CH623036A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Prostanderivate.

Es ist bekannt, dass die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Ausserdem ist es bekannt, dass die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist.

Es war daher wünschenswert, Prostaglandin-analoga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.

Es wurde nun gefunden, dass Prostan-l-ol-ester überraschenderweise eine hervorragende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine besitzen. So zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beispielsweise eine sehr gute Wirkung auf den Uterus, während die Darm- und Gefässmuskulatur praktisch nicht beeinflusst wird.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf o-r,

'.b-w-d-ë-r.

4 II,

R! einen Acylrest einer organischen Carbon- oder

O

II

Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder eine -C -NH-R6-Grup-pe bedeutet, wobei R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder einen Acylrest darstellt und

R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,

B eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt,

W eine freie oder durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie Carbonyl- oder eine < CH,

I

-C - Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und i

OH

io durch Veresterung funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen,

E ein Sauerstoff atom oder eine direkte Bindung bedeutet, l s R4 eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,

Z eine Carbonyl- oder eine freie oder durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe bedeutet und

2° X7-77Y für -CH2-C H- oder -CH2-C — steht, wenn Z eine

: 11

r5 o

Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für -CH2-C H— oder

•

25 R5

-CH=CH-steht, wenn Z eine Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R5 eine Alkyl- oder eine freie oder durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet.

Weitere erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen wei-30 sen die folgende Formel auf

o-r,

.b-w-d-ë-r,

(ha)

40 worin R,, R2, R3, R4, A, B, D und E weiter oben definiert sind und W' und Z' die durch Ketalisierung funktionell abgewandelte Ketogruppe bedeuten und die Ketogruppe X' rrr: Y' mit der Bedeutung -CH2-C -, durch Ketalisierung funktionell abgewandelt ist. II 45 O

o

II

Unter einer -C -NH-R6-Gruppe soll ein substituierter Carbamoylrest verstanden werden. Die Carbamidsäure kann 50 am Stickstoffatom substituiert sein durch einen Alkyl- oder Acylrest.

Als Alkylgruppen R6 sind bevorzugt gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Pentyl, Heptyl, 55 Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R6 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein, vorzugsweise durch Halogenatome, Alkoxy-gruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylami-ne und Trialkylammonium.

60 Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R6 ist Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl zu nennen.

65

Als Acylrest R, und R5 kommen vor allem physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoff

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atomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromantisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/ oder mehrbasisch und/ oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessissäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluor-methyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen betrachtet.

Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäu-re, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, -Chloräthansulfon-säure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlor-benzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Di-äthylaminosulfonsäure, N,N-Bis(-Chloräthyl)-aminosulfonsäu-re, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfon-säure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpipera-zino- und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Alkylgruppen R2 und R3 sind Alkylreste mit 1-4 Kohlen-stoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, nämlich der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, und tert.-Butyl-Rest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.

Die Hydroxygruppen Rs und in W und in Z können funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W und in Z a-oder ß-ständig sein können.

Als Acylreste kommen in den Verbindungen der Formel II die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind es die gleichen Reste wie für Rj ; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese in den Verbindungen der Formel IIA nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell durch Ketalisierung abgewandelt sein. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen mit 1-3 C-Atomen im Ring, wie z.B. mit Äthylengly-kol, Propandiol-(l,3), 2,2,-Dimethylpropandiol-(l,3), Cyclo-pentandiol-(l,2) oder Glycerin.

Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste oder Àlkenylrest, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Tert.-Butyl, Pen-tyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, Propenyl und Pentenyl.

Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri-fluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als Alkylrest Rs kommen insbesondere Alkylreste mit 1-2 C-Atomen in Betracht, vorzugsweise der Methylrest.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandine ist dadurch gekennzeichnet, dass man Ver-5 bindungen der Formel

O—H

worin

15

A, Z, X, Y, B, W, D, E, R2, R3 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben, mit einem den Rest Rj abgebenden Mittel verestert.

In erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel 20II, in welchen W oder Z = OH bzw. X—Y = -CH2-C H- ist,

I

OH

kann die Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert werden, ebenso kann man auch in den Verbindungen der Formel II, in 25 welchen W oder Z = CO bzw. X777-7Y -CH2-C - bedeutet,

II

O

die Ketogruppen zu entsprechenden Hydroxygruppen reduzieren.

Es besteht auch die Möglichkeit, aus erhaltenen Verbindungen det Formel II, worin X^—rY die Gruppe -CH2-C H- be-

I

OH

deutet, durch Wasserabspaltung Verbindungen mit einer Dop-35 pelbindung in 10,11-Stellung herzustellen.

Zusätzlich kann man in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestern.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen W und Z eine Ketogruppe bedeuten und XtttX der Formel -CH2-C - ist, und dann diese Verbin-

30

40

45

50

55

O

düngen ketalisiert.

Die erfindungsgemässe Veresterung der Alkohole der Formel IV kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, dass man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triäthylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, mit einem Alkohol der Formel III umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen — 80° Cbis 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Ferner kann zum Beispiel ein Alkohol der Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V

60 o = c = N-R6 v worin

Ü6 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triäthyl-65 amin oder Pyridin, umgesetzt werden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Tetra hydrofuran, Äther, Benzol, Toluol, DMSO bei

5 623 036

Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel Äthylenchlorid, Pyridin u.a., vorzugsweise jedoch Methylenzwischen — 80° C bis 100° C, vorzugsweise bei 0-30° C, vorge- chlorid, verwendet werden.

nommen werden. Als Lösungsmittel für die Oxydation mit Fetizon-Reagenz,

Enthält das Ausgangsprodukt neben der 1-ständigen OH- Silbercarbonat oder Platin mit Sauerstoff können Benzol, To-

Gruppe noch zusätzliche OH-Gruppen im Prostanrest, so wer- 5 luol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther den diese OH-Gruppen nach dem erfindungsgemässen Verfah- und Dioxan und andere inerte Lösungsmittel verwendet wer-

ren im allgemnen auch verestert. Werden letztlich Endprodukte den. Die Reaktionstemperaturen liegen insbesondere zwischen gewünscht, deren zusätzliche Hydroxylgruppen im Prostanrest 20° C und 110° C bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxyda-

als freie Hydroxylgruppen vorliegen, geht man zweckmässiger- tion, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels,

weise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vor- m Bei der Oxydation mit Platin/Sauerstoff werden Temperaturen zugsweise leicht abspaltbare Ätherreste intermediär geschützt von vorzugsweise 20° C - 50° C angewandt.

sind. Werden als Ausgangsprodukt z.B. Verbindungen einge- Die Reduktion der 9-Ketogruppe kann mit üblichen Reduk-

setzt, die im Prostanrest funktionell abgewandelte OH-Grup- tionsmitteln durchgeführt werden, zum Beispiel wird mit Na-

pen, beispielsweise durch Ätherbildung, haben, so können im triumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid,

Endprodukt, nach Freisetzung der funktionell abgewandelten 15 Zinkborhydrid, Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines

OH-Gruppen, diese verestert werden, wobei man verschiedene Alkohols, oder Kalium-tri-sek.-butyl-borhydrid reduziert, vor-

Acylgruppen im Endprodukt einführen kann. zugsweise mit Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxy- — 50° C und + 50° C, vorzugsweise bei 0° C bis 20° C, durchge-

gruppen kann nach bekannten Methoden erfolgen. Beispiels- führt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen je nach weise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie 20 verwendetem Reduktionsmittel in Frage Methanol, Äthanol,

beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen i-Propanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Bei der

Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol,

Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorga- Äthanol oder Isopropanol verwendet. Das entstehende a- und nischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Tetrabutylam- ß-OH-Epimerengemisch kann in üblicher Weise durch Säulen-

moniumfluorid, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslich- 25 oder Schichtchromatographie getrennt werden.

keit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Sollen im Primärprodukt enthaltene C == C-Doppelbindun-

organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lö- gen gewünschtenfalls reduziert werden, kann die Hydrierung sungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und nach an sich bekannten Methoden erfolgen.

Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetra- Eine Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird z.B. in an hydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die 30 sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei

Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen — 20° C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines

20° C und 80° C durchgeführt. Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum

Die Ketalisierung erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.

Weise. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als 35 hydriert, so arbeitet man vor allem bei höherer Temperatur,

saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäu- vorzugsweise bei 20° C.

re besonders geeignet. Eine Dehydratisierung der 9-Oxoverbindung, bei welcher die 11-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-

Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen kann nach an Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Deri-

sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln 40 vat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Oxydation der bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die

9-Hydroxygruppe zum Keton mit Jones-Reagenz (J. Chem. Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie

Soc. 1953,2555) erfolgen. Man arbeitet gewöhnlich mit einem Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, bei Überschuss des Oxydationsmittels in einem geeigneten Verdün- Temperaturen zwischen 20° C und 80° C. Nach etwa 2 bis 17

nungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0° C und 45 Stunden ist die Reaktion beendet.

—50° C, vorzugsweise bei —20° C. Die Reaktion ist allgemein Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man nach 5 bis 30 Minuten beendet. Vorzugsweise erfolgt die Oxy- die obengenannten Verbindungen mit Diazokohlenwasserstof-

dation nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxy- fen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan, Diazopro-

gruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), pan, vorzugsweise mit Diazomethan, umsetzt. Die Reaktion

1120). Die Silylierung wird beispielsweise mit N,N-Diäthyltri- 50 wird beispielsweise in Gegenwart von Metallsalzen bei Tempe-

methylsilylamin in Aceton bei - 70° C bis + 20° C, vorzugswei- raturen zwischen 20° C und — 100° C, vorzugsweise bei 0° C, in se bei — 40° C bis 0° C, vorgenommen. Als weitere Oxydations- einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther,

mittel sind Silbercarbonat auf «Celite» oder Collins-Reagenz Tetrahydrofuran, Glyme, Diglyme, Dioxan, vorzugsweise in geeignet (Tetrahedron Letters 1968,3363). Diäthyläther, durchgeführt. Als Metallsalze können Kupfer-

Die regioselektive Oxydation von 9,11-Dihydroxyverbin- 55 chlorid, Kupferacetat, Palladium-II-acetat, Palladium-II-chlo-

dungen, die in 15-Stellung keine oxydierbare Hydroxygruppe rid, vorzugsweise Palladium-II-acetat, verwendet werden,

enthalten, kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden Die Trennung der Epimeren kann nach den dem Fachmann vorgenommen werden. Zur Oxydation der 11 a-Hydroxygrup- bekannten Methoden erfolgen, wie beispielsweise durch Säulen-

pe verwendet man vorzugsweise Jones-Reagenz oder Collins- oder Schichtchromatographie oder durch fraktionierte Kristalli-

Reagenz, während die regioselektive Oxydation der 9a-Hydr- m sation.

oxygruppe insbesondere mit Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 29, Die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel IV,

2867 (1973)), Silbercarbonat oder Platin/Sauerstoff (Adv. in worin R2 und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, kann nach den

Carbohydrate Chem. 17,169 (1962)) erfolgt. Die Oxydation üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit Jones-Reagenz wird gewöhnlich bei — 40° C bis + 20° C, eines Prostansäureesters mit Alkyllithium bei Temperaturen vorzugsweise bei - 30° C bis -10° C oder mit Collins-Reagenz zwischen —10° C bis 4-10° C, vorzu; -weise bei 0° C in einem bei —20° C bis 30° C, vorzugsweise bei 0° C bis 20° C, in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther und Tetrahy-

gegen das Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel durchge- drofurangemischen unter Ausbildung der tertiären Alkohole führt. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, Chloroform, der allgemeinen Formel IV.

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Werden im Endprodukt freie OH-Gruppen gewünscht, so ist es zweckmässig, vor der Reduktion zu den CrAlkohoIen die gegebenenfalls anwesenden freien Hydroxyl- oder freien Oxo-gruppen intermediär zu stnützen, beispielsweise durch Veräthe-rung bzw. Ketalisierung.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten neuen Ausgangsstoffe weisen die folgende Formel auf worin

A, Z, X, Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen darstellen.

Bevorzugte Verbindungen sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen noch folgende:

(5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-1 -(2-Carboxy-propionyIoxy)-prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-

11.15-dihydroxy-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-l-(2-Carboxy-propio-

nyloxy)-16-methyl-prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R, 11R,12R, 15S,16RS)-l-(2-Carboxy-propionyl-

oxy)-ll,15-dihydroxy-16-methyl-prostadien-9-on

(5Z, 107,13E)-(8R, 12S, 15S)-l-Methoxyacetoxy- 15-hydroxy-

5,10,13-prostatrien-9-on

(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy-5,10,13 -prostatrien-9-on

(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(2-Carboxy-propionyI-

oxy)-16-methyl-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on

(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-

16.16-äthyIen-l 5 -hydroxy-5,10,13 -prostatrien-9-on (10Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-Methoxyacetoxy-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on

(10Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(2-Carboxy-propionyIoxy)-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on

(10Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-(2-Carboxy-propionyIoxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-10,13 -prostadien-9-on (10Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15 -hydroxy-16-methyl-10,13-prostadien-9-on (5Z,10Z)-(8R,12S,15S)-l-Methoxyacetoxy-15-hydroxy-5,10-prostadien-9-on

(5Z,10Z)-(8R,12S,15S)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy-5,10-prostadien-9-on

(5Z,10Z)-(8R,12S,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15-

hydroxy-16,16-dimethy 1-5,10-prostadien-9-on

(5Z, 10Z)-(8R, 12S, 15R, 16RS)- l-(2-Carboxy-propionyloxy)-

15 -hydroxy-16-methyl-5,10-prostadien-9-on

(10Z)-(8R,12S,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15-hydr-

oxy-16,16-dimethyl-10-prosten-9-on

(10Z)-(8R,12S,15R,16RS)-l-(2-Carboxy-propionyIoxy)-15-

hydroxy-16-methyl- 10-prosten-9-on

(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-1 -(2-Carboxy-propionyI-

oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-

9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-pro-stadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyl-

oxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13 prostadien-9,11,15-triol

(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-1 -(2-Carboxy-propionyloxy)-11,15 -dihy droxy-16-(3-trif luormethylphenoxy)-17,18,19,20-5 tetranor-5,13-prostadien-9-on

' (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)- l-(2-Carboxy-propionyI-oxy)- 16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosta-dien-9,ll,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-io 1 l,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyI-oxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-pros ta-dien-9,11,15-triol 15 (5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-11,15-dihydroxy- 16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyl-oxy)-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosta-20 dien-9,ll,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9,11,15 -triol

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-25 5,13-prostadien-9,ll,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-

11.15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on

(5Z, 13E)-(8R, 12S, 15S)-l-(N-AcetylcarbamoyIoxy)-l 5-hydr-oxy-5,10,13 -prostatrien-9-on 30 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Phenylcarbamoyloxy)-5,13 -prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Phenylcarbamoyloxy)-11,15 -dihydroxy-5,13 -prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(N-Phenylcarbamoyloxy)-15-hydr-35 oxy-5,10,13-prostatrien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15 -methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15 -dihydr oxy- 15-methyl-5,13-prostadien-9-on 40 (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydr-oxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S,16RS)-1-(N-Methylcarb-amoyloxy)-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-l-(N-MethylcarbamoyI-45 oxy)-l 1,15 -dihydroxy-16-methyl-5,13 -prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15 hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-

16.16-dimethyl-5,13 -prostadien-9,11,15-triol so (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13 -prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy) ss 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-pro-stadien-9-on

60 (5Z, 13E)-(8R,9S,1 IR, 12R, 15R)- l-(N-Methylcarbamoyloxy) 16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-ll,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-65 tetranor-5,13 -prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy) 16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol

(5Z.13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9-on

(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-1 -(N-Methylcarbamoyloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13 -prostadien-9,11,15-triol (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)~1 -(N-Methylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-17-phenyl-l 8,19,20-trinor-5,13-prostadien -9-on

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-11 -methyI-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-15-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-15-methyI-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyl-oxy ] -15 -hydroxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-l-[(N-Methansulfo-nyl)-carbamoyloxy]-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S,16RS)-l-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy] -11,15 -dihydroxy-16-methyl-5,13 -prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-[(N-MethansulfonyI)-carbamoyl-oxy]-15 -hydroxy-16-methyl-5,10,13 -prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-16,16-dimethyl-5,13-pros tadien-9,11,15 -triol (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)- l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoy loxy]-16,16-dimethyl-11,15-dihydroxy-5,13-pros tadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyl-oxy]-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-8R,9S,llR,12R,15R)-l-[(N-MethansuIfonyI)-carb-amoyloxy]-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-8R,9S,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tètra-nor-5,13-prostadien-9,11,15-triol

(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-1 -[(N-Methansulfonyl)-carb-

amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-16-(3-trifIuormethylphenoxy)-

17,18,19,20- tetranor-5,13 -prostadien-9-on

(5Z, 13E)-(8R,9S,11 R, 12R, 15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-

amoyloxy]-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-

prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-

amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-

17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-

amoyloxy]-16-(3-chIorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-

prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,11,15 -triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-ll,15-dihydroxy-16-(4-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy] 17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13 -prostadien-9,11,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansuifonyl)-carb-amoyloxy]-ll,15-dimethyl-15-hydroxy-5,13-prostadien-9-on

7 623 036

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(N-MethansulfonyI)-carb-amoy loxy] -15 -hydroxy-11 -methy 1-5,13 -prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-methyl-5,13-prostadien-9,l 1,15-triol ? (5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-1 -(N-Acetylcarbamoyloxy)-11,15 -dihydrixy-15 -methyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydr-oxy-15-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S,16RS)-l-(N-Acetyl-carb-i o amoyloxy)-16-methyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,11R,12R, 15S, 16RS)-1 -(N-Acetyl-carbamoyl-oxy)-11,15-dihydroxy-16-methyl-5,13 -prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-

15-hydroxy-16-methyl-5,10,13-prostatrien-9-on

15 (5Z,13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadien-9-on (5Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-2ohydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-

16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9,l 1,15-triol

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-2511,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-pro-stadien-9-on

(5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-1 -(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor,5,13-pro-stadien-9,11,15-triol

30 (5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13 -prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-35 9,11,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-11,15 -dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-40 17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9,l 1,15-triol (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-

11.15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-5,13-prostadien-9-on

45 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Acetyl-carbamoyloxy)-15-hydroxy-11 -methyl-5,13-prostadien-9-on (13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(N-methylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-1 -(N-methylcarbamoyloxy)-l 5 -hydroxy-50 16-methyl-10-prosten-9-on

(13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-[(N-methansulfonyl)-carbamoyl-oxy]-15-hydroxy- 16-methyl-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-l-[(N-methansulfonyl)-carbamoyloxy]-15-hydroxy-16-methyl-10-prosten-9-on 55 (13E)-(8R,12S,15S,16RS)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-10,13-prostadien-9-on (8R,12S,15S,16RS)-l-(N-AcetyIcarbamoyloxy)-15-hydroxy-16-methyl-10-prosten-9-on

(13E)-(8R,12S,15R)-l-(N-methylcarbamoyloxy)-16,16-dime-60 thyl-15 -hydroxy-10,13-prostadien-9-on

(8R,12S,15R)-l-(N-methylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15-hydroxy- 10-prosten-9-on

(13E)-(8R,12S,15R)-l-[(N-methansulfonyl)-carbamoyloxy]-

16.16-dimethyl-15 -hydroxy-10,13 -prostadien-9-on

65 (8R,12S,15R)-l-[(N-methansulfonyl)-carbamoyloxy]-16,16-dimethyl-15 -hydroxy-10-prosten-9-on (10E)-(8R, 12S, 15R)-1 -(N-Acetylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15-hydroxy-10,13-prostadien-9-on

623 036

(8R, 12S, 15R)-1 -(N-Acetylcarbamoyloxy)-16,16-dimethyl-15-hydroxy-10-prosten-9-on

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-Acetylcarbamoyloxy)-15-

hydroxy-ll,15-dimethyl-5,13-prostadien-9-on

(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-l-(N-MethyIcarbamoyloxy)-15-

hydroxy-11,15-dimethyl-5,13-prostadien-9-on

(13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-(N-MethyIcarbamoyloxy)-15-

hydroxy-ll,15-dimethyl-13-prosten-9-on

Die neuen Prostanderivate der Formel II sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.

Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Luteoly-se benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.

Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich. Die Untersuchungen wurden an graviden Ratten und Meerschweinchen nach den üblichen Methoden durchgeführt. So wurden gravide Ratten vom 4.-7. Tag der Trächtigkeit subcutan mit den erfindungsge-mässen Verbindungen behandelt. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantationsstellen untersucht. Wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der Verbindungen 1-7 ausweist, sind die erfindungsgemässen Verbindungen in 3-100fach geringerer Dosis genauso gut abortiv wirksam im Vergleich zu 1 mg pro Tier PG F2tt. Ebenso ist beispielsweise (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on im Vergleich zu 1 mg pro Tier PG E2 in lOOfach geringerer Dosis genauso gut abortiv wirksam.

Tabelle

Untersuchte Verbindung relative Wirkung (PGF2a= 1) auf Abort bei der Ratte

1 (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-1-Acetoxy-16-phenoxy-l 7,18,19,20-te-tranor-prostadien-9,11,15-triol

2 (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-1-Acetoxy-15-methyl-prostadien-

9,11,15-triol

3 (5Z,13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-1 -Acetoxy-17 -phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9,11,15 -triol

4 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-prostadien-9,11,15 -triol

5 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16,16-dimethyl-prostadien-9,11,15-triol

6 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(Methoxy)-acetoxy]-prostadien-

9,11,15-triol

7 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-prostadien-9,11,15-triol

100

10

Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.

Die neuen Prostanderivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder 5 eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Dabei ist als therapeutischer Fortschritt anzusehen, dass - neben der überraschend guten Dissoziation antifertiler Eigenschaften - auch Effekte auf andere Organsysteme nahezu vollständig verhindert werden. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei io weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.

Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweines chen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.

Die neuen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung 2o und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.

Die genannten Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger 25 bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2a, was für ihre therapeutische Anwendung von grossem Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmässiger-30 weise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.

Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.

35 Arzneimittel auf Basis der neuen Verbindungen können die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sollen vor allem in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präpa-40 raten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01-10 jJ.g/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind 45 die neuen Verbindungen besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol, Äthylenglykol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.

' Beispiel 1

so (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-1 -Acetoxy-prostadien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 550 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, l 15S)-9,1 l,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol,

2,5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid liess man 14 55 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum 1 ein und erhielt 600 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-1 -Acetoxy-9,1 l,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als hellgelbes Öl.

! fi» IR (CHClj): 1738,1240 /cm

Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 4 Stunden bei 50° C mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydro-furan (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den S Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit m Äther/Essigester (8 +2) erhielt man 290 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHCl,): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860,1738, 1240, 972 /cm

9

623 036

NMR (cdci3): 0:5,3-5,6 (4H,m); 4,06 (2H,t,J=6,5Hz); 3,85-4,28 (3H,m); 8,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=7Hz)

Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

a) Prostaglandin F2a-9,ll,15-Tris(tetrahydropyran-2-yl) äther-methylester

Zu einer Lösung von 153 mg PG F2a-methylester in 6 ml Methylenchlorid fügte man bei 5° C 0,45 ml Dihydropyran und 2 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 Minuten bei 0° C, gab auf 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Eindampfrückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1 +1) 216 mg der Titelverbindung als farbloses öl. DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,75

b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tris(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol

Zu einer Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther tropfte man bei 10° C eine Lösung von 1 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 25 ml Äther und rührte 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend zerstörte man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 2 ml Wasser zu, rührte 45 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Hexan/Äther (3+2) 880 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2938,2860,1600, 975 /cm

NMR (DMSO-d6): Ô: 5,2-5,55 (4H,m); 4,45-4,73 (3H,m);4,3 (l,t,J=5Hz); 0,88 (3H,t,J=7Hz)

Beispiel 2

(5Z,13E)-(8R, 9S, 11R,12R, 15S)-1 -Isobutyryloxy-prostadien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 300 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Isobuttersäurechlorid rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Isobutyryloxy-9,ll,15-tris(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-prostadien als gelbliches Öl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 50° C rührte. Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600, 3430 (breit), 2938, 2860,1725,1160, 973 /cm

NMR (cdci3): ô: 5,23-5,56 (4H,m); 4,05 (2H,t,J=7Hz); 3,8-4,45 (3H,m); 1,16 (6H,d,J=7Hz); 0,90 (3H,t,J==6,5Hz)

Beispiel 3

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Benzoyloxy-prostadien-9,11,15 triol

Eine Mischung aus 500 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Benzoylchlorid rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend versetzte man mit 5 ml Wasser, rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 545 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Benzoyloxy-9,ll,15-tris(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses dünnschichtchromato-graphisch völlig einheitliches Öl.

DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,78

Das so erhaltene 1-Benzoat rührte man 5 Stunden bei 50° C mit 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther/Dioxan (7+3) als Laufmittel. Man erhielt 254 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 42° C.

DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,27 IR (chci3): 3600, 3420 (breit), 3000,2938, 2860,1710, 1600,1278,970 /cm

NMR (cdci3): ò: 7,4-7,6 (3H,m) ; 7,93-8,09 (2H,m); 5,25-5,58 (4H,m); 4,31 (2H,t,J=7Hz); 0,90 (3H,t,J=7Hz)

Beispiel 4

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Butyryloxy-prostadien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 300 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Buttersäureanhydrid Hess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen erhielt man als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R, 15S)- l-Butyryloxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yl-oxy-prostadien als hellgelbes öl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydro-furan (65/35/10) 4 Stunden bei 50° C rührte. Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (8 +2) 172 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600, 3430 (breit), 3000,2930,2860,1737, 972 /cm

Beispiel 5

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Decanoyloxy-prostadien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 200 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 1,4 ml Pyridin und 0,4 ml Decansäurechlorid liess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzte mit 0,2 ml Wasser, liess weitere 2 Stunden stehen, verdünnte mit 50 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 30 ml Äther, schüttelte die organische Phase nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Das so erhaltene (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Decanoyloxy-9,ll,15-tris(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prostadien wurde mit 5 ml einer Mischung von Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 50° C gerührt. Nach Eindampfen chromatographierte man an Kieselgel mit Äther/Essigester (9 + 1) und erhielt 150 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 2930,2860,1730,970 /cm

Beispiel 6

(5Z,13E)-8R,9S,llR,12R,15S)-l-f(Methoxy)-acetoxy]-prosta-dien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 310 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Methoxyessigsäure-chlorid rührte man 13 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohprodukt (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)- l-(Methoxy)-acetoxy-9,11,15- tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als gelbliches öl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 48° C rührte. Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man nit Äther/Essigester (7 + 3) 158 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600, 3435 (breit), 3000,2930,2865,1740, 975 /cm

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Beispiel 7

(5Z,I3E)-(lRS,8R,9S,llR,12R,15S)-l-Acetoxy-l-methyl-pro-stadien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 700 mg (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R, 12R,15S)-l-Methyl-9,ll,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol, 3,7 ml Pyridin und 1,5 ml Essigsäureanhydrid liess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt 770 mg des dünnschicht-chromatographisch einheitlichen (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R, 12R,15S)-l-Acetoxy-l-methyl-9,ll,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses Öl.

DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,73 IR (chci3): 3000,2940,2860,1727,1255, 978 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 ml einer Mischung aus Eisessig/Was-ser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 385 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,29 IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2930,2860,1727, 1255,978 /cm

Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tris(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-prostadien-l-al

Zu einer auf —65° C gekühlten Lösung von 1,68 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 80 ml Toluol tropfte man 12 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhy-drid in Toluol, rührte 15 Minuten bei — 65° C, zerstörte überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Isopropa-nol, fügte 6 ml Wasser zu, liess auf 5° C erwärmen, rührte 1 Stunde, filtrierte vom Niederschlag ab und dampfte das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Dabei erhielt man 1,68 g derTitelver-bindung als farbloses Öl.

DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,68 IR (chci3): 3000,2942,2860,2730,1721,968 /cm NMR (DMSO-d6): Ô: 9,63 (lH,t,J=2Hz); 5,15-5,55 (4H,m) ; 4,38^4,73 (3H,m); 0,85 (3H,t,J=6,5Hz)

b) (5Z,13E)-(lRS,8R,9S,llR,12R,15S)-l-Methyl-9,11,15-tris (Tetrahydropyran-2-yloxy)-pro$tadien-l-ol

Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 7 a) hergestellten Aldehyds in 57 ml Äther und 57 ml Tetrahydrofuran gab man bei 0° C unter Argon 2,84 ml einer ca. 2m-Lösung von Methyllithium in Äther, rührte 20 Minuten bei 0° C, fügte 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,61 g der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Hexan 7+3)- Rf-Wert 0,24 IR: 3600,3450,3000,2940,2860, 978 /cm

Beispiel 8

(5Z,13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15S)-1 -Acetoxy-1,1 -dimethyl-pro-stadien-9,11,15- triol

Eine Lösung von 980 mg (5Z,13E)- (8R,9S,11R,12R,15S)-1,1 -Dimethyl-9,11,15 -tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-dien-l-ol in 30 ml Methylenchlorid versetzte man mit 296 mg 4-Dimethylaminopyridin und 2,3 ml Essigsäureanhydrid und liess 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen im Vakuum filtrierte man den Rückstand mit Hexan/Äther (1 + 1) über Kieselgel und erhielt 985 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15S) -1 - Acetoxy-1,1 -dimethyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses Öl.

DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,75 IR (CHClj): 3000,2940,2860,1723,1260,978 /cm

Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei 25° C mit 18 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydro-furan (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit 5 Äther/Essigester (8+2) erhielt man 380 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600, 3440 (breit), 3000,2935, 2860,1724, 1260, 978 /cm

NMR (cdci3): Ô: 5,2-5,6 (4H.m); 3,8-4,3 (3H,m); 10 1,98 (3H,s); 1,42 (6H,s); 0,88 (3H,t,J=7Hz)

Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

a) (5Z, 13E)-(8R,9S,HR, 12R,15S)-1,1-Dimethyl-9,11,15-15 tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol

Zu einer Lösung von 1,47 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 48 ml Äther und 48 ml Tetrahydrofuran gab man bei 0° C unter Argon 7 ml einer 2 molaren Lösung von Methyllithium in Äther. Nach 20 Minuten verdünnte man mit 20 Äther, schüttelte mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,53 g der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Hexan 7+3) : Rf-Wert 0,31 IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2940,2860,978 /cm

25

Beispiel 9

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Acetoxy-15-methyl-prosta-dien-9,11,15-triol

Eine Mischung aus 310 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 30 15S)-15-Methyl-9,l l,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-dien-l-ol, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid liess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohrprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R,15S)-l-Acetoxy-15-methyl-9,ll,15-tris(tetrahydropyran-35 2-yloxy)-prostadien als gelbliches Öl.

IR (chci3): 1738,1240,975 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 m! einer Mischung aus Eisessig/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und rei-4o nigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 152 mg der Titelverbin-dung als farbloses öl.

IR: 3595, 3430 (breit), 3000,2935,2860,1738,1240,975

/cm

45 Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

a) (15S)-15-Methyl-Prostaglandin F2a- 9,11,15-tris(tetrahy-dropyran-2-yl)äther-methylester

50 Zu einer Lösung von 160 mg (15S)-15-methyl-PG F2a-methylester [Journal of the American Chemical Society 96 (18), 5865 (1974)] in 6 ml Methylenchlorid fügte man bei 5° C 0,5 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 2 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 Minuten bei 5° C, gab auf 4 ml gesättigte Natriumbi-55 carbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Eindampfrückstands über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1 + 1) 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. 60 DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,78 IR (cdci3): 1736,975 /cm b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-15-Methyl-9,11,15-Tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol

65 Zu einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Äther tropfte man bei 5° C eine Lösung von 0,2 g der nach Beispiel 9 a) hergestellten Verbindung in 5 ml Äther und rührte 2 Stunden bei 22° C. Anschliessend zerstörte man über

11

623 036

schüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 0,5 ml Wasser zu, rührte 40 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Hexan/Äther (3+2) 177 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 2998,2940,2860,976 /cm

Beispiel 10

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-Acetoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9,ll, 15-triol

Eine Mischung aus 195 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15 S) -16-phenoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-y loxy) -17,18,19,20-tetranor-prostadien-l-ol, 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid liess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt 206 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-Acetoxy-16-phenoxy-9,1 l,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses

Öl.

IR (chci3): 3000,2936,2860,1728,1600,1588,1495, 1240, 973 /cm

Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten. Mit Äther/Dioxan (8+2) erhielt man 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3595,3440,3000, 2940,2860,1728,1600, 1588,1495,1240,975 /cm

Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

a) (5Z,13E)-(8R,9S,11RJ2R, 15R)-16-phenoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19,20-tetranorprostadien-säuremethylester

Zu einer Lösung von 140 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15R)-16-phenoxy-9,11,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2 223 365 und 2 322 673) in 4,5 ml Methylenchlorid fügte man bei 5° C 0,14 ml Dihydropyran und 1,5 mg p-ToIuol-sulfonsäure, rührte 30 Minuten bei 5° C, gab auf 4 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1 + 1) 205 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,71

b) (5Z, 13E)-(8R, 9S, HR, 12R, 15R)-16-phenoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-l 7,18,19,20-tetranorprostadien-l-ol

Zu einer Suspension von 122 mg Lithiumaluminiumhydrid in 7 ml Äther tropfte man bei 5° C eine Lösung von 238 mg der nach Beispiel 10 a) hergestellten Verbindung in 7 ml Äther und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend zerstörte man den Überschuss Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Essigester, gab 0,8 ml Wasser zu, rührte 40 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/ Hexan (3+2) 196 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600,3430,3000,2940,2860,1600,1588, 1495,975 /cm

Beispiel 11

Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-16-(3-Trifluor methyl-phenoxy)-9,11,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-säure-methylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2 223 365 und 2 322 673), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,

HR,12R,15R)-l-Acetoxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3430, 3000,2940,2860,1730,1600, 1592,1490,1240,975 /cm

5

Beispiel 12

Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)- 16-(4-Chlorphenoxy)-9,11,15 -trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-me-10 thylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2 223 365 und 2 322 673), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-dien-9,11,15-triol als farbloses öl.

IR (chci3): 3600, 3430 (breit), 3000,2950,2860,1730, 15 1600,1583,1492,1245, 975, 872, 828 /cm

Beispiel 13

Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-17-Phenyl-9,ll,15-tri-20 hydroxy-18,19,20-trinor-prostadiensäuremethylester (Deutsche Offenlegungsschrift 2 234 709), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-Acetoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600, 3400 (breit), 3000,2960,2860,1732, 25 1600,1250,975 /cm

Beispiel 14

Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-ll-me-30 thylprostadiensäuremethylester (siehe Chemistry and Industry 1973,635), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-ll-methyl-prostadien-9,15-diol als farbloses öl.

IR (chci3): 3600, 3430 (breit), 3000,2950,2860,1725, 1260,978 /cm

35

Beispiel 15

Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-I6,16-Dimethyl-9,11,15-trihydroxy-prostadiensäuremethylester (siehe Deut-40 sehe Offenlegungsschrift 2 221 301), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-l-Acetoxy-l 6,16-dimethyl-prostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2940,2860,1730, 1255,978 /cm

45

Beispiel 16

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-pro-stadien-9-on

Zu einer Lösung von 93 mg des nach Beispiel 1 hergestell-50 ten 1-Acétates in 4 ml absoluten Aceton gab man bei —45° C

I,2 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und rührte 6,5 Stunden bei —40° C. Anschliessend verdünnte man mit 30 ml Äther, den man vorher auf —70° C abgekühlt hatte, schüttelte einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5

55 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen

II,15-Bis(trimethylsilyläther) löste man in 16 ml absolutem Methylenchlorid und versetzte bei + 5° C mit einer Lösung von 665 mg Collins-Reagenz (Herstellung siehe Org. Syntheses Vol.

60 52,5), rührte 10 Minuten, verdünnte mit 50 ml Äther, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silyläther-schutzgruppen rührte man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml Eisessig 45 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man 65 mit 60 ml Äther, schüttelte mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch preparative Schichtchromatographie (Äther/

623 036 12

Dioxan 9+1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhielt man 55 Beispiel 24

mg der Titelverbindung als farbloses Öl. (5Z,13E)-(8R,HR,12R,15S)-1-Acetoxy-1 l,15-dihydroxy-15-

DC (Äther/Dioxan 9 4-1 ) : Rf-Wert 0,35 methyl-prostadien-9-on

IR (chci3): 3600, 3400 (breit) 2998,2960,2930, 2860, In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

1738,1730,1602,973 /cm 5 9 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.

NMR (cdci3): ô: 5,50-5,68 (2H,m) ; 5,22-5,44 (2H,m) ; IR (CHC13): 3600,3430 (breit), 2930,2860,1738 (breit),

4,03 (2H,t=J=7Hz); 3,93^,18 (lH,m); 3,62-3,82 1245,975 /cm

(lH,m);2,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=7Hz)

Beispiel 25

Beispiel 17 w(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-Acetoxy-ll,15-dihydroxy-16-

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-Isobutyryloxy-ll,15-dihydr- phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on oxyprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 10 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses öl.

2 hergestellten 1-Isobutyrat die Titelverbindung als farbloses IR (CHC13): 3600,3440 (breit), 2940,2860,1738,1728, öl. 15 1600,1588,1495,1240,975 /cm

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 2998,2938,2860,1740,

1725,1160,975 /cm Beispiel 26

(5Z,13E)-(8R, 11 R,12R, 15R)-l-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-Beispiel 18 . (3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-

(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R,15S)-l-Benzoyloxy-ll, 15-dihydroxy- 20 on prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 11 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses öl.

3 hergestellten 1-Benzoat die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHCI3): 3600,3430 (breit), 3000,2940,2860,1738,

IR (chci3): 3600,3425 (breit), 3000,2940, 2860,1740, 1730,1600,1595,1490,1240,975 /cm 1712,1600,1278,973 /cm 25

Beispiel 27

Beispiel 19 (5Z,13E)-(8R, 11 R, 12 R, 15R)-l-A cetoxy-11,15-dihydroxy-16-

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-Decanoyloxy-ll,15-dihydr- (4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on oxy-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 3012 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses öl.

5 hergestellten 1-Decanoat die Titelverbindung als farbloses öl. IR^CHC^): 3600,3430 (breit), 3000,2945,2860,1738,

IR (chci3): 3600, 3430 (breit), 3000,2930,2860,1738, 1730,1600,1583,1492,1245,976,875, 830 /cm 1730,970/cm

Beispiel 28

Beispiel20 35 (5Z,13E)-(8R,HR,12R.,15S)-l-Ace(oxy-H,15-dihydroxy-17-

(5Z,13E)-(8R,HR,12R,15S)-l-Butyryloxy-ll,15-dihydroxy- phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9-on prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 13 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.

4 hergestellten 1-Butyrat die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHC13): 3600,3400 (breit), 3000,2960,2860,1738,

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2930, 2860,1738 40 1731,1600,1250,975 /cm (breit) 974 /cm

Beispiel 29

Beispiel 21 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 -Acetoxy-15-hydroxy-l 1 -rne-

(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(Methoxy)-acetoxy]-ll,15-di- thyl-prostadien-9-on hydroxy-prostadien-9-on 45 In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel

In Ànalogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 14 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.

6 hergestellten 1-Methoxyacetat die Titelverbindung als farblo- IR (CHC13): 3600,3430 (breit), 3000,2950,2860,1738, ses Öl. 1725,1260,978 /cm

IR (chci3): 3600,3440 (breit), 3000,2933,2865,1740 (breit) 975/cm 50 Beispiel 30

(5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15R)-l-Acetoxy-l 1,15-dihydroxy-Beispiel 22 16,16-dimethyl-prostadien-9-on

(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 -Acetoxy-11,15-dihydroxy-l- In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel methyl-prostadien-9-on 15 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses öl.

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 55 IR (CHC13): 3600,3420 (breit), 2940,2860,1738,1730,

7 hergestellten 1-Methyl-l-acetat die Titelverbindung als färb- 1255,975 /cm loses Öl.

IR (chci3): 3600,3430 (breit), 3000,2930,2860,1738, Beispiel31

1727,1255, 978 /cm (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-prosta-

60 5,10,13-trien-9-on

Beispiel23 Man rührte eine Mischung aus 100 mg des nach Beispiel 16

(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 -Acetoxy-11,15-dihydroxy-l,1- hergestellten 1-Acetats mit 8 ml einer 90%igen wässrigen Es-dimethyl-prostadien-9-on sigsäure 14 Stunden bei 60° C. Anschliessend dampfte man im

In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative

8 hergestellten 1,1-Dimethyl-l-acetat die Titelverbindung als '•? Schichtchromatographie (Äther) an Kieselgelplatten. Dabei erfarbloses Öl. hielt man 68 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3595,3410 (breit), 2960,2930,2860,1738, IR (CHCI3): 3600, 3460 (breit), 3000,2960, 2935,2860,

1720,1600,1265,970 /cm 1735,1702,1240, 970 /cm

13

623 036

NMR (dci3): ô: 7,45 (lH,dd,J=6+2,5Hz); 6,13 (lH,dd,J=6+2Hz); 4,08 (2H,t,J=6,5Hz); 8,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=6,5Hz)

Beispiel 32

(5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-prosta-5,10,13-trien-9-on

Man rührte eine Mischung aus 95 mg des nach Beispiel 24 hergestellten 1-Acetats mit 8 ml einer 90%igen wässrigen Essigsäure 16 Stunden bei 60° C. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Äther) an Kieselgelplatten. Dabei erhielt man 60 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600, 3450 (breit), 3000,2960,2935,2860, 1735,1702,1240,974 /cm

Beispiel 33

(5Z,13E)-(lRS,8R,9S,llR,12R,15S)-l,9,ll,15-Tetraacetoxy-1 -methyl-prostadien

Eine Mischung aus 530 mg (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R, 12R,15S)-l-Methyl-9,ll,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-l-ol (Herstellung siehe Beispiel 7 b) und 20 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch (65/35/10) rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel. Mit Äther/ Isopropanol (9 + 1) erhielt man 210 mg (5Z,13E)-(1RS,8R,9S, llR,12R,15S)-l,9,ll,15-Tetrahydroxy-methyl-prostadienals fabloses Öl.

DC (Äther/Dioxan 7+3): 0,21

Das auf diese Art hergestellte Tetrol liess man 14 Stunden mit einer Mischung aus 0,2 ml Essigsäureanhydrid und 0,8 ml Pyridin bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen reinigte man das Tetra-Acetat durch Filtration über Kieselgel. Mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 280 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3000,2960,2935,2860,1735,1240,975 /cm

Beispiel 34

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-16,16-dimethyl-prostadien-9,ll, 15-triol

Man rührte 200 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyl)-9-tribenzylsilyloxy-ll,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prostadien in 10 ml einer Mischung aus Eises-sig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 14 Stunden bei Raumtemperatur, dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Methy-lenchlorid/Isopropanol (7+3) erhielt man 72 mg der Titel Verbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600,2940,1728,976 /cm Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde wie folgt hergestellt:

3,6 g 16,16-Dimethyl-ProstagIandinF2a-methylester, 1,15-bis(tetrahydropyranyl)äther (hergestellt nach Deutsche Offenlegungsschrift 2 221 301 aus der Säure mit Diazomethan), gelöst in 54 ml Pyridin versetzte man mit 2,82 g Tribenzylsilylchlo-rid und rührte 3 Stunden bei 48° C unter Argon. Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum bei 15 Torr ab und chromato-graphierte den Rückstand an Kieselgel. Mit Äther/Pentan-Gemischen eluierte man 4,2 g des entsprechend 9-Tribenzyl-silyläther als farbloses Öl.

4,2 g des Silyläthers in 180 ml absolutem Äther versetzte man bei 20° C portionsweise mit 1,20 g Lithiumaluminiumhydrid, rührte 3 Stunden bei 20° C, zerstörte überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 2,8 ml Wasser zu, rührte 1 Stunde, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Von dem so erhaltenen 1-Alkohol löste man 830 mg in 1,5

ml Pyridin, setzte 120 mg Bernsteinsäureanhydrid hinzu und rührte 16 Stunden bei 20° C. Anschliessend versetzte man mit 10 ml Wasser, rührte 15 Minuten, extrahierte mit Äther, schüttelte den Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und 5 dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtrieren über Kieselgel mit Methylenchlorid erhielt man 530 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyl)-9-tribenzylsi-lyloxy-ll,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses öl.

10 IR (chci3): 2940,1728,1600,1495,1165,1020,978 /cm

Beispiel 35

(5Z,13E)-(8R, 11R, 12 R,15R)-1 - (2-Carboxy-propionyloxy) -

11.15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadien-9-on

15 Man rührte 265 mg(5Z,13E)-(8R,HR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-16,16-dimethyl-ll,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prostadien-9-on mit 7 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 40° C, dampfte anschliessend im Vakuum zur Trockne. Der 20 ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (8+2) erhielt man 90 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600,2940,1738 (Schulter), 1728, 978 /cm Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 25 Man rührte 750 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyI)-9-tribenzylsilyloxy-11,15-bis(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prostadien und 223 mg Tetrabutylammonium-fluorid in 60 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 0° C, verdünnte mit Wasser, säuerte mit 10%iger Zitronensäure auf pH 5 an, 30 extrahierte mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 430 mg der 9-Hydroxy-Verbindung als farbloses öl. IR (chci3): 3500 (breit), 2940,1728,1468,1452,1440, 35 1125,1020,978/cm

Man löste 300 mg der oben erhaltenen 9-Hydroxy-Verbin-dung in 7 ml Aceton und tropfte bei —20° C 0,25 ml Jones-Reagenz zu. Nach 25 Minuten zerstörte man den Reagenzüber-schuss durch Zugabe von Isopropanol, verdünnte mit Äther und 40 schüttelte mit Sole neutral. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 270 mg der 9-Ketoverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600 (breit), 2940,1738 (Schulter), 1730,978

/cm

45

Beispiel 36

(5Z,10Z,13E)-(8R,12S,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethyl-5,10,13-prostatrien-9-on

Man rührte eine Mischung aus 200 mg (5Z,13E)- (8R,11R, 50 12R,15R)-l-(2-Carboxy-propionyloxy)-ll,15-dihydroxy-

16.16-dimethyl-prostadien-9-on und 15 ml 90%ige Essigsäure 16 Stunden bei 60° C. Anschliessend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Isopropanol 9 + 1).

55 Man erhielt 105 mg der Titelverbindung als farbloses öl.

IR (chci3): 3600, 3500 (breit), 2940,1730,1602,976 /cm

Beispiel 37

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-M 5,13-prostadien-9,11,15-triol

Zu einer Lösung von 300 mg des nach Beispiel 37b) erhaltenen 1-Alkohols in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran fügte man nacheinander 1,2 ml Methylisocyanat und 3 Tropfen Triäthyl-amin, liess über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampfte im "5 Vakuum zur Trockne und reinigte den Rückstand durch Filtrieren über Kieselgel mit Äther/Pentan (1:1). Man erhielt 305 mg des entsprechenden Urethans als farbloses Öl.

IR (chci3): 3470,2943,1700,1650,1020,975 /cm

623 036

14

-NH-CH,

Man rührte 250 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-MethyIcarbamoyloxy)-ll,15-bis(Tetrahydropyran-2-yIoxy)-9-tribenzyl-silyloxy-5,13-prostadien in 15 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 50° C, dampfté im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Dioxan (7+3). Man erhielt 105 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3605,3470,2935,1700,1650,1512,1080, 972,947 /cm

NMR (cdci3): ò 5,3-5,6 m,4H olefin. Protonen

3,8-4,3 m, 5H carbinol. Protonen und -CH,-CH,-Q

2,85 d, 7Hz1 2,78 d, 7Hzj 0,881, 7Hz 3 H, -CH2-CH3

Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde folgen-dermassen hergestellt:

37 a) 1,80 g Prostaglandin F2a-methylester -11,15-bis-(tetrahydropyranyl)äther (erhalten aus der entsprechenden Säure, siehe J. Amer.Chem. Soc. 91,5675 (1969), mit Diazomethan) gelöst in 25 ml Pyridin versetzte man mit 1,40 g Tribenzylsilylchlorid und rührte 5 Stunden bei 50° C unter Argon. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum chromatographierte man den öligen Rückstand an Kieselgel mit Äther/Pentan-Gemischen. Dabei erhielt man 2,05 g des entsprechenden 9-Tribenzylsilyläthers als farbloses öl.

37 b) 2,05 g des Silyläthers in 80 ml absolutem Äther versetzte man bei Raumtemperatur portionsweise mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid, rührte 2 Stunden bei 20° C, zerstörte den Reagenzüberschuss mit Essigester, fügte 1,2 ml Wasser zu, rührte 1 Stunde bei 20° C, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 1,95 g des dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-ll,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-tribenzylsilyloxy-5,13-prostadien-l-ol.

Das IR-Spektrum (in Chloroform) zeigte keine Carbonyl-schwingung mehr.

Beispiel 38

(5Z,13E)-(8R,HR,12R,15S)-l-(N-Methylcarbamoyl-oxy)-11,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on

Man rührte 300 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy)-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-on mit 9 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 6 Stunden bei 40° C, dampfte anschliessend im Vakuum zur Trockne. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Kieselgel (Äther/Essigester 7+3) erhielt man 145 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3605,3470,2940,1735,1700,1650,1512, 1085,972,948 /cm

Das Ausgangsmaterial für die obige Reaktion wurde folgen-dermassen hergestellt:

38 a) Eine Lösung von 370 mg des nach Beispiel 37 hergestellten Urethans und 110 mg Tetrabutylammoniumfluorid in 30 ml Tetrahydrofuran rührte man 2 Stunden bei 0° C, verdünnte mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther erhielt man 205 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(N-Methylcarbamoyloxy) -11,15-bis- (tetra-hydropyran-2-yl-oxy)-5,13-prostadien-9-oI als farbloses Öl.

38 b) Zu einer Lösung von 290 mg der vorstehend erhaltenen 9-Hydroxyverbindung in 8 ml Aceton tropfte man bei — 20° C 0,25 ml Jones-Reagenz und rührte 25 Minuten bei —20° C, zerstörte den Reagenzüberschuss durch Zugabe von

Isopropanol, verdünnte mit Äther und schüttelte mit Sole neutral. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man 265 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-(N-Me-thylcarbamoyloxy)-l 1, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-5 prostadien-9-on als farbloses Öl.

IR(CHC13): 3470, 2945,1735,1700,1650,1080, 972, 948

/cm

Beispiel 39

(5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-(N-Methylcarbamoyloxy)-15-hydr-10 oxy-5,10,13-prostatrien-9-on

Man rührte 250 mg des nach Beispiel 38 hergestellten PGE-Derivates in 16 ml 90%iger Essigsäure 16 Stunden bei 60° C, dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Äther). Man 15 erhielt 165 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC13): 3600,3500 (breit), 2940,1700,1602,978 /cm.

Beispiel 40

(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-20 amoyl-oxy]-5,13-prostadien-9,11,15-triol

Zu einer Lösung von 405 mg des nach Beispiel 37b erhaltenen 1-Alkohols in 10 ml absolutem Toluol fügte man bei 0° C 145 mg Methansulfonylisocyanat und rührte 1 Stunde bei 20-25° C, versetzte mit Wasser, schüttelte mit Äther aus, wusch den 25 Extrakt mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Methylenchlorid erhielt man 390 mg (5Z,13E)-(8R,9S, 1 lR,12R,15S)-l-[(N-MethansulfonyI)-carbamoyIoxy]-l 1,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9-tribenzyloxy-5,13-prostadien 30 als farbloses Öl.

Aus 300 mg erhält man in Analogie zu Beispiel 37 120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3380,1720,1400,1346,1020,975 /cm.

Beispiel 41

(5Z,13E)-(8R,I1R,12R,15S)-1 -[(N-Methansulfonyl)-carb-amoyloxy]-! 1,15-dihydroxy-5,13-prostadien-9-on

In Analogie zu Beispiel 38 erhielt man aus 250 mg (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carb-40 amoyloxy]-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prosta-dien-9-on 112 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3400,2940,1735 (Schulter), 1720, 1400,1345,1020,976 /cm

Das Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung wurde wie folgt hergestellt:

41a) In Analogie zu Beispiel 38a) erhielt man aus 400 mg der in Beispiel 4 hergestellten 9-Tribenzylsilyloxy-Verbindung und 120 mg Tetrabutylammoniumfluorid 210 mg (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyloxy]-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-5,13-prostadien-9-olaIs farbloses Öl.

41b) In Analogie zu Beispiel 38b) erhielt man aus 210 mg der vorstehend hergestellten Verbindung und 0,2 ml Jones-Reagenz 170 mg (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(N-Methan-55 sulfonyl)-carbamoyloxy]-l 1,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadien-9-on als farbloses Öl.

Beispiel 42

(5Z,13E)-(8R,12S,15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-carbamoyl-oxy]-15-hydroxy-5,10,13-prostatrien-9-on 60 Man rührte 200 mg des nach Beispiel 41 hergestellten PGE-Derivat in 12 ml 90%iger Essigsäure 16 Stunden bei 60° C, dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Isopropanol 9 + 1). Man erhielt 105 mg der Titelverbindung « als farbloses Öl.

IR (chci3): 3600,3500,2944,1710,1603,978 /cm

35

45

50

C

Claims (9)

1. 623 036

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der Formel

   O—R,

   worin

   R] einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfon-

   O

   II

   säure mit 1-15 C-Atomen oder eine -C -NH-R6-Gruppe bedeutet, wobei R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-oder einen Acylrest darstellt und

   R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

   A eines cis-CH=CH-Gruppen bedeutet,

   B eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt,

   W eine freie oder durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie Carbonyl- oder eine CH3

   -C -Gruppe, wobei die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und OH

   durch Veresterung funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder 35

   D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1—5 C-Atomen,

   E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist, 40

   Z eine Carbonyl- oder eine freie oder durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe bedeutet und X-tttY für -CH2-C H- oder -CH2-C - steht, wenn Z eine : Ii

   Rs O

   Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für -CH2-C H— oder

   Rs

   -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonyl^ruppe darstellt, wobei der Rest R5 eine Alkyl- oder eine freie or.er durch Veresterung funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen vorhandene freie Hydr-oxygruppen verestert.
3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   5 dass man in erhaltenen Verbindungen, in welchen W oder Z = OH bzw. X-77—"Y = -CHi-C H— ist, die Hydroxygruppe

   " I OH

   zur Ketogruppe oxydiert.

   10 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen W oder Z = CO bzw.

   X Y -CH->-C — ist, die Ketogruppen zu den entsprechen-

   II

   O

   15 den Hydroxygruppen reduziert.
4. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in welchen XvttY die Bedeutung-CH2-C H-hat, Wasser abspaltet, wobei Ver-

   I

   2° OH

   bindungen mit einer Doppelbindung in 10,11-Stellung entstehen.
5. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen in die entsprechenden Epi-

   25 meren auftrennt.
6. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propio-nyloxy)-15-hydroxy- 16,16-dimethyl-5,10,13 -prostatrien-9-on herstellt.

   30 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-pro-pionyloxy)-16,16-dimethyIprostadien-9,ll,15-triol herstellt.
7. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-l-(2-Carboxy-propio-nyloxy)-l l,15-dihydroxy-16,16,dimethyl-prostadien-9-on herstellt.
8. 11. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostanderivaten der Formel

   o-r,

   '.b-w-.d-ë-r worin

   o-h b-w-d-e-r,

   IV,

   worin ^

   A, Z, X, Y, B, W, D, E, R2, R3 und R4 die obenangegebene Bedeutung haben, mit einem den Rest R) abgebenden Mittel verestert.
9. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass anwesende freie Hydroxygruppen während der Veresterung intermediär geschützt sind.

   Ri einen Acylrest einer organischen Carbon- oder Sulfon-

   O II

   säure mit 1—15 C-Atomen oder eine -C —NH—R6-Gruppe be-55 deutet, wobei Rfi einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-oder einen Acylrest darstellt und

   R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

   A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,

   60 B eine trans-CH=CH-Gruppe darstellt,

   W' eine durch Ketalisierung funktionell abgewandelte Car-bonylgruppe bedeutet,

   D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 h5 C-Atomen,

   E ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, eine Alkenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe,

   3

   623 036

   Z' eine durch Ketalisierung funktionell abgewandelte Car-bonylgruppe ist, und

   X'-ppY' für eine durch Ketalisierung funktionell abgewandelte Gruppe -CHi-C — steht,

   * II O

   dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel

   o-r,

   '.b-w-d-ë-r,

   (ii)

   herstellt, worin R,, R2, R3, R4, A, B, D und E weiter oben definiert sind, und W und Z eine Ketogruppe bedeuten und X-^-^Y die Gruppe -CH2-C - ist, und anschliessend die Keto-gruppen ketalisiert. II O