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5-Äthinyl.-prostacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
pharmazeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate,
Verfahren zu ihr er Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Prostacyclin und seine Analoga sind aufgrund der biologischen und
pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich Menschen
geeignet. Ihre Verwendung stößt aber auf Schwierigkeiten, da sie chemisch instabil
sind und für therapeutische Zwecke eine zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen
haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität zu steigern.
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Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer ,thinylgruppe in 5-Stellung
des Prostacyclins eine größere Selektivität und längere Wirkungsdauer hervorruft
und die Stabilität der Verbindungen erhöht Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken
blutdrucksenkend und bronchodilatatorisch. Sie sind zur Vasadilation, Inhibierung
der Thrombocytenaggregation und der Magensäuresekretion sowie zur Cytoprotektion
an Magen, Herz und Leber geeignet.
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Die Erfindung betrifft Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel
I
worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, einen heterocyclischen
Rest oder eine
Aryl-Gruppe R2 ein a- oder ß-ständiges Wasserstoffatom oder eine a- oder ß-ständige
Methylgruppe, R3 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, A eine -CH2-CH2-, trans-CH=CH- oder
-C C-Gruppe, B eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen D und E gemeinsam
eine direkte Bindung oder D eine geradkettige, gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis
5 C-Atomen, eine verzweigte gesättigte oder eine geradkettige ungesättigte Alkylengruppe
mit 2 bis 5 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können
E ein Sauerstoffatom, eine -CwC-Gruppe oder eine -CR4=CR5-Gruppe darstellt, wobei
R4 und R5 sich unterscheiden und- ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 C-Atomen bedeuten können und falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
hat, deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organische Basen
bedeuten.
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Als Alkylgruppen R1 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen
mit 1 bis 10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
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Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert
sein durch Halogenatome Hydroxygruppen,
C1-C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls
substituierte C6-C10-Arylgruppen, Di-C1-C4-alkylamine und Tri-C1-C4- alkylammonium
Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
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Als Substituenten seien beispielweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome,
Phenyl, Diäthylamino, Methoxy, Äthoxy.
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Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.
B. Methyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
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Als Arylgruppen R1 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte
Arylgruppen in Betracht, wie beispielweise Phenyl-1-Naphtyl und 2-Naphtyl, die jeweils
substituiert @@in können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen
mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chloromethyl-, Fluoromethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-,
Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.
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Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung @@ Phenylring,
z. B. durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluoromethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
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Die Cycloalkylgruppe R1 kann in Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein. Beispielweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylclohexyl und Adamantyl.
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Der Aryl-Rest in der
Aryl-Gruppe von R1 kann Phenyl, α- oder ß-Naphthyl, die durch 1-3 Phenylgruppen,
die wiederum durch 1-3 Halogenatome wie F, C1 oder Br oder 1-3 C1-C4- Alkoxygruppen
oder 1-3 Halogenatome (F9 C1, Br) substituiert sein können darstellen Bevorzugt
sind einfache Substitutionen mit Phenyl, C1-C2-Alkoxy, Chlor oder Brom.
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Als Alkylgruppe R3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte
und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7
C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl
substituiert sein können. Beispielweise genannt seien Methyl-, Äth7l-, Propyl-,
Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-,
Propenyl-, Pentenyl-, Bexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
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Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 5-10, vorzugsweise 3-6 Kohelstoffatome
enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituert
sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Methylcyclohexyl und Adamantyl.
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Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R3 kommen beispielsweise
in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können
durch' 1-3 Halogenatone, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atoien,
eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder
Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring
zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alcoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung
durch Hydroxy.
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Alsheterocyclische Gruppen R3 kommen 5- und 6-gli@drige Hetero cycle
in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugweise Stickstof, Sauerstoff oder Schwefel
enthalten. Beispielsweise seien gennant 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl,
4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
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Als Alkylengruppe D kommen geradkeittige oder verzweigtkettige, gesättigte
und ungesättige Alkylenreste, vorzugweise gesättigte mit 1-5 C-Atomen in Frage,
die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielweise seien
gennant: Methylen, Fluoromethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen,
Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.
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Die Alkylgruppen R4 und R5 stellengeradkettige oder versweigte gesättigte
Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen dar-Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R1=H) sind
anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch
verträglicher Salze bekannt sind. Beispielweise seien gennant: Alkylhydroxyde, wie
Natrium- und Kaliumhydroxyd, Erdalkalihydroxyde, wie Calciumhydroxyd, Ammoniak,
Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin,
Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Prostacyclinderivate der allgemeinen formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R2, R3, A, B, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit Brommethylentriphenylphosphoran
umsetzt und das erhaltene Bromolefin der allgemeinen Formel III
mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butylat behandelt wobei man zu Verbindungen
der allgemeinen Formel I kommt.
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Gegebenenfalls kann man anschließend in den erhaltenen Verfahrensprodukten
die Carboxylgruppe verestern oder Salze bilden.
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Zur bequemeren Reinigung überführt man gegebenenfalls diese Produkte
in einen Ester, vorzugsweise den Methylester, reinigt durch Säulenchromatographie
oder präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und verseift anschließend
den Ester.
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Die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel II mit Brommethylentriphenylphosphoran
wird bei Temperaturen von -1000 C bis +200 C, vorzugsweise von -700 C bis -200 C,
in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Däthyläthers
Tetrahydrofuran oder Dioxan im Gemisch Diäthyläther oder Tetrahydrofuran vorgenoamen.
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Die Umsetzung der Bromolefine der allgemeinen Formel III zu den Produkten
der allgemeinen Formel I erfolgt mit Basen, wie z.B. Kalium-tert.-butylat, Natriumäthylat,
Kaliumbutylat, Diazabicyclononen, Diazabicycloundecen, Diazabicyclooctan in Lösungsmitteh
wie z.B. Tetrahydrofuran, Toluol, Xylol bei Temperaturen zwischen 0° C und 1200
C. Die Umsetzung läßt sich auch mit Alkalihydroxiden erreichen, wie z.B. mit Kaliumhydroxyd
in Diäthylenglykoldimethyläther bei 1000 C. Die bevorzugte Ausführungsform besteht
in der Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in Tetrahydrofuran bei +200 C.
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Die Veresterung, bei welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen
darstellt, erfolgt nach dem Fachmann bekannten MethodenODie Carboxyverbindungen
werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen
erfolgt zum Beispiel
dadurch1 daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem
anderen inerten Lösungsmittel1 wie zum Beispiel X thylenchlorid, vermischt. Nach
beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der
Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können
nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org.Reaktions Bd. 8, Seiten 389-384
(1954)7.
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Die Veres-terung, bei welcher R1 eine substituierte oder unsubstituierte
Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise
werden die Carboxyverbindungen und die entsprechenden Arylhydrozyverbindungen mit
Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin
oder Triäthylamin, in eine. inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Chloroform, in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30 C und +500
C, vorzugsweise bei +100 C, durchgeführt.
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die Veresterung kann auch durch Umsetzung des Carboxyl
dem entsprechenden Alkylhalogenid oder -Halogenketon wobei Ar Phenyl, Diphenyl,
die durch C1-C2-Alkoxy oder Chlor oder Brom substituiert sein können) erfolgen.
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Die Prostacyclin -Derivate der allgemeinen Formel I mit -R1 in der
Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden
anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise
erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische
Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser
mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische
Salz.
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Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dasu wird
die Prostacyclin -Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol,
Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge
des Amins dieser Lösung zuge setzt Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form
an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (siehe Deutsche
Offenlegungsschrift 28 09 733) oder können aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
wobei R2, R3, A, B, D und E die oben beschriebene Bedeutung haben, durch Reduktion
mit Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt werden.
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Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist bekannt
und in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: 1. Europäisches Patent 2 234
2. Deutsche Offenlegungsschrift 30 04 795 3 Deutsche Offenlegungsschrift 30 41 602.
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Die neuen PrctacycllnAnaloga besitzen die für Prostacycline typischen
Eigenschaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären
Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben,
myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes,ohne zugleich
Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall,
Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes,
peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie
ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonsrtiktion,
Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmachleimhaut,
Zytoprotektion in der Leber und ii Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung
des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung
der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der
Dialyse der Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von
Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose,
Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate
antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung
können auch in Kombination, z. B. mit ß-Blockern oder Diuretika, verwendet werden.
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Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen
Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen
Träger beträgt 0,01-100 mg.
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Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratt@n in Dosen von
5,20 und 100 µg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sine
stärkere blutdrucksenkende und länger enhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne
wie PGE2 Durchfälle oder PCA2 kardiale Arrhythmien auszulösen Bei intravenöser Injektion
an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleisch
zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und herblich länger anhaltende Blutdrucksenkung,
ohne dann andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden0 Für
die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige
Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees
oder Kapseln geeignet.
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Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 und übicher Hilfs- und frigerbstoffe Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen
z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
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Beispiel 1 5-Äthinyl-prostacyclin Zu einer Suspension von 1,93 g Brommethyltriphenylphosphoniumbromid
in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -700C unter Argon 498 mg Kalium-tert.-butylat
und rührt 1 Stunde bei -70°C. Zu der so erhaltenen gelben Ylenlösung gibt man 338
mg 5-Formyl-prostaeyclin gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, rührt ? Stunden bei -600C,
3 Stunden bei -400C und 18 Stunden bei -250C. Man verdünnt mit 150 ml Wasser, stellt
durch Zugabe von 5,'iger Natronlauge auf pH 9 ein und extrahiert zweimal mit Je
50 ml Äther. Dieser Extrakt wird verworfen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von
Zitronensäure bei 0°C auf pH 6,3 eingestellt und dreimal mit je 20 ml Ethylacetat
extrahiert, der Extrakt mit 10 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Man erhält 150 mg des Bromolefins (entspricht der allgemeinen
Formel III) als braunes Öl.
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Zur Abspaltung von Bromwasserstoff löst man das Produkt in 5 ml Tetrahydrofuran,
versetzt mit 75 mg Kalium-tert.-butylat und rührt 18 Stunden bei 200C. Man kühlt
dann auf 00C, verdünnt mit 10 ml eiskaltem, 1 M Citratpuffer (pH 6,2) und extrahiert
dreimal mit je 15ml Ethylacetat, wäscht den Extrakt mit 5 ml Sole, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 122 mg eines braunen Öles,
das man in lo ml Dichlormethan löst und bei 0°C tropfenweise mit einer ätherischen
Lösung von Diazomethan versetzt, wobei
der Verlauf der Veresterung
dünnschichtchromatographisch (Kieselgelplatten,Ethylacetat-Methanol 99/1) verfolgt
wird.
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Man dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch rasches Chromatographieren
an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethylacetat (1:1) unter Zusatz von 0,1% % Triäthylamin
Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Franktionen werden vereinigt. Man
erhält 55 mg 5-Äthinyl-prostacyclinmethylester als farbloses Öl Zur Verseifung löst
man in 2 ml einer Lösung von ig Kaliumhydroxid in 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol,
rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml eiskaltem
0,5 M Citratpuffer (pH 692) und extrahiert dreimal mit je 10 ml Ethylacetat. Der
Extrakt wird mit 5m1 Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
bei 25 0C eingedampft.
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Man erhält 45 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR: 3600, 3400br., 3305, 2931, 2859, 2088, 1710, 1632, 1180, 972/cm.
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Beispiel 2 5-Äthinyl-16-methyl-prostascyclin In Analogie zu Beispiel
1 erhält man aus 300 mg 5-Formyl-16-methyl-prostacyclin 50 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
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IR: 3600, 3400 br., 3305, 2935, 2863, 2090, 1711, 1630, 1177, 972/cm.
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Beispiel 3 5-Äthinyl-16,16-dimethyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel
1 erhält man aus 350 mg 16,16-Dimethyl-5-formyl-prostacyclin 58 mg der Titelverbindung
als farbloses Ö1.
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IR: 3605, 3400 br., 3305, 2948, 2855, 2098, 1711, 1631, 1185, 976/cm
Beispiel 4 5-Äthinyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin In Analogie zu Beispiel 1 erhält
man aus 500 mg 5-Formyl-(15RS)-15-methyl-prostacyclin 95 mg der Titelverbindung
als farbloses Ö1.
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IR: 3605, 3400 br., 3304, 2925, 2852, 2082, 1712, 1638, 1185, 972/cm
Beispiel 5 5-Äthinyl-(16RS)-16-methYl-18,18,19,19-tetradehvdro-prostacyclin In Analogie
zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg 5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin
42 mg der Titelverbindung als farbloses Ö1.
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IR: 3600, 3400 br., 3302, 2930, 2845, 2130, 2085, 1710, 1635, 1168,
976/cm.
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Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt
hergestellt: 5a) 5-Cyano-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin-11,15-bis(dimethyl-tert.-butyl)-silyläther
Zu einer Lösung von 1,20 g 5-Cyano-(l6RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin
in 20 ml Dimethyl formamid gibt man 2,31 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und
2,09 g Imidazol, rührt 18 Stunden bei 20°C, verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert
mehrmals mit Hexan/Äther (4:1), wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Man erhält 3,30 g Bis-silylither-silylester,
den man in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser mit 1,80 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
rührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Eiswasser und 100 ml Äther wird unter Rühren durch
Zugabe von verdünnter Schwefelsäure pH 4 eingestellt. Man extrahiert dann mit Äther,
wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfst und dampft im Vakuum.
Man erhält 2,51 g der Titelverbindung als farbloses (gb.
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IR: 3520, 2955, 2930, 2859, 2198, 1712, 1649, 1250.
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972, 935, 908, 833/cm.
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5b) 5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclinmethylester-11,15-bis(dimethyl-tert.-butyl)
silyläther
Zu einer Lösung von 2,50 g des nach Beispiel 5a hergestellten
Silyläthers in 70 ml Toluol tropft man bei -200C unter Argon 15 ml einer 1.2 M-Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol innerhalb von 5 Minuten, rührt 1 Stunde
bei -200C, versetzt mit 7 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei +2O0C. Man versetzt
dann mit 500 ml Äther, schüttelt mit 50 ml 10%der Schwefelsäure, und viermal mit
Je 50 ml halbkonzentrierte Sole, trocknet huber Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum
ein. Man erhält 2,29 g eines gelben Öles, das mit ätherischer Diazomethanlösung
in den Methylester überführt wird.
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Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Durch Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (7:3) erhält man 1,15 g der Titelverbindung
als hellgelbes Öl.
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IR: 2955, 2931, 2859, 1730, 1626, 1250, 972, 937, 908, 833/cm 5c)
5-Formyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin Eine Lösung von 1,05
g der nach Beispiel 5b hergestell ten Formylverbindungen und 1,17 g Tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat
in 20 ml Tetrahydrofuran beläßt man 24 Stunden bei 200C, verdünnt dann mit Wasser,
extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknetüber Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein. Man erhält 520 mg eines öligen Rückstandes, den man in
10
ml einer Mischung von lg Kaliumhydroxid, 12 ml Wasser und 37 ml Äthanol für 6 Stunden
bei 200C rührt.
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Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser verdünnt, mit Hexan extrahiert
(dieser Extrakt wird verworfen), die Wasserphase mit Zitronensäure auf pH4 eingestellt
und mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum ein Den Rückstand chromatographiert man an Lieselgel. Durch
Eluieren mit Ethylacetat/1% Essigsäure erhält man 450 mg der Titelverbindung als
farbloses Öl IR: 3600, 3400 br., 2959, 2931, 2875, 2860, 1711, 1628, 972/cm Beispiel
6 5-Athinyl-16216-dimethyl-18L;8,19Sl9-tetradehydroprostacyclin In Analogie zu Beispiel
1 erhält man aus 300 mg 16,16-Dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacyclin
55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR: 3600, 3405 br., 3308, 2930, 2861, 2120, 2085, 1711, 1631, 1180,
976/cm Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin
in Analogie zu Beispiel 5a-5c.
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Beispiel 7 5-Äthinyl-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydroprostacvclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 200 mg (16RS)-16, 20-dimethyl-5-formyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin
35 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR: 3600, 3400 br., 3305, 2930, 2861, 2120, 2088, 1710, 1635, 1185,
976/cm Das Ausgangsmaterial erhält man aus 5-Cyano-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclin
in Analogie zu Beispiel 5a-5c.
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Beispiel 8 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18919fil9-tetradehydro-prosta
cyclinmethylester Zu einer Lösung von 30 mg 5-Äthinyl-(l6RS)-16-methyl-18'-18,19,19-tetradehydroprostacyclin
in 3ml Dichlormethan tropft man bei 0°C eine ätherische Diazomethanlösung bis zur
bleibenden Gelbfärbung. Man dampft nach 5 Minuten im Vakuum ein und reinigt das
Rohprodukt durch Chromatographie über Kieselgel. Durch Eluieren mit Hexan/Ethylacetat
(3:7) unter Zusatz von 0,1% Triäthylamin erhält man 21mg der Titelverbindung als
farbloses Öl.
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IR: 3600, 3305, 2942, 2840, 2125, 2082, 1731, 1635, 1185.
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976/cm.
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Beispiel 9 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-prostacyclinphenacylester
Man löst 25 mg 5-Äthinyl-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro prostacyclin
in 1 ml Acetonitril, versetzt mit 20 mg #-Bromacetophenon und 0,2 ml Triäthylamin
und rührt 24 Stunden bei 200C Man versetzt mit 20 ml Äther, schüttelt mit jeweils
5 ml Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den
Rückstand reinigt man durch Schidchchromatographie auf einer Kieselgelplattes die
mit Dichloromethan-Aceton (90:10) entwickelt wird Man erhält 20 mg der Titelverbindung.
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IRo 3603, 3305, 3010, 2928, 2848, 2130, 2082, 1742, 1702, 1638, 1601,
1178, 976/cm.