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Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer
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Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Prostacyclin (PGI2), einer der Hauptfaktoren bei der Blutplättchenaggregation,
wirkt dilatierend auf verschiedene Blutgefäße (Science 196, 1072) und ist daher
als Mittel zur Blutdrucksenkung anzusehen.
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Es besitzt jedoch nur eine relativ geringe Stabilität (biologische
Halbwertszeit ca. 2 Minuten). Wegen seiner wichtigenRolle in physiologischen Vorgängen
wären stabile Analoga des PGI2 mit vergleichbarem Wirkungsspektrum von großem medizinischen
Interesse.
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Es wurde nun gefunden, daß die Einführung einer Formylgruppe an die
Enolätherdoppelbindung zu einer Stabilisierung des Prostacyclins führt, wobei das
pharmakologische Wirkungsspektrum erhalten bleibt und außerdem die Wirkungsdauer
noch verlängert wird.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend, bronchodilatatorisch,
antisklerotisch, diuretisch und regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Sie sind
außerdem zur Inhibierung derThrombozytenaggregation geeignet.
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Die Erfindung betrifft Prostanderivate der allgemeinen Formel I
worin R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten kann, B eine geradkettige oder verzweigtkettige
gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2-6 C-Atomen, A eine -CH2-CH2, trans-CH=CH-
oder -C#C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe
oder eine freie oder funktionell abgewandelte
Gruppe, wobei die OH-Gruppe a-oder ß-ständig sein kann,
1 D eine
geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine direkte
Bindung, eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,
eine freie oder funktionell abgebrandelte Hydroxygruppe, und, falls R1 Wasserstoff
darstellt, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
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Als Alkylgruppe R1 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6
C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl,
tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl.
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Die Alkylgruppen R1 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert
sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen,
Dialkylamine und Trialkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach
substituiert sind.
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Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor oder
Bromatome, Phenyl, Dimethylamino piäthylamino,Methoxy, Xthoxy.
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Als bevorzugte Alkylgruppen R1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B.
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Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
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Die Hydroxygruppen R3 und in W können funktionell abgewandelt sein,
beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten
Hydroxygruppen in W a- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt
sind.
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Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in
Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Atherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, a-Xthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl-
und Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen beispielsweise in Frage: Acetyl, Proprionyl,
Butyryl, Benzoyl.
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Als Alkylgruppe R2 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte
und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7
C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl
substituiert sein können. Beispieleweise genannt seien Methyl-, Äthyl- Propyl-,
Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-Propenyl-,
Pentenyl-, Benzol, p-Chlorbenzyl und l.lrDimethylpentyl.
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Die Cycloalkylgruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatomen
enthalten Die Ringe können durch Alkylgruppen nit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert
sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und
Adamantyl.
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Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R2 kommen beispielsweise
in Betracht: Phenyl, 1-Napthyl und 2-Napthyl, die jeweils substituiert sein können
durch 1-3 Halogenatomen, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen,
eine Cnlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl Alkoxy- oder hydroxygruppe~
Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch
Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy, Als Alkylengruppe
B kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste,
vorzugsweise gesättigte mit 2-6, insbesondere ?-4 0-Atomen, in Frage. Beispielsweise
seien genannt methylen, äthylen, 1,2-propylen, åthyläthylen, trimethylen, tetramethylen,
pentamethylen, hexamethylen u.a
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige
oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte
mit 1-5 0-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannt: methylen, äthylen, 1,2-propylen,
äthyläthylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen,1-methyl-trimethylen.
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Zur Salzbildung mit der freien Säure (R1=H) sind anorganische und
organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher
Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium-
und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie
Äthanolamin, Diätharolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl
)-methylamin usw.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Prostanderivaten
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin R,, R2, R3, A, B, D und W die obenangegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls
nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen durch Veresterung oder Silylierung
mit dem Vilsmeyer-Haack-Reagenz der allgemeinen Formel III
worin X Ralogen und Y den Rest X oder -0-P(O)C12 bedeutet, umsetzt und anschließend
je nach der gewünschten Bedeutung von R1, R3 und W mit Laugen oder tert.-Aminen
aufarbeitet.
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Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel III sind diejenigen
mit Y in der Bedeutung X (Halogen) bevorzugt.
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In der allgemeinen Formel III hat X die Bedeutung von Chlor oder Brom,
wobei Chlor bevorzugt ist.
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Die Umsetzung der Enoläther II zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel I erfolgt mit einem Reagenz der Formel III in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in organischen Äthern, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther,oder Chloralkanen,
z.B. Methylenchlorid oder Äthylenchlorid.
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Die Reaktion mit dem Reagenz III erfolgt bei Temperaturen zwischen
-700C und +500, vorzugsweise zwischen -30°C und +200, die anschließende Behandlung
mit Laugen oder tertiären Aminen bei 0-80°, vorzugsweise bei 20 bis 300C.
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Für die Umsetzung mit Laugen werden 0,1-5-N Lösungen, bevorzugt 1
N Lösungen, in Wasser verwendet. Die Temperaturen liegen dabei zwischen Oo und 800C,
vorzugsweise um 250C. Zur Umsetzung können Alkali- oder Erdalkalihydroxide benutzt
werden. Genannt seien beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid,
Calciumhydroxid, Bariumhydroxid u.a. Besonders bevorzugt sind Alkalihydroxide, insbesondere
Natriumhydroxid. Sind im Endprodukt Ester erwünscht, so werden an Stelle von Alkali-
oder Erdalkalihydroxiden tertiäre Amine, vorzugsweise Triäthylamin verwendet. Andere
mögliche tert. Amine sind beispielsweise Pyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-morpholin
,Collidin, Pyrimidn u.a.
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Die Umsetzung wird bei -20°C bis 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt.
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Gegebenenfalls kann man anschließend in den erhaltenen Verfahrensprodukten
in beliebiger Reihenfolge geschützte Hydroxygruppen freisetzen und/oder freie Hydroxygruppen
verestern, eine veresterte Carboxygruppe verseifen oder eine freie Carboxygruppe
verestern, oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in
ein Salz überführen.
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Die Einführung der Estergruppe am C-Atom 1, bei welcher R1 eine Alkylgruppe
mit 1 - 10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden.
Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an
sich bekannter Weise umgesetzt. iie Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt
zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in
dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid,
vermindert. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel
entfern und den Ester in üblicher Weise' gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten
389-394 (1954)]
Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel
1 mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können mit geeigneten Menge der
entsprechenden anorganischen Basen unter Neutra lisierung in Salze überführt werden.
Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches
die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach
Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton,
das feste es Aminsalze Salz.
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Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird
die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol,
Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge
des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz ge Lösungsmitteks in üblic
an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
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Die Einführung der Acylgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel 1 in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat,
wie z.B. Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.
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Hat man die Reaktion gemäß dem angegebenen Verfahren so geführt, daß
nach Umsetzung mit dem Reagenz III anschließend mit Triäthylamin versetzt wurde,
so enthalten die isolierten Verbindungen noch acylierte Hydroxygruppen an den C-Atomen
11 und 15, Die Verseifung dieser Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali-oder
Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung
eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und
-hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze.
Als Erdalkalicarbonate und -hydrox-de sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat,
Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -100C
bis 700C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
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Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II können auf folgende
Weise hergestellt werden: In an sich bekannter Weise wird ein bekanntes Prostaglandin-F-Derivat
der allgemeinen Formel IV
mit Jod in Gegenwart eines Alkalihydrogencarbonats oder Alkalicarbonats
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.
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4? Anschließend werden die freien Hydroxygruppen durch Veresterung
oder Silylierung geschützt und die Carboxygruppe an 0-1 verestert. Je nach der gewünschten
Bedeutung von A in den Endprodukten der allgemeinen Formel I kann man gegebenenfalls
Doppelbindungen in V hydrieren.
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Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel II kann beispielsweise mit ,5-Diazabicyclo [3.4.0] nonen-5
(DBN) oder 1,5-Diazabicyclo [5.4.0] undecen-5 (DBU) in einem inerten Lösungsmittel
wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran u.a. erfolgen. Die Halogenwasserstoffabspaltung
wird bei Temperaturen zwischen OOC und 1200C, vorzugsweise bei 200-600 durchgeführt.
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Die neuen Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle
Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum gegenüber entsprechenden Prostaglandinen
eine bessere Spezifität,und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit besitzen.
Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie sich durch größere Stabilität aus. Die gute Gewebsspezifität
der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen,
wie z.B, am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine
wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher
Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
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Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen die für Prostaglandine typischen
Eigenschaften, wie z.B. Senkungdes Blutdrucks, Inhibierung der Thrombozytenaggregation
und Bronchokonstriktion, Hemmung der Magensäuresekretion, Regulation von Herzrhythmusstörungen
und Förderung der Diurese.
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Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dosen von
5, 20 und 100 Rg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne
wie PGE2 durchfällt oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.
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Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die
erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich
länger anhaltende Blutdrucksenkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen
beeinflußt werden.
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Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige
oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten,
Dragees oder Kapseln geeignet.
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Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen
der allgemeinen Formel I unasüblicher IIilfs- und Trägerstoffe.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der
Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern
dienen.
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Dargestellte Äusgangsverbindungen Prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
1a) 5,6-Dihydro-5-jod-prostacyclin-methylester Zu einer Mischung von 2,16 g Prostaglandin-F2α-methylester,
5,40 g Natriumbikarbonat, 50 ml Äther und 90 mL Wasser tropft man unter Rühren bei
0°C innerhalb von 3 Stunden 65,2 ml einer 2,5igen ätherischen Jod-Lösung. Nach 22
Stunden bei OOC verdünnt man mit Ather, schüttelt mit verd. Natriumthiosulfatlösung,
wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Nach Filtration über Kieselgel mit Äther/ Essigester (1 + 1) erhält man 2,81 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR(CHCl3): 3600, 3400, 2932, 1730, 973/cm 1b) 5,6-Dihydro-5-jod-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
Man löst 400 mg des nach 1a hergestellten Diols in 0,8 ml Essigsäureanhydrid und
3 ml Pyridin und läßt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Wach Eindanipfen im
Vakuum erhält man 467 mg des DC-einheitlichen Diacetates als farbloses Öl.
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IR (CHCl3): 2958, 2948, 2860, 1732, 1372, 1245, 976/cm
1c)
Prostacyclin-methylester-11,15-diacetat Zu einer Lösung von 200 mg des nach lb hergestellten
Diacetates in 2 ml Benzol ffig-t man 1 ml 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN)
und rührt 20 Stunden bei 40°C unter Argon. Man verdünnt mit Äther, schüttelt dreimal
mit Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei 200C ein. Dabei
erhält man die ölige Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verendet wird.
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15-Methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat 2a) 5,6-Dihydro-5-jod-15-methyl-prostacyclin-methylester
Zu einer Mischung von 1,1 g g 15-Methyl-prostaglandin-F2α-niethylester, 2,70
g Natriumbicarbonat, 30 ml Äther und 50 mi Wasser tropft man unter Rühren bei 0
C innerhalb von 3 Stunden 33 ml einer 2,5%igen ätherischen Jodlösung. Nach 23 Stunden
bei OOC verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Natriumthiosulfatlösung, wäscht mit
Wasser neutral, trocknet iiber Magnesiumsulfat und dampft im Vakuwn ein. Nach Filtration
über Kieselgel mit Äther/ Essigester (1 + 1) erhält man 1,35 g der Titelverbindung
als Öl.
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IR (CHCl3): 3600, 3400, 1730, 976/cm
2b) 5,6-Dihydro-5-jod-15-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
Man löst 1,30 g der nach . 2a hergestellten Verbindung in 12 ml Pyridin und 3 nil
Essigsäureanhydrid, fügt 100 mg 4-Dimethylaminopyridin hinzu und läßt 16 Stunden
bei 25°C stehen. Anschließend dampft man im Vakuum ein und filtriert den Rückstand
über Kieselgel mit Pentan/Äther (8 + 2) und erhält 1,41 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
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IR (CHCl3): 2960, 2860, 1733, 1245, 976/cm 2c) 15-Methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
Eine Mischung aus 600 mg des nach 2b hergestellten Diacetat 6 ml Benzol und 3 ml
DEN rührt man 20 Stunden bei 4500 unter Argon. Anschließend verdünnt man mit Äther,
schiittelt dreimal mit Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum
bei 20 0C ein. Man erhält die ölige Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung
verwendet wird,
16,16-Dimethyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
3a) 5,6-Dihydro-16,16-dimethyl-5-jod-prostacyclin-methylester In Analogie ZU . la
erhält man aus 1,2 g 16,16-Dimethyl-prostaglandin-Fα-methylester 1,5 g der
Titelverbindung als Öl.
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IR (CHCl3): 3600, 3400, 1730, 975/cm 3b) 5,6-Dihydro-16,16-dimethyl-5-jod-prostacyclin-methylester
11,15-diacetat 4 Eine Lösung aus 820 mg des nach @ Ia hergestellten Diols in 6 ml
Pyridin und 1,5 rnl Essigsäureanhydrid läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
dampft im Vakuum ein und filtriert den Rückstand mit Pentan/Äther (1 + 1) über Kieselgel.
Man erhält 890 mg der Titelverbind als farbloses Öl.
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IR (CHCl3): 2960, 2948, 1732, 1245, 975/cm 3c) 16,16-Dimethyl-prostayclin-methylester-11,15-diacetat
In Analogie zu 1c erhält man aus 800 mO des nach Beispiel 30 hergestellten Diacetates
und 4 ml DBN die Titelverbindung als Öl.
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16-Methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat 4a) 5,6-Dihydro-5-jod-16-methyl-prostacyclin-methylester
In Analogie zu i 1a erhält man aus 4,30 g 16-Methylprostaglandin-F2α-methylester
5,60 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR (CHCl3): 3600, 3400, 2930, 1732, 975/cm 4b) 5,6-Dihydro-5-jod-16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
Man löst 5,51 g der nach 4.a hergestellten Verbindung in 30 ml Pyridin und 8 ml
Essigsäureanhydrid und läßt 18 Stunden bei 25°C stehen. Nach Eindanipfen im Vakuum
und Filtration über Kieselgel (Pentan/Äther 7 + 3) erhält man 6 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
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IR (CHCl3): 2960, 2950, 2860, 1730, 1245, 975/cm 40) 16-Methyl.-prostacyclin-methlyester-11,15-diacetat
Rine Mischung aus 3 g der nach . -. kb hergestelltan Verbindung, 30 ml Benzol und
15 ml DEN riihrt man 20 Stunden bei 45°C unter Argon, verdünnt mit Äther, schüttelt
viermal mit Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bei 20°C ein.
Man erhält die ölige Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.
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16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
5a) 5,6-Dihydro-5-jod-16-phenyl-17,18,19,20-tetranorprostacyclin-methylester In
Analogie zu 1a erhält man aus 1,05 g 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-F2α-methylester
1,38 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR (ClICl'): 3600, 3410, 1732, 1602, 975/cm 3 5b) 5,6-Dihydro-5-jod-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
Eine Lösung von 1,20 g des nach . 5'a hergestellten Diols in 9 ml Pyridin und 2,4
ml Essigsäurenahydrid l.ißt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend
dampft juan im Vakuum ein und filtriert den Rückstand mit Pentan/Äther (1 + 1) über
Kieselgel. Dabei erhält man 1,31 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR(CHCl3): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976/cm 5c) 16-Phnyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
In Analogie zu .1c erhält men aus 1,25 g des nach 51> hergestellten Discetates
und 6 ml DBN die ölige Titelverbindung, die als Rohprodukt weiter verwendet wird.
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13,14-Dihydro-16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat 6a)
5,6-Dihydro-13,14-dihydro-5-jod-16-methyl-prostacyclinmethylester In Analogie zu
la erhält man aus 2,1 g 13,14-Dihydro-16-methyl-prostaglandin-F2α-methylester
2,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
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IR(CHCl3): 3600, 3400, 2930, 1730/cm 6b) 5,6-Dihydro-13,14-dihydro-5-jopd-16-methy-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
In Analogie zu ib erhält man aus 2,50 g des nach 6a hergestellten Diols nach Chromatographie
2,70 g der Titelverbindung als Öl.
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IR(CHCl3): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245/cm 6c) 13,14-Dihydro-16-methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat
In Analogie zu . 1c erhält man aus 2 g der nach 6b hergestellten Verbindung und
10 ml DEN die Titelverbindung, die als Rohprodukt leiter verwendet wird.
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Die IR-Spektren sind, wenn nicht anders angegeben, in Chloroformlösung
gemessen, die UV-Spektren in Methanol.
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Beispiel 1 5-Formyl-prostacyclin Zu einer Suspension von 230 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid
in 12 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei -30°C unter Argon eine Lösung von 380
mg Prostacyclinmethylester-11,15-diacetat in 12 ml abs. Tetrahydrofuran. Unter Rühren
läßt man innerhalb von 30 Minuten auf OOC erwärmen. Nach weiteren 2 Stunden bei
OOC versetzt man mit 12 ml 1 N Natronlauge, rührt über Nacht intensiv bei +250C,
säuert mit lO%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 an, trennt die Phasen und extrahiert
die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält ein gelbes es das durch präparative Dünnschichtchromatographie (PDC)
an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Methanol (98+2) als Laufmittel gereinigt
wird.
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Dabei erhält man 105 mg 5-Formyl-prostacyclin als farbloses Öl.
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IR: 3605, 3420(breit), 2938, 2862, 1710, 1630, 970/cm UV: 2max 275
mR
Beispiel 2 5-Formyl-prost acyclinmethylester Eine Lösung von
70 mg 5-Formyl-proætacyclin in 5 ml Methylenchlorid wird bei OOC tropfenweise mit
einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt bis eine bleibende Gelbfärbung einen
Reagenzüberschuß anzeigt.
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Nach 5 Minuten wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch
PDC (Laufmittel: Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 55 mg der Titelverbindung
als hellgelbes O1.
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IR: 3600, 2940, 2862, 1735, 1630, 970/cm UVs # max 274 mR Beispiel
3 5-Formyl-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat Zu einer Suspension von 276 mg
Chlormethylendimethylammoniumchlorid in 15 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei
-30°C unter Argon eine Lösung von 455 mg Prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 15 ml abs.
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Tetrahydrofuran. Nach 30 Minuten läßt man auf OOC erwärmen und rührt
2 Stunden bei 0°C. Anschließend wird mit 0,5 ml Triäthylamin versetzt und 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 100
ml Äther, schüttelt zweimal mit je 10 ml Wasser trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein.
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Aus dem Rückstand erhält man nach PDC (Äther) 120 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
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IR: 2945, 2860, 1730, 1635, 1245, 972/ cm.
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UV: Rmax 274 mµ
Beispiel 4 5-Formyl-15-methsl-prostacyclin
Eine Suspension von 230 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid in 12 ml abs. Tetrahydrofuran
versetzt man bei -300C mit einer Lösung von 360 mg 15-Hethyl-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 12 ml abs. Tetrahydrofuran. Man läßt auf OOC erwärmen, rührt dann 2 Stunden bei
OOC, versetzt mit 10 ml 1 N Natronlauge und rührt intensiv 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Nach Ansäuern mit Zitronensäurelösung auf pH 6 extrahiert man viermal mit je 25
ml Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch PDC
(Methylenchlorid/1% Methanol) erhält man 150 mg der Titelverbindung als Öl.
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IR: 3600, 3420 (breit), 2940, 2860, 1710, 1630, 972/cm UV: # max 274
.
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Beispiel 5 16,16-Dimethyl-5-formyl-prostacyclin Zu einer Suspension
von 450 mg Chlormethylendimethylammnoniumchlorid in 23 ml abs. Tetrahydrofuran tropft
man bei -30°C unter Argon eine Lösung von 755 16,16-Dimethylprostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 25 ml abs. Tetrahydrofuran und ist unter Rühren innerhalb von 30 Minuten auf
0°C erwärmen. Man rührt 2 Stunden bei OOC, versetzt mit
24 ml 1
N Natronlauge, rührt 16 Stunden bei 250C, säuert mit l0iger Zitronensäurelösung
auf pH 6 an, extrahiert viermal mit je 40 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen
Extrakt zweimal mit je 15 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum
ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch PDC (Methylenchlorid/Methanol 97+3) erhält
man 247 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
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IR: 3600, 3410 (breit), 2940, 2860, 1710, 1630, 973/cm UV: # max 274
mA Beispiel 6 5-Formy1-16-methyl-prostacyclin Eine Suspension von 255 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid
in 12 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C mit einer Lösung von 400 mg
16-Methyl-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat in 13 ml abs. Tetrahydrofuran.
Man läßt auf OOC erwärmen, rührt 2 Stunden bei OOC, versetzt mit 10 ml 1 N Natronlauge
und rührt intensiv 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ansäuern mit l7giger Zitronensäurelösung
auf pH 6 extrahiert man viermal mit je 25 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen
Extrakt zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum
ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch PDC (Methylenchlorid/Methanol 97+3) erhält
man 140 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
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IR: 3610, 3410 (breit), 2940, 2858, 1710, 1630, 975/ cm UV: # max
274 mF
Beispiel 7 5-Formyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclin
Eine Suspension von 120 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran
versetzt man bei -300C mit einer Lösung von 185 mg 16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 6 ml abs. Tetrahydrofuran. Man läßt auf OOC erwärmen, rührt dann 2 Stunden bei
OOC, versetzt mit 5 ml 1 N Natronlauge und rührt intensiv 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Nach Ansäuern mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 6 extrahiert man viermal mit
je 20 ml Methylenchlorid, schüttelt den Extrakt zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet
über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch
PDC (Methylenchlorid/Methanol 97+3) erhält man 70 mg der Titelverbindung als ein
farbloses Öl.
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IR: 3610, 3410 (breit), 2938, 2858, 1710, 1630, 1602, 972/cm UV: hmax
274 m Beispiel 8 13,14-Dihydro-5-formyl-16-methyl-prostacyclin Eine Suspension von
115 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid in 6 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt
man bei -30°C mit einer Lösung von 180 mg 13,14-Dihydro-16-methyl-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 6 ml abs. Tetrahydrofuran. Man läßt auf OOC erwärmen, rührt 2 Stunden bei 0°C,
versetzt mit 5 ml 1 N Natronlauge und rührt intensiv 18 Stunden bei Raumtemperatur
unter Argon. Nach Ansäuern
mit Zitronensäurelösung auf pH 6 extrahiert
man viermal mit je 20 ml Methylenchlorid, schüttelt den organischen Extrakt zweimal
mit je 5 ml Sole, trocknet über Hagnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
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Nach Reinigung des Rückstandes durch PDC (Methylenchlorid/Methanol
97+3) erhält man 73 mg der Titelverbindung als Öl.
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IR: 3610, 3410 (breit), 2940, 2860, 1710, 1630/cm UV: - max 274 mµ
Beispiel
9 QjFormyl-prostacyclin-Natriumsalz 76 mg 5-Formyl-prostacyclin werden in 2,02 ml
0,01 N äthanolischer Natronlauge gelöst. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen
des öligen Rückstandes erhält man 81 mg der Titelverbindung.
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Beispiel 10 5-Formyl-2a,2b-dihomo-prostacyclin Zu einer Suspension
von 230 mg Chlormethylendimethylammoniumchlorid in 12 ml abs. Tetrahydrofuran tropft
man bei -30°C unter Argon eine Lösung von 400 mg 2a, 2b-Dihomo-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
in 12 ml abs. Tetrahydrofuran. Man läßt innerhalb von 30 Minuten auf OOC erwärmen
und rührt anschließend 2 Stunden bei OOC, versetzt mit 12 ml 1 N Natronlauge, rührt
16 Stunden bei +250C, säuert dann mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5,5 an
und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit Sole
geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt
wird durch Schichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol (99+1)
gereinigt. Man erhält 130 mg der Titelverbindung als Öl.
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IR: 3605, 3410 (breit), 2945, 2870, 1710, 1630, 972/cm UV: x max 276
mg
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung erhält man auf
folgendem Weg: Eine Lösung von 1 g 5-Jod-9-desoxy-6,9α-2a,2b-dihomo-PG Fia
(eine Deutsche Offenlegungsschrift 2 724 555) in 20 ml Methylenchlorid wird bei
OOC tropfenweise mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur verbleibenden Gelbfärbung
versetzt. Nach weiteren 5 Minuten wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 5
ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand
durch Chromatographie an 50 g Kieselgel, wobei Hexan mit 30-70 % Essigester als
Elutionsflüssigkeit dient. Man erhält 1,10 g 5-Jod-9-desoxy-6,9«-epoxy-2a,2b-dihomo-PG~'la-methylester-11,15-diacetat,
das zur Abspaltung von Jodwasserstoff mit 15 ml Benzol und 5 ml 1,5-Diazabicyclo
A .3.0g non-5-en 16 Stunden bei 500C gerührt wird. Zur Aufarbeitung verdünnt man
mit Äther, schüttelt mehrmals mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
im Vakuum ein. Man erhält dabei 2a,2b-Dihomo-prostacyclinmethylester-11,15-diacetat
als Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 11
15-Cyclohexyl-5-formyl-16,17,18,19,20-Pentanor-prostacyclin Verfährt man wie in
Beispiel 11, aber unter Verwendung von 15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacyclin-methylester-11,15-diacetat,
so erhält man die Titelverbindung als O1.
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IR: 3600, 3420 (breit), 2935, 2865, 1710, 1632, 970 /cm UV: 'A max
275 m Das Ausgangsmaterial erhält man auf folgendem Weg: 11a) 15-Cyclohexyl-5,6-dihydro-5-jod-16,17,18,19,20-pentanor-prostacyclinmethylester
Eine Mischung von 1,20 g 15-CyclohexJ1-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandin-F2«-methylester
(Deutsche Offenlegungsschrift 2 515 770), 5 g Natriumbikarbonat, 50 ml Äther und
90 ml Wasser verestert man bei OOC unter Rühren mit 65 ml einer 2,5 %igen ätherischen
Jodlösung. Nach 16 Stunden bei Oo verdünnt man mit 200 ml Äther, schüttelt mit Natriumthiosulfatlösung,
wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Nach Filtration über Kieselgel mit Äther-Essigester (1:1) erhält man 1,45 g der
Jodverbindung als Öl.
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llb) 15-Cycloheyl-16,17,18,19,20-pentanor-prostacyclin-methylester-11
,15-diacetat 1 g der nach Beispiel lla hergestellten Jodverbindung wird mit Essigsäureanhydrid/Pyridin
in das 11,15-diacetat überführt, das
anschließend mit 15 ml Benzol
und 5ml l,5-Diazabicyclo £4.3.0j non-5-en 16 Stunden bei 500C gerührt wird. Nach
Verdünnen mit Äther1 schüttelt man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und
dampft im Vakuum ein. Die ölige Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung zur
Herstellung der 5-Formylverbindung verwendet.
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Beispiel 12 5-Formyl-16-methyl-prostacyclin-n-butylester Eine Lösung
von 100 mg 5-Formyl-16-methyl-prostacyclin (sihe Beispiel 6) in 10 ml Methylenchlorid
versetzt man bei O C tropfenweise mit einer ätherischen Diazo-n-butan-Lösung, bis
das Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 98+2) vollständige
Esterbildung anzeigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das ölige Rohprodukt,
aus dem man nach Reinigung durch Schichtchromatographie (Laufmittel Methylenchlorid)
80 mg der öligen Titelverbindung erhält.
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IR: 3600, 2960, 2855, 1740, 1632, 975 /cm UV: # max 276 mR