CH636354A5 - Neue prostaglandin-i(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-I2-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. H
Aus einer kürzlich erschienenen Publikation in Nature (London) 263,663 (1976) geht hervor, dass Prostaglandin-^ (PG-I2) die ADP-induzierte Blutplättchenaggregation inhibiert. Ausserdem wirkt PG-I2 blutdrucksenkend aufgrund seiner diktierenden Wirkung auf die glatte Muskulator von Arterien.
PG-I2 besitzt jedoch nicht die für ein Arzneimittel notwendige Stabilität. So beträgt seine Halbwertzeit bei physiologischen pH-Werten und bei Raumtemperatur nur wenige Minuten.
Durch Sättigung der 5,6-Doppelbindung in PG-I2 gelang es Corey et al [JACS 99,2006 (1977)] zwar, stabilere PG-I2-Derivate herzustellen, ihr biologisches Wirkungsspektrum wurde jedoch abgeschwächt.
Es wurde nun gefunden, dass durch Einführung von Mehrfachbindungen und gegebenenfalls Alkylgruppen in der unteren Kette des 5,6-Dihydro-PG-I2 eine längere Wirkungsdauer, grössere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken blutdrucksenkend diuretisch und regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Ausserdem sind diese Verbindungen zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation geeignet.
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Prostanderivate der allgemeinen Formel I
COR
7
60
636 354
worin
Ri den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und
W eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy methylen-gruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte f3 •>
-C-Gruppe,
£
biï
wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet,
R4 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt,
R5, R^, R7, R8, R9, Rio, Ri 1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, R9 und R,0 gemeinsam eine direkte Bindung und für den Fall, dass R] ; eine Alkylgruppe darstellt, R10 Chlor und, falls R2 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Als Alkylgruppen R2 sind bevorzugt gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chloroder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy.
sehen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo-, oder Aminogruppen 5 oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önan-
10 thsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecyl-säure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecyl-säure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessig-säure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclo-hexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbon-15 säure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessig-säure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessig-säure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, 20 Hydroxy-, Alkoxy- oderCarboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als 25 Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, ß-Chloräthansulfon-säure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diä-thylammosulfonsäure,N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfon-säure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosul-fonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpipe-razino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Alkylgruppen R5, R6, R7, Rs, R9, Rio» Rn sind gerad- und 35 verzweigtkettige Alkylreste mit 1—5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und Neopentyl-Rest. Bevorzugt sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
Als Säurerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1—15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphati-
30
40
Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1 —4 C-Atomen, wie z. B. Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen. Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthylund2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1—3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1—3 Alkylgruppen mit jeweils 1—4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alk-oxygruppe mit 1 —4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4—10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Äls heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u. a.
Die Hydroxygruppen R4 und in W können funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W a-oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
45
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofur-50 anyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Äcetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
55 Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkali-hydroxide, wie Calciumhydroxyd, Ammoniak, Amine, wie 60 Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylgluca-min, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I.
65
Neue Verbindungen der Formel I, worin W eine Hydroxyme-thylengruppe bedeutet, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in Verbindungen der allgemeinen Formel II
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6
\/8 i9
r
10
(II)
V
r
1 1
worin R}, R4, R5, Rfi, R7, Rg, R9, Rjo und Rj 1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen, die Ketogruppenin 15-Stellung reduziert.
Neue Verbindungen der Formel I, worin W die Gruppe CH
£ 3
-c-
?
oh bedeutet, werden erfindungsgemäss aus Verbindungen der Formel II erhalten, indem man diese mit CH3-Mg-Br oder mit CH3-15 Li umsetzt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(iv)
worin Ri, R4, Rs, R6, R7, Rg, R9, R]0, Rn und Wdieoben 35
angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Quecksilber-II-Salz, einer organischen Carbonsäure und einem Reduktionsmittel umsetzt. Erhaltene Verfahrensprodukte können gegebenenfalls anschliessend in beliebiger Reihenfolge in die Epimeren getrennt, geschützte Hydroxygruppen können freigesetzt und/ 40 oder freie Hydroxygruppen können verestert, veräthert, eine veresterte Carboxygruppe kann verseift oder eine Carboxy-gruppe verestert werden. Eine Carboxygruppe kann mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
45
0=C=N-R,
(III)
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt oder eine Carboxygruppe kann mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt werden.
Die Reduktion der Carbonylgruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss dem ersten Verfahren kann mit üblichen Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid, Zinkborhydrid, Aluminiumisopropylat, in Gegenwart eines Alkohols, oder Kalium-tri-sek.-butyl-borhydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid bei Temperaturen zwischen —70°C und +50°C, vorzugsweise bei —40°Cbis +20° C, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen je nach dem verwendeten Reduktionsmittel in Frage : Methanol, Äthanol, Isopropanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet. Die Reduktion mit Zinkborhydrid wird vorzugsweise in Dimethoxyäthan und/oder Diäthyläther durchgeführt.
Die Umsetzung der Carbonylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weisein
50
55
60
65
einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, vorzugsweise Diäthyläther.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen —100° C und +60° C, vorzugsweise bei —60°Cbis + 30° C durchgeführt werden.
Das entstehende Epimerengemisch kann in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise sei genannt die Reaktion von IV mit einem Quecksilber-II-salz und nachfolgende Reduktion der intermediären Quecksilberverbindung.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Quecksilbersalzen einer organischen Carbonsäure, wie beispielsweise Quecksilber-acetat, Quecksilbertrifluoracetat, Quecksilberpropionatusw. umsetzt. Gegebenenfalls setzt man Alkali oder Erdalkalicarbo-nat wie zum Beispiel Calciumcarbonat zu. Die Reaktion wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen +50°Cund —70°C, vorzugsweise zwischen + 30° C und — 20° C in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Glyme, Diglyme, Dioxan usw., vorzugsweise in Tetrahydrofuran, durchgeführt. Für die Reduktion der intermediären Quecksilberverbindung können die üblichen Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Amalgam usw., verwendet werden.
Die Verseifung der Prostaglandinester kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren oder durch reduktive Spaltung.
Die Erfindung der Estergruppe -OR2 für R|, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1—10 C-Atomen darstellt, erfolgt gewöhnlich nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbo-
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xyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasser-stoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch,
dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der 5 Carboxy Verbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 min wird im allgemeinen das Lösungsmittel entfernt und der Ester kann in üblicher Weise gereinigt werden. Diazoalkane sind entweder 10 bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. S, Seiten 389—394 (1954)].
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Die Einführung der Estergruppe -OR2 für Rj, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt,
kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. ' Beispielswise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodii-mid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oderTriäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird insbesondere bei Temperatu- 25 renzwischen —30°Cund + 50° C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.
Die Erfindung der Acylschutzgruppen kann erfolgen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u. a. umsetzt.
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Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R! in 30 der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
35
40
45
Zur bevorzugten Herstellung eines Aminsalzes, die gewöhnlich in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton , Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird insbesondere im Überschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10- 55 fachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0—30° C nach 15—30 min beendet.
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Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt im allgemeinen nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° C und 80° C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdal-kalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei —10° C bis —70°C, vorzugsweise bei 25° C.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III kann gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin, erfolgen. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, beiTemperaturen ober- oder unterhalb Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen - 80° C bis 100° C, vorzugsweise bei 0° C bis 30° C, vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so können diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht werden. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmässigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise den THP-geschützten Ester der Formel V [T. Schaaf und E. J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)]
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mit Quecksilberacetat oder Quecksilbertrifluoracetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Calciumcarbonat in Tetrahydrofuran umsetzt und anschliessend die intermediäre QuecksilberverbinR,
dung mit Natriumborhydrid reduziert zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
COOCH,
(VI |
Anschliessend kann man gegebenenfalls die Ätherschutzgruppe durch Umsetzung mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, abspalten und gegebenenfalls die so freigelegte Hydroxygruppe mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid, umsetzen. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit R4 in der oben angegebenen Bedeutung kann man gegebenenfalls durch Säulenchromatographie oder präparative Schichtchromatographie in
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die Epimeren trennen.
Nach hydrogenolytischer Spaltung des Benzyläthers in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, und anschliessender Oxydation der primären Hydroxy-gruppewiez. B. mit Collins-Reagenz gelangt man in der Regel zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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COOCH,
(vii i
.CHO
R.
Durch Olefinierungsreaktion des Aldehyds der allgemeinen Formel VII mit einem Phosphoran der allgemeinen Formel VIII
O R,
XII-
R6 R7 R8 ?9 /R10
V—i;
c
(VTII)
R
1 1
0
(ch3o)2p-
■CK,
OR- R„-
il \/
-c c
R7 Rq
CR.
:CR10R11
(XX )
oder einem Phosphonat der allgemeinen Formel IX, worin R5, Rfl, R7, Rs, R«, Rio und Rn die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, kann man zum Keton der allgemeinen Formel II gelangen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich nach DOS 2729960 und DOS 2635985 darstellen.
Die neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PG-E und PG-A zeichnen sich die neuen Prostaglandine durch grössere Stabilität
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aus. Die gute Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen wie z.B. am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentra-chea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei Applikation natürlicher Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für die Prostaglandine typischen pharmakologischen Eigenschaften, wie beispielsweise Senkung des Blutdrucks, Inhibierung derThrombo-65 zytenaggregation, Hemmung der Magensäuresekretion u. a.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von 20 und 100 um/kg Körpergewicht zeigen die erfin-dungsgemässen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende
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Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 in diesen Dosierungen Durchfälle oder wie PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.
Für die parenterale Verabreichung werden gewöhnliche sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragées oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zum Herstellen von Blutdrucksenkern, dienen.
Beispiel 1
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 800 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan in 24 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran fügt man bei — 40° C portionsweise 420 mg Natriumborhy-drid und rührt 1 h bei -40° C. Anschliessend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther/Pentan (6+4) erhält man 250 mg der entsprechenden ß-konfigurierten Verbindung und 266 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3650, 3450, 2960, 1732, 975/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
la) (1S,5R,6R,7R,3RS)- 6-Benzyloxymethyl-3-(4-methoxy-carbonyl-l-butyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von4,5 g (9S,llR)-(5Z)-9-Hydroxy-14-oxa-15-phenyl-l l-(tetrahydropyran-2-yloxy) ,16,17,18,19,20-penta-nor-5-prostensäure-methylester [T. Schaaf undE. J. Corey, J. Org. Chem. 37,2921 (1972)] in 140 ml Tetrahydrofuran fügt man 3,8 g Quecksilber(II)acetat und rührt 5 h bei Raumtemperatur unter Argon. Man versetzt mit 60 ml In Natronlauge, rührt 1 min, fügt eine Lösung von 1,5 g Natriumborhydrid in 60 ml In Natronlauge zu, rührt 5 min, verdünnt die Mischung mit Äther, schüttelt die organische Phase mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Pentan/Äther (8+2) 3,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2960, 1730/cm lb) (lS,5R,6R,7R,3S)-6-BenzyloxymethyI-7-hydroxy-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan und
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-Benzyloxymethyl-7-hydroxy-3-(4-me-thoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
3,2 g der nach Beispiel la hergestellten Verbindung rührt man 16 h bei Raumtemperatur mit 80 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/THF (65/35/10), dampft im Vakuum ein und chromato-graphiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Äther/Pentan (7+3) erhält man zunächst 410 mg der 3S-konfigurierten* Verbindung (ß-ständige 4-Methoxycarbonylbutylkette) sowie als polarere Fraktionen 1,65 g der 3R-konfigurierten* Verbindung (a-stän-dige 4-Methoxycarbonylbutylkette) als farblose Öle.
IR (3S-konfiguriert): 3620, 3460, 2960, 2935, 1730/cm
IR (3R-konfiguriert) : Spektrum fast identisch mit dem der 3S-konfigurierten Verbindung
* Konfigurationszuordnung ist nicht gesichert. Die Festlegung der Konfiguration erfolgte in Analogie zur Synthese von 5,6-Dihydro-PGI2[E. J. Corey et al., JACS 99,2006(1977)]. Hier wird für das Produkt mit der 4-Methoxycarbonylbutylkette im polaren Hauptprodukt die a-Konfiguration und für das unpolare Nebenprodukt die ß-Konfiguration vorgeschlagen.
lc)(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-Benzyloxymethyl-3-(4-5 methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Eine Lösung aus 1,5 g der nach Beispiel lb hergestellten 3R-konfigurierten Verbindung (polares Hauptprodukt), 1 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin lässt man 16 h bei Raumtemperatur stehen und dampft anschliessend im Vakuum ein. Dabei 10 erhält man 1,7 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 2935, 1732/cm ld) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-me-thoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
4,8 g der nach Beispiel lc hergestellten Verbindung in 200 ml Essigester und 50 ml Äthanol schüttelt man mit 0,9 g Palladium (10%ig auf Kohle) 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 3,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
20 IR: 3620, 3450, 2960, 1732/cm le) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycar-bonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 30 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz in 250 ml abs. Methylenchlorid fügt man bei 0° C eine Lösung aus 25 4 g der nach Beispiel ld hergestellten Verbindung in 120 ml abs. Methylenchlorid, rührt 30 min, versetzt mit 700 ml Äther und schüttelt nacheinander viermal mit je 40 ml 4%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 40 ml 10%iger Schwefelsäure und viermal mit je 40 ml Wasser. Nach Trocknen über Magne-30 siumsulfat dampft man im Vakuum ein. Man erhält 3,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
IR: 2960, 2870, 2720, 1732/cm lf)(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-35 inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Suspension von 96 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 10 ml Dimethoxyäthan (DME) tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 530 mg 2-Oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DOS 2729960) in 2 ml DME und 40 rührt 2 h bei 23° C unter Argon. Anschliessend versetzt man bei -20° C mit einer Lösung von 620 mg des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds in 6 ml DME, rührt 1,5 h bei —10° C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über ^ Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 654 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR: 2960, 1730, 1690, 1632, 1245, 975/cm
45
50
Beispiel 2
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
200 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung rührt man 16 h bei 25° C mit einer Lösung von 300 mg Natriurrjhydroxyd in 55 10 ml Methanol und 1,6 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration 60 über wenig Kieselgel erhält man mit Chloroform/10 % Isopropanol 140 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm.
Beispiel 3
65 (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan Zu einer Lösung von 390 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-
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oxabicyclo[3,3,0]octan in 12 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran fügt man bei —40°C portionsweise 210 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Anschliessend versetzt man mit 0,5 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger 5 Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Äther:Pentan (6+4) erhält man 110 mg der ß-konfigurierten Verbindung und 150 mg der Titelverbindung als Öl. 10
IR: (CHCI3): 3640, 3460, 2960, 1732, 976/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
3a)(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-benzyloxymethyl-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Eine Lösung aus 300 mg der nach Beispiel lb hergestellten 3S-konfigurierten Verbindung (unpolares Nebenprodukt), 0,3 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin lässt man 16 h bei Raumtemperatur stehen und dampft anschliessend im Vakuum ein.
Dabei erhält man 0,32 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 2940, 1732,1245/cm
3b)(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-(4-me-thoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
0,8 g der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung in 30 ml Essigester und 8 ml Äthanol schüttelt man mit 150 mg Palladium (10%ig auf Kohle) 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre,
filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 610 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960,1732,1245/cm 30
3c)(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-formyl-3-(4-methoxycar-bonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 14 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz in 120 ml abs. Methylenchlorid fügt man bei Eisbadtemperatur eine Lösung aus 1,9 g der nach Beispiel 36 hergestellten Verbin dung in 50 ml abs. Methylenchlorid, rührt 30 min, versetzt mit 350 ml Äther und schüttelt nacheinander viermal mit je 20 ml 4%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 30 ml Wasser. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man im Vakuum 4fl ein. Dabei erhält man 1,5 g der Titelverbindung als gelbliches Öl. IR: 2960, 2870, 2720,1730/cm
3d) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 190 mg Natriumhydrid (50/% ige Suspen- 45 sion in Öl) in 18 ml DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,06 g 2-Oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester (DOS 2729960) in 4 ml DME und rührt 2 h bei 22°C unter Ar. Anschliessend verstzt man bei —20° C mit einer Lösung von 1,25 g des nach Beispiel 3c hergestellten Aldehyds in 10 ml DME,
rührt 2 h bei —10° C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/ Pentan (1+1) 1,35 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1732, 1690, 1632, 1245, 975/cm
35
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Beispiel 4
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan co
150 mg der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung rührt man 16 h bei 25°C mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 7 ml Methanol und 1,2 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 ein, extrahiert dreimal mit Methy- 65 lenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über wenig Kieselgel erhält man mit Chloroform/10 % Isopropanol 95 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3440, 2960, 1710, 978/cm
Beispiel 5
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3S)-hydroxy-7-methyl-
l,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 900 mg (IS ,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan in 28 ml Methanol und 11 ml THF fügt man bei —40° C portionsweise 460 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Anschliessend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/ Pentan (1+1) 270 mg der entsprechenden ß-konfigurierten Verbindung und 293 mg der Titelverbindung als klares Öl.
IR: 3640, 3450, 2960, 1732, 977/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
5a) (IS ,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-7-methyl-3-oxo-l ,6-
octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
3,1g des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds und 4,2 g (6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran(DOS 2635 985.3) werden in 80 ml abs. Benzol gelöst und 7 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschliessend wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Pentan (1+1) erhält'man 2,9 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1732, 1690, 1630, 1245, 976/cm
Beispiel 6
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l ,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
220 mg der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung rührt man 16 h bei 25° C mit einer Lösung von 300 mg Natriumhydroxid in 10 ml Methanol und 1,6 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 5 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt einmal mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Chloroform/10 % Isopropanol 150 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm
Beispiel 7
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3S)-3-hydroxy-7-me-thyl-l,6-octa~dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 470 mg (IS ,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei — 40° C portionsweise 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Anschliessend versetzt man mit 0,6 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 120 mg der entsprechenden ß-konfigurierten Verbindung und 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3640, 3460, 2960, 1730, 978/cm
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636 354
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
7a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-7-methyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 5a erhält man aus 1,58g des nach Beispiel 3c hergestellten Aldehyds und 2,1 g (6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran 1,4 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 8
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-
(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 7 hergestellten Verbindung 83 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2960, 1712, 978/cm
Beispiel 9
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-me-thyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 3 g des nach Beispiel lf hergestellten Ketons in 120 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei —60°C 10 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromidlösung (hergestellt aus 0,05MolMagnesium), rührt 30 min, giesst anschliessend in 100 ml gesättigte Ammonchloridlösung ein, rührt 10 min bei 20° C, extrahiert viermal mit je 150 ml Äther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 2,6 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 975/cm
Beispiel 10
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-
(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 410 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 305 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 978/cm
Beispiel 11
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-me-thyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,9 g des nach Beispiel 3d hergestellten Ketons 0,68 g der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3440, 2960, 2940, 1732, 976/cm
Beispiel 12
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-
(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 380 mg der nach Beispiel 11 hergestellten Verbindung288 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm Beispiel 13
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-
hydroxy-l,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-
bicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,8 g des nach Beispiel 5a hergestellten Ketons 0,6 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 14
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l ,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 320 mg der nach Beispiel 13 hergestellten Verbindung 245 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3440, 2965, 1710, 978/cm
Beispiel 15
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3RS)-3,7-dimethyl-3-hy-
droxy-l,6-octa-dienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabi-
cyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 9 erhält man aus 0,6 g des nach Beispiel 7a hergestellten Ketons 0,46 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 16
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-
(3RS)-3,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 0,4 g der nach Beispiel 15 hergestellten Verbindung 0,3 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 3620, 3450, 2965, 1710, 978/cm
Beispiel 17
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-
methyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabi-
cyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 440mg des nach Beispiel 17a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei —40° C portionsweise 220 mg Natriumborhydrid und rührt 45 min bei —40° C. Anschliessend versetzt man vorsichtig mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 140 mg der entsprechenden ß-konfigurierten Verbindung mit 155 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCI3): 3600, 3450, 2960, 1732, 976/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
17a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-
oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
Zu einer Suspension von 192 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 20 ml DME tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,05 g 3-Methyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäu-redimethylester (DOS 2729 960) in 4 ml DME und rührt 2 h bei 23° C unter Argon. Anschliessend versetzt man bei — 20° C mit einer Lösung von 1,24 g des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds in 12 ml DME, rührt 1,5 h bei —10° C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1)1,31g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm
Beispiel 18
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 354
12
io
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1712, 978/cm
Beispiel 19
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-me-thyl-l-octen-6-inyll-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 800 mg des nach Beispiel 19a hergestellten Ketons in 24 ml Methanol und 10 ml THF fügt man bei —40° C portionsweise 420 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40°C. Anschliessend versetzt man vorsichtig mit lml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlo-rid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 230 mg des entsprechenden ß-konfigurierten Alkohols und 260 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3650, 3450, 2960, 1730, 978/cm
19a)(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 17a erhält man aus 0,55 g 3-Methyl-2- 25 oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester und 0,6 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,68 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 20
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicycIo-[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 g der nach Beispiel 19 hergestellten Verbindung 110 mg der Titel Verbindung 35 als farbloses Öl.
IR: 3600, 3430, 2960,1712, 976/cm
30
Beispiel 21
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl- 40
3-hydroxy-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-
oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 440 mg des nach Beispiel 21a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei —40°C portionsweise 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei 45
—40° C. Anschliessend versetzt man vorsichtig mit 0,6 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an 50 Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 140 mg der entsprechenden ß-konfigurierten Verbindung und 145 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1732, 978/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie 55 folgt hergestellt:
21a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(4RS)-4,7-dime-thyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Suspension von 100 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 8 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 23° C eine Lösung von 550 mg 2-Oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-pho-sphonsäuredimethylester in 3 ml DME und rührt 2 h bei 23° C unter Argon. Anschliessend versetzt man bei —20° C mit einer Lösung von 620 mg des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds in 6 ml DME, rührt 1,5 h bei —10° C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dämpft im
60
65
Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (4+6) 590 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 2960, 1730, 1690, 1630, 1245, 976/cm Das für Beispiel 21a benötigte Phosponat wird wie folgt hergestellt:
21b) (2-ÖXO-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsäuredi-methylester
Zu einer Suspension von 4,5 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 160 ml abs. THF tropft man bei 24° C eine Lösung von 17 g 2-Oxo-butylphosphonsäuredimethylester in 60 ml THF, rührt 1,5 h und tropft anschliessend bei 24° C 83 ml einer 1,24 molaren Butyllithiumlösung in Hexan zu und rührt 20 min. In diese Mischung tropft man anschliessend bei 0° C eine Lösung von 15,5 g4-Brom-2-methyl-2-buten in 40 ml abs. THF, rührt 1 h, neutralisiert mit 3n Salzsäure und engt im Vakuum ein. Man versetzt mit 50 ml Sole, extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 50 ml Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 0,5 Torr und 150° C erhält man 13,5 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
IR: 3000, 2960, 2915, 2863, 1720, 1260,1040/cm Beispiel 22
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-
(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadienyl]-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 210 mg der nach Beispiel 21 hergestellten Verbindung 160 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3450, 2960, 1710, 978/cm Beispiel 23
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 780 mg des nach Beispiel 23a hergestellten Ketons in 24 ml Methanol und 8 ml THF fügt man bei —40° C portionsweise 420 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Anschliessend versetzt man mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 260 mg des entsprechenden ß-konfigurierten Alkohols und 255 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 2960, 1732, 1245, 976/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
23a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(4RS)-4,7-dime-thyl-3-oxo-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 21a erhält man aus 1,1g 2-Oxo-3,6-dimethyl-hept-5-en-phosphonsäuredimethylester und 1,25 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 1,28 g der Titelverbin-dung als Öl.
Beispiel 24
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyI)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadienyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 290 mg der nach Beispiel 23 hergestellten Verbindung 190 mg der Titelverbindung als Öl.
13
636 354
Beispiel 25
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hy-
droxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 410 mg des nach Beispiel 25a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 5 ml THF fügt man bei —40° C 220 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 123 mg des entsprechenden ß-konfigurierten Alkohols und 140 mg der Titel Verbindung als Öl.
IR: 3640, 3450, 2965, 1732, 978/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
25a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
Zu einer Suspension von 192 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Öl) in 20 ml abs. DME tropft man bei 23° C eine Lösung von 1,1 g3,3-Dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäure-dimethylester (DOS 2729960) in 4 ml DME und rührt 2 h bei 23°Cunter Argon. Anschliessend versetzt man bei —20°Cmit einer Lösung von 1,24 g des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds in 12 ml DME, rührt 1,5 h bei —10° C, neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1)1,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 26
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyI)-7-hydroxy-6-[(E)-
(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 180 mg der nach Beispiel 25 hergestellten Verbindung 120 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2960, 1710, 976/cm Beispiel 27
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hy-
droxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyI)-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 380 mg des nach Beispiel 27a hergestellten Ketons in 13 ml Methanol und 4 ml THF, fügt man bei -40°C 210 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei -40° C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 143 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3450, 2965, 1730, 976/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
27a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-4,4-dimethyl-3-oxo-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 25a erhält man aus 0,6 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester und 0,55 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,59g der Titelverbin-dung als Öl.
Beispiel 28
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-
(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 160 mg der nach Beispiel 27 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3610, 3450, 2965, 1710, 978/cm
Beispiel 29
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3R)-3-hydroxy.4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan
Zu einer Lösung von 400 mg des nach Beispiel 29a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei —40° C 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei -40° C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischer Trennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 154 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestelt:
29a) (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6[(lE)-3-oxo-4,4,7-tri-methyl-l,6-octandienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan
1,6 g des nach Beispiel le hergestellten Aldehyds und 2,3 g (3,3,6-Trimethyl-2-oxo-5-heptenyliden)-triphenylphosphoran (DOS 2635 985.3) in 40 ml abs. Benzol rührt man 16 h bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend wird die Reaktionslösung eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Äther/Pentan (1+1) erhält man 0,8 g der Titelverbindung als Öl.
Beispiel 30
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-
[(lE)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-2-oxa-
bicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 130 mg der nach Beispiel 29 hergestellten Verbindung 82 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2965, 1710, 978/cm
Beispiel 31
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-3-(4methoxycarbonyl-l-butyl)-2-2-oxabicyclo [3,3,0] octan
Zu einer Lösung von 395 mg des nach Beispiel 31a hergestellten Ketons in 14 ml Methanol und 4 ml THF fügt man bei —40° C 230 mg Natriumborhydrid und rührt 1 h bei —40° C. Man versetzt mit 1 ml Eisessig, engt im Vakuum ein, versetzt mit Methylenchlorid, schüttelt mit 4%iger Natriumbicarbonatlösung, wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach chromatographischerTrennung an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (6+4) 133 mg der Titelverbindung als Öl.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
31a) (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(lE)-3-Oxo-4,4,7-tri-methyl-l,6-octadienyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-ox-abicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 29a erhält man aus 1,4 g des nach Beispiel 3e hergestellten Aldehyds 0,62 g der Titelverbindung als Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 354 14
Beispiel 32
(lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadienyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 140 mg der nach Beispiel 31 hergestellten Verbindung 90 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3640, 3400, 2965, 1710, 978/cm
Beispiel 33
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-
hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxa-
bicyclo[3,3,0]octan
400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan (siehe Beispiel 2), gelöst in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt anschliessend mit 0,2 ml Wasser, lässt weitere 2 h stehen, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt nacheinander mit verd. Schwefelsäure und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Das so erhaltene Diacetat wird im Vakuum bei 0,01 Torr und 40° C1 h getrocknet, anschliessend in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung tropft man 60 mg Methansulfonylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetahydrofuran und rührt 6 h bei 20° C. Nach Neutralisation mit Essigsäure dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man den Rückstand 16 h bei 20° C mit einer Lösung von 400 mg Natriumhydroxid in 12 ml Methanol und 2 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 15 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes über 10 g Kieselgel mit Chloroform/ 10 % Isopropanol erhält man 185 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3380, 2945, 1720, 976/cm
Beispiel 34
(lS,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hy-
droxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
Aus 340 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan erhält man 90 mg der Titel Verbindung, indem man nach Beispiel 33 verfährt.
IR: 3600, 3385, 2945, 1718, 976/cm
Beispiel 35
(lS,5R,6R,7R,3R-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Verfährt man nach Beispiel 33, so erhält man aus 400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan (siehe Beispiel 6) 210 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3390, 2955, 1718, 978/cm
Beispiel 36
(lS,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Verfährt man nach Beispiel 33, so erhält man aus 300 mg (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3S)-4-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (siehe Beispiel 8) 155 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3610, 3485, 2955, 1720, 978/cm
Beispiel 37
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Verfährt man nach Beispiel 33, so erhält man aus 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(6)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (siehe Beispiel 26) 180 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 978/cm Verfährt man nach Beispiel 33, so erhält man aus den in den Beispielen 10,12,14,16,18,20,22,24,28,30 und 32 beschriebenen Carbonsäuren durch Umsetzung mit Methansulfonylisocyanat die entsprechenden Methylsulfonylcarbamoylverbin-dungen.
Beispiel 38
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-
hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicy-
clo[3,3,0]octan
Eine Lösung von 500 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan (siehe Beispiel 2), 100 mg 4-Dimethylaminopyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin lässt man 4 h bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 0,2 ml Wasser, rührt 2 h, verdünnt mit 50 ml Sole und extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit verd. Schwefelsäure und Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der getrocknete Rückstand (1 h bei 40°C und 0,01 Torr) wird in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung nacheinander mit 1,5 ml Triäthylamin und einer Lösung von250 mg Isopropylsulfonylisocyanat in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 6 h bei 20° C, neutralisiert mit Essigsäure und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zur Abspaltung der Acetatschutzgruppe rührt man den Rückstand 16 h bei 20° C mit einer Lösung von 450 mg Natriumhydroxid in 14 ml Methanol und 2 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml Sole, säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an 10 g Kieselgel erhält man mit Chloroform/10 % Isopropanol 280 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3385, 2960, 1720, 976/cm
Beispiel 39
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Verfährt man nach Beispiel 38, so erhält man aus 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(lE)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (siehe Beispiel 6) 145 mg der Titelverbindung als Öl. IR: 3600, 3485, 1715, 978/cm
Beispiel 40
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo [3,3,0] octan
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
636 354
Verfährt man nach Beispiel 38, so erhält man aus 300 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octa-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]oc-tan 180 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3610, 3485, 1718, 978/cm
Beispiel 41
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
Verfährt man nach Beispiel 38, so erhält man aus 400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (siehe Beispiel 18) 230 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3485, 2950, 1715, 976/cm
Beispiel 42
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-
l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-
l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 38 erhält man aus 210 mg der nach Beispiel 22 hergestellten Carbonsäure 95 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3480, 2955, 1718, 976/cm
Beispiel 43
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo [3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 38 erhält man aus 400 mg der nach Beispiel 26 hergestellten Carbonsäure 225 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3480, 2950, 1715, 976/cm
Beispiel 44
(lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-3-Hydroxy-4,4,7-trimethyI-l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 38 erhält man aus 400 mg der nach Beispiel 30 hergestellten Carbonsäure 205 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3480, 2950, 1718, 978/cm
Verfährt man nach Beispiel 38 unter Verwendung der nach den Beispielen 4,8,12,14,16,20,24,28 und 32 hergestellten Carbonsäuren, so erhält man die entsprechenden Isopropylsulfo-nylcarbamoylverbindungen.
Beispiel 45
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl(-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
400 mg (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan, 100 mg4-Dimethylaminopyridin, 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin rührt man 16 h bei 20°C, versetzt mit 0,2 ml Wasser, rührt weitere 2 h, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt nacheinander mit verd. Schwefelsäure und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den getrockneten Rückstand (1 h bei 40° C und 0,01 Torr) löst man in 15 ml Acetonitril und tropft bei 0°C eine Lösung von 150 mg Acetyliso-cyanat in 10 ml Acetonitril zu. Man rührt noch 2 h bei 20° C, engt im Vakuum ein, säuert mit verd. Schwefelsäure auf pH 5 an, extrahiert mehrmals mit Äther und wäscht den Extrakt mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Zur Abspaltung der Acetatschutzgruppe rührt man den Rückstand 5 h bei 20° C mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxid in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser. Anschliessend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml Sole, extrahiert mehrmals mit 5 Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über 15 g Kieselgel gereinigt. Mit Chloroform/1—10% Isopropanol erhält man 295 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2945, 1705, 976/cm
10
Beispiel 46
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
15 In Analogie zu Beispiel 45 erhält man aus 200 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Carbonsäure 120 mg derTitelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3380, 2950, 1710, 978/cm
20 Beispiel 47
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-
(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo-
[3,3,0]octan
25 In Analogie zu Beispiel 45 erhält man aus 200 mg der nach Beispiel 18 hergestellten Carbonsäure 135 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2945, 1708, 978/cm
30 Beispiel 48
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7-dimethyl-3-hydroxy-l,6-octadien-l-yl]-7-hydroxy-
2-oxabicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 45 erhält man aus 200 mg der nach 35 Beispiel 22 hergstellten Carbonsäure 133 mg derTitelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2955, 1710, 978/cm Beispiel 49
40 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 45 erhält man aus 200 mg der nach Beispiel 26 hergestellten Verbindung 120 mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3400, 2955, 1708, 976/cm Beispiel 50
50 (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3R)-
3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadien-l-yl]-7-h#droxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan
In Analogie zu Beispiel 45 erhält man aus 200 mg der nach Beispiel 30 hergestellten Carbonsäure 130 mg der Titelverbin-55 dung als Öl.
IR: 3600, 3400 2950, 1710, 976/cm Verfährt man nach Beispiel 45, so werden auch die nach den Beispielen 4,8,10,12,14,16,20,24,28 und 32 hergestellten Carbonsäuren in die Acetylcarbamoylverbindungen überführt.
6°
Beispiel 51
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Methoxycarbonyl-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4,7-trimethyl-l,6-octadien-l-yl]-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan 65 Eine Lösung von 100 mg der nach Beispiel 30 hergestellten Carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid versetzt man tropfenweise bei 0°C mit einer ätherischen Diazomethanlösung bis die gelbe Färbung bestehen bleibt. Nach 5 min wird im Vakuum
636 354
16
eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/2 % Isopropanol über Kieselgel filtriert. Man erhält 95 mg derTitelverbindung als Öl.
IR: 3600, 3420, 2955, 1735, 978/cm
In analoger Weise lassen sich alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Carbonsäuren in die Methylester überführen.
Beispiel 52
(lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz
Zu einer Lösung von 100 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Carbonsäure in 15 ml Acetonitril fügt man bei 80° C unter Rühren 0,05 ml einer Lösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (Herstellung: Man löst 82,25 g der Base in 150 ml Wasser) und lässt 16 h bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert, wäscht den Rückstand mit 5 ml Acetonitril, trocknet im Vakuum und erhält 80 mg der Titelverbindung als weisses Pulver.
In analoger Weise lassen sich alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Carbonsäuren in ihre Tris-(hydroxy-methyl)-aminomethansalze überführen.
Beispiel 53
(lS,5R,6R,7R,3R)-7-Hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (polares Produkt)
5 und
(lS,5R,6R,7R,3S)-7-Hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octadien-l-yl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan (unpolares Produkt)
Eine Lösung von 480 mg(5Z,13E)-(9S,HR,15S)-9,11,15-10 Trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester (hergestellt nach DOS 2 635 985) und 530 mg Quecksilber(II)ace-tat in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 200 mg pulverisiertem Calciumcarbonat 48 h bei 25° C gerührt, man versetzt dann nacheinander bei 0°C mit 8 ml In Natronlauge und einer Lösung 15 von 200 mg Natriumborhydrid in 8 ml In Natronlauge, rührt 10 min und giesst auf 100 ml Citratpuffer (pH 4) und extrahiert 3 mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand zeigt 20 im Dünnschichtchromatogramm im System Äther/Dioxan (9+1) zwei gegenüber dem Startmaterial unpolare Flecken. Zur Reinigung chromatographiert man an Kieselgel unter Verwendung eines Hexan/Essigester-Gradienten. Man erhält 100 mg des unpolaren Isomeren und 210 mg des polaren Isomeren, beide als
25 Öl.
IR (polares Isomere): 3600, 3450, 2955, 1735, 978/cm
M
Claims (30)
- 636 354PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Prostanderivate der allgemeinen Formel I ■COR.(X1worin
- R.w den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der 20 Bedeutung eines Säurerestes darstellt und eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylen-gruppè oder eine freie, veresterte oder verätherte ch-25-C-Gruppe j_OHGruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet,R4 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt,R5 R6, R7, Rg, R9, Rio, Rn ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe miti -5 C-Atomen, R9 und R]0 gemeinsam eine direkte Bindung und für den Fall, dass Rn eine Alkylgruppe darstellt, R10 Chlor und, falls R2 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
- 2. (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 3. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octanals Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-ocabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-ocabicyclo[3,3,0]octanaIs Verbindung nach Anspruch 1.
- 6. (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabi-cyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 7. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-2-ocabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 8. (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabi-cyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 9. (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]-octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 10. (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicycIo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.3035404550556065
- 11. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]-octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 12. (IS ,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3S ,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 13. (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 14. (lS,5R,6R,7R,3R)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 15. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 16. (lS,5R,6R,7R,3S)-7-Acetoxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-3-(4-methoxycarbonyI-l-butyl)-2-oxa-bicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 17. (lS,5R,6R,7R,3S)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 18. (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabi-cyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 19. (lS,5R,6R,7R,3S)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl-[-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicy-clo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 20. (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-methylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 21. (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S)-3-Hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 22. (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 23. (lS,5R,6R,7R,3R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-l-octen-6-inyl]-7-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabi-cyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 24. (1S,5R,6R,7R,3R)- 6-[(E)-(3R)-4,4-Dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-3-(4-isopropylsulfonylcarbamoyl-l-butyl)-2-oxabicyclo[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 25. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 26. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Carboxy-l-butyl)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-2-oxabicyclo[3,3,0]octan-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz als Verbindung nach Anspruch 1.636 354
- 27. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octen-6-inyl]-7-hydroxy-2-oxa-bicyclo[3,3,0]-octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 28. (lS,5R,6R,7R,3R)-3-(4-Acetylcarbamoyl-l-butyl)-6-[(E)-COR? \(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyI-l-octen-6-inyl-2-oxabicycIo-[3,3,0]octan als Verbindung nach Anspruch 1.
- 29. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der allgemeinen Formel IA1H,(ia)V Q Cy*,011worin R, den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder inen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säureesters darstellt und W' eine Hydroxyme-thylengruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, R4 eine freie, veresterte oder verätherte Hydro-xygruppe darstellt, R5, Rß, R7, Rs, R9, Rio, R11 ein Wasserstoff-20 atom oder eine Alkylgruppe mit 1 -5 C-Atomen, R9 und R,0 gemeinsam eine direkte Bindung und für den Fall, dass Rn eine Alkylgruppe darstellt, R10 Chlor und, falls R2 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der25allgemeinen Formel II(II)worin Rj, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, R]0 und R,, die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen, die Ketogruppe in 15-Stel- 45 allgemeinen Formel IB lung reduziert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 30. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der(IB)y^-iOW" eine worin R, den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und65-C-Gruppe,h wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, R4 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe darstellt.636 3544Rs, Rfl, R7, R8, Rg, Rio, R) | ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—5 C-Atomen, Rg und Rio gemeinsam eine direkte Bindung und für den Fall, dassRn eine Alkylgruppe darstellt, R|0 Chlor und, falls R2 Wasserstoff darstellt, deren h.0'Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel„cor worin Rj, R4, R5, Rft, R7, Rg, R9, Rio und Ri 1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen, mit CH3-Mg-Br oder mit CH3-Li umsetzt und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 20 31. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens ein Prostanderivat der allgemeinen Formel I(I)✓*10worin Ri den Rest OR, wobei R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocycli-schen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes darstellt und W eine freie Hydroxy-methylgruppe oder eine freie CH_S 3-C-Gruppe ih4045wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, R4 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt, R5, R6, R7, Rg, Rg, Rjo, Ri 1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—5 C-Atomen, Rg und Rio gemeinsam eine direkte Bindung und für den Fall, dass Rj 1 eine Alkylgruppe darstellt, R10 Chlor und, falls R2 Wasserstoff darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, enthalten.5055
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