige wäßrige Natriumnitritlösung
zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird
während einer Stunde bei 10°C stehengelassen und anschließend
erwärmt man auf Zimmertemperatur und behandelt mit
10% wäßriger Natriumnitratlösung. Die Mischung wird sodann
während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen
und anschließend wird ein Überschuß Wasser zugefügt
und die so erhaltene Mischung wird mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organischen Extrakte werden sodann
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man einen
Rückstand erhält, der die reine erwünschte Verbindung enthält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
6, jedoch unter Anwendung der geeigneten PGE-Typ-, 8β,12α-
PGE-Typ, 11-Deoxy-PGE-Typ oder 8β,12α-11-Deoxy-PGE-Typ-Ausgangsmaterialien
der Formel LXXXII werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE-Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGE-Typ,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-PGE-Typ- oder
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-11-deoxy-8β,12α-Typ-Verbindungenentweder in Form der Stammverbindungen oder
in Form der analogen Verbindungen, welche die Seitenkettencharakteristiken
aufweisen, wie diejenigen Verbindungen, die
in Beispiel 4 beschrieben sind, hergestellt.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGA₂
Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind wie in Beispiel 5 definiert).
Eine Lösung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE₂
(300 mg) in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure
wird während 5 Tagen bei 25°C stehengelassen.
Es wird gesättigte Kochsalzlösung und Dichlormethan (1 : 3)
zugefügt und die so erhaltene Mischung wird gerührt. Die
organische Phase wird sodann abgetrennt, getrocknet und
zu einem Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird sodann auf
Silicagel chromatographiert, wodurch man die reine erwünschte
Verbindung erhält.
Unter Anwendung der Verfahren gemäß Beispiel 7,
jedoch unter Anwendung der geeigneten 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-
PGE-Typ- oder 2-Decarboxy-2-methyl-carbonyl-8β,12α-
PGE-Typ-Ausgangsmaterialien werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGA-Typ- oder
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGA-Typ-
Verbindungenhergestellt, welche die Seitenketteneigenschaften
aufweisen, wie sie in Beispiel 6 für die verschiedenen
Ausgangsmaterialien beschrieben sind.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGB₂
Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind wie in Beispiel 5 definiert).
Eine Lösung aus 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE₂
in 100 ml 50%iger wäßriger Äthanollösung die
Kaliumhydroxid enthält, wird während 10 Stunden bei 25°C
in einer Stickstoffatmosphäre gelassen. Die so erhaltene
Lösung wird sodann auf 10°C abgekühlt und man extrahiert
mehrmals mit Diäthyläther. Die organischen Extrakte werden
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand
erhält, der die reine erwünschte Verbindung enthält.
Chromatographie auf Silicagel ergibt das reine Produkt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 8,
jedoch unter Anwendung des geeigneten 2-Decarboxy-2-
methylcarbonyl-PGE-Typ-Ausgangsmaterials, wird die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGB-Typ-Verbindung hergestellt,
welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken aufweist,
wie dies in Beispiel 6 für die Ausgangsmaterialien beschrieben
ist.
Beispiel 9
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGD₂
Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind wie in Beispiel 5 definiert).
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6
wird PGD₂-methylester-15-tetrahydropyranyläther (der Methylester
der Verbindung aus Beispiel 22, Schritt B der US-Patentschrift
Nr. 40 16 814) in die erwünschte Verbindung übergeführt.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
9, jedoch durch Einsatz der geeigneten PGD-Typ-, 8β,12α-
PGD-Typ, 9β-PGD-Typ- oder 8β,9β,12α-PGD-Typ-Ausgangsmaterialien
werden die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGD-Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β,12α-PGD-Typ-,
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9β-PGD-Typ- oder
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-8β-9β,12α-PGD-Typ-
Verbindungen,welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken
aufweisen, wie die 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGE-Typ-
Verbindungen, die anschließend an Beispiel 6 beschrieben
sind, hergestellt.
Beispiel 10
Herstellung von 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-
deoxy-9,10-didehydro-PGD₂
Z₁, Y₁, M₁, L₁ und R₇ sind wie in Beispiel 5 definiert).
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel
7 wird aus 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGD₂ Wasser abgespaltet,
wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Unter Anwendung der Verfahrensweise des obigen Beispieles,
jedoch unter Anwendung der geeigneten PGD-Typ- oder
8β-12α-PGD-Typ-Ausgangsmaterialien werden die 2-Decarboxy-
2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro-PGF-Typ oder die
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-9-deoxy-9,10-didehydro-PGD-
Typ-Verbindungen hergestellt, welche die gleichen Seitenkettencharakteristiken
aufweisen, wie dies anschließend
an Beispiel 8 für die entsprechenden Ausgangsmaterialien
angeführt ist.
Folgt man im weiteren den Verfahrensweisen aus
den Beispielen 5-10 wendet man jedoch im Ketonisierungsschritt
anstelle von S-Phenyl-N-methyl-S-methylsulfoximin
das entsprechende S-Äthylsulfoximin, S-Propylsulfoxmin,
S-Isopropylsulfoximin, S-Butylsulfoximin, S-Isobutylsulfoximin
oder S-sec-Butylsulfoximin an, dann werden die entsprechenden
2-Decarboxy-2-äthylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-propylcarbonyl-,
2-Decarboxy-2-isopropylcarbonyl-, 2-Decarboxy-
2-butylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-isobutylcarbonyl- oder 2-Decarboxy-
2-sec-butylcarbonyl-PG-Typ-Verbindungen hergestellt,
die den 2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PG-Typ-Verbindungen
entsprechen, die in und anschließend an die Beispiele 5-10
beschrieben wurden.
Folgt man im weiteren der Verfahrensweise von Beispiel 5
wendet jedoch die verschiedenen Sulfoximinreagenzien
an, die im vorhergehenden Abschnitt beschrieben wurden, und
verwendet anstelle von PGF α -Typ-Ausgangsmaterial, die entsprechende
9-Deoxy-9-methylen-PGF-Verbindung (d. h. 9-Deoxy-
9-methylen-PGF₂-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther)),
werden die entsprechenden 2-Decarboxy-2-äthylcarbonyl-,
2-Decarboxy-2-propylcarbonyl-, 2-Decarboxy-2-isopropylcarbonyl-,
2-Decarboxy-2-butylcarbonyl-, 2-Decarboxy-
2-isobutylcarbonyl- oder 2-Decarboxy-2-sec-butylcarbonyl-9-
deoxy-9-methylen-PGF₂-Verbindungen erhalten. Wendet man derartige
Sulfoximin-Reagenzien und verschiedene 9-Deoxy-9-
methylen-PGF-Typ- oder 9-Deoxy-9-methylen-8β,12α-PGF-Verbindungen
an, welche Seitenketten-Substituenten aufweisen,
wie sie im Anschluß an Beispiel 5 für die entsprechenden
2-Decarboxy-2-methylcarbonyl-PGF₂ α -Typ-Verbindungen beschrieben
wurden, so werden die entsprechenden 2-Decarboxy-
9-deoxy-9-methylen-PGF-Typ- oder 8β,12α-PGF-Typ-Verbindungen
erhalten.
Beispiel 11
A) Das erfindungsgemäße Prostaglandinderivat 2-Acetyl-2-decarboxy-
15(S)-15-methyl-PGF₂ α wird oral bzw. subkutan an weibliche Ratten,
die 24 h lang nicht gefüttert wurden, verabreicht.
a) Durch Prednisolon (5 mg/kg subkutan während 3 d),
Aufregung (vgl. "Am. J. Dig. Dis." 15, 497, [1970], angesäuertes
Aspirin (150 mg/kg in 0,1 M HCl, oral) bzw.
absolutes Ethanol (1ml oral) wurden Magengeschwüre erzeugt.
Dann wurde 2-Acetyl-2-decarboxy-15(S)-15-methyl-PGF₂ α
entweder oral oder subkutan, entweder einmal oder 3 d lang
verabreicht.b) Durch 24stündige, subkutane Infusion von Histamin · 2 HCl
(0,1 mg/kg-min) plus Carbachol (0,3 µg/kg-min) werden
Zwölffingerdarmgeschwüre erzeugt. 2-Acetyl-2-decarboxy-
15(S)-15-methyl-PGF₂ α wird in 8stündigen Intervallen oral
verabreicht.c) Die Magensaftsekretion wurde bei Ratten mit 3 h lang abgebundenem
Magenausgang bestimmt. Das 2-Acetyl-2-decarboxy-
5(S)-15-methyl-PGF₂ α wird oral verabreicht.d) Enteropooling-Studien wurden durchgeführt, indem der
Dünndarminhalt 30 min nach oraler Gabe von 2-Acetyl-2-
decarboxy-15(S)-15-methyl-PGF₂ α bestimmt wurden. Bei anderen
Untersuchungen wurde der Zellschutz gegen Darmschädigung
bei gefütterten Ratten mit durch Indomethacin-Gabe
(15 mg/kg oral) mit Leerdarm-Krummdarm-Geschwüren und gefütterten
Hamstern mit durch Clindamycin PO₄ (5 mg/kg
subkutan) hervorgerufenen nekrotischen Blinddarmverletzungen
bestimmt. Das 2-Acetyl-2-decarboxy-15(S)-15-methyl-PGF₂ α
wird zweimal am Tag oral verabreicht.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Das 2-Acetyl-2-decarboxy-15(S)-15-methyl-PGF₂ α verhinderte
die Bildung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren sowie
kleine und große Darmschädigungen. Die ED₅₀-Werte (mg/kg)
waren folgende: Prednisolongeschwüre: oral <1; durch Aufregung
hervorgerufene Geschwüre: oral <1; durch Aspirin
hervorgerufene Geschwüre: oral 0,15 und subkutan 0,25;
Ethanolverletzungen: oral 0,1 und subkutan 1; Zwölffingerdarmgeschwüre:
oral 15; Darmverletzungen: Indomethacin,
oral und subkutan <15/Antibiotikum: oral 5 und subkutan 5;
Säureabgabe: oral, inaktiv bei 15; Enteropooling: oral 0,5.
Daraus lassen sich folgende Schlußfolgerungen ziehen:
2-Acetyl-2-decarboxy-15(S)-15-methyl-PGF₂ α gewährleistet eine
totale Zellschutzfunktion und verhindert sowohl nach oraler
als auch subkutaner Gabe eine Geschwürbildung und nekrotische
Schleimhautverletzungen des Magens, des Zwölffingerdarms, des
Dünndarms und des Dickdarms. Im Vergleich zu seiner Zellschutzfunktion
ist es nicht antisekretorisch und besitzt nur
eine geringe Enteropooling-Aktivität.
Wie der geschilderte Versuch zeigt, wird dem Fachmann mit den
beanspruchten Prostaglandinderivaten die Möglichkeit an die
Hand gegeben, die zytoprotektive Wirkung bzw. Zellschutzwirkung
bestimmter Prostaglandingrundstrukturen ohne antisekretorische
Nebenwirkung auszunutzen. Dies ist offensichtlich auf die
Manipulation am C₁-Atom zurückzuführen. Es war allerdings für
den Fachmann nicht vorhersehbar, daß er durch diese Manipulation
unter Erhaltung der Zellschutzwirkung die unerwünschte
antisekretorische Wirkung der bekannten Prostaglandinderivate
beseitigen könne.
B) Durch diesen Versuch wird gezeigt, daß neben dem bei
Versuch A) verwendeten erfindungsgemäßen Prostaglandinderivat
auch noch andere erfindungsgemäße Prostaglandinderivate
das Entstehen von Magenschleimhautverletzungen
bei Ethanolgabe wirksam zu verhindern vermögen,
d. h. eine zytoprotektive Wirkung bzw. Zellschutzwirkung
entfalten.210-225 g schwere weibliche Ratten, die vorher
24 h lang nicht gefüttert wurden, erhalten oral
1 ml 80%igen Ethanol und werden 1 h nach der Ethanolverabreichung
getötet. Nach dem Herauspräparieren
des Magens wird dieser längs der größeren Krümmung
geöffnet und auf nektrotische Verletzungen (Ulcera)
hin untersucht. Nach Zählung der Ulcera wird die
durchschnittliche Anzahl pro Magen berechnet. Jeweils
12 Kontrollratten erhalten 30 min vor der
Verabreichung des 80%igen Ethanols den aus 1 ml
5%igen Ethanol und 1% Emulphor bestehenden Träger
oral verabreicht. Die 5-8 Ratten, denen ein
Prostaglandinderivat verabreicht wird (in der Regel
in einer Einzeldosis von 2 mg/kg) werden - abgesehen
von dem zusätzlichen Prostaglandin - ähnlich behandelt.
Schließlich wird die prozentuale Inhibierung
in bezug auf die Kontrollgruppe berechnet.
Bewertungssystem: Prozentuale Inhibierung Bewertung
Ein Bewertungsunterschied von zwei oder mehr belegt
einen tatsächlichen Behandlungsunterschied.
Die Ergebnisse finden sich in der später folgenden
Tabelle.
C) Dieser Versuch zeigt, daß die erfindungsgemäßen
Prostaglandinderivate praktisch keine antisekretorische
Aktivität entfalten.Von weiblichen Ratten, die 36 h lang nicht gefüttert
worden waren, wird 5 h nach einer oralen Prostaglandingabe
der Magensaft gesammelt. 1 h nach der Verabreichung
wird unter Ätheranästhesie der Magenausgang abgebunden
und während der nächsten 4 h bleiben die Ratten unbetäubt.
5 h nach der Prostaglandinbehandlung werden die
Versuchstiere getötet. Ihre Mägen werden herauspräpariert,
worauf der Magensaft gesammelt wird. Die Säureproduktion
(in mÄq/4 h) der Vergleichsratten (d. h.
die mittlere Säureproduktion) wird mit der Säureproduktion
bei den prostaglandinbehandelten Gruppen verglichen,
worauf der ED₅₀ (d. h. die zur Verminderung der
Säureproduktion um 50% erforderliche Dosis) ermittelt
wird. Nun wird das Verhältnis ED₅₀ des Standards
16,16-Dimethyl-PGE₂ zur ED₅₀ der jeweiligen Testverbindung
berechnet. Bei diesem Versuch starb kein Versuchstier
infolge Prostaglandingabe.
Bewertungssystem:
Bewertung:
Ein Unterschied in den ED₅₀-Werten der beiden Verbindungen
von drei oder mehr ist statistisch signifikant.
Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.
US-51 056
18,19,20-Trinorprostaglandin F₂ α ,
2-Acetyl-2-decarboxy-9-desoxy-9-
methylen-17-phenyl-
U-53 191
Prostaglandin F₁ α , 2-Acetyl-2-
decarboxy-cis-4,5-didehydro-9-
desoxy-16,16-dimethyl-9-methylene-
U-53 255
Prostaglandin F₂ α , 2-Acetyl-2-
decarboxy-9-desoxy-9-methylen-
U-58 400
Prostaglandin F₂ a , (15S)-2-Acetyl-
2-decarboxy-15-methyl-
U-58 401
Prostaglandin E₂ (15S)-2-Acetyl
-2-decarboxy-15-methyl-
U-58 441
Prostaglandin F₂ α , 2-Acetyl-2-
decarboxy-16,16-dimethyl-
U-53 291
Prostaglandin F₂ α , 2-Acetyl-2-
decarboxy-9-des-oxy-16,16-dimethyl-
9-methylen-
U-58 531
Prostaglandin E₂, 2-acetyl-2-
decarboxy-
U-58 586
17,18,19,20,-Tetranorprostaglandin
F₂, 2-Acetyl-2-decarboxy-16-phenoxy
U-58 716
17,18,19,20-Tetranorprostaglandin E₂,
2-Acetyl-2-decarboxy-16-phenoxy
U-59 849
Prostaglandin E₂, 2-Acetyl-2-decarboxy-
11-desoxy-16,16-dimethyl
Claims (1)
- Prostaglandinanaloge der Formel: worin bedeuten: einen Rest der Formeln: oder R₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en);
L₁ einen Rest der Formeln: in welchen R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest bedeuten, wobei gilt, daß einer der Reste R₃ und R₄ lediglich dann für einen Methylrest steht, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
M₁ einen Rest der Formeln: in welchen R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet;
R₇ einen Rest der Formeln: in welchen h = 0, 1, 2 oder 3, m = 1, 2, 3, 4 oder 5, s = 0, 1, 2 oder 3 und T für ein Chlor- oder Fluoratom, einen Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) steht, wobei die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sein können und wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T für von Alkylresten verschiedene Reste stehen;
Y₁ einen Rest der Formeln:(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -CH₂CH₂- oder
(4) -C≡C- undZ₁ einen Rest der Formeln: (1) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(2) cis-CH=CH-CH₂-(CH₂) g -CF₂-,
(3) cis-CH₂-CH=CH-(CH₂) g -CH₂-,
(4) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CH₂-,
(5) -(CH₂)₃-(CH₂) g -CF₂-,
(6) -CH₂-O-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(7) -(CH₂)₂-O-(CH₂) g -CH₂-,
(8) -(CH₂)₃-O-(CH₂) g -, (11) -C≡C-CH₂-(CH₂) g -CH₂-,
(12) -CH₂-C≡C-(CH₂) g -CH₂- oder
(13) trans-(CH₂)₂-(CH₂) g -CH=CH-,worin g = 1, 2 oder 3.
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