DE2629834A1 - Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Prostanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, dass die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Außerdem ist es bekannt, dass die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandinanaloga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, dass Prostaglandinsäureamid-Derivate überraschenderweise eine hervorragende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine besitzen. Die Gewebsspezifität kann durch geeignete Kombination der Substituenten und Veränderung der unteren Seitenkette beeinflusst werden. Dadurch ist es möglich, Verbindungen zu erhalten, die zum Beispiel ausschließlich oder überwiegend die glatte Muskulatur des Uterus stimulieren und so antifertil wirken.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und diuretisch, während ihr Einfluß auf andere Organsysteme nur andeutungsweise vorhanden ist.
Die Erfindung betrifft Prostanderivate der allgemeinen Formel I
I,
worin R[tief]1 einen Säurerest darstellt,
A eine -CH[tief]2-CH[tief]2-, cis-CH=CH, -trans-CH=CH- oder -CkongruentC-Gruppe bedeutet,
B eine -CH[tief]2-CH[tief]2-, trans-CH=CH-, -CkongruentC- oder
,
wobei die Methylen-Gruppe kleines Alpha- oder kleines Beta-ständig sein kann, darstellt,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte
,
wobei die OH-Gruppe kleines Alpha- oder kleines Beta-ständig sein kann, bedeutet,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder eine -CkongruentC-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet,
R[tief]3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yl- oder eine heterocyklische Gruppe,
Z eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonylgruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe und
R[tief]2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen, eine -CkongruentN-Gruppe, eine Alkylthio- oder Alkanoylthio-Gruppe
bedeuten.
Als Säurereste R[tief]1 kommen organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 - 10 C-Atomen in Frage, die der aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen, cyclo-aliphatischen oder heterocyklischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, kleines Beta-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopropansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor-benzolsulfonsäure, p-Methoxy-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(kleines Beta-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, Thiopheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Als Alkylgruppen R[tief]2 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylrest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Die Hydroxygruppen in W und in Z können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W und in Z kleines Alpha- oder kleines Beta-ständig sein können.
Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, kleines Alpha-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-, tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R[tief]1 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.
Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein, wie beispielsweise durch Ketalisierung. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen, wie zum Beispiel mit Äthylenglykol, Propandiol-(1,3), 2,2-Dimethylpropandiol-(1,3), Cyclopentandiol-(1,2) oder Glycerin.
Als Alkylgruppen R[tief]3 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzylgruppen.
Die Cycloalkylgruppe R[tief]3 kann im Ring 4 - 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R[tief]3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Als heterocyklische Gruppen R[tief]3 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vor-
zugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II,
worin A, B, W, D, E, Z, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben, und freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
O=C=N-R[tief]1 III,
worin R[tief]1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt,
b) ein Lactol der allgemeinen Formel IV
IV,
worin B, W, D, E, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
V,
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R[tief]1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge eine 9-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe, oxydiert und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder gegebenenfalls eine geschützte Hydroxygruppe freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI,
worin A, B, D, E, Z, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und W[hoch]' eine funktionell abgewandelte (geschützte) Hydroxymethylengruppe oder 1-Hydroxy-1-methyl-methylengruppe
darstellt, hydrolisiert und anschließend gegebenenfalls eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen ober- oder unterhalb Raumtemperatur, zum
Beispiel zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Äther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die Umsetzung der Lactole IV mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V, das man aus dem entsprechenden Phosphoniumbromid mit Methansulfinylmethylnatrium oder Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid herstellt, wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 20°C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen.
Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxydation der 9-Hydroxygruppe zum 9-Keton unter intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120) mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) erfolgen. Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxydationsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 30°C und -50°C, vorzugsweise bei etwa -20°C. Die Reaktion ist allgemein nach etwa
5 bis 30 Minuten beendet.
Die Ketalisierung der 9- oder 15-Carbonylgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
Die Reduktion der 9-Ketogruppe zur Herstellung der entsprechenden 9kleines Beta-Hydroxyverbindungen erfolgt mit einem für die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid. Das entstehende Epimerengemisch wird zum Beispiel in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.
Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.
Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa -20°C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.
Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei etwa 20°C.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise ein Prostaglandin-A-Derivat der allgemeinen Formel VII
VII,
worin A, B, W, D, E, R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, nachdem man gegebenenfalls freie Hydroxygruppen durch Verätherung oder Veresterung geschützt hat,
a) zur Hydrierung der 10,11-Doppelbindung (R[tief]2=H) mit Natriumborhydrid in einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol umsetzt und gegebenenfalls die 9-Hydroxygruppe anschließend mit Jones-Reagenz oxydiert oder
b) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung von 11-Alkyl (R[tief]2=Alkyl) mit einem Dialkylkupferlithium-Reagenz in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran umsetzt oder
c) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung einer 11-Cyan- oder 11-Alkylthiogruppe (R[tief]2=-CN oder -S-Alkyl) mit Acetoncyanhydrin oder Alkylmerkaptanen in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, umsetzt oder
d) zur Sättigung der 10,11-Doppelbindung unter Einführung einer Alkanoylthiogruppe (R[tief]2 = -S-CO-Alkyl) mit einer Thiocarbonsäure umsetzt
und gegebenenfalls die 9-Ketogruppe ketalisiert oder den 1-Methylester verseift.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Lactol der allgemeinen Formel IV kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VIII
VIII
(E.J. Corey et al. J. Org. Chem. 39, 256 (1974)) mit einem Phosphoran oder Phosphonat in einer Wittig-Reaktion zu einer kleines Alpha,kleines Beta-ungesättigten Carbonylverbindung IX, worin B, D, E und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt, deren
Doppelbindung in 13,14-Stellung (PG-Numerierung) gewünschtenfalls hydriert werden kann.
Nach Reduktion der 15-Ketogruppe mit Zinkborhydrid oder Umsetzung mit Alkylmagnesiumbromid oder Alkyllithium zu den epimeren 15kleines Alpha- und 15kleines Beta-Alkoholen (PG-Numerierung), die gewünschtenfalls getrennt werden können, und gegebenenfalls Einführung einer Hydroxyschutzgruppe am 15-C-Atom, wie beispielsweise mit Dihydropyran, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel X
X
Das so erhaltene Lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol der allgemeinen Formel IV reduziert.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel X mit W in der Bedeutung einer freien Hydroxy-methylen- oder 1-Hydroxy-1-methyl-methylengruppe
durch Einführung einer Hydroxyschutzgruppe am 15-C-Atom, wie beispielsweise mit Dihydropyran, Reduktion des Lactons mit Diisobutylaluminiumhydrid, anschließende Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V und gegebenenfalls Oxydation der 9-Hydroxygruppe, erhalten werden.
Die neuen Prostansäureamide der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine. Im Vergleich zu PGE- und PGA-Derivaten zeichnen sich die neuen 11-Desoxyprostaglandine durch größere Stabilität aus.
Einige der neuen Verbindungen haben eine starke antifertile Wirksamkeit. Zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostansäureamide im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Ratten- oder Meerschweinchenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Einige der neuen Prostansäureamide sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner oder vaginaler Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Ein Teil der Verbindungen wirkt luteolytisch und eignet sich zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Pferden, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Gewebsspezifität der erfindungsgemäßen antifertil wirksamen bzw. blutdrucksenkenden Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Manche der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro sogar eine bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion. Die blutdrucksenkend und diuretisch wirksamen Verbindungen wirken zusätzlich regulierend bei Herzrhythmusstörungen.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale, parenterale oder lokale (zum Beispiel vaginale) Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmäßigerweise Ärosollösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die vaginale Applikation sind zum Beispiel Zäpfchen geeignet und üblich.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung, zur Einleitung einer Geburt oder zur Behandlung der Hypertonie dienen.
Beispiel 1
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
300 mg (5Z,13E)-(15R)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid rührt man 5 Stunden bei 40°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl[tief]3): 3590, 3400, 2940, 2860, 1736, 1720, 1600, 1340, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R)-6-[(E)-3-oxo-4-phenoxy-1-butenyl]-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer Lösung aus 5,6 g Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropyl-phosphonat in 200 ml Äther tropft man 10 ml einer 2-molaren Butyllithiumlösung in Hexan, rührt 15 Minuten und tropft anschließend zu dieser Mischung eine Lösung aus 2,6 g (1S,5R,6S)-6-Formyl-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on (E.J. Corey et al., J. Org. Chem. 39, 256 (1974)) in 30 ml Äther. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, neutralisiert mit Eisessig, verdünnt mit Äther, schüttelt
mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 2,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCl[tief]3): 1770, 1695, 1670, 1653, 1600, 973 / cm.
b) (1S,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-butenyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Eine Lösung von 1,3 g des nach a) erhaltenen Ketons in 100 ml Dimethoxyäthan versetzt man bei 5°C mit 100 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (Herstellung: Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, Bd. 4, S. 241, Verlag Chemie) und rührt 5 Stunden bei 5°C. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser verdünnt man mit Äther, schüttelt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Äther/Hexan 8+2) eluiert man zunächst 403 mg der Titelverbindung (kleines Alpha-Alkohol) sowie 390 mg des entsprechenden kleines Beta-Alkohols (1S,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-4-phenoxy-1-butenyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3590, 1770, 1600, 975 / cm.
c) (1S,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-4-phenoxy-1-butenyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
800 mg des nach b) erhaltenen kleines Alpha-Alkohols rührt man mit 0,7 ml Dihydropyran und 8 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml getrocknetem Methylenchlorid 30 Minuten bei 5°C unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 840 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 1770, 1600, 975 / cm.
d) (2RS,3aR,4R,6aS,3'R)-4-[(E)-3-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-4-phenoxy-1-butenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan
Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 870 mg der nach Beispiel 1 c) hergestellten Verbindung in 30 ml trockenem Toluol tropft man unter Argon 7 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei -65°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 3 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 30 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 865 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1600, 975 / cm.
e) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 5,2 g [4-(Methansulfonylaminocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) tropft man bei 15°C 20 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in trockenem DMSO (Herstellung: Man löst 1 g 50 %ige Natriumhydridsuspension in 20 ml trockenem DMSO während einer Stunde bei 70°C) und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 1,0 g des nach Beispiel 1 d) erhaltenen Lactols in 14 ml DMSO und rührt 3 Stunden bei 45°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4 - 5 angesäuert und viermal mit je 70 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (1+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) 950 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3590, 3400, 2940, 1720, 1600, 1340, 975 / cm.
f) (5Z,13E)-(15R)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 400 mg der nach Beispiel 1 e) erhaltenen Verbindung in 10 ml Aceton fügt man bei -20°C 0,3 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555), rührt 30 Minuten bei -20°C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Isopropanol, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther. Der organische Extrakt wird dreimal mit je 30 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Äther 350 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1736, 1720, 1600, 975 / cm.
Beispiel 2
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 434 mg (5Z,13E)-(15S)-15-Methyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-9-oxo-prostadiensäure in 25 ml Tetrahydrofuran fügt man 1,5 ml Triäthylamin, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, tropft anschließend 10 ml einer Lösung von 120 mg Methansulfonylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im
Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel erhält man mit Äther 380 mg (5Z,13E)-(15S)-15-Methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäuremethylsulfonamid.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Weise erhaltene Sulfonamid mit 15 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2945, 1735, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 15-Methyl-Prostaglandin-A[tief]2-15-(tetrahydropyran-2-yl)-äther-methylester
420 mg 15-Methyl-Prostaglandin-A[tief]2-methylester (E.W. Yankee et al. JACS 96 (18), 5865 (1974)) rührt man mit 0,3 ml Dihydropyran und 3 mg p-Toluolsulfonsäure in 15 ml getrocknetem Methylenchlorid 30 Minuten bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 430 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3000, 2960, 2935, 1735, 1702, 970 / cm.
b) (5Z,13E)-(15S)-15-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-9-oxo-prostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von 600 mg der nach Beispiel 2 a) hergestellten Verbindung in 12 ml Methanol tropft man bei -20°C eine Lösung aus 850 mg Natriumborhydrid in 11 ml Methanol und 1,2 ml Wasser, rührt 15 Minuten bei -20°C, neutralisiert mit verdünnter Essigsäure, engt im Vakuum bei 23°C ein, versetzt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Man schüttelt den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 596 mg der 9-Hydroxy-10,11-Dihydroverbindung, die man in 14 ml Aceton löst und bei -30°C mit 0,6 ml Jones-Reagenz versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -20°C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von 0,6 ml Isopropanol, versetzt mit 80 ml Äther, schüttelt dreimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 522 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1730, 975 / cm.
c) (5Z,13E)-(15S)-15-Methyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-9-oxo-prostadiensäure
Eine Mischung aus 270 mg der nach Beispiel 2 b) hergestellten Verbindung, 135 mg Natriumhydroxid, 4,5 ml Methanol und 0,9 ml Wasser rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, engt im Vakuum ein, verdünnt mit 20 ml Wasser, säuert mit 5 %iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 30 ml Essigester, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Pentan/Essigester (8+2) 245 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400 (breit), 2940, 2860, 1735, 1710, 973 / cm.
Beispiel 3
11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 215 mg 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yl-äther in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man 0,8 ml Triäthylamin, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, tropft anschließend 5 ml einer Lösung von 60 mg Methansulfonylisocyanat in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 30 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natrium-
bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 170 mg 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yl-äther-methylsufonamid als farbloses Öl.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Art erhaltene Sulfonamid mit 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2945, 1735, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yl-äther-methylester
800 mg 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylester (Chemistry and Industry 1973, 635) rührt man mit 0,6 ml Dihydropyran und 6 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach
Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 815 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3000, 2950, 1738, 1725, 975 / cm.
b) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yl-äther
Man rührt eine Mischung von 530 mg der nach Beispiel 3 a) hergestellten Verbindung, 270 mg Natriumhydroxid, 9 ml Methanol und 1,8 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit 30 ml Wasser, säuert mit 5 %iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 40 ml Essigester, schüttelt den organischen Extrakt zweimal mit je 15 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 480 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400 (breit), 2942, 2860, 1735, 1705, 975 / cm.
Beispiel 4
(5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadiensäure-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus (5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-5,13-prostadiensäure-methylester (Chemistry and Industry 1973, 635) die Titelverbindung
als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1720, 975 / cm.
Beispiel 5
11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 380 mg 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-15-acetat in 25 ml Tetrahydrofuran fügt man 1,5 ml Triäthylamin, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, tropft anschließend 10 ml einer Lösung von 120 mg Methansulfonylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rohproduktes an Kieselgel erhält man mit Äther 325 mg 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-15-acetat-methylsulfonamid.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das 15-Acetat mit 200 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml Methanol 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man neutralisiert mit 0,1n Salzsäure, verdünnt mit Äther, schüttelt mit Sole und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-15-acetat
Zu einer Lösung aus 1 g 11-Desoxy-PGE[tief]2 (W.P. Schneider et al., J. Org. Chem. 38, 951 (1973)) in 4 ml Pyridin fügt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther 980 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400 (breit), 1730, 975 / cm.
Beispiel 6
11-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
450 mg 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 16 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705, 1270, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R)-6-[(E)-3-Oxo-4,4-dimethyl-1-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer Mischung aus 0,46 g Natriumhydrid-suspension (50 %ig in Mineralöl) in 40 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 20°C unter Argon eine Lösung von 2,75 g 3,3-Dimethyl-2-oxoheptanphosphonsäure-dimethylester in 8 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 20°C. Zu dieser Mischung tropft man eine Lösung aus 1,54 g (1S,5R,6S)-6-Formyl-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on in 30 ml Tetrahydrofuran bei -10°C und rührt 2 Stunden bei -10°C. Nach Neutralisieren mit Eisessig versetzt man mit Äther, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 1,48 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770, 1695, 1670, 1653, 975 / cm.
b) (1S,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl]-2-Oxabicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
Eine Lösung von 1,5 g des nach 6 a) erhaltenen Ketons in 100 ml Dimethoxyäthan versetzt man bei Eisbadtemperatur mit 110 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (siehe Beispiel 1 b)) und rührt 4 Stunden bei Eisbadtemperatur.
Nach vorsichtiger Zugabe von 2 ml Wasser, rührt man 30 Minuten, filtriert, verdünnt mit Äther, schüttelt das Filtrat mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Äther/Pentan 8+2) eluiert man zunächst 660 mg der Titelverbindung (kleines Alpha-Alkohol) sowie 430 mg des entsprechenden polareren kleines Beta-Alkohols (1S,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl]-2-oxabicyclo-[3.3.0]-octan-3-on als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 1770, 975 / cm.
c) (1S,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-4,4-dimethyl-1-octenyl]-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
600 mg des nach 6 b) erhaltenen kleines Alpha-Alkohols rührt man mit 0,4 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 5 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei Eisbadtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid schüttelt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über wenig Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (1+1) 620 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770, 975 / cm.
d) (2RS,3aR,4R,6aS,3'R)-4-[(E)-4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-1-octenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan
Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 600 mg der nach Beispiel 1 c) hergestellten Verbindung in 25 ml trockenem Toluol tropft man unter Argon 5 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei -65°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 2 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 30 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 595 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 2960, 972 / cm.
e) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-acetylamid
Zu einer Lösung von 4,9 g [4-(Acetylaminocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 20 ml trockenem DMSO tropft man bei 15°C 20 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in trockenem DMSO (Herstellung: Man löst 1 g 50 %ige Natriumhydridsuspension in 20 ml DMSO während einer Stunde bei 70°C) und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 930 mg des nach Beispiel 6 d) erhaltenen Lactols in 13 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 45°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf
pH 4 - 5 angesäuert und viermal mit je 80 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (1+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) 720 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400, 2940, 2860, 1733, 1705, 972 / cm.
f) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther
Zu einer Lösung von 500 mg der nach Beispiel 6 e) erhaltenen Verbindung in 12 ml Aceton fügt man bei -20°C 0,5 ml Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555), rührt 30 Minuten bei -20°C, zerstört den Reagenzüberschuß durch tropfenweise Zugabe von 0,6 ml Isopropanol, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther. Der organische Extrakt wird dreimal mit je 40 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Filtration über Kieselgel erhält man mit Äther 420 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400, 2930, 2860, 1733, 1705, 972 / cm.
Beispiel 7
11-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
250 mg 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 10 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 173 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3590, 3400, 2940, 2863, 1735, 1720, 1340, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 1 e) erhält man aus 420 mg des in Beispiel 6 d) beschriebenen Lactols 380 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1720, 1340, 972 / cm.
b) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther
In Analogie zu Beispiel 1 f) erhält man aus 380 mg der nach Beispiel 7 a) hergestellten Verbindung 325 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1736, 1720, 972 / cm.
Beispiel 8
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 270 mg des entsprechenden 15-Tetrahydropyranyläthers mit 11 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 190 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3590, 3400, 1735, 1705, 1600, 975 / cm.
Beispiel 9
11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
390 mg 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther rührt man 16 Stunden bei Raumtemperatur mit 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3650, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R)-6-[(E)-3-Oxo-4-methyl-1-octenyl]-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer Mischung aus 0,92 g Natriumhydrid-suspension (50 %ig in Mineralöl) in 80 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 20°C unter Argon eine Lösung von 5,35 g 3-Methyl-2-oxoheptanphosphonsäure-dimethylester in 16 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 20°C. Zu dieser Mischung tropft man eine Lösung aus 3,1 g (1S,5R,6S)-6-Formyl-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on in 60 ml Tetrahydrofuran bei -10°C und rührt 2 Stunden bei -10°C. Nach Neutralisieren mit Eisessig versetzt man mit Äther, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther/Pentan (8+2) 4,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770, 1695, 1670, 1653, 975 / cm.
b) (1S,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-4-methyl-1-octenyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Eine Lösung von 4,5 g des nach 9 a) erhaltenen Ketons in 300 ml Dimethoxyäthan versetzt man bei Eisbadtemperatur mit 300 ml ätherischer Zinkborhydridlösung (siehe Beispiel 1 b)) und rührt 4 Stunden bei Eisbadtemperatur. Nach Zugabe von 6 ml Wasser rührt man 30 Minuten, filtriert, verdünnt mit Äther, schüttelt das Filtrat mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chroma-
tographie an Kieselgel (Äther/Pentan 8+2) eluiert man zunächst 1,75 g der Titelverbindung (kleines Alpha-Alkohol) sowie 1,27 g des entsprechenden polareren kleines Beta-Alkohols (1S,5R,6R,3'R)-6-[(E)-3-Hydroxy-4-methyl-1-octenyl]-2-oxa-bicyclo[3,3,0]-octan-3-on als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 1770, 972 / cm.
c) (1S,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-1-octenyl]-2-oxa-bicyclo[3,3,0]-octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 6 c) erhält man aus 1,6 g des nach Beispiel 9 b) hergestellten kleines Alpha-Alkohols 1,68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770, 972 / cm.
d) (2RS,3aR,4R,6aS,3'S)-4-[(E)-4-Methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-1-octenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan
In Analogie zu Beispiel 6 d) erhält man aus 1,6 g der nach Beispiel 9 c) hergestellten Verbindung 1,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 2960, 972 / cm.
e) (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-16-methyl-15-tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 6 e) erhält man aus 1,5 g der nach Beispiel 9 d) hergestellten Verbindung 1,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400, 2940, 2863, 1734, 1703, 972 / cm.
f) 11-Desoxy-16-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
In Analogie zu Beispiel 6 f) erhält man aus 1,2 g der nach Beispiel 9 e) erhaltenen Verbindung 1,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400, 1735, 1705, 972 / cm.
Beispiel 10
11-Desoxy-16-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
320 mg 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 13 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 240 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1340, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-16-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadiensäure-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 1 e) erhält man aus 580 mg des in Beispiel 9 d) beschriebenen Lactols 495 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1720, 1340, 972 / cm.
b) 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
In Analogie zu Beispiel 1 f) erhält man aus 480 mg der nach Beispiel 10 a) hergestellten Verbindung 450 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1735, 1720, 972 / cm.
Beispiel 11
(5Z,13E)-(9S,15S)-9,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 2,6 g [4-(Methansulfonylaminocarbonyl)-butyl]-triphenyl-phosphoniumbromid in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid tropft man bei 15°C 10 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: Man löst 0,5 g 50 %ige Natriumhydridsuspension in 10 ml DMSO während einer Stunde bei 70°C) und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 355 mg (2RS,3aR,4R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan in 7 ml DMSO und rührt 4 Stunden bei 45°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 4 - 5 angesäuert und viermal mit je 50 ml eines Gemisches aus Äther/Pentan (1+1) extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie des Rückstandes an
Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid/Isopropanol (8+2) 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2940, 1720, 1600, 1585, 1345, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R)-6-[(E)-3-oxo-5-phenyl-1-pentenyl]-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 a) erhält man aus 1,3 g (1S,5R,6S)-6-Formyl-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on und 2,8 g Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat 1,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770, 1695, 1670, 1655, 1600, 1585, 972 / cm.
b) (1S,5R,6R,3'S)-6-[(E)-3-Hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]-2-oxa-bicyclo-[3.3.0]-octan-3-on
In Analogie zu Beispiel 1 b) erhält man aus 1,2 g des nach Beispiel 11 a) erhaltenen Ketons 410 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 1770, 1600, 1585, 972 / cm.
c) (2RS,3aR,4R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-5-phenyl-1-pentenyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]-furan
Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 400 mg der nach Beispiel 11 b) hergestellten Verbindung in 15 ml trockenem Toluol tropft man unter Argon 4 ml einer 20 %igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührt 30 Minuten bei -65°C und beendet die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Man versetzt mit 1,5 ml Wasser, lässt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 30 Minuten, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 390 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 1600, 1585, 972 / cm.
Beispiel 12
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 100 mg des nach Beispiel 11 hergestellten Sulfonamids in 4 ml absolutem Aceton gibt man bei -45°C 1,2 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und rührt 6 Stunden bei -40°C. Anschließend verdünnt man mit 40 ml Äther, den man vorher auf -70°C abgekühlt hat, schüttelt einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml Sole, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen 15-(Trimethylsilyläther) löst man in 15 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt bei +5°C mit einer Lösung von 700 mg Collins-Reagenz (Herstellung: siehe Org. Synthesis Vol. 52, 5), rührt 10 Minuten, verdünnt mit 50 ml Äther, filtriert und dampft im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silylätherschutzgruppe rührt man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml
Eisessig 45 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Äther, schüttelt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zweimal mit je 10 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 9+1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhält man 33 mg der Titelverbindung als schwach gelb gefärbtes Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1720, 1600, 1585, 975 / cm.
Beispiel 13
11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
355 mg 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther rührt man 4 Stunden bei 50°C mit 12 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1705, 1270 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) (1S,5R,6R,3'R)-6-[4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-octyl]-2-oxa-bicyclo[3,3,0]-octan-3-on
Eine Lösung von 1,1 g der nach Beispiel 6 c) hergestellten Verbindung in 50 ml Essigester schüttelt man unter Zusatz von 60 mg Palladium (10 % auf Kohle) eine Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach Filtrieren und Eindampfen der Lösung filtriert man den Rückstand über Kieselgel. Mit Äther/Pentan (8+2) erhält man 1,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 1770 / cm.
b) (2RS,3aR,4R,6aS,3'R)-4-[4,4-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-octyl]-2-hydroxy-perhydrocyclopenta-[b]-furan
In Analogie zu 6 d) erhält man aus 1 g der in Beispiel 13 a) hergestellten Verbindung 1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
c) (5Z)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 6 e) erhält man aus 1 g der in Beispiel 13 b) hergestellten Verbindung 810 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3595, 3400, 2940, 2860, 1733, 1705 / cm.
d) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
In Analogie zu Beispiel 6 f) erhält man aus 0,8 g der in Beispiel 13 c) hergestellten Verbindung 0,68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3400, 2930, 2860, 1733, 1705 / cm.
Beispiel 14
11-Cyano-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 240 mg 11-Cyano-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-15-acetat 130 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2240, 1735, 1720, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 11-Cyano-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-15-acetat
In Analogie zu Beispiel 5 a) erhält man aus 300 mg 11-Cyano-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2 (C.V. Grudzinskas et al., Tetrahedron Letters 1973, 141) 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 15
11kleines Alpha-Methylmercapto-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 5 erhält man aus 210 mg 11kleines Alpha-Methylmercapto-11-desoxy-prostaglandin-E[tief]2-15-acetat 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1220, 975 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 11kleines Alpha-Methylmercapto-11-desoxy-prostaglandin-E[tief]2-15-acetat
In Analogie zu Beispiel 5 a) erhält man aus 310 mg 11kleines Alpha-Methylmercapto-11-desoxy-prostaglandin-E[tief]2 (Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 330 905) 220 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
Beispiel 16
(5Z,13E)-(15R)-15-Acetoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
Zu einer Lösung von 200 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 0,8 ml Pyridin fügt man 0,1 ml Essigsäureanhydrid, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft anschließend im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Äther 155 mg der Titel-
verbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1725, 1600, 1340, 972 / cm.
Beispiel 17
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-acetylamid
Zu einer Lösung von 430 mg der nach Beispiel 2 c) hergestellten Verbindung in 12,5 ml Acetonitril fügt man 150 mg Triäthylamin, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, tropft anschließend bei 0°C 12,5 ml einer Lösung von 110 mg Acetylisocyanat in 12,5 ml Acetonitril zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt im Vakuum ein, säuert mit 5 %iger Schwefelsäure auf pH 6 an, extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, schüttelt den organischen Extrakt mit Sole, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel erhält man mit Äther 405 mg (5Z,13E)-(15S)-15-methyl-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-acetylamid als farbloses Öl.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe rührt man das auf diese Art erhaltene Acetylamid mit 16 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 40°C. Nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 325 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 975 / cm.
Beispiel 18
11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 190 mg der in Beispiel 3 b) beschriebenen Verbindung 110 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3595, 3400, 1735, 1705, 975 / cm.
Beispiel 19
(5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadiensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus der in Beispiel 4 angegebenen Ausgangsverbindung die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1705, 975 / cm.
Beispiel 20
11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 380 mg 11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yläther 305 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705, 1460, 1375, 1270, 972 / cm.
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
a) 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-methylester-15-tetrahydropyran-2-yläther
In Analogie zu Beispiel 3 a) erhält man aus 700 mg 11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-methylester (erhältlich aus der in Beispiel 5 a) angegebenen Säure mit ätherischer Diazomethanlösung) 720 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
b) 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-15-tetrahydropyran-2-yläther
In Analogie zu Beispiel 3 b) erhält man aus 700 mg der in Beispiel 20 a) beschriebenen Verbindung 640 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400 (breit), 2960, 2937, 2860, 1735, 1710, 974 / cm.
Beispiel 21
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-phenylsulfonamid
In Analogie zu Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Phenylsulfonylisocyanat, erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1717, 975 / cm.
Beispiel 22
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-benzoylamid
In Analogie zu Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von Benzoylisocyanat, erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2935, 2863, 1735, 1700, 975 / cm.
Beispiel 23
(5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
200 mg der nach Beispiel 1 e) hergestellten Verbindung rührt man 5 Stunden bei 45°C mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampft im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Chloroform/Methanol (9+1) erhält man 140 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2940, 1720, 1600, 1340, 975 / cm.
Beispiel 24
In Analogie zu den Beispielen 1, 6, 11, 12, 13, 23 lassen sich die folgenden Prostaglandine herstellen:
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-(4-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
(5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
(5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-acetylamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
(5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-phenylsulfonamid
11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-phenylsulfonamid
11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-benzoylamid
(5Z,13E)-(11R,15R)-15-Hydroxy-11-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-11kleines Alpha-16,16-trimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
11-Desoxy-11kleines Alpha,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
Beispiel 25
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
Eine Mischung aus 250 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung, 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml n-Propanol versetzt man bei 5°C mit 25 mg Natriumborhydrid und rührt 60 Minuten. Man gibt auf Sole, stellt mit Zitronensäure pH 4 ein und extrahiert mehrmals mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Methylenchlorid/Isopropanol-Gemische) chromatographiert. Man eluiert nacheinander 75 mg (5Z,13E)-(9S,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-prostadiensäure-methylsulfonamid und als stärker polarere Verbindung 96 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1720, 975 / cm.
Beispiel 26
In Analogie zu Beispiel 25 erhält man aus den entsprechenden in den vorstehenden Beispielen beschriebenen 9-oxo-Verbindungen die folgenden 9-kleines Beta-Hydroxy-Verbindungen:
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-prostadiensäure-acetylamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-acetylamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9R,11R,15RS)-11,15-Dimethyl-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9R,11R,15RS)-11,15-Dimethyl-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-acetylamid
(5Z,13E)-(9R,15R)-9,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9R,15R)-9,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadiensäure-acetylamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-methyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-methyl-prostadiensäure-acetylamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-methylsulfonamid
(5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-acetylamid
Beispiel 27
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
Man schüttelt eine Lösung von 220 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Essigester mit 20 mg Palladium (10 %ig auf Kohle) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei -25°C und verfolgt den Verlauf der Hydrierung dünnschichtchromatographisch. Nach 1,5 Stunden spült man mit Stickstoff, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Isopropanol (9+1) erhält man 163 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3595, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1600, 1340, 972 / cm.
Beispiel 28
(13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 27 erhält man aus 160 mg der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1705, 972 / cm.
Beispiel 29
11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 27 erhält man aus 150 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 125 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2935, 2860, 1735, 1705, 1270, 972 / cm.
Beispiel 30
11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 27 erhält man aus 110 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2925, 2860, 1735, 1705, 972 / cm.
Beispiel 31
In Analogie zu Beispiel 27 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostensäureamide hergestellt werden:
(13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-acetylamid
(13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
(13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
(13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure-methylsulfonamid
11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
(13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostensäure-acetylamid
11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
(13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
Beispiel 32
(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostansäure-methylsulfonamid
Man schüttelt eine Lösung von 150 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 15 ml Essigester mit 15 mg Palladium (10 %ig auf Kohle) 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach Filtration erhält man durch Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Chloroform/Isopropanol (9+1) 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2940, 2860, 1735, 1720, 1600, 1340 / cm.
Das NMR-Spektrum zeigt keine olefinischen Protonen.
Beispiel 33
(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 32 erhält man aus 130 mg der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung 89 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1705 / cm.
Beispiel 34
11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 32 erhält man aus 115 mg der nach Beispiel 6 hergestellten Verbindung 88 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 1735, 1705, 1270 / cm.
Beispiel 35
11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
In Analogie zu Beispiel 32 erhält man aus 95 mg der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung 62 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHCl[tief]3): 3600, 3400, 2930, 2860, 1735, 1705 / cm.
Beispiel 36
In Analogie zu Beispiel 32 können aus den entsprechenden Prostadiensäureamiden die folgenden Prostansäureamide hergestellt werden:
(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostansäure-acetylamid
(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure-methylsulfonamid
11-Desoxo-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure-acetylamid
11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
Claims (100)
1.) Prostanderivate der allgemeinen Formel I
I,
worin R[tief]1 einen Säurerest darstellt,
A eine -CH[tief]2-CH[tief]2-, cis-CH=CH, -trans-CH=CH- oder -CkongruentC-Gruppe bedeutet,
B eine -CH[tief]2-CH[tief]2-, trans-CH=CH-, -CkongruentC- oder
,
wobei die Methylen-Gruppe kleines Alpha- oder kleines Beta-ständig sein kann, darstellt,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte
,
wobei die OH-Gruppe kleines Alpha- oder kleines Beta-ständig sein kann, bedeutet,
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder eine -CkongruentC-Gruppe,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet,
R[tief]3 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Aryl-, Benzodioxol-2-yl- oder eine heterocyklische Gruppe,
Z eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonylgruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe und
R[tief]2 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen, eine -CkongruentN-Gruppe, eine Alkylthio- oder Alkanoylthio-Gruppe
bedeuten.
2.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
3.) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
4.) (5Z,13E)-(15R)-9-oxo-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
5.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-methylsulfonamid
6.) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
7.) (5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadiensäure-methylsulfonamid
8.) 11-Desoxy-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
9.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
10.) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-acetylamid
11.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther
12.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
13.) (5Z,13E)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-methylsulfonamid
14.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yl-äther
15.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-acetylamid
16.) 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
17.) (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-16-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostadiensäure-acetylamid
18.) 11-Desoxy-16-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
19.) 11-Desoxy-16-methyl-Prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
20.) (5Z,13E)-(9S,15S)-9-Hydroxy-16-methyl-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadiensäure-methylsulfonamid
21.) 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
22.) (5Z,13E)-(9S,15S)-9,15-Dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid
23.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadiensäure-methylsulfonamid
24.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
25.) (5Z)-(9S,15R)-9-Hydroxy-16,16-dimethyl-15-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prostensäure-acetylamid
26.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid-15-tetrahydropyran-2-yläther
27.) 11-Cyano-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
28.) 11kleines Alpha-Methylmercapto-11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
29.) (5Z,13E)-(15R)-15-Acetoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
30.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-acetylamid
31.) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
32.) (5Z,13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostadiensäure-acetylamid
33.) 11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
34.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-phenylsulfonamid
35.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostadiensäure-benzoylamid
36.) (5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
37.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-Oxo-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
38.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
39.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
40.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
41.) (5Z,13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-(4-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
42.) (5Z)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
43.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
44.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
45.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
46.) (5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
47.) (5Z)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-acetylamid
48.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
49.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]2-acetylamid
50.) (5Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
51.) (5Z,13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-phenylsulfonamid
52.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-phenylsulfonamid
53.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-benzoylamid
54.) (5Z,13E)-(11R,15R)-15-Hydroxy-11-methyl-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
55.) 11-Desoxy-11kleines Alpha,16,16-trimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
56.) 11-Desoxy-11kleines Alpha,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]2-methylsulfonamid
57.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
58.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-prostadiensäure-acetylamid
59.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-acetylamid
60.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylsulfonamid
61.) (5Z,13E)-(9R,11R,15RS)-11,15-Dimethyl-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-methylsulfonamid
62.) (5Z,13E)-(9R,11R,15RS)-11,15-Dimethyl-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-acetylamid
63.) (5Z,13E)-(9R,15R)-9,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
64.) (5Z,13E)-(9R,15R)-9,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadiensäure-acetylamid
65.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-methyl-prostadiensäure-methylsulfonamid
66.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-16-methyl-prostadiensäure-acetylamid
67.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-methylsulfonamid
68.) (5Z,13E)-(9R,15S)-9,15-Dihydroxy-prostadiensäure-acetylamid
69.) (13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
70.) (13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-acetylamid
71.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
72.) 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
73.) (13E)-(15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-acetylamid
74.) (13E)-(15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
75.) 11-Desoxy-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
76.) 11-Desoxy-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
77.) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
78.) (13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostensäure-methylsulfonamid
79.) 11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
80.) (13E)-(15S)-15-Hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostensäure-methylsulfonamid
81.) 11-Desoxy-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
82.) (13E)-(11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostensäure-acetylamid
83.) 11-Desoxy-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
84.) (13E)-(9S,15R)-9,15-Dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostensäure-methylsulfonamid
85.) (15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostansäure-methylsulfonamid
86.) (15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid
87.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
88.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
89.) (15R)-15-Hydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostansäure-acetylamid
90.) (15S)-15-Hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostansäure-acetylamid
91.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16,16-dimethyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
92.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-16-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
93.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
94.) (11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure-methylsulfonamid
95.) 11-Desoxo-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]1-methylsulfonamid
96.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-11kleines Alpha-methyl-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
97.) (11R,15RS)-11,15-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-prostansäure-acetylamid
98.) 11-Desoxy-13,14-dihydro-prostaglandin-E[tief]1-acetylamid
99.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Ansprüche 1- 98
100.) Verfahren zur Herstellung der neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II,
worin A, B, W, D, E, Z, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben, und freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allge-
meinen Formel III
O=C=N-R[tief]1 III,
worin R[tief]1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt,
b) ein Lactol der allgemeinen Formel IV
IV,
worin B, W, D, E, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V
V,
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R[tief]1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge eine 9-Hydroxygruppe, gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe, oxydiert und/oder eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder gegebenenfalls eine geschützte Hydroxygruppe freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI,
worin A, B, D, E, Z, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und W[hoch]' eine funktionell abgewandelte (geschützte) Hydroxymethylengruppe oder 1-Hydroxy-1-methyl-methylengruppe
darstellt, hydrolisiert und anschließend gegebenenfalls eine 9-Ketogruppe reduziert und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert oder oxydiert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert und/oder Doppelbindungen hydriert und gegebenenfalls die Epimeren trennt.
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